專利名稱：血小板生成素模擬物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療血小板減少的方法，該方法包括給有需要的主體(subject)服用有效量的式(I)的TPO模擬物。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物作為TPO受體激動劑是有活性的這一發(fā)現(xiàn)。
在本發(fā)明的另一方面中，提供了可用于制備本發(fā)明的TPO模擬物化合物的新方法和新的中間體。
本發(fā)明還包含藥物組合物，其中含有藥用載體和用于本發(fā)明方法中的化合物。
本發(fā)明還包括一起服用本發(fā)明的TPO模擬物化合物和其他活性成分的方法。
具體地，一方面，本發(fā)明涉及式(I)代表的化合物
其中 R、R1、R2和R3各自獨立地選自氫、C1-6烷基、-(CH2)POR4、-C(O)OR4、甲?；?、硝基、氰基、鹵素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(O)nR4、環(huán)烷基、-NR5R6、被保護(hù)的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸、-SO2NR5R6和式(III)代表的雜環(huán)亞甲基取代基，
其中， p是0-6， n是0-2， V、W、X和Z各自獨立地選自O(shè)、S和NR16，其中R16選自氫、烷基、環(huán)烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的C1-C12芳基、 R4選自氫、烷基、環(huán)烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的C1-C12芳基，和 R5和R6各自獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、C3-6環(huán)烷基和芳基、或 R5和R6與和它們相連的氮原子一起代表5至6員最多含有一個其它的選自氧和氮的雜原子的飽和環(huán)； m是0-6；和 AR是含有3至16個碳原子和任選含有一個或多個雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)，條件是當(dāng)碳原子的個數(shù)是3時，芳香環(huán)至少含有2個雜原子，并且當(dāng)碳原子的個數(shù)是4時，芳香環(huán)至少含有1個雜原子、且任選被1個或多個選自下列的取代基取代烷基、取代的烷基、芳基、取代的環(huán)烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代、羥基、烷氧基、環(huán)烷基、酰氧基、氨基、N-?；被?、硝基、氰基、鹵素、-C(O)OR4、-C(O)NR10R11、-S(O)2NR10R11、-S(O)nR4和被保護(hù)的-OH，其中 n是0-2， R4是氫、烷基、環(huán)烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的C1-C12芳基，和 R10和R11獨立地為氫、環(huán)烷基、C1-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C1-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-?；被?、氧代、羥基、-C(O)OR4、-S(O)nR4、-C(O)NR4R4、S(O)2NR4R4、硝基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鹵素、芳基、取代的芳基和被保護(hù)的-OH、或 R10和R11與和它們相連的氮原子一起代表5至6員最多含有一個其它的選自氧和氮的雜原子的飽和環(huán)， 其中R4定義如上且n是0-2； 以及其藥用鹽、水合物、溶劑化物和酯； 條件是R、R1、R2和R3中至少有一個是取代的芳基或式(III)代表的雜環(huán)亞甲基取代基。
另外一方面，本發(fā)明涉及式(II)代表的上述化合物
其中 R、R1、R2和R3各自獨立地選自氫、C1-6烷基、-(CH2)POR4、-C(O)OR4、甲酰基、硝基、氰基、鹵素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(O)nR4、環(huán)烷基、-NR5R6、被保護(hù)的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸、-SO2NR5R6，和式(III)代表的雜環(huán)亞甲基取代基，
其中 p是0-6， n是0-2， V、W、X和Z各自獨立地選自O(shè)、S和NR16，其中R16選自氫、烷基、環(huán)烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的C1-C12芳基， R4是氫、烷基、環(huán)烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的C1-C12芳基，和 R5和R6各自獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、C3-6環(huán)烷基和芳基，或 R5和R6與和它們相連的氮原子一起代表5至6員最多含有一個其它的選自氧和氮的雜原子的飽和環(huán)； R15選自烷基、C1-C12芳基、羥基、烷氧基、取代的烷基、取代的C1-C12芳基和鹵素； m是0-6；和 Y選自烷基、取代的烷基和含有3至14個碳原子和任選含有1至3個雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)，條件是當(dāng)碳原子的個數(shù)是3時，芳香環(huán)至少含有2個雜原子，并且當(dāng)碳原子的個數(shù)是4時，芳香環(huán)至少含有1個雜原子、且任選被1個或多個選自下列的取代基取代烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C1-C12芳基、羥基、芳氧基、烷氧基、環(huán)烷基、硝基、氰基、鹵素和被保護(hù)的-OH； 以及其藥用鹽、水合物、溶劑化物和酯； 條件是R、R1、R2和R3中至少一個是芳基或式(III)代表的雜環(huán)亞甲基取代基。
優(yōu)選地，在上述式(II)代表的化合物，其中 R是取代的芳基；R1是氫；或者， R是氫；R1是取代的芳基； 并且在任意一種情況中 R2和R3各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、鹵素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、環(huán)烷基、膦酸、次膦酸和磺酸； R15選自烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、烷氧基和鹵素； m是0-4；和 Y選自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中苯基、吡啶基和嘧啶基任選被選自下列的一個至三個多個取代基取代烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的C1-C12芳基、烷氧基和鹵素， 以及其藥用鹽、水合物、溶劑化物和酯。
優(yōu)選地，在上述定義的式(II)的化合物，其中 R是取代的C1-C12芳基；和 R1是氫； R2和R3各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、鹵素、取代的烷基和環(huán)烷基； R15選自烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、烷氧基和鹵素； m是0-2；和 Y選自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中苯基、吡啶基和嘧啶基任選被一至三個選自下列的取代基取代烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的C1-C12芳基、烷氧基和鹵素， 以及其藥用鹽、水合物、溶劑化物和酯。
優(yōu)選地，在上述定義的式(II)代表的化合物，其中 R是取代的苯基或吡啶基環(huán)； R1是氫； R2和R3各自獨立地選自氫、C1-6烷基、取代的烷基和鹵素； R15選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-C12芳基和鹵素； m是0；和 Y選自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中苯基、吡啶基和嘧啶基任選被一至三個選自下列的取代基取代烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的C1-C12芳基、烷氧基和鹵素， 以及其藥用鹽、水合物、溶劑化物和酯。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物選自 4′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-3′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸； 4′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-3′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 2-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 2-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸； 2-氮雜-5′-氯-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 2-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基-5′-甲基聯(lián)苯-3-羧酸； 2-氮雜-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基-5′-甲基聯(lián)苯-3-羧酸； 3’-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基-5′-甲基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-5′-氟-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 7-({N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基苯基)喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸； 7-({N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基苯基)喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸； 3-氮雜-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸； 3-氮雜-3′-(N′-[1-{3-甲基-[4-(1-甲基乙基)苯基]-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基}肼基)-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸； 3-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸； 5′-氯-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3，5-二氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-4′-(四唑-5-基)聯(lián)苯； 3′-{1-[2-(N-叔丁基)氨基-2-氧代乙基]-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基}肼基)-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-氯-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 5-氯-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-4′-(四唑-5-基)聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3，5-二羧酸； 3-氮雜-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基-5′-甲基聯(lián)苯-5-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； (3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-聯(lián)苯基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺； 3′-{N′-[1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 8-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸； 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； N-[1-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲?；鵠甲磺酰胺； 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-3-甲基-1-(4-甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3’-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙氧基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙氧基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-叔丁基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-甲基-1-(4-甲基-2，3，5，6-四氟苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-苯基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-苯基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙氧基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙氧基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3-{N′-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(吡啶-4-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-吡啶-4-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-吡啶-2-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(吡啶-2-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-N-叔丁氧基羰基氨基-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基聯(lián)苯； 3′-氨基-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基聯(lián)苯； 3-{N′-[1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-三氟甲基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-6-氟-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-丙基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-丙基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-呋喃-2-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-呋喃-2-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； N-(2′-羥基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}聯(lián)苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺； N-(2′-羥基-3′-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}聯(lián)苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺； N-(2′-羥基-3′-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}聯(lián)苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺； N-(2′-羥基-3′-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}聯(lián)苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺； N-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)胍； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻吩-2-基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-環(huán)丙基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻唑-2-基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3’-{N′-[3-(芐氧基甲基)-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-乙基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-羥基甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-芐氧基甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲硫基甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻吩-3-基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-3-噻吩-3-基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-3-甲硫基甲基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； N-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲磺酰胺； 3′-[N′-(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基)肼基]-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-4′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸； 3′-{N′-[1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-4′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-膦酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3，4-二羧酸； 2′，6-二羥基-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}聯(lián)苯-3-羧酸； 4-氮雜-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸； 3’-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-磺酸；和 5-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮； 以及其藥用鹽、水合物、溶劑化物和酯。
優(yōu)選地，所述的化合物是3’-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸以及其藥用鹽、水合物、溶劑化物和酯。
另一方面，本發(fā)明涉及一種治療有需要的哺乳動物，包括人，血小板減少的方法，包括給所述哺乳動物服用治療有效量的如上定義的式(I)化合物。優(yōu)選地，其中所述哺乳動物是人。優(yōu)選地，其中化合物選自如上所列的具體的化合物。優(yōu)選地，其中所述藥物是口服服用的。替代性地，其中藥物是非腸道服用的。優(yōu)選地，在服用所述的藥物的時候，進(jìn)一步包括共同服用治療有效量的選自下列的藥物集落刺激因子、細(xì)胞因子、趨化因子、白細(xì)胞介素或細(xì)胞因子受體激動劑或拮抗劑、可溶的受體、受體激動劑或拮抗劑抗體或與一個或多個所述藥物具有相同的機理而起作用的肽或小分子。具體地，所述的藥物選自G-CSF、GM-CSF、TPO、M-CSF、EPO、Gro-β、IL-11、SCF、FLT3配體、LIF、IL-3、IL-6、IL-1、祖細(xì)胞生成素、NESP、SD-01、IL-8或IL-5或所述藥物的任何生物活性衍生物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種促進(jìn)有需要的哺乳動物包括人中血小板產(chǎn)生的方法，包括給哺乳動物服用治療有效量的如上定義的式(I)化合物。優(yōu)選地，其中哺乳動物是人。優(yōu)選地，其中化合物選自如上定義的具體的化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種用于促進(jìn)血小板產(chǎn)生的藥物組合物，該組合物包含如上定義的式(I)化合物和藥用載體。優(yōu)選地，所述的藥物組合物進(jìn)一步含有共同服用的治療有效量的選自下列的藥物集落刺激因子、細(xì)胞因子、趨化因子、白細(xì)胞介素或細(xì)胞因子受體激動劑。具體地，所述的藥物選自G-CSF、GM-CSF、TPO、M-CSF、EPO、Gro-β、IL-11、SCF、FLT3配體、LIF、IL-3、IL-6、IL-1或IL-5或任意所述藥物的生物活性衍生物。
另一方面，本發(fā)明涉及如上定義的式(I)化合物在生產(chǎn)用于治療血小板減少的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明涉及一種激動受治療者中TPO受體的方法，包括服用有效量的如上定義的式(I)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備含有藥用載體或稀釋劑和有效量的如上定義的式(I)化合物及其藥用鹽、水合物、溶劑化物和酯的藥物組合物的方法，該方法包括將式(I)化合物與藥用載體或稀釋劑相混合。
另一方面，本發(fā)明涉及一種制備式(II)化合物的方法，通過將式(VII)化合物或其被保護(hù)的形式
與式(VIII)化合物或互變異構(gòu)等同物(IX)反應(yīng)
其中 R是被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基或吡啶基環(huán)-C(O)OH、四唑、膦酸、磺酸、羥基、甲基、氟、-NHSO2CF3、-C(O)NHSO2CH3，且R1是氫， 或者， R是氫；且R1是被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基或吡啶基環(huán)-C(O)OH、四唑、膦酸、磺酸、羥基、甲基、氟、-NHSO2CF3、-C(O)NHSO2CH3， 并且在任意一種情況中 R2和R3獨立地選自氫、C1-6烷基和鹵素； R15選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基和鹵素；和 Y選自任選被一個至五個選自下列的取代基取代的苯基烷基、取代的烷基、三氟甲基和鹵素； 并且接下來根據(jù)需要或要求形成鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及一種促進(jìn)從供體獲得的血小板產(chǎn)生的方法，包括在血小板提取、血液供應(yīng)或血小板供應(yīng)之前，給供體服用治療有效量的如上定義的式(I)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種促進(jìn)從供體獲得的外周血液干細(xì)胞數(shù)量的方法，包括在進(jìn)行白細(xì)胞提取法之前，給所述供體服用如上定義的式(I)化合物。優(yōu)選地，在所述的方法中，進(jìn)一步包括共同服用治療有效量的選自下列的血細(xì)胞生成細(xì)胞轉(zhuǎn)移劑集落刺激因子、細(xì)胞因子、趨化因子、白細(xì)胞介素或細(xì)胞因子受體激動劑、粘附分子拮抗劑或抗體。優(yōu)選地，所述的轉(zhuǎn)移劑選自G-CSF、GM-CSF、TPO、EPO、Gro-β、IL-8、環(huán)磷酰胺、VLA-4抑制劑、SCF、FLT3配體或G-CSF、GM-CSF、TPO、EPO、Gro-β或IL-8的生物活性衍生物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種用于增強刺激巨核細(xì)胞成熟和/或血小板產(chǎn)生的體外方法，包括在表達(dá)TPO受體的細(xì)胞培養(yǎng)基中加入有效量的如上定義的式(I)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種用于增強刺激巨核細(xì)胞成熟和/或血小板產(chǎn)生的體外方法，包括在干細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、臍帶血細(xì)胞或外周血細(xì)胞的培養(yǎng)基中加入有效量的如上定義的式(I)化合物。優(yōu)選地，在所述的方法中，將巨核細(xì)胞或血小板返回接受化療或放射治療的哺乳動物中。
另一方面，本發(fā)明涉及一種用于用于增強在培養(yǎng)基中的干細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、臍帶血細(xì)胞、外周血細(xì)胞或表達(dá)TPO受體的其它類型細(xì)胞的存活和/或增殖的體外方法，該方法包括在含有有效量的如上定義的式(I)化合物培養(yǎng)基中培養(yǎng)所述細(xì)胞。優(yōu)選地，在所述的方法進(jìn)一步包括共同服用治療有效量的集落刺激因子、細(xì)胞因子、趨化因子、白細(xì)胞介素或細(xì)胞因子受體激動劑。優(yōu)選地，在所述的方法中，將干細(xì)胞返回接受化療或放射治療的哺乳動物中。
另一方面，本發(fā)明涉及一種治療有需要的哺乳動物，包括人，的中性白細(xì)胞減少癥的方法，包括給所述哺乳動物服用治療有效量的如上定義的式(I)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及一種用于增強刺激中性白細(xì)胞產(chǎn)生的體外方法，包括在干細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、臍帶血細(xì)胞、外周血細(xì)胞或表達(dá)TPO受體的其它類型細(xì)胞的培養(yǎng)基中加入有效量的如上定義的式(I)化合物。優(yōu)選地，在上述方法中，將中性白細(xì)胞返回接受化療或放射性治療的哺乳動物中。
在上述各方面中的血小板減少是由于如下的原因引起的化療或放射性治療引起的骨髓抑制；器官移植；骨髓、干細(xì)胞或肝移植；特發(fā)性血小板減少紫癜(ITP)；骨髓發(fā)育不良綜合征(MDS)；再生障礙性貧血或白血?。徊《?、真菌、微生物或寄生物感染；肝機能不良；外科過程；抗病毒或抗生素藥物治療。
另一方面，本發(fā)明涉及如上定義的式(I)化合物作為免疫佐劑的用途。優(yōu)選地，其中免疫佐劑結(jié)合疫苗和/或免疫調(diào)節(jié)劑服用。
優(yōu)選的式(I)化合物選自如下的化合物 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-5′-氟-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；和 3′-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 另一方面，本發(fā)明涉及用于制備如上定義的式(I)化合物的中間體，選自 4′-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸； 4′-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸； 3-氨基-2-羥基-3′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯； 3-氨基-2-羥基-4′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯； 3-氨基-5-氯-2-羥基-4′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯； 6-(3-氨基-2-羥基苯基)吡啶-2-羧酸； 6-(3-氨基-5-氯-2-羥基苯基)吡啶-2-羧酸； 6-(3-氨基-2-羥基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸； 5-(3-氨基-2-羥基苯基)煙酸； 5-(3-氨基-2-羥基-5-甲基苯基)煙酸； 2-(3-氨基-2-羥基苯基)異煙酸； 3′-氨基-2′-羥基-5′-甲基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-氨基-5′-氟-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-氨基-5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3，5-二羧酸； N-[1-(3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲?；鵠甲磺酰胺； N-(3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1，1-三氟-甲磺酰胺； (3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)膦酸； 3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3，4-二羧酸； 3′-氨基-4，2′-二羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-磺酸； 3′-羥基-4′-硝基聯(lián)苯-4-羧酸； 3′-羥基-4′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸； 2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸； 2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-4-羧酸； 5-氯-2-羥基-3-硝基-3′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯； 5-氯-2-羥基-3-硝基-4′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯； 6-(5-氯-2-羥基-3-硝基苯基)吡啶-2-羧酸； 6-(2-羥基-5-甲基-3-硝基苯基)吡啶-2-羧酸； 5-(5-氯-2-羥基-3-硝基苯基)煙酸； 5-(5-氯-2-羥基-5-甲基-3-硝基苯基)煙酸； 2-(5-氯-2-羥基-3-硝基苯基)異煙酸； 5′-氯-2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸； 5′-氯-2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3，5-二羧酸； N-[1-(5′-氯-2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基)甲?；鵠甲磺酰胺； 1，1，1-三氟-N-(2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基)甲磺酰胺； (5′-氯-2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基)膦酸； 5′-氯-2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3，4-二羧酸； 5′-氯-4，2′-二羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸； 5′-氯-2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-磺酸； 2′-甲氧基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸； 2′-甲氧基-3′-硝基聯(lián)苯-4-羧酸； 5-氯-2-羥基-3′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯； 5-氯-2-羥基-4′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯； 6-(5-氯-2-羥基苯基)吡啶-2-羧酸； 6-(2-羥基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸； 6-(2-羥基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸； 5-(5-氯-2-羥基-5-甲基苯基)煙酸； 2-(5-氯-2-羥基苯基)異煙酸； 5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3，5-二羧酸； N-[1-(5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲?；鵠甲磺酰胺； 3′-氨基-3-硝基聯(lián)苯-2-醇； (5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)膦酸； 5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3，4-二羧酸； 5′-氯-4，2′-二羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3-磺酸； 5-氯-2-甲氧基-3′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯； 5-氯-2-甲氧基-4′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯； 6-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸； 6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸； 6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸； 5-(5-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基)煙酸； 2-(5-氯-2-甲氧基苯基)異煙酸； 5′-氯-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-羧酸； 5′-氯-2′-甲氧基聯(lián)苯-3，5-二羧酸； N-[1-(5′-氯-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-基)甲?；鵠甲磺酰胺； N-(2′-甲氧基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基)-乙酰胺； (5′-氯-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-基)膦酸； 5′-氯-2′-甲氧基聯(lián)苯-3，4-二羧酸； 5′-氯-4-羥基-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-羧酸；和 5′-氯-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及如上所述的式(I)化合物。
包括在本發(fā)明式(I)化合物中的是具有式(V)的化合物和其藥用鹽、水合物、溶劑化物和酯
其中 R、R1、R2和R3各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)POR4、-C(O)OR4、甲?；⑾趸?、氰基、鹵素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(O)nR4、環(huán)烷基、-NR5R6、被保護(hù)的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸和-SO2NR5R6， 其中，p是0-6， n是0-2， R4選自氫、烷基、環(huán)烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的C1-C12芳基，和 R5和R6各自獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、C3-6環(huán)烷基和芳基，或 R5和R6與和它們相連的氮原子一起代表5至6員最多含有另一個選自氧和氮的雜原子的飽和環(huán)； m是0-6；和 AR是含有3至16個碳原子和任選含有1個或多個雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)，條件是當(dāng)碳原子的個數(shù)是3時，芳香環(huán)含有至少2個雜原子，并且當(dāng)碳原子的個數(shù)是4時，芳香環(huán)含有至少1個雜原子、且任選被1個或多個選自下列的取代基取代烷基、取代的烷基、芳基、取代的環(huán)烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代、羥基、烷氧基、環(huán)烷基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、鹵素、-C(O)OR4、-C(O)NR10R11、-S(O)2NR10R11、-S(O)nR4和被保護(hù)的-OH， 其中n是0-2， R4是氫、烷基、環(huán)烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的C1-C12芳基；和 R10和R11獨立地為氫、環(huán)烷基、C1-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C1-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-?；被?、氧代、羥基、-C(O)OR4、-S(O)nR4、-C(O)NR4R4、-S(O)2NR4R4、硝基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鹵素、芳基、取代的芳基和被保護(hù)的-OH， 或R10和R11與和它們相連的氮原子一起代表5至6員最多含有另一個選自氧和氮的雜原子的飽和環(huán)， 其中R4定義如上且n是0-2； 條件是R、R1、R2和R3中至少一個為取代的芳基。
本發(fā)明式(I)化合物中優(yōu)選的是具有式(II)的化合物和其藥用鹽、水合物、溶劑化物和酯
其中 R、R1、R2和R3各自獨立地選自氫、C1-6烷基、-(CH2)pOR4、-C(O)OR4、甲?；?、硝基、氰基、鹵素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(O)nR4、環(huán)烷基、-NR5R6、被保護(hù)的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸、-SO2NR5R6和式(III)代表的雜環(huán)亞甲基取代基
其中 p是0-6， n是0-2， V、W、X和Z各自獨立地選自O(shè)、S和NR16，其中R16選自氫、烷基、環(huán)烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的C1-C12芳基， R4是氫、烷基、環(huán)烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的C1-C12芳基，和 R5和R6各自獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、C3-6環(huán)烷基和芳基，或 R5和R6與和它們相連的氮原子一起代表5至6員最多含有另一個選自氧和氮的雜原子的飽和環(huán)； R15選自烷基、C1-C12芳基、羥基、烷氧基、取代的烷基、取代的C1-C12芳基和鹵素； m是0-6；和 Y選自烷基、取代的烷基和含有3至14個碳原子并任選含有1至3個雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)，條件是當(dāng)碳原子的個數(shù)是3時，芳香環(huán)含有至少2個雜原子，并且當(dāng)碳原子的個數(shù)是4時，芳香環(huán)含有至少1個雜原子、且任選被1個或多個選自下列的取代基取代烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C1-C12芳基、羥基、芳氧基、烷氧基、環(huán)烷基、硝基、氰基、鹵素和被保護(hù)的-OH； 條件是R、R1、R2和R3中至少一個是取代的芳基或式(III)代表的雜環(huán)亞甲基取代基。
包括在本發(fā)明的式(II)化合物中的化合物是其中R15不是烷氧基的化合物。
包括在本發(fā)明式(II)化合物中的化合物是具有式(VI)的化合物和其藥用鹽、水合物、溶劑化物和酯
其中 R、R1、R2和R3各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)POR4、-C(O)OR4、甲?；?、硝基、氰基、鹵素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(O)nR4、環(huán)烷基、-NR5R6、被保護(hù)的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸和-SO2NR5R6， 其中 p是0-6， n是0-2， R4是氫、烷基、環(huán)烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的C1-C12芳基，和 R5和R6各自獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、C3-6環(huán)烷基和芳基，或 R5和R6與和它們相連的氮原子一起代表5至6員最多含有另一個選自氧和氮的雜原子的飽和環(huán)； R15選自烷基、C1-C12芳基、羥基、烷氧基、取代的烷基、取代的C1-C12芳基和鹵素； m是0-6；和 Y選自烷基、取代的烷基和含有3至14個碳原子并任選含有1至3個雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)，條件是當(dāng)碳原子的個數(shù)是3時，芳香環(huán)含有至少2個雜原子，并且當(dāng)碳原子的個數(shù)是4時，芳香環(huán)含有至少1個雜原子、且任選被1個或多個選自下列的取代基取代烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C1-C12芳基、羥基、芳氧基、烷氧基、環(huán)烷基、硝基、氰基、鹵素和被保護(hù)的-OH； 條件是R、R1、R2和R3中至少一個是取代的芳基。
也包括在本發(fā)明的式(II)化合物中的是其中R15不是烷氧基的式(VI)化合物。
本發(fā)明式VI化合物中優(yōu)選的是下列化合物和其藥用鹽、水合物、溶劑化物和酯，這些化合物中 或者， R是取代的芳基；R1是氫； 或者， R是氫；R1是取代的芳基； 并且在任意一種情況中 R2和R3各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、鹵素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、環(huán)烷基、膦酸、次膦酸和磺酸； R15選自烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、烷氧基和鹵素； m是0-4；和 Y選自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中苯基、吡啶基和嘧啶基任選被選自下列的一至三個取代基取代烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的C1-C12芳基、烷氧基和鹵素。
本發(fā)明式VI化合物中最優(yōu)選的是下列化合物和其藥用鹽、水合物、溶劑化物和酯、這些化合物中 R是取代的苯基和吡啶基環(huán)；和 R1是氫； R2和R3各自獨立地選自氫、C1-6烷基、取代的烷基和鹵素； R15選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-C12芳基和鹵素； m是0；和 Y選自苯基、吡啶基和嘧啶基、其中苯基、吡啶基和嘧啶基任選被1至3個選自下列的取代基取代烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的C1-C12芳基、烷氧基和鹵素。
本發(fā)明中優(yōu)選的化合物是 4′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-3′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸； 4′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-3′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 2-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 2-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸； 2-氮雜-5′-氯-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 2-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基-5′-甲基聯(lián)苯-3-羧酸； 2-氮雜-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基-5′-甲基聯(lián)苯-3-羧酸； 3’-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基-5′-甲基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-5′-氟-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 7-({N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基苯基)喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸； 7-({N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基苯基)喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸； 3-氮雜-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸； 3-氮雜-3′-(N′-[1-{3-甲基-[4-(1-甲基乙基)苯基]-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基}肼基)-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸； 3-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸； 5′-氯-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3，5-二氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-4′-(四唑-5-基)聯(lián)苯； 3′-{N’-1-[2-(N-叔丁基)氨基-2-氧代乙基]-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基}肼基)-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-氯-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 5-氯-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-4′-(四唑-5-基)聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3，5-二羧酸； 3-氮雜-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基-5′-甲基聯(lián)苯-5-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； (3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-聯(lián)苯基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺； 3′-{N′-[1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 8-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸； 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； N-[1-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲?；?methanoyl)]甲磺酰胺； 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-3-甲基-1-(4-甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3’-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙氧基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙氧基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-叔丁基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-甲基-1-(4-甲基-2，3，5，6-四氟苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-苯基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-苯基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙氧基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙氧基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3-{N′-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(吡啶-4-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-吡啶-4-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-吡啶-2-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(吡啶-2-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-N-叔丁氧基羰基氨基-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基聯(lián)苯； 3′-氨基-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基聯(lián)苯； 3-{N′-[1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-三氟甲基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-6-氟-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-丙基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-丙基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-呋喃-2-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-呋喃-2-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； N-(2′-羥基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}聯(lián)苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺； N-(2′-羥基-3′-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}聯(lián)苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺； N-(2′-羥基-3′-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}聯(lián)苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺； N-(2′-羥基-3′-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}聯(lián)苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺； N-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)胍； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻吩-2-基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-環(huán)丙基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻唑-2-基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3’-{N′-[3-(芐氧基甲基)-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-乙基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-羥基甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-芐氧基甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲硫基甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻吩-3-基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-3-噻吩-3-基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-3-甲硫基甲基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； N-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲磺酰胺； 3′-[N′-(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(dioxol)-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基)肼基]-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-4′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸； 3′-{N′-[1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-4′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-膦酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3，4-二羧酸； 2′，6-二羥基-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}聯(lián)苯-3-羧酸； 4-氮雜-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸； 3’-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-磺酸；和 5-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮； 以及其藥用鹽、水合物、溶劑化物和酯。
式(I)化合物包含在本發(fā)明的藥物組合物中并用于本發(fā)明方法中。
本文所用術(shù)語″被保護(hù)的羥基″或″被保護(hù)的-OH″是指能被本領(lǐng)域中的常規(guī)保護(hù)基團如Theodora W Greene(Wiley-Interscience，1981，New York)的″有機合成中的保護(hù)基(Protective Groups In Organic Synthesis)″所述基團保護(hù)的醇或羧基中的-OH。含有被保護(hù)羥基的化合物也可以被用作本發(fā)明藥用活性化合物制備中的中間體。
除非另有說明，本文所用術(shù)語″芳基″是指含有1至14個碳原子且任選含有1至5個雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)，條件是當(dāng)碳原子的個數(shù)為1時，芳香環(huán)含有至少4個雜原子，當(dāng)碳原子的個數(shù)為2時，芳香環(huán)含有至少3個雜原子，當(dāng)碳原子的個數(shù)為3時，芳香環(huán)含有至少2個雜原子，當(dāng)碳原子的個數(shù)為4時，芳香環(huán)含有至少1個雜原子。
除非另有說明，本文所用術(shù)語″C1-C12芳基″是指苯基、萘基、3、4-亞甲基二氧苯基、吡啶、聯(lián)苯基、喹啉、嘧啶、喹唑啉、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑和四唑。
當(dāng)涉及式(I)和(II)化合物時，本文所用術(shù)語″取代的″，除非另有說明，是指主體(subject)化學(xué)部分具有一個或多個選自下列的取代基-CO2R20、芳基、-C(O)NHS(O)2R20、-NHS(O)2R20、羥基烷基、烷氧基、-C(O)NR21R22、酰氧基、烷基、氨基、N-?；被⒘u基、-(CH2)gC(O)OR8、-S(O)nR8、硝基、四唑、氰基、氧代、鹵素、三氟甲基、被保護(hù)的-OH和式(III)代表的雜環(huán)亞甲基取代基，
其中g(shù)是0-6；R8是氫或烷基；R20選自氫、C1-C4烷基、芳基和三氟甲基；R21和R22各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、芳基和三氟甲基；V、W、X和Z各自獨立地選自O(shè)、S和NR16，其中R16選自氫、烷基、環(huán)烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的C1-C12芳基；n是0-2。
當(dāng)涉及式(V)和(VI)化合物時，本文所用術(shù)語″取代的″，除非另有說明，是指主體化學(xué)部分具有一個或多個選自下列的取代基-CO2R20、芳基、-C(O)NHS(O)2R20、-NHS(O)2R20、羥基烷基、烷氧基、-C(O)NR21R22、酰氧基、烷基、氨基、N-?；被?、羥基、-(CH2)gC(O)OR8、-S(O)nR8、硝基、四唑、氰基、氧代、鹵素、三氟甲基和被保護(hù)的-OH，其中g(shù)是0-6、R8是氫或烷基，R20選自氫、C1-C4烷基、芳基和三氟甲基，R21和R22各自獨立地選自氫、C1-C4烷基、芳基和三氟甲基，n是0-2。
本文所用術(shù)語″烷氧基″是指-O-烷基，其中烷基如上所述，包括-OCH3和-OC(CH3)2CH3。
本文所用術(shù)語″環(huán)烷基″，除非另有說明，是指非芳香的、不飽和或飽和的單環(huán)或多環(huán)C3-C12。
本文所述環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基取代基的實例包括環(huán)己基、4-羥基-環(huán)己基、2-乙基環(huán)己基、丙基-4-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基環(huán)己基、4-羧基環(huán)己基、環(huán)丙基和環(huán)戊基。
本文所用術(shù)語″酰氧基″是指-OC(O)-烷基，其中烷基如本文所述。本文中酰氧基取代基的實例包括-OC(O)CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)(CH2)3CH3。
本文所用術(shù)語″N-?；被迨侵?N(H)C(O)-烷基，其中烷基如本文所述。本文中N-?；被〈膶嵗?N(H)C(O)CH3、-N(H)C(O)CH(CH3)2和-N(H)C(O)(CH2)3CH3。
本文所用術(shù)語″芳氧基″是指-O-芳基，其中芳基是苯基、萘基、3、4-亞甲基二氧苯基、吡啶基或聯(lián)苯基、它們?nèi)芜x被一個或多個選自下列的取代基取代烷基、羥基烷基、烷氧基、三氟甲基、酰氧基、氨基、N-?；被⒘u基、-(CH2)gC(O)OR8、-S(O)nR8、硝基、氰基、鹵素和被保護(hù)的-OH，其中g(shù)是0-6、R8是氫或烷基、n是0-2。本文所用芳氧基取代基的實例包括苯氧基、4-氟苯氧基和聯(lián)苯氧基。
本文所用術(shù)語″雜原子″是指氧、氮或硫。
本文所用術(shù)語″鹵素″是指選自下列的取代基溴、碘、氯和氟。
本文所用術(shù)語″烷基″和其衍生物和在所有碳鏈中的是指直鏈或支鏈、飽和或不飽和的烴鏈、并且除非另有說明，碳鏈含有1至12個碳原子。本文所用烷基取代基的實例包括-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-(CH2)3-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH＝CH2，和-C≡C-CH3。
本文所用術(shù)語″治療″和其衍生術(shù)語是指預(yù)防和治療的治療。
本說明書中引用的所有出版物，包括但不限于專利和專利申請以其全文引入本說明書引作參考。
式(I)化合物被包括在本發(fā)明藥物組合物中并被用于本發(fā)明方法中。當(dāng)存在-COOH或-OH基團時，可以使用藥用酯、例如對于-COOH，可以是甲酯、乙基酯、新戊酰氧基甲酯等等、而對于-OH、可以是乙酸酯、馬來酸酯等等、并且這些酯可以改變?nèi)芙庑院退馓卣饕杂糜诰忈尰蚯八幣渲浦惺潜绢I(lǐng)域已知的。
式I和II的新化合物可以用下列流程圖I至IV所示的方法或類似的方法制備，其中′R′取代基、AR、Y和m的定義分別如式I和II中的定義且條件是′R′和m取代基、AR和Y不包括任何使流程圖I至IV的方法中不能實施的取代基。所有的起始原料均可以商購或由本領(lǐng)域技術(shù)人員從可以商購的起始原料容易地制備。
流程圖I
i)硝酸，硫酸；ii)4-羧基苯基硼酸；Pd(PPh3)4，Na2CO3，二噁烷，水；iii)H2，Pd-C；iv)NaNO2，AR，NaHCO3，水，EtOH。
流程圖I概述了式I化合物的形成。如流程圖I中所使用的，3-溴苯酚(a)是硝酸或硝酸鈉和硫酸硝化得到硝基苯酚(b)。將(b)與取代的芳基硼酸如3-羧基苯基硼酸或4-羧基苯基硼酸在催化劑優(yōu)選四(三苯基膦)鈀和堿如碳酸鈉或三乙胺存在下，在適宜的溶劑如1，4-二噁烷水溶液或二甲基甲酰胺中偶合，得到取代的芳基化合物(c)。將硝基通過催化氫化還原或通過還原金屬如二氯化錫在適宜的溶劑如乙醇、乙酸或水中介導(dǎo)得到苯胺(d)。將化合物(d)通過與亞硝酸鈉和適宜的酸如硝酸、硫酸或優(yōu)選和鹽酸，在適宜的溶劑水溶液如水或優(yōu)選為乙醇-水混合物中反應(yīng)而重氮化制備重氮化合物，其在與適宜的芳基化合物，在堿優(yōu)選碳酸氫鈉或酸優(yōu)選鹽酸存在下的偶合反應(yīng)中直接轉(zhuǎn)化為化合物(e)。
流程圖II
i)，NaNO2，硫酸；ii)，MeI，K2CO3，丙酮；iii)3-羧基苯基硼酸，Pd(PPh3)4，Na2CO3，二噁烷，水；iv)48％HBr水溶液，AcOH；v)H2，Pd-C；vi)NaNO2，AR，NaHCO3，水，EtOH 流程圖II講述了式I化合物另一個合成方法。將2-溴苯酚(f)(如2-溴苯酚或2-溴-5-甲基苯酚用硝酸或硝酸鈉和硫酸硝化，得到硝基化合物(g)。然后將苯酚(g)通過與烷基化試劑如芐基溴或優(yōu)選甲基碘在堿如氫化鈉或碳酸鉀存在下在適宜的溶劑如二甲基甲酰胺、四氫呋喃或丙酮中反應(yīng)而得到被保護(hù)的硝基苯酚(h)(Prot＝烷基或取代的烷基，如甲基、芐基)。將(h)與取代的芳基硼酸如3-羧基苯基硼酸或4-羧基苯基硼酸，在催化劑優(yōu)選四(三苯基膦)鈀(tetrakistriphenyl phosphino palladium)和堿如碳酸鈉或三乙胺存在下，在適宜溶劑中如1，4-二噁烷水溶液或二甲基甲酰胺中偶合，得到取代的芳基化合物(i)。保護(hù)基通過用質(zhì)子酸或路易斯酸如濃氫溴酸，三溴化硼或碘化三甲基甲硅烷處理而除去，得到苯酚(j)。硝基通過催化氫化或通過還原金屬如二氯化錫在適宜的溶劑如乙醇、乙酸或水中介導(dǎo)而還原，得到苯胺(k)。將化合物(k)通過與亞硝酸鈉和適宜的酸如硝酸、硫酸或優(yōu)選鹽酸，在適宜的溶劑水溶液如水或優(yōu)選地在乙醇-水混合物中反應(yīng)而重氮化，制備重氮化合物，其在與適宜的芳基化合物在堿(優(yōu)選碳酸氫鈉)或酸(優(yōu)選鹽酸)存在下進(jìn)行偶合反應(yīng)而直接轉(zhuǎn)化為化合物(l)。
流程圖III
i)5-(3-溴苯基)四唑，Pd(PPh3)4，Na2CO3，二噁烷，水；ii)48％HBr水溶液，AcOH；iii)HNO2，AcOH；iv)H2，Pd-C；v)NaNO2，AR，NaHCO3，水，EtOH。
流程圖III概述了式I化合物的另一個合成方法。將被保護(hù)的羥基苯基硼酸；(m)(Prot＝烷基或取代的烷基，如甲基或芐基)如5-氯-2-甲氧基苯基硼酸，5-氟-2-甲氧基苯基，硼酸或2-甲氧基-5-甲?；交鹚幔c取代的鹵代芳基化合物，如5-(3-溴苯基)四唑或5-溴煙酸，在催化劑，優(yōu)選四(三苯基膦)鈀的存在下，和堿如碳酸鈉或三乙胺存在下，在適宜的溶劑如1，4-二噁烷水溶液或二甲基甲酰胺中偶合，得到取代的芳基化合物(n)。保護(hù)基Prot用質(zhì)子或路易斯酸如濃氫溴酸，三溴化硼或碘化三甲基甲硅烷除去，得到苯酚(o)。用硝酸或硝酸鈉在酸如乙酸或鹽酸存在下將(o)硝化，得到硝基化合物(p)。硝基通過還原金屬如二氯化錫在適宜的溶劑如乙醇，乙酸或水中介導(dǎo)或催化氫化而還原，得到苯胺(q)。將化合物(q)通過與亞硝酸鈉和適宜的酸如硝酸、硫酸或優(yōu)選地鹽酸，在適宜的水性溶劑如水或優(yōu)選地在乙醇-水混合物中反應(yīng)而重氮化，制備重氮化合物，其在與適宜的芳基化合物在堿優(yōu)選碳酸氫鈉或酸優(yōu)選鹽酸存在下偶合反應(yīng)，直接轉(zhuǎn)化為化合物(r)。
流程圖IV
i)NaNO2，HCl，水，然后SnCl2，水；ii)AcOH，加熱。
流程圖IV概述了用于流程圖I-III中的吡唑的形成。將胺如4-甲基苯胺，化合物(s)，通過與亞硝酸鈉和適宜的酸如鹽酸、硝酸或硫酸，在適宜的水性溶劑系統(tǒng)中如水或乙醇-水混合物中反應(yīng)而重氮化，然后就地通過氯化錫還原得到肼，化合物(t)。然后將肼與親電的羰基化合物如乙酰乙酸乙酯(u)、氰基乙酸乙酯或丙二酸二乙酯，在適宜溶劑如乙酸或乙醇在適宜溫度下，典型地在0-100℃下，縮合得到相應(yīng)的吡唑，如上所述的化合物(v)。
在制備本發(fā)明式(I)化合物中，制備了下列新的中間體 4′-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸； 4′-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸； 3-氨基-2-羥基-3′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯； 3-氨基-2-羥基-4′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯； 3-氨基-5-氯-2-羥基-4′-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯； 6-(3-氨基-2-羥基苯基)吡啶-2-羧酸； 6-(3-氨基-5-氯-2-羥基苯基)吡啶-2-羧酸； 6-(3-氨基-2-羥基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸； 5-(3-氨基-2-羥基苯基)煙酸； 5-(3-氨基-2-羥基-5-甲基苯基)煙酸； 2-(3-氨基-2-羥基苯基)異煙酸； 3′-氨基-2′-羥基-5′-甲基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-氨基-5′-氟-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-氨基-5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3，5-二羧酸； N-[1-(3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲酰基]甲磺酰胺； N-(3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)-1，1，1-三氟-甲磺酰胺； (3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)膦酸； 3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3，4-二羧酸； 3′-氨基-4，2′-二羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-磺酸； 3′-羥基-4′-硝基聯(lián)苯-4-羧酸； 3′-羥基-4′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸； 2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸； 2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-4-羧酸； 5-氯-2-羥基-3-硝基-3′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯； 5-氯-2-羥基-3-硝基-4′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯； 6-(5-氯-2-羥基-3-硝基苯基)吡啶-2-羧酸； 6-(2-羥基-5-甲基-3-硝基苯基)吡啶-2-羧酸； 5-(5-氯-2-羥基-3-硝基苯基)煙酸； 5-(5-氯-2-羥基-5-甲基-3-硝基苯基)煙酸； 2-(5-氯-2-羥基-3-硝基苯基)異煙酸； 5′-氯-2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸； 5′-氯-2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3，5-二羧酸； N-[1-(5′-氯-2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基)甲?；鵠甲磺酰胺； 1，1，1-三氟-N-(2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基)甲磺酰胺； (5′-氯-2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基)膦酸； 5′-氯-2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3，4-二羧酸； 5′-氯-4，2′-二羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸； 5′-氯-2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-磺酸； 2′-甲氧基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸； 2′-甲氧基-3′-硝基聯(lián)苯-4-羧酸； 5-氯-2-羥基-3′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯； 5-氯-2-羥基-4′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯； 6-(5-氯-2-羥基苯基)吡啶-2-羧酸； 6-(2-羥基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸； 6-(2-羥基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸； 5-(5-氯-2-羥基-5-甲基苯基)煙酸； 2-(5-氯-2-羥基苯基)異煙酸； 5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3，5-二羧酸； N-[1-(5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲?；鵠甲磺酰胺； 3′-氨基-3-硝基聯(lián)苯-2-醇； (5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)膦酸； 5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3，4-二羧酸； 5′-氯-4，2′-二羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3-磺酸； 5-氯-2-甲氧基-3′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯； 5-氯-2-甲氧基-4′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯； 6-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸； 6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸； 6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸； 5-(5-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基)煙酸； 2-(5-氯-2-甲氧基苯基)異煙酸； 5′-氯-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-羧酸； 5′-氯-2′-甲氧基聯(lián)苯-3，5-二羧酸； N-[1-(5′-氯-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-基)甲酰基]甲磺酰胺； N-(2′-甲氧基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基)-乙酰胺； (5′-氯-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-基)膦酸； 5′-氯-2′-甲氧基聯(lián)苯-3，4-二羧酸； 5′-氯-4-羥基-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-羧酸；和 5′-氯-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸。
血小板減少癥的治療，如本文所述，是通過增加血小板生成而完成的。
本文所用術(shù)語″共同服用(co-administering)″和其衍生詞是指同時服用或以任何方式單獨地順序地服用本文所述的TPO模擬化合物和進(jìn)一步的已知治療血小板減少，包括化療引起的血小板減少和骨髓移植和其它伴隨血小板生成降低的活性成分或成分組合。本文所用術(shù)語“進(jìn)一步的活性成分或成分組合”，包括任何已知的或被證明當(dāng)服用TPO或TPO模擬物時，具有有益性能的化合物或治療劑。優(yōu)選地，如果服用不是同時進(jìn)行的，則化合物在相互接近的時間內(nèi)服用。
而且，化合物可以以不相同的劑量形式服用，如一個化合物局部給藥而另一個化合物可以口服。
用于與本發(fā)明TPO模擬化合物聯(lián)合用藥的進(jìn)一步的活性成分或成分組合的實例包括但不限于化學(xué)保護(hù)劑或脊髓保護(hù)劑如G-CSF，BB 10010(Clemons等，Breast Cancer Res.Treatment，1999，57，127)，依硫磷酸(amifostine)(Ethyol)(Fetscher等，Current Opinion in Hemat.，2000，7，255-60)，SCF，IL-11，MCP-4，IL-1-β，AcSDKP(Gaudron等，干細(xì)胞，1999，17，100-6)，TNF-a，TGF-b，MIP-la(Egger等，Bone Marrow Transpl.，1998，22(Suppl.2)，34-35)和其他被確認(rèn)具有抗細(xì)胞死亡(apoptotic)、生存或增殖性能的分子。
TPO被證明具有作為干細(xì)胞轉(zhuǎn)移子進(jìn)入外周血液中的活性(NeumannT.A.等，Cytokines，Cell.& Mol.Ther.，2000，6，47-56)。該活性可以與干細(xì)胞轉(zhuǎn)移子如G-CSF協(xié)同(Somolo等，Blood，1999，93，2798-2806)。本發(fā)明的TPO模擬化合物因此可以用于在對接受脊髓消融化療的患者進(jìn)行用于造血干細(xì)胞移植的白細(xì)胞提取法之前增加供體循環(huán)中干細(xì)胞的數(shù)量。
同樣地，TPO刺激骨髓細(xì)胞，特別是粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞系(lineage)的生長(Holly等，US-5989537)。粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞(progenitor)是骨髓細(xì)胞系的細(xì)胞，其成熟為嗜中性白細(xì)胞(neutrophils)，單核細(xì)胞(monocytes)，嗜堿性細(xì)胞(basophils)和嗜伊紅性粒細(xì)胞(eosinophils)。本發(fā)明所述化合物因此在患中性白細(xì)胞減少的疾病的患者中具有刺激嗜中性白細(xì)胞增殖的治療應(yīng)用。
此外用于與本發(fā)明TPO模擬化合物聯(lián)合用藥的進(jìn)一步的活性成分或成分組合包括但不限于干細(xì)胞(stem cell)，巨核細(xì)胞(mygakaryocyte)，嗜中性白細(xì)胞轉(zhuǎn)移子(neutrophil mobilizer)如化學(xué)治療劑(即，環(huán)磷酰胺(cytoxan)，依托泊甙(etoposide)，順氯氨鉑(cisplatin)，Ballestrero A.等，Oncology，2000，59，7-13)，趨化因子，IL-8，Gro-β(King，A.G.等J.Immun.，2000，164，3774-82)，受體激動劑或拮抗劑抗體，小分子的細(xì)胞因子或受體激動劑或拮抗劑，SCF，F(xiàn)lt3配體，粘附分子抑制劑或抗體如抗-VLA-4(Kikuta T.等，Exp.Hemat.，2000，28，311-7)或抗-CD44(Vermeulen M.等，Blood，1998，92，894-900)，細(xì)胞因子/趨化因子/自細(xì)胞介素或受體激動劑或拮抗劑抗體，MCP-4(Berkhout TA.，等，J.Biol.Chem.，1997，272，16404-16413；UguccioniM.等，J.Exp.Med.，1996，183，2379-2384)。
由于本發(fā)明的藥物活性化合物具有TPO模擬物活性，所以它們在治療血小板減少和其他具有血小板產(chǎn)生降低的疾病中顯示了治療效用。
本文所用術(shù)語″血小板減少″和其衍生詞可以廣義地解釋為任何血小板的數(shù)量降低到被認(rèn)為低于正常值或健康個體所需要的水平。血小板減少已知有很多起因，包括但不限于放射治療，化療，免疫治療，免疫血小板生成紫癜(immune thrombocytopenic purpura)(ITP，Bussel J.B.，Seminars inHematologv，2000，37，Suppl 1，1-49)，脊髓發(fā)育不良綜合征(MDS)，再生障礙性貧血，AML，CML，病毒感染(包括但不限于HIV，肝炎C，細(xì)小病毒)，肝病，重度骨髓抑制，骨髓移植，干細(xì)胞移植，外周血干細(xì)胞移植，祖細(xì)胞缺乏(progenitor cell defect)，干細(xì)胞和祖細(xì)胞中的多態(tài)性(polymorphisms)，Tpo缺乏，嗜中性白血球減少癥(Sawai，N.J.Leukocyte Biol.，2000，68，137-43)，樹狀細(xì)胞轉(zhuǎn)移(Kuter D.J.Seminars in Hematology，2000，37，Suppl 4，41-49)，增殖，激活或分化。本發(fā)明的藥物活性化合物可用于治療血小板減少，不考慮引起疾病的單個因素或多個因素。本發(fā)明藥物活性化合物也可在疾病起因未知或還未確認(rèn)時，用于治療血小板減少。
本發(fā)明化合物的預(yù)防用途是在當(dāng)血液或血小板預(yù)計要降低時而產(chǎn)生的用途。本發(fā)明化合物的預(yù)防用途是在預(yù)計血液或血小板損失之前，產(chǎn)生血小板的積累或開始產(chǎn)生血小板。本發(fā)明化合物的預(yù)防用途包括但不限于外科移植，外科，在生孩子和腸保護(hù)前的麻醉。
已經(jīng)有顯示人樹狀細(xì)胞(human dendritic cells)可表達(dá)TPO受體(Kumamoto等，Br.J.Haem，1999，105，1025-1033)且TPO是樹狀細(xì)胞的有效轉(zhuǎn)移子。本發(fā)明的TPO模擬化合物由于可以增加樹狀細(xì)胞的活性和轉(zhuǎn)移性，也可以用作疫苗佐劑(vaccine adjuvant)。本發(fā)明的藥物活性化合物通過增加樹狀細(xì)胞的活性和轉(zhuǎn)移力也可用作免疫佐劑，用于口服、經(jīng)皮或皮下傳遞的疫苗和/或免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合用藥中。
已知TPO具有各種效果，包括對巨核細(xì)胞、血小板和干細(xì)胞的抗-細(xì)胞死亡/生存的效果，以及對干細(xì)胞和巨核細(xì)胞的增殖的效果(Kuter D.J.Seminars in Hematology，2000，37，41-9)。這些TPO活性有效地增加了肝細(xì)胞和祖細(xì)胞的數(shù)量，因此當(dāng)TPO用于與其它引導(dǎo)分化的細(xì)胞因子聯(lián)合時具有協(xié)同作用。
本發(fā)明的TPO模擬化合物也可以與其它已知的作用于細(xì)胞生存或增殖的藥劑聯(lián)合用于細(xì)胞的生存或增殖作用。這些其它藥劑包括但不限于G-CSF，GM-CSF，TPO，M-CSF，EPO，Gro-β，IL-11，SCF，F(xiàn)LT3配體，LIF，IL-3，IL-6，IL-1，祖細(xì)胞生成素(Progenipoietin)，NESP，SD-01或IL-5或任何前述藥劑的生物活性衍生物，KT6352(Shiotsu Y.等，Exp.Hemat.1998，26，1195-1201)，子宮褐質(zhì)(uteroferrin)(Laurenz JC.，等Comp.Biochem.& Phys.，Part A.Physiology.，1997，116，369-77)，F(xiàn)K23(Hasegawa T.，等Int.J.Immunopharm.，1996，18103-112)和其它被認(rèn)為對干細(xì)胞、祖細(xì)胞或其表達(dá)TPO受體的細(xì)胞具有抗細(xì)胞死亡、生存或增殖特性的分子。
為測定作為TPO模擬物的效用，使用下列試驗 熒光素酶試驗 測試本發(fā)明化合物作為TPO受體模擬物在熒光素酶試驗中的效用，如在Lamb等，Nucleic Acids Research 233283-3289(1995)和Seidel等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 923041 3045(1995)所述，通過將TPO-響應(yīng)性BaF3細(xì)胞系(Vigon等的Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1992，89，5640-5644)替換其中所用的HepG2細(xì)胞。鼠(murine)BaF3細(xì)胞表達(dá)TPO受體和近似匹配STAT(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物和轉(zhuǎn)錄激活劑)激活模式，其可在原始大鼠和人骨髓細(xì)胞中觀察到。
增殖試驗 本發(fā)明的一些更優(yōu)選的化合物在使用人UT7TPO細(xì)胞系的體外增殖試驗中具有活性。UT7TPO細(xì)胞是表達(dá)Tpo-R的人原巨核細(xì)胞系，其生存和生長依賴于TPO的存在(Komatsu等Blood 1996，87，4552)。
分化試驗 同樣地，本發(fā)明的一些最優(yōu)選的化合物可肯定也用于刺激來自骨髓細(xì)胞的巨核細(xì)胞的成熟。
在該試驗中，將純化的人CD34+祖細(xì)胞在具有試驗化合物的液體培養(yǎng)基中保溫10天并且通過流動細(xì)胞計測定表達(dá)跨膜糖蛋白CD41(gpIIb)，巨核細(xì)胞標(biāo)記的數(shù)量(見Cwirla，S.E.等Science，1997，276，1696)。
包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物活性化合物可以在需要的動物體內(nèi)，特別是人中用作TPO模擬物。
本發(fā)明范圍內(nèi)的一些優(yōu)選化合物在熒光素酶試驗中在0.001-10uM濃度內(nèi)顯示的活性為約4％到100％對照物。本發(fā)明的優(yōu)選化合物在0.003至30uM的濃度內(nèi)也促進(jìn)了UT7TPO和32D-mpl細(xì)胞的增殖。本發(fā)明的優(yōu)選化合物在0.003至30uM的濃度內(nèi)在CD41巨核細(xì)胞試驗中也顯示了活性。
本發(fā)明因此提供了治療血小板減少和其它出現(xiàn)血小板產(chǎn)生降低的疾病的方法，包括服用增強血小板產(chǎn)生有效量的式(I)化合物或其藥用鹽、水合物、溶劑化物或酯。本發(fā)明的化合物也提供了式(I)化合物用于治療上述疾病狀態(tài)的方法，因為其被證明具有TPO模擬物的作用?？梢詫⑺幬锝o需要的患者以任何常規(guī)途徑服用，包括但不限于靜脈給藥，肌肉給藥，口服，皮下給藥，經(jīng)皮給藥和非腸道給藥。
本發(fā)明藥物活性化合物可以組成常規(guī)的制劑形式如膠囊，片劑或注射劑。可以使用固體或液體藥用載體。固體載體包括淀粉，乳糖，硫酸鈣二水合物，白土(terra alba)，蔗糖，滑石粉，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂，和硬脂酸。液體載體包括糖漿，花生油，橄欖油，鹽水和水。類似地，載體或稀釋劑可以包括任何可以延長釋放的材料，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，它們單獨使用或與石蠟一起。固體載體的數(shù)量可以有很大變化，但優(yōu)選地，可以為約25mg至約1g每單位劑量。當(dāng)使用液體載體時，制劑可以是糖漿劑，酏劑，乳液，軟膠囊，滅菌注射液如安瓿或水或非水液體懸浮液的形式。
藥物制劑可以用下列藥物化學(xué)中的常規(guī)技術(shù)來制備，包括混合，制粒，和壓片。必要時，對于片劑而言，根據(jù)需要，或混合、填充和溶解活性成分，得到所需的口服或非腸道產(chǎn)品。
本發(fā)明藥物活性化合物在上述藥物劑型單位中的劑量是有效的、非毒性的量，優(yōu)選為0.001-100mg/kg的活性化合物，優(yōu)選為0.001-50mg/kg。當(dāng)治療需要TPO模擬的人患者時，選擇的劑量優(yōu)選每天口服或非腸道服用1-6次。優(yōu)選的非腸道給藥形式包括局部給藥，直腸給藥，經(jīng)皮給藥，注射或連續(xù)輸液。對于人的口服制劑單位，優(yōu)選含有0.05至3500mg活性化合物。口服給藥優(yōu)選使用低劑量。但是，非腸道給藥，當(dāng)對患者安全和方便時可以在高劑量使用。
可以服用的最佳劑量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定，并可以根據(jù)使用的具體TPO模擬物，制劑的強度，服用途徑和疾病情況的發(fā)展而變化。取決于所治療的具體病人的其它因素產(chǎn)生調(diào)整劑量的需要，其它因素包括患者的年齡，體重，飲食和服藥時間。
在哺乳動物，包括人體內(nèi)誘導(dǎo)TPO模擬活性的本發(fā)明的方法，包括給需要這種活性的患者服用TPO模擬有效量的本發(fā)明藥物化合物。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物在用于生產(chǎn)用作TPO模擬物的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物在用于生產(chǎn)用于治療中的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物在用于生產(chǎn)用于增強血小板生產(chǎn)的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物在用于生產(chǎn)在治療血小板減少的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了包含式(I)化合物和藥用載體的用作TPO模擬物的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了包含式(I)化合物和藥用載體的用于血小板減少治療中的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了包含式(I)化合物和藥用載體的用于增強血小板生產(chǎn)的藥物組合物。
當(dāng)服用根據(jù)本發(fā)明的化合物時，認(rèn)為沒有不可接受的毒性作用。
此外，本發(fā)明的藥物活性化合物可以與進(jìn)一步的活性成分共同服用，如已知的其它治療血小板減少的化合物，所述血小板減少癥包括化療導(dǎo)致的血小板減少癥和骨髓移植和具有血小板生成降低的其它疾病，或已知的用于與TPO模擬物聯(lián)合的化合物共同服用。
預(yù)期的等同物-本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解本發(fā)明式I和II化合物也可以互變異構(gòu)體形式存在。例如，在式I中，在兩個氮原子之間的雙鍵存在于低的氮原子和AR取代基之間。式I和II化合物的互變異構(gòu)體用下列式(IV)舉例說明
其中′R′基團定義如上。所有該化合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)且自然包括在式I和II化合物的定義中。
毫無疑問，可以認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用本文前面的描述，最大可能地利用本發(fā)明。因此，下列實施例僅是用于舉例說明而不能通過任何方式認(rèn)為是對本發(fā)明范圍的限制。
詳細(xì)的實驗 實施例1 4’-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-3’-羥基聯(lián)苯-4-羧酸的制備 a)5-溴-2-硝基苯酚 將3-溴苯酚(32.9g，0.19mol)緩慢地加入冷卻的(10℃)硝酸鈉(29.0g，0.34mol)的濃硫酸(40.0g)和水(70.0mL)的溶液中并將所得混合物在室溫攪拌2小時。加入水(200mL)并將所得混合物用二乙醚萃取并將萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將殘余物用快速色譜純化(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)先得到標(biāo)題化合物(8.1g，20％)，mp 40-42℃，然后得到不需要的異構(gòu)體，3-溴-4-硝基苯酚，為黃色固體(12.7g，31％)。mp 125-127℃。
b)3′-羥基-4′-硝基聯(lián)苯-4-羧酸； 將從實施例1a)得到的化合物(2.18g，0.01mol.)，4-羧基苯基硼酸(1.74g，0.0105mol.)，2M碳酸鈉水溶液(10.0mL；0.02mol.)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.5g)的1，4-二噁烷(60.0mL)溶液攪拌并在氮氣氛下加熱回流24小時。
將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)并將殘余物用6M鹽酸水溶液(100mL)處理。將灰色沉淀物過濾并用水然后用乙醚洗滌得到標(biāo)題化合物(2.3g；88％)為無色固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.5-10.5(br s，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)。
c)4′-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸，鹽酸鹽 將實施例1b)化合物(1.6g，0.0062mol.)的乙醇(75.0mL)、水(50.0mL)和3M氫氧化鈉水溶液(2.0mL，0.0062mol.)中的溶液通過10％鈀-碳(0.2g)在室溫和50psi下氫化2小時。
將反應(yīng)混合物過濾，用3M鹽酸水溶液(25.0mL)處理，然后蒸發(fā)并將殘余物用少量水研制，得到標(biāo)題化合物(1.18g；72％)，為棕色固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.90(s，1H)，10.5-8.5(br s，3H)，8.03(d，J＝8.2Hz，2H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)。
d)1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮 將3，4-二甲基苯基肼鹽酸化物(17.7g；0.1mol.)、乙酰乙酸乙酯(13.0g；0.1mol.)和乙酸鈉(8.2g；0.1mol.)在冰醋酸(250mL)中的溶液攪拌并加熱回流24小時。將混合物冷卻并蒸發(fā)并將殘余物溶解在乙醚(1L)中，小心用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(5×200mL)。將乙醚層(ethereal layer)蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(15.4g；76％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.30(br s，1H)，7.49(d，J＝1.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，5.31(s，1H)，2.20(s，3H)，2.22(s，3H)，2.08(s，3H)；MS(ES)m/z 203[M+H]。
e)4′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-3′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸，半水合物 將實施例1c)化合物(1.0g；0.0044mol.)在1M鹽酸水溶液(15.0mL)中的懸浮液冷卻至5℃，通過滴加亞硝酸鈉(0.32g；0.0046mol.)的水(5.0mL)溶液處理。將黃色混合物在5℃進(jìn)一步攪拌10分鐘。然后一次性地用實施例1d)化合物(0.882g，0.0044mol.)處理，接著通過分批加入碳酸氫鈉(1.8g；0.022mol.)和乙醇(20.0mL)，確保反應(yīng)混合物的最終pH為約7-8。然后將紅色溶液室溫攪拌24小時。將混合物過濾得到紅色固體，將其在水(50.0mL)中成漿液，然后用濃鹽酸酸化。過濾得到標(biāo)題化合物(0.68g；35％)，為橙色粉末，mp＝280℃(分解)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.62(s，1H)，13.2-12.2(br s，1H)，10.92(s，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，2H)，7.73-7.69(m，5H)，7.63(d，8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)，2.2(s，3H)；元素分析(C25H22N4O4.0.5H，O)理論值C，66.51；H，5.13；N，12.41.實測值C，66.74；H，5.08；N，12.36。
實施例2 4′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-3′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸的制備 a)3′-羥基-4′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸； 按照實施例1b)的方法，但用4-羧基苯基硼酸代替3-羧基苯基硼酸，制備得到標(biāo)題化合物(1.75g；68％)為棕色粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.16(br s，1H)，11.18(s，1H)，8.20(d，J＝0.9Hz，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，2H)，7.96(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H)。
b)4′-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸，鹽酸鹽 按照實施例1c)的方法，但用3′-羥基-4′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸代替3′-羥基-4′-硝基聯(lián)苯-4-羧酸，制備得到標(biāo)題化合物(1.32g；83％)，為棕褐色(tan)固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.96(s，1H)，10.5-9.5(br s，3H)，8.12(t，J＝2.6Hz，1H)，7.96(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.86(dt，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.62(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(d，J＝1.9Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)。
c)4′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-3′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 按照實施例1e)的方法，但用4-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸鹽酸鹽代替4′-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸鹽酸鹽，制備得到標(biāo)題化合物(1.04g；62％)，為橙色固體。mp 282℃(分解)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.66(s，1H)，13.15(s，1H)，10.89(s，1H)，8.16(s，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.65-7.57(m，2H)，7.32-7.30(m，2H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)；元素分析(C25H22N4O4.0.25H2O)理論值C，67.18；H，4.97；N，12.53.實測值C，67.26；H，4.96；N，12.46。
實施例3 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸的制備 a)2-溴-6-硝基苯酚 按照實施例1a)的方法，但用2-溴苯酚代替3-溴苯酚，制備得到標(biāo)題化合物(10.9g；25％)，為亮黃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.10(S，1h)，8.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(t，J＝7.9Hz，1H)。
b)2-溴-6-硝基茴香醚 將實施例2a)化合物(10.8g；0.0495mol.)、碘甲烷(3.4mL；0.00545mol.)和碳酸鉀(8.2g；0.0592mol.)在丙酮(250mL)中的混合物攪拌并加熱回流24小時。將混合物蒸發(fā)并將殘余物用水研制得到標(biāo)題化合物(8.7g；76％)。mp55-56℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3 δ7.81-7.74(m，2H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，4.02(s，3H)；元素分析(C7H6NO3Br)理論值C，36.24；H，2.61；N，6.04.實測值C，36.30；H，2.59；N，5.73。
c)2′-甲氧基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸； 按照實施例1b)的方法，但用實施例3b)的化合物代替5-溴-2-硝基苯酚，制備得到標(biāo)題化合物(2.13g；47％)，為棕褐色粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.12(s，1H)，8.03(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.9Hz，1.5Hz，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46(t，j＝7.9Hz，1H)，3.46(s，3H)。
將實施例3c)化合物(2.13g；0.0077mol.)在冰醋酸(25.0mL)和48％氫溴酸水溶液(25.0mL)中的溶液攪拌并加熱回流5小時。將混合物冷卻并過濾得到標(biāo)題化合物(1.57g；79％)，為棕褐色粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.90(s，1H)，10.66(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.98(dt，7.8，1.5Hz，1H)，7.79(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，7.5Hz，1H)。
e)3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸鹽酸鹽 按照實施例1c)的方法，但用實施例3d)化合物代替3′-羥基-4′-硝基聯(lián)苯-4-羧酸，制備得到標(biāo)題化合物(1.51g；100％)，為棕色固體。11.3-8.7(br s，4H)，8.08(s，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)。
f)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸水合物 按照實施例1e)的方法，但用實施例3e)化合物代替4′-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸鹽酸鹽，制備得到標(biāo)題化合物(0.055g；32％)，為橙色固體。mp 228℃(分解)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.76(s，1H)，13.12(s，1H)，9.70(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(dd，J＝7.7Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.7Hz，1H)，7.74-7.60(m，5H)，7.22-7.13(m，3H)，2.34(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)；元素分析(C25H22N4O4.1.0H2O)理論值C，65.21；H，5.25；N，12.17.實測值C，65.60；H，4.96；N，12.04。
實施例4 3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸半水合物的制備 a)1-(4-叔丁基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮 按照實施例1d)的方法，但用4-叔丁基苯基肼鹽酸化物代替3，4-二甲基苯基肼鹽酸化物，制備得到標(biāo)題化合物(13.8g；60％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.32(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，2H)，7.40(d，J＝7.8Hz，2H)，5.32(s，1H)，2.09(s，3H)，1.33(s，9H)。
b)3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸半水合物 按照實施例1e)的方法，但用實施例3e)化合物代替4′-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸鹽酸鹽和用實施例4a)化合物代替1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮，制備得到標(biāo)題化合物(0.391g；42％)，為橙色固體，mp 145℃(分解)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.76(s，1H)，13.07(s，1H)，9.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.83(t，J＝8.7Hz，1H)，7.73(dd，J＝6.4，3.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H)，7.20-7.16(m，2H)，2.35(s，3H)，1.31(s，9H)。元素分析(C27H26N4O4.0.5H2O)理論值C，67.63；H，5.67；N，11.68.實測值C，67.53；H，5.46；N，11.66. 實施例5 2-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例8的方法，但用實施例4a)的化合物代替實施例1d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物為紅色粉末(0.08g，44％)。MS(ES)m/z 506[M+H]。
實施例6 2-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-吡啶-2-羧酸 按照實施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5-氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸并用6-溴吡啶-2-羧酸代替1a)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(6.7g；100％)為白色粉末。MS(ES)m/z 264[M+H]。
b)6-(5-氯-2-羥基苯基)-吡啶-2-羧酸 按照實施例3d)的方法，但用6a)化合物代替3c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(3.5g；74％)，為灰色粉末。MS(ES)m/z 250[M+H]。
c)6-(5-氯-2-羥基-3-硝基苯基)-吡啶-2-羧酸 按照實施例7c)的方法，但用實施例6b)化合物代替實施例7b)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(1.3g；73％)，為粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.71(d，J＝9Hz，1H)，8.6(d，J＝3.4Hz，1H)，8.33(t，J＝8.6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，8.14(d，J＝3.4Hz，1H)。
d)2-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1c)的方法，但用6c)化合物代替1b)化合物，分離粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物(0.0033mol.)在1M鹽酸水溶液(25.0mL)中的懸浮液冷卻至5℃，然后滴加亞硝酸鈉(0.22g；0.0033mol.)的水(5.0mL)溶液處理。將黃色混合物在5℃進(jìn)一步攪拌10分鐘，然后一次性地用實施例4a)化合物(0.68g，0.003mol.)處理，接著分批添加碳酸氫鈉和乙醇，確保反應(yīng)混合物的最終pH為約7-8。將紅色溶液室溫攪拌24小時。將混合物過濾得到紅色固體，將其用水(50.0mL)漿液化，然后用濃鹽酸酸化。過濾得到標(biāo)題化合物(0.95g；67％)，為粉末。MS(ES)m/z 472(M+H)+。
實施例7 3-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸 a)5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-煙酸 按照實施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸，并用5-溴煙酸代替1a)化合物，制備得到標(biāo)題化合物。MS(ES)m/z264[M+H]。
b)6-(5-氯-2-羥基苯基)-吡啶-2-羧酸 按照實施例3d)的方法，但用7a)化合物代替3c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物。MS(ES)m/z 250[M+H]。
c)6-(5-氯-2-羥基-3-硝基苯基)-吡啶-2-羧酸 在6-(5-氯-2-羥基苯基)-吡啶-2-羧酸(2.3g，10.1mmol)的100ml乙酸溶液中加入1ml發(fā)煙硝酸；并在35℃至40℃攪拌半小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋并調(diào)節(jié)pH至2.5。收集所得沉淀物，洗滌并干燥得到固體(2.74g；78％，三步)。MS(ES)m/z 295[M+H]。
d)3-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸 按照實施例1c)的方法，但用7c)化合物代替1b)化合物，分離粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物(0.0015mol.)在1M鹽酸(25.0mL)中的懸浮液冷卻至5℃，然后滴加亞硝酸鈉(0.11g；0.0015mol.)在水(5.0mL)中的溶液處理。將黃色混合物在5℃在攪拌10分鐘，然后一次性地用實施例4a)化合物(0.34g，0.0015mol.)處理，接著通過分批加入碳酸氫鈉和乙醇以確保反應(yīng)混合物的最終pH為約7-8。然后將紅色溶液室溫攪拌24小時。將混合物過濾得到紅色固體，將其用水(50.0mL)漿液化并用濃鹽酸酸化。過濾得到標(biāo)題化合物(0.2g；29％)，為粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.8(br，2H)，9.9(s，1H)，9.08(s，1H)，8.9(s，1H)，8.4(s，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，2H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(d，J＝7.0Hz，2H)，7.20(m，2H)，2.34(s，3H)，1.32(s，9H)MS(ES)m/z 472(M+H)+。
實施例8 2-氮雜-5′-氯-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 將實施例6c)化合物(1g，3.39mmol)的乙醇溶液用氯化錫(3.2g，17mmol)處理并回流3小時。用3N鹽酸淬滅后，收集沉淀物并用乙醚洗滌。分離得到1.1g粗產(chǎn)物。按照實施例1e)的方法，但用上述粗產(chǎn)物代替實施例1c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(75％)，為粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.42(d，J＝9.2Hz，1H)，8.2(t，J＝8.0Hz，1H)，8.0(m，1H)，7.8(s，1H)，7.62(m，2H)，7.2(d，J＝9.2Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H)。
實施例9 2-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基-5-甲基聯(lián)苯-3-羧酸 a)6-(2-羥基-5-甲基苯基)-吡啶-2-羧酸 按照實施例6a)和6b)的方法，但用5-甲基-2-甲氧基硼酸代替2-甲氧基硼酸，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.26g，31％，2步)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.42(d，J＝8.5Hz，1H)，8.2(t，J＝8.2Hz，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.9(s，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，2.22(s，3H)。
b)6-(2-羥基-3-氨基-5-甲基苯基)-吡啶-2-羧酸 按照實施例7c)的方法，但用實施例9a)化合物代替實施例7b)化合物。分離粗產(chǎn)物，再溶解在乙醇和水中，并用10％Pd/C處理。將反應(yīng)混合物在50psi氫下振搖3小時，然后過濾并濃縮得到綠色粉末(80％)。MS(ES)m/z245(M+H)+。
c)2-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基-5′-甲基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例4b)的方法，但用實施例9b)化合物代替實施例3e)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(26％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.25(d，J＝7.7Hz，1H)，8.15(t，J＝7.7Hz，1H)，7.9(m，3H)，7.78(s，1H)，7.58(s，1H)，7.5(d，J＝7.7Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，1.23(s，9H)。
實施例10 2-氮雜-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基-5′-甲基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例9)的方法，但用1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮代替1-(4-叔丁基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮，制備得到標(biāo)題化合物固體(40％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(t，J＝8.0Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0，1H)，7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)。
實施例11 3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基-5′-甲基聯(lián)苯-3-羧酸 a)2′-羥基-5′-甲基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5甲基苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸，并用3-溴苯基羧酸代替實施例1a)化合物，分離粗產(chǎn)物并用1∶1溴化氫和乙酸處理。將反應(yīng)混合物回流4小時。加入水并將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將萃取物干燥(MgSO4)，過濾并濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)品(50％，2步)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.23(s，1H)，8.1(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.1(s，J＝8.2Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，2.15(s，3H)。
b)2′-羥基-3-硝基-5′-甲基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例7c)的方法，但用實施例11a)化合物代替實施例7b)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.4g，77％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.13(s，1H)，8.0(d，J＝6.9Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.8(d，J＝6.9Hz，1H)，7.6(m，2H)，2.3(s，3H)。
c)3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基-5′-甲基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例7d)的方法，但用實施例11b)化合物代替實施例7c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.003g，＜10％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.13(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(t，J＝7.7Hz，2H)，7.72(m，2H)，7.61(t，J＝7.7Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.5(d，8.0Hz，2H)，2.33(s，6H)，1.22(s，9H)。MS(ES)m/z 485(M+H)+。
實施例12 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-(四唑-5-基)聯(lián)苯 a)5-(5′-氯-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-1H-四唑 按照實施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5-氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸并用5-(3-溴苯基)-1H-四唑代替1a)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(1.36g；100％)，為白色固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.16(s，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.7(d，J＝6.6Hz，1H)，7.67(t，J＝7.7Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.2(d，J＝9.1Hz，1H)，3.8(s，3H)，MS(ES)m/z 287[M+H]。
b)5-(5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)-1H-四唑 按照實施例3d)的方法，但用12a)化合物代替3c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物。MS(ES)m/z 250[M+H]。
c)5-(5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3′-硝基-3-基)-1H-四唑 按照實施例7c)的方法，但用12b)化合物代替7c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.5g；84％，)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.2(s，1H)，8.1(d，J＝5.9Hz，1H)，8.09(d，J＝7.4Hz，1H)，7.8(d，J＝2.7Hz，1H)，7.75(m，2H)，MS(ES)m/z 295[M+H]。
d)3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-(四唑-5-基)聯(lián)苯 按照實施例1c)的方法，但用12c)化合物代替1b)化合物，分離粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物(0.0015mol.)在1M鹽酸(25.0mL)中的懸浮液冷卻至5℃然后滴加亞硝酸鈉(0.11g；0.0015mol.)的水溶液(5.0mL)處理。將黃色混合物在5℃，進(jìn)一步攪拌10分鐘。然后一次性地用實施例1d)化合物(0.34g，0.0015mol.)處理接著分批添加碳酸氫鈉和乙醇以確保反應(yīng)混合物的最終pH為約7-8。將紅色溶液室溫攪拌24小時。將混合物過濾得到紅色固體，將其用水(50.0mL)漿液化然后用濃鹽酸酸化。過濾得到標(biāo)題化合物(0.14g；20％)，為粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(s，1H)，9.8(s，1H)，8.26(s，1H)，8.1(d，J＝1.5Hz，1H)，7.75(m，3H)，7.6(d，J＝2.2Hz，1H)，7.2(m，3H)，2.35(s，3H)，2.25(d，J＝2.2Hz，6H)。
實施例13 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-5′-氟-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)5′-氟-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1b)的方法，但用5-氟-2-甲氧基苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸并用3-溴苯基羧酸代替1a)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(1.59g；100％)，為白色固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.26(s，1H)，8.1(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.0，3.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝9.0，3.4Hz 1H)，6.95(dd，J＝9.0，4.6Hz，1H)，3.8(s，3H)。
b)5′-氟-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例3d)的方法，但用實施例13a)化合物代替實施例3c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.0g，71％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.7(s，1H)，8.19(s，1H)，7.91(d，J＝6.9Hz，1H)，7.81(d，J＝6.9Hz，1H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.2，3.4Hz 1H)，6.9(dd，J＝9.2，4.6Hz，1H)。
c)5′-氟-2′-羥基-3′-氨基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例7c)的方法，但用實施例13b)化合物代替實施例7b)化合物。分離粗產(chǎn)物，然后溶解在10ml乙醇中，用5％Pd/C處理并在50psi氫下振搖1.5小時。濃縮后，制備得到標(biāo)題化合物，為深色膠狀物(0.047g，36％，2步)。MS(ES)m/z 248[M+H]。
d)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-5′-氟-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用實施例13c)化合物代替實施例1c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.03g，41％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.28(s，1H)，7.91(m，4H)，7.59(t，J＝8.0，1H)，7.19(m，2H)，6.9(dd，J＝9.2，3.4Hz，1H)，2.35(s，1H)，2.2(s，3H)，2.18(s，3H)。MS(ES)m/z 461[M+H]。
實施例14 7-({N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基苯基)喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸 a)7-(5-氯-2-羥基苯基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 按照實施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5-氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸并用7-溴-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸代替1a)化合物，分離粗產(chǎn)物。將上述粗產(chǎn)物用冰醋酸(25.0mL)和48％氫溴酸水溶液(25.0mL)處理并攪拌和加熱回流5小時。將混合物冷卻并過濾得到標(biāo)題化合物(1.85g；73％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.4(d，J＝6.5Hz，1H)，10.2(s，1H)，8.9(d，J＝6.8Hz，1H)，8.3(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.8(dd，J＝8.5Hz，1.5Hz，1H)，7.45(d，J＝2.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.7.，2.6Hz，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)。
b)7-(5-氯-2-羥基-3-硝基苯基)-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 按照實施例7c)的方法，但用14a)化合物代替7b)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.84g；90％)，粉末。MS(ES)m/z 361[M+H]。
c)7-({N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基苯基)喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸 按照實施例1c)的方法，但用14b)化合物代替1b)化合物，分離粗產(chǎn)物。然后按照實施例1e)的方法，但用上述粗產(chǎn)物代替1c)化合物和用1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮代替1d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.04g；8％，)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.3(s，1H)，13.8(s，1H)，13.4(s，1H)，9.98(s，1H)，8.92(d，J＝6.6Hz，1H)，8.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.77(m，4H)，7.15(m，3H)，2.35(s，3H)，2.23(s，3H)，2.09(s，3H)。MS(ES)m/z510[M+H]。
實施例15 7-({N′-[1-(4-叔丁基-苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基苯基)喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸 按照實施例14的方法，但用4a)化合物代替1d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.24g，40％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.68(s，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(m，5H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.10(m，2H)，2.4(s，3H)，1.34(s，9H)。
實施例16 3-氮雜-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸 按照實施例7的方法，但用1d)化合物代替4a)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.51g，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.16(s，1H)，8.9(s，1H)，8.5(s，1H)，7.7(t，J＝4.8Hz，1H)，7.6(s，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝4.8Hz，1H)，2.4(s，3H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，MS(ES)m/z 444[M+H]。
實施例17 3-氮雜-3′-(N′-[1-{3-甲基-[4-(1-甲基乙基)苯基]-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基}肼基)-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸 a)1-(4-異丙基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮 按照實施例1d)的方法，但用4-異丙基苯基肼鹽酸化物代替3，4-二甲基苯基肼鹽酸化物，制備得到標(biāo)題化合物(3.2g；89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.7(d，J＝7.8Hz，2H)，7.20(d，J＝7.8Hz，2H)，3.45(s，2H)，2.2(s，3H)，2.1(s，3H)，MS(ES)m/z 217[M+H]。
b)3-氮雜-3′-(N′-[1-{3-甲基-[4-(1-甲基乙基)苯基]-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基}肼基)-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸 按照實施例7的方法，但用17a)化合物代替4a)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.16g，23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.7(br s，1H)，9.9(s，1H)，9.0(s，1H)，8.9(s，1H)，8.4(s，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，2H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.2(m，2H)，2.35(s，3H)，1.2(d，J＝6.7Hz，6H)，MS(ES)m/z458[M+H]。
實施例18 3-氮雜-3′-{N′-[1-(3-叔丁基苯基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基)肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸 a)1-(3-叔丁基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮 按照實施例1d)的方法，但用3-叔丁基苯基肼鹽酸化物代替3，4-二甲基苯基肼鹽酸化物，制備得到標(biāo)題化合物(0.8g；70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9(s，1H)，7.68(d，J＝2.6Hz，1H)，7.24(m，3H)，3.4(s，2H)，2.2(s，3H)，1.33(s，9H)。
b)3-氮雜-3′-{N′-[1-(3-叔丁基苯基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸 按照實施例7的方法，但用18a)化合物代替4a)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.2g，25％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.7(br s，1H)，9.9(s，1H)，9.0(s，1H)，8.9(s，1H)，8.4(s，1H)，8.0(s，1H)，7.79(dd，J＝8.5Hz，1.9Hz，2H)，7.4(t，J＝7.9Hz，1H)，7.28(m，3H)，2.35(s，3H)，1.3(s，9H)，MS(ES)m/z 472[M+H]。
實施例19 5′-氯-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)5′-氯-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5-氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸并用3-溴羧酸代替1a)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(2.82g；75％)，為白色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.32(dd，J＝9.0Hz，4.0Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，3.87(s，3H)。
b)5′-氯-2′-羥基苯基-3-羧酸 按照實施例3d)的方法，但用20a)化合物代替3c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(2.33g；90％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.19(s，1H)，8.15(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.25(dd，J＝9.0Hz，3.4Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)。
c)5′-氯-2′-羥基-3′-硝基苯基-3-羧酸 按照實施例7c)的方法，但用20b)化合物代替7b)化合物，制備得到標(biāo)題化合物為黃色粉末(0.4g，68％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.8(s，1H)，8.14(s，1H)，8.1(d，J＝3.4Hz，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.63(t，J＝8.1Hz，1H)。
d)5′-氯-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例8的方法，但用實施例20c)化合物代替實施例6c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.0(s，1H)，8.14(s，1H)，8.0(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(m，4H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.2(s，1H)，2.33(s，1H)，2.28(s，1H)，2.25(s，1H)，MS(ES)m/z 477[M+H]。
實施例20 3’-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3，5-二氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸的制備 將3-氨基-2-羥基聯(lián)苯-3′-羧酸鹽酸鹽(0.057g；0.0002mol.)在1M鹽酸水溶液(3.0mL)中的懸浮液冷卻至5℃然后用滴加亞硝酸鈉(0.017g；0.00024mol.)的水(2.0mL)溶液處理。將黃色混合物在5℃再攪拌10分鐘。然后用1-(3，4-二甲基苯基)吡唑烷-3，5-二酮(44mg；0.0002mol.)處理，再分批加入碳酸氫鈉溶液以確保最終的反應(yīng)混合物pH為約7-8，并用乙醇(3.0mL)改進(jìn)其溶解性。將紅色溶液室溫攪拌24小時。將混合物用水稀釋，并用1M鹽酸水溶液酸化，再攪拌30分鐘并過濾得到棕色固體，用水洗滌得到標(biāo)題化合物(0.04g；42％)，為棕色粉末，MS m/e 445[M+H]+。
實施例21 3′-{N′-[1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸的制備 a)3-甲基-3-吡唑啉-5-酮-1-乙酸乙酯 按照實施例1d)的方法，但用肼基-乙酸乙酯鹽酸化物代替3，4-二甲基苯基肼，制備得到標(biāo)題化合物(1.12g；20％)，為淺黃色固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.90(s，1H)，5.15(s，1H)，4.58(s，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，2.01(s，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
b)3′-{N′-[1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 在5℃下將0.23M亞硝酸鈉水溶液(1mL，0.23mmol)滴加到攪拌下的3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸鹽酸鹽(0.050g，0.188mmol)的1M鹽酸水溶液(2.5mL)的懸浮液中。將混合物攪拌10分鐘。并向其中加入3-甲基-3-吡唑啉-5-酮-1-乙酸乙酯(0.035g，0.188mmol)的乙醇(3mL)溶液。加入碳酸氫鈉直至pH為8，并將反應(yīng)液熱至室溫，然后攪拌18h，并傾倒入乙酸水溶液(0.5M，50mL)中。將混合物萃取(2×10mL乙酸乙酯)，將萃取液用水(2×5mL)、鹽水(5mL)洗滌并干燥(MgSO4)。減壓除去溶劑并將殘余物通過制備HPLC(ODS-硅膠，10-90％乙腈/水-0.1％TFA)純化得到標(biāo)題化合物(0.024g；30％)為橙色固體。MS(ES)m/z 425(M+H)+。
實施例22 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-4′-(四唑-5-基)聯(lián)苯 按照實施例25d)的方法，通過制備HPLC純化(ODS-硅膠，10-90％乙腈/水-0.1％TFA)后制備得到標(biāo)題化合物固體(0.08g，10％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，9.7(s，1H)，8.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.73(m，2H)，7.64(dd，J＝2.3Hz，8.2Hz，1H)，7.24(m，3H)，2.35(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ES)m/z467[M+H]。
實施例23 3′-(N′-{1-[2-(N-叔丁基)氨基-2-氧代乙基]-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基}肼基)-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸的制備 a)3-甲基-N-叔丁基-3-吡唑啉-5-酮-1-乙酰胺 在氬氣下，將三甲基鋁的甲苯溶液(2M，1mL，2.00mmol)注射入冰冷卻的、攪拌的叔丁基胺(0.210mL，2.00mmol)的二氯甲烷溶液中(3mL)。5分鐘后，一次加入3-甲基-3-吡唑啉-5-酮-1-乙酸乙酯(0.092g，0.500mmol)并將混合物室溫攪拌24小時。滴加水(0.67mL，37.2mmol)并繼續(xù)攪拌直至無定形固體分離。加入乙酸乙酯(5mL)，然后加入過量的碳酸氫鈉，并將混合物攪拌15分鐘，然后通過

過濾。將濾餅反復(fù)用乙酸乙酯洗滌并減壓除去濾液中的溶劑得到標(biāo)題化合物(0.106g；100％)，為無定形固體，可以直接用于下一步反應(yīng)中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.52(s，1H)，4.95(s，1H)，4.21(s，2H)，1.98(s，3H)，1.24(s，9H)。
b)3′-{N′-1-[2-(N-叔丁基)氨基-2-氧代乙基]-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基}肼基)-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例21b)的方法，但用3-甲基-N-叔丁基-3-吡唑啉-5-酮-1-乙酰胺代替3-甲基-3-吡唑啉-5-酮-1-乙酸乙酯，制備得到標(biāo)題化合物(0.05g；29％)，為橙色固體。MS(ES)m/z 452(M+H)+。
實施例24 3-{N′-[3-氯-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸的制備 a)2-乙酰基-(3，4-二甲基苯基)肼 根據(jù)E.C.Taylor和J.S.Hinkle在J.Org.Chem.，1987，52(18)，4107中的方法制備。
b)1-(3，4-二甲基苯基)吡唑烷-3，5-二酮 根據(jù)化學(xué)文摘(Chemical Abstracts)1964，60，15880(M Yokoyama，TKurihara和T Takahashi，Japan 2872(1964)中的方法制備。
c)1-(3，4-二甲基苯基)-5-氯-3-氧代-吡唑烷 根據(jù)化學(xué)文摘1964，60，15880(M Yokoyama，T Kurihara和T Takahashi，Japan 2872(1964)的方法制備。
將兩種產(chǎn)物，1-(3，4-二甲基苯基)-5-氯-3-氧代-吡唑烷和1-(3，4二甲基苯基)-3，5-二氯吡唑烷通過快速色譜(硅膠，二氯甲烷-己烷至1％甲醇的二氯甲烷溶液)分離。MS m/e 241[M+H]+(二氯衍生物)和MS m/e 223[M+H]+(單氯衍生物)。
d)3′-{N′-[3-氯-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 將3-氨基-2-羥基聯(lián)苯-3′-羧酸鹽酸鹽(0.2g；0.00076mol.)在1M鹽酸水溶液(3.0mL)和四氫呋喃(3.0mL)中的懸浮液冷卻至5℃然后滴加亞硝酸鈉(0.057g；0.00083mol.)的水(1.0mL)溶液處理。將黃色混合物在5℃再攪拌10分鐘然后用1-(3，4-二甲基苯基)-5-氯-3-氧代-吡唑烷(0.168g；0.00076mol.)的四氫呋喃(3.0mL)溶液處理，然后分批加入碳酸氫鈉溶液以確保反應(yīng)混合物的最終pH為約7-8。然后將紅色溶液室溫攪拌24小時。將混合物用水稀釋并用1M鹽酸水溶液酸化，再攪拌30分鐘并過濾得到棕色固體，將其用水洗滌得到標(biāo)題化合物(0.3g；85％)，為棕色粉末，mp＝210℃(分解)。MSm/e 463[M+H]+。
實施例25 5-氯-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-4′-(四唑-5-基)聯(lián)苯 a)5-(5′-氯-2-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-1H-四唑 按照實施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5-氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸，并用5-(4-溴苯基)-1H-四唑代替1a)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(1.4g；100％)固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.1(d，J＝8.5Hz，2H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.4(m，2H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，3.8(s，3H)。
b)5-(5′-氯-2-羥基聯(lián)苯-4-基)-1H-四唑 按照實施例3d)的方法，但用29a)化合物代替3c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.1(s，1H)，8.1(d，J＝6.6Hz，2H)，7.8(d，J＝6.6Hz，2H)，7.38(d，J＝2.7Hz，1H)，7.2(dd，J＝2.7Hz，8.7Hz，1H)。
c)5-(5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3′-硝基-3-基)-1H-四唑 按照實施例1a)的方法，但用29b)化合物代替3-溴苯酚，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.95g；86％，)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.12(m，3H)，7.8(m，3H)。
d)5-氯-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-4′-(四唑-5-基)聯(lián)苯 按照實施例1c)的方法，但用29c)化合物代替實施例1b)化合物。得到(1∶1)的5-(5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑和5-(2′-羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑的混合產(chǎn)物。MS m/e 254和288[M+H]+。
按照實施例1e)的方法，但用上述混合物代替1c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.12g，14％)通過制備HPLC純化(ODS-硅膠，10-90％乙腈/水-0.1％TFA)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.6(s，1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，2H)，7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ES) m/z501[M+H]。
實施例26 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3，5-二羧酸 a)5′-氯-2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3，5-二羧酸 按照實施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5-氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸，并用5-溴間苯二甲酸代替1a)化合物，將粗產(chǎn)物分離并用冰醋酸(25.0mL)和48％氫溴酸水溶液處理(25.0mL)再攪拌并加熱回流5小時。將混合物冷卻并過濾得到粗化合物粉末。然后，按照實施例1a)的方法，但用上述粗化合物代替3-溴苯酚，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.58g；33％，三步)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.5(t，J＝1.6Hz，1H)，8.33(d，J＝1.6Hz，1H)，8.2(d，J＝1.6Hz，2H)，8.1(d，J＝2.7Hz，1H)，7.8(d，J＝2.7Hz，1H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3，5-二羧酸 按照實施例12d)的方法，但用30c)化合物代替12c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.5(s，1H)，8.33(s，2H)，7.76(m，2H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(m，3H)，2.35(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ES)m/z 487[M+H]。
實施例27 3-氮雜-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基-5′-甲基聯(lián)苯-5-羧酸 a)5-甲基-2-甲氧基苯基硼酸 在氮氣氛下在-78℃向2-溴-1-甲氧基-4-甲基苯(1.39g，15mmol)的THF溶液中滴加正-丁基鋰(15mmol)。在-78℃攪拌1小時后，將溶液加入硼酸三甲基酯(15mmol)的THF(100mL)溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至室溫并連續(xù)攪拌4小時然后傾倒入3N鹽酸(125mL)中，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有機層，用鎂干燥并濃縮得到黃-白色固體(2.2g，89％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.6(s，1H)，7.38(d，J＝2.3Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4Hz，2.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.2(s，3H)。
b)5-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-煙酸 按照實施例7a)的方法，但用31a)化合物代替4-羧基苯基硼酸，制備得到標(biāo)題化合物固體(2.88g，90％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.0(s，1H)，8.8(s，1H)，8.3(t，J＝2.0Hz，1H)，7.2(m，，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.31(s，3H)。
c)5-(2-羥基-5-甲基苯基)-煙酸 按照實施例3d)的方法，但用31b)化合物代替3c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.98(s，1H)，8.93(s，1H)，8.4(t，J＝2.1Hz，1H)，7.2(s，1H)，7.0(d，J＝8.5Hz，1H)，6.9(d，J＝8.9Hz，1H)，2.31(s，3H)。
d)5-(2-甲氧基-5-甲基-3-硝基苯基)-煙酸 按照實施例7c)的方法，但用31c)化合物代替7c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.7g；31％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.0(s，1H)，8.94(s，1H)，8.4(t，J＝2.1Hz，1H)，7.9(s，1H)，7.68(s，1H)，2.36(s，3H)。
e)3-氮雜-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基-5′-甲基聯(lián)苯-5-羧酸 按照實施例7d)的方法，但用31d)化合物代替6-(5-氯-2-羥基-3-硝基苯基)-吡啶-2-羧酸，并用1d)化合物代替4a)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.66g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(s，1H)，8.9(s，1H)，8.6(s，1H)，7.61(d，J＝9.2Hz，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，6.9(s，1H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)。
實施例28 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸 a)5′-氯-2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-4-羧酸 按照實施例7a)、7b)和7c)的方法，但用4-溴苯基羧酸代替5-溴煙酸，制備得到標(biāo)題化合物固體(1.0g，77％，三步) 1H NMR(300MHz，d6 DMSO)δ8.1(d，J＝2.7Hz，1H)，8.0(d，J＝6.6Hz，1H)，7.78(d，J＝2.7Hz，1H)，7.67(d，J＝6.6Hz，1H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸 按照實施例7d)的方法，但用32a)化合物代替6-(5-氯-2-羥基-3-硝基苯基)-吡啶-2-羧酸，并用1d)化合物代替4a)化合物，制備得到標(biāo)題化合物為橙色固體(0.23g，24％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(s，1H)，12.9(s，1H)，9.7(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝3.0Hz，1H)，7.69(m，3H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(m，3H)，2.33(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ES)m/z442[M+H]。
實施例29 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸的制備 a)1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-3-吡唑啉-5-酮 將1-(3，4-二甲基苯基)吡唑烷-3，5-二酮(0.675g；0.0033mol.)的甲醇(40.0mL)溶液用濃硫酸(10滴)處理，攪拌并加熱回流24小時。加入水(20.0mL)并將混合物蒸發(fā)。將殘余物用水研制得到標(biāo)題化合物(0.428g；60％)為橙色粉末。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)顯示為1∶1的羥基吡唑∶吡唑酮互變異構(gòu)體混合物。MS(ES)m/z 219[M+H]。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用實施例3e)化合物代替實施例1c)化合物并用實施例29a)化合物代替實施例1d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.142g；41％)為橙色固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(s，1H)，13.1(br s，1H)，9.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.65-7.60(m，3H)，7.22-7.11(m，3H)，4.06(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)；元素分析(C25H22N4O5.0.66H2O)理論值C，63.82；H，5.00；N，11.91.實測值C，63.53；H，4.95；N，11.49。
實施例30 3′-{N′-[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮 按照實施例1d)的方法，但用4-甲氧基苯基肼鹽酸化物代替3，4-二甲基苯基肼鹽酸化物，制備得到標(biāo)題化合物(2.2g；27％)為淡黃色粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.3(s，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，2H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，5.32(br s，1H)，3.77(s，3H)，2.10(s，3H)。
b)3′-{N′-[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用實施例3e)化合物代替實施例1c)化合物并用實施例30a)化合物代替實施例1d)化合物并將粗產(chǎn)物用氯仿洗滌，制備得到標(biāo)題化合物(0.146g；49％)，為橙色固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(s，1H)，13.1(br s，1H)，9.70(s，1H)，8.14(t，J＝1.4Hz，1H)，7.97(dt，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.84-7.60(m，5H)，7.19-7.15(m，2H)，7.04(d，J＝9.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.34(s，3H)；元素分析(C24H20N4O5.0.5H2O；0.5CHCI3，)理論值C，57.35；H，4.22；N，10.91.實測值C，57.69；H，4.35；N，10.80。
實施例31 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-三氟甲磺?；被?lián)苯 a)N-(2′-甲氧基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基)-乙酰胺 按照實施例1b)的方法，但用3-乙酰氨基苯基硼酸代替化合物4-羧基苯基硼酸并用1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯代替實施例1a)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(1.16g，98％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.73(dd，J＝1.7Hz，7.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.7Hz，7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，3.52(s，3H)，2.10(s，3H)。
b)3′-氨基-3-硝基聯(lián)苯-2-醇?xì)滗逅猁} 按照實施例3d)的方法，但用31a)化合物代替3c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.7g，56％)。MS(ES)m/z 231[M+H]。
c)1，1，1-三氟-N-(2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基)-甲磺酰胺 在實施例31a)化合物的乙酸乙酯溶液中加入5％氫氧化鈉并攪拌10分鐘，然后用3N HCl水溶液中和至pH＝7。并用乙酸乙酯萃取。濃縮后，得到0.25g中性化合物。將中性化合物(0.25g)溶解在氯仿(25mL)中，在0℃用三氟甲磺酸酐處理并室溫攪拌1小時。加入3N鹽酸化物調(diào)節(jié)pH至4然后將混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機層，干燥(MgSO4)，并濃縮得到黃色固體(0.39g，100％)。MS(ES)m/z 340[M+H]。
d)3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-三氟甲磺?；被?lián)苯 按照實施例7d)的方法，但用實施例31b)化合物代替實施例7c)化合物和用1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮代替1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮，制備得到標(biāo)題化合物固體(34％)。MS(ES)m/z 546[M+H]。
實施例32 3′-{N′-[1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸的制備 a)1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮 按照實施例1d)的方法，但用3，4-二氯苯基肼鹽酸化物代替3，4-二甲基苯基肼鹽酸化物，制備得到標(biāo)題化合物(7.5g；65％)為淡黃色粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.02(d，J＝2.4Hz，1H)，7.8(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.7(d，J＝8.9，1H)，5.31(s，1H)，2.1(s，3H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用實施例3e)化合物代替實施例1c)化合物并用實施例37a)化合物代替實施例1d)化合物并用氯仿洗滌粗產(chǎn)物，制備得到標(biāo)題化合物(0.253g；78％)，為橙色固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.6(s，1H)，13.1(s，1H)，9.76(s，1H)，8.13(m，2H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68-7.60(m，3H)，7.17-7.09(m，2H)，2.31(s，3H)；元素分析(C23H16Cl2N4O4.0.5H2O)理論值C，56.11；H，3.48；N，11.38.實測值C，56.14；H，3.47；N，11.24。
實施例33 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸的制備 a)1-(3-三氟甲基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮 按照實施例1d)的方法，但用3-三氟甲基苯基肼鹽酸化物代替3，4-二甲基苯基肼鹽酸化物，制備得到標(biāo)題化合物(5.1g；91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.1(d，J＝7.3Hz，1H)，7.5(t，J＝7.7，1H)，7.45(d。J＝7.7，1H)，3.47(s，2H)，2.2(s，3H)。
b)3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用實施例3e)化合物代替實施例1c)化合物和用實施例38a)化合物代替實施例1d)化合物并用氯仿洗滌粗產(chǎn)物，制備得到標(biāo)題化合物(0.241g；66％)，為橙色固體。MS(ES)m/z 483(M+H)+。
實施例34 8-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸 a)8-硝基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 在2-硝基苯胺(41.4g，0.3mol)的200ml二苯基醚懸浮液中加入2-乙氧基亞甲基丙二酸；乙醚(64.8g，0.3mol)。將反應(yīng)混合物加熱回流半小時，冷卻至70℃并傾倒入己烷(600mL)中。收集所得固體并用己烷洗滌得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物(49g，0.19mol)溶解在10％NaOH(1L)中并回流2小時。冷卻至60℃后，將反應(yīng)混合物用6N鹽酸淬滅，收集所得沉淀并用水洗滌得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(22.6g，47％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.9(s，1H)，8.84(dd，J＝8.0Hz，1.5Hz，1H)，8.83(t，J＝7.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.0Hz，1.5Hz，1H)。
b)8-氨基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 按照實施例1c)的方法，但用實施例34a)化合物代替實施例1b)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(1g，51％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.7(s，1H)，8.7(s，1H)，7.54(d，J＝7.0Hz，1H)，7.33(t，J＝7.9Hz，1H)，7.12(d，J＝6.6Hz，1H)。
c)8-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用實施例34b)化合物代替實施例1c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.4g，83％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.31(d，J＝8.2Hz，1H)，8.2(d，J＝7.4Hz，1H)，8.09(d，J＝14.9Hz，1H)，7.82(d，J＝14.9Hz，1H)，7.6(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz)，2.46(s，3H)，2.28(s，3H)，2.25(s，2.25)。
實施例35 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)1-(4-三氟甲基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮 按照實施例1d)的方法，但用4-三氟甲基苯基肼鹽酸化物代替3，4-二甲基苯基肼鹽酸化物，制備得到標(biāo)題化合物(2.6g；46％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.0(d，J＝8.2Hz，2H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，5.4(s，1H)，2.1(s，3H)。
b)3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用實施例3e)化合物代替實施例1c)化合物并用實施例36a)化合物代替實施例1d)化合物和用氯仿洗滌粗產(chǎn)物，制備得到標(biāo)題化合物(0.21g；58％)為橙色固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(s，1H)，13.1(s，1H)，9.78(s，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，2H)，8.14(s，1H)，7.98(d，J＝1.3Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.8-(s，1H)，7.75(dd，J＝7.3，2.4，1H)，7.64(t，J＝5.5，1H)，7.2(m，2H)，2.37(s，3H)。
實施例36 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氫吡唑-1-基)-苯甲酸 按照實施例1d)的方法，但用4-肼基苯甲酸代替3，4-二甲基苯基肼鹽酸化物，制備得到標(biāo)題化合物(1.91g；90％)為固體。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.9(s，1H)，11.1(s，1H)，8.07(d，J＝4.2Hz，2H)，7.95(d，J＝4.2Hz，2H)，5.4(s，1H)，2.13(s，3H)。
b)3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 在4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氫吡唑-1-基)-苯甲酸(0.218g，1mmol)，1-羥基苯并三唑水合物(0.149g，1.1mmol)和甲胺(1.1mmol)的DMF溶液中，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸化物(0.211，1.1mmol)。將反應(yīng)混合物室溫攪18小時。加入水并將所得混合物用乙酸乙酯萃取并將萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。分離粗產(chǎn)物為固體。
按照實施例1e)的方法，但用實施例3e)化合物代替4-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸鹽酸鹽和用上述粗產(chǎn)物代替實施例1d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.056g，34％，兩步)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(brs，1H)，9.77(s，1H)，8.46(d，J＝4.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(t，J＝7.8Hz，2H)，7.85(d，J＝6.7Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.2(m，2H)，2.78(s，3H)，2.28(s，3H)。MS(ES)m/z 487(M+H)′。
實施例37 N-[1-(3′-{N′-1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲?；鵠甲磺酰胺 a)N-[1-(5′-氯-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-甲?；鵠-甲磺酰胺 將甲磺酰胺(1.74g，18.3mmol)的CH2CI2(20ml)溶液用吡啶(1.44g，18.2mmol)和3-溴苯甲酰氯(4.0g，9.11mmol)處理。將反應(yīng)混合物室溫攪拌超過18小時。加入水，將有機溶液用MgSO4干燥，過濾和濃縮得到產(chǎn)物。將上述粗化合物(2.85g，10.2mmol)、2-甲氧基-5-氯苯基硼酸(1.91g，10.2mmol)、2M碳酸鈉水溶液(5.1mL；10.2mmol.)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.5g)的1，4-二噁烷(60.0mL)溶液攪拌并在氮氣下加熱回流24小時。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)再將殘余物用6M鹽酸水溶液處理(100mL)。將灰色沉淀過濾并用水然后用乙醚洗滌得到標(biāo)題化合物(2.3g；88％)為無色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(s，1H)，7.95(s，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.3(m，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，3.8(s，3H)，3.5(s，3H)。
b)N-[1-(5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)-甲?；鵠甲磺酰胺 實施例37a)化合物溶解在碘化甲基硅烷(10mL)中，將反應(yīng)混合物室溫攪拌18小時，然后在60℃加熱18小時。冷卻至室溫后，冰水傾倒入其中，引起沉淀。收集固體并進(jìn)一步用SiO2色譜純化(3％MeOH/CH2Cl2)。制備得到標(biāo)題化合物為黃色膠狀物(0.12g，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.6(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，6.9(d，J＝9.0Hz，1H)，3.5(s，3H)。
c)N-[1-(5′-氯-3′-硝基-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)-甲?；鵠甲磺酰胺 按照實施例7c)的方法，但用實施例37b)化合物代替實施例7b)化合物，制備得到標(biāo)題化合物為黃色固體(0.1g，87％)。MS(ES)m/z 371(M+H)+。
d)N-[1-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲?；鵠甲磺酰胺 按照實施例12d)的方法，但用實施例37c)化合物代替實施例12c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物為深色粉末(0.04g，48％)。MS(ES)m/z 520(M+H)+。
實施例38 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用3′-氨基-2′羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替4′-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸并用5-甲基-2-苯基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.15g，65％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.9(s，1H)，8.21(s，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，2H)，7.9(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(m，3H)，7.0(m，3H)，2.34(s，3H)。
實施例39 3′-{N′-[3-甲基-1-(4-甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用3′-氨基-2′羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替4′-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸并用5-甲基-2-對-甲苯基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.11g，46％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.19(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，2H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.9(t，J＝8.0Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ES)m/z 429(M+H)+。
實施例40 3′-{N′-[1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用3′-氨基-2′羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替4′-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸并用5-甲基-2-氯苯基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.22g，88％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.21(s，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.9(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.39(m，3H)，7.09(m，1H)，6.92(t，J＝8.0Hz，1H)，2.34(s，3H)。
實施例41 3′-{N′-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)2-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用4-氟苯基肼代替3，4-二甲基苯基肼，制備得到標(biāo)題化合物固體(3.0g，64％)。MS(ES)m/z 193(M+H)+。
b)3′-{N′-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用5-(2′-羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替4-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸鹽酸鹽和用實施例45a)化合物代替實施例1d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.16g，59％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.25(s，1H)，8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.1Hz，8.2Hz，2H)，7.75(m，3H)，7.25(m，4H)，2.34(s，3H)。MS(ES)m/z 457(M+H)+。
實施例42 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基肼代替3，4-二甲基苯基肼，制備得到標(biāo)題化合物固體(2.0g，49％)。
1H NMR(300MHz，，d6-DMSO)δ7.85(d，J＝9.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，5.39(s，1H)，2.12(s，3H)。MS(ES)m/z 259(M+H)+。
b)3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替4-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸鹽酸鹽和用實施例49a)化合物代替實施例1d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.185g，60％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.76(br s，1H)，8.1(s，1H)，8.05(d，J＝9.1Hz，2H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.8(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(t，J＝8.7Hz，1H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.18(m，2H)，2.35(s，3H)。MS(ES)m/z 499(M+H)+。
實施例43 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙氧基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)乙酸；N′-(3，4-二甲基苯基)酰肼 將3，4-二甲基苯基肼(5g，29mmol)在稀氫氧化鈉和乙醚間分配，將乙醚溶液干燥并蒸發(fā)得到固體。將固體溶解在(乙)醚中并用醋酸酐(8mL，78mmol)處理。室溫攪拌18小時后，將溶劑蒸發(fā)至干并進(jìn)一步用乙醚和己烷洗滌得到固體(3g，60％)。MS(ES)m/z 179(M+H)+。
b)1-(3，4-二甲基苯基)-吡唑烷-3，5-二酮 將實施例47a化合物(3.1g，17.7mmol)的三氯化磷溶液(1.75ml)用丙二酸(1.84g，17.7mmol)處理并加熱至100℃直至混合物停止發(fā)泡。冷卻至室溫后，將混合物溶解在碳酸氫鈉溶液中并用乙醚萃取。將水溶液用60％鹽酸酸化至pH 6到6.5，用乙酸乙酯萃取(4次)。將合并的萃取液干燥并蒸發(fā)得到固體將其用乙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.9g，26％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.20(dd，J＝2.4Hz，8.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，3.33(s，1H)，2.23(s，3H)，2.2(s，3H)。
c)2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙氧基-2，4-二氫吡唑-3-酮 在實施例43b)化合物(0.8g，4mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入濃硫酸(0.1mL，cat.)。然后將反應(yīng)混合物加熱回流48小時。將碳酸鉀加入混合物并減壓除去溶劑，將殘余物通過SiO2柱色譜上純化得到標(biāo)題化合物(0.25g；27％)固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.57(dd，J＝2.4Hz，8.7Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，4.31(m，2H)，3.4(s，2H)，2.23(s，3H)，2.2(s，3H)，1.4(t，J＝8.6Hz，3H)。
d)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙氧基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用4-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸鹽酸鹽代替3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸鹽酸鹽和用實施例43c)化合物代替實施例1d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.015g，8％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.69(s，1H)，8.13(s，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.8(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.65(m，3H)，7.2(m，2H)，4.4(m，2H)，2.28(s，3H)，2.23(s，3H)，1.35(t，J＝8.6Hz，3H)。MS(ES)m/z 473(M+H)+。
實施例44 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙氧基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)2-(3，4-二甲基苯基)-5-異丙氧基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例43c)的方法，但用異丙醇代替乙醇，制備得到標(biāo)題化合物為固體(0.28g，28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.52(dd，J＝2.4Hz，8.7Hz，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，5.1(m，1H)，3.4(s，2H)，2.23(s，3H)，2.2(s，3H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙氧基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例43d)的方法，但用實施例44a)化合物代替實施例43c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.005g，5％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.65(s，1H)，8.10(s，1H)，7.95(d，J＝7.7Hz，1H)，7.8(d，J＝8.1Hz，1H)，7.6(s，1H)，7.6(m，3H)，7.15(m，2H)，5.18(m，1H)，2.23(s，3H)，2.08(s，3H)，1.46(s，3H)。1.44(s，3H)MS(ES)m/z487(M+H)+。
實施例45 3′-{N′-[3-叔丁基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)5-叔丁基-2-(3，4-二甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用新戊?；宜峒柞ゴ嬉阴Ｒ宜嵋阴?，制備得到標(biāo)題化合物固體(4.1g，60％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.53(s，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，5.3(s，1H)，2.25(s，3H)，2.22(s，3H)，1.23(s，9H)。
b)3′-{N′-[3-叔丁基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用3′-氨基-2′-氫聯(lián)苯-3-羧酸代替4-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸鹽酸鹽和用實施例49a)化合物代替實施例1d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.06g，20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，8.08(d，J＝6.5Hz，1H)，7.78(d，J＝6.0Hz，1H)，7.7(s，1H)，7.63(dd，J＝2.6Hz，7.1Hz，2H)，7.56(t，J＝7.8，1H)，7.1(m，3H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，1.5(s，9H)。MS(ES)m/z 485(M+H)+。
實施例46 3′-{N′-[3-甲基-1-(4-甲基-2，3，5，6-四氟苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)5-甲基-2-(2，3，5，6-四氟-4-甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用2，3，5，6-四氟-4甲基苯基肼代替3，4-二甲基苯基肼，制備得到標(biāo)題化合物固體(1.68g，35％)。MS(ES)m/z 261(M+H)+。
b)3’-{N’-[3-甲基-1-(4-甲基-2，3，5，6-四氟苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用3′-氨基-2′羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替4-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸，并用實施例46a)化合物代替實施例1d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.07g，18％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.4(br s，1H)，9.78(s，1H)，7.98(d，J＝6.4Hz，1H)，7.8(d，J＝6.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.2Hz，7.4Hz，1H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19(m，2H)，2.33(s，6H)。
實施例47 3′-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用4-氟-3甲基苯基肼代替3，4-二甲基苯基肼，制備得到標(biāo)題化合物為固體(1.3g，73％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.63(m，1H)，7.55(m，1H)，7.17(t，J＝9.4Hz，1H)，5.29(br s，1H)，2.26(s，3H)，2.09(s，3H)。
b)3′-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用3′-氨基-2′羥基聯(lián)苯-4-羧酸代替4-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸，并用實施例47a)代替實施例1d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.17g，60％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，13.0(s，1H)，9.8(s，1H)，8.15(s，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75(m，4H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.2(m，3H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)。MS(ES)m/z 445(M+H)+。
實施例48 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-苯基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例53的方法，但用3′-氨基-2′羥基聯(lián)苯-3-羧酸鹽酸鹽代替5-(2′-羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.186g，96％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.80(br s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，8.16(s，1H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.8(m，3H)，7.6(m，4H)，7.25(m，3H)，2.31(s，3H)，2.26(s，3H)，MS(ES)m/z 505(M+H)+。
實施例49 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-苯基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 a)2-(3，4-二甲基苯基)-5-苯基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用芐基乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制備得到標(biāo)題化合物固體(2.5g，52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(m，2H)，7.75(s，1H)，7.47(dd，J＝3.2Hz，6.5Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.15(d，J＝6.5Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.23(s，3H)。
b)3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-苯基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 按照實施例1e)的方法，但用5-(2′-羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替4-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸鹽酸鹽并用實施例49a)化合物代替實施例1d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.008g，4％)。MS(ES)m/z 529(M+H)+。
實施例50 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 a)5-(2′-羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑 按照實施例1c)的方法，但用實施例12c)化合物代替實施例1b)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(1.2g，60％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.23(s，1H)，8.14(m，1H)，7.7(d，J＝5.6Hz，2H)，7.46(dd，J＝1.6Hz，7.9Hz，2H)，7.1(t，J＝7.8Hz，1H)，MS(ES)m/z254(M+H)+。
b)2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲氧基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例43c)的方法，但用甲醇代替乙醇，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.45g，56％)。MS(ES)m/z 219(M+H)+。
c)3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 按照實施例43d)的方法，但用實施例50a)化合物代替3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸鹽酸鹽并用實施例50b)化合物代替實施例47c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體。MS(ES)m/z 483(M+H)+。
實施例51 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙氧基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 按照實施例50c)的方法，但用實施例43c)化合物代替實施例50b)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.008g，4％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.79(br s，1H)，8.08(d，J＝7.4Hz，1H)，7.7(m，J＝7.7Hz，5H)，7.2(m，3H)，4.4(m，2H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H)，MS(ES)m/z 497(M+H)+。
實施例52 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(-1-甲基乙氧基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 按照實施例50c)的方法，但用實施例44a)化合物代替實施例50b)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.008g，4％)。MS(ES)m/z 511(M+H)+。
實施例53 3-{N′-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 a)2-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用4-氟苯基肼代替3，4-二甲基苯基肼，制備得到標(biāo)題化合物固體(3.0g，64％)。MS(ES)m/z 192(M+H)+。
b)3-{N′-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 按照實施例1e)的方法，但用5-(2′-羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替4-氨基-3′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸鹽酸鹽和用實施例53a)化合物代替實施例1d)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.16g，60％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.2(s，1H)，8.08(d，J＝7.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.1Hz，9.2Hz，2H)，7.75(m，3H)，7.2(m，4H)，2.34(s，3H)。MS(ES)m/z 457(M+H)+。
實施例54 3-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 按照實施例47b)的方法，但用5-(2′羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.1g，37％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，9.9(br s，1H)，8.2(s，1H)，8.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.8(m，5H)，7.25(m，3H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)。MS(ES)m/z 471(M+H)+。
實施例55 3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 按照實施例54)的方法，但用35a)化合物代替47a)化合物，制備得到標(biāo)題化合物為固體(0.115g，41％)。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，9.9(br s，1H)，8.25(s，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，2H)，8.08(s，J＝6.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(m，3H)，7.25(m，2H)，2.38(s，3H)。MS(ES)m/z 505(M+H)+。
實施例56 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(吡啶-4-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)2-(3，4-二甲基苯基)-5-吡啶-4-基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用芐基乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制備得到標(biāo)題化合物為固體(1.0g，29％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.9(br s，1H)，8.5(d，J＝4.6HZ，2H)，7.78(d，J＝4.6Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.50(dd，J＝2.1Hz，8.1Hz，1H)，7.2(d，J＝8.1Hz，1H)，6.1(s，1H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(吡啶-4-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用實施例60a)化合物代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替4-氨基-3′-氫聯(lián)苯-3-羧酸，制備得到標(biāo)題化合物(0.13g，68％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.4(br s，1H)，8.9(s，2H)，8.5(s，2H)，8.19(s，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝7.3Hz，1H)，7.8(m，2H)，7.75(d，J＝7.3Hz，1H)，7.65(t，J＝8.7Hz，1H)，7.25(m，3H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)。MS(ES)m/z 506(M+H)+。
實施例57 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-吡啶-4-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 按照實施例56的方法，但用5-(2′-羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.13g，61％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.4(br s，1H)，10.1(br s，1H)，8.9(s，2H)，8.65(s，2H)，8.3(s，1H)，8.13(d，J＝7.4Hz，1H)，7.8(m，6H)，7.32(m，3H)，2.28(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ES)m/z 530(M+H)+。
實施例58 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-吡啶-2-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 a)2-(3，4-二甲基苯基)-5-吡啶-2-基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用甲基吡啶乙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制備得到標(biāo)題化合物固體(1.5g，44％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.7(s，1H)，8.59(d，J＝4.7Hz，1H)，7.98(d，J＝7.0Hz，1H)，7.85(t，J＝7.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(d，J＝4.9Hz，1H)，7.2(d，J＝8.2Hz，1H)，6.05(s，1H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)。
b)3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-吡啶-2-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 按照實施例1e)的方法，但用實施例58a)化合物代替實施例1d)化合物和用5-(2′-羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替4-氨基-3′-氫聯(lián)苯-3-羧酸，制備得到標(biāo)題化合物(0.17g，68％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.9(br s，1H)，8.43(br s，1H)，8.29(s，1H)，8.15(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80(m，5H)，7.65(m，1H)，7.23(m，3H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)。MS(ES)m/z 530(M+H)+。
實施例59 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(吡啶-2-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例58b)的方法，但用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替5-(2′-羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.08g，83％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.8(br s，1H)，8.9(s，1H)，8.49(d，J＝8.1Hz，1H)，8.19(s，2H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(m，4H)，7.75(t，J＝7.0Hz，2H)，7.1(m，3H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)。MS(ES)m/z 506(M+H)+。
實施例60 3-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 a)3-氟-4-甲基苯基肼 將3-氟-4-甲基苯胺(5.0g，40mmol)與乙酸(125mL)、水(50mL)和濃鹽酸(50mL)的混合物合并。將所得溶液在冰浴上冷卻并分批用NaNO2(3.1g，45mmol)的水溶液(50mL)處理。將反應(yīng)混合物低溫攪拌15分鐘后，將其加入氯化錫(45g，200mmol)的100ml濃鹽酸溶液，其也在冰浴中冷卻。將反應(yīng)混合物熱至室溫并攪拌30分鐘。將所得漿液用乙酸乙酯(400mL)萃取，并將有機層用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。然后將溶液過濾并減壓除去溶劑。將所得黃色固體在1M氫氧化鈉(200mL)和乙酸乙酯(600mL)之間分配并將兩相混合物過濾和分離。將有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓除去溶劑。將殘余物溶解在乙醚中并用氯化氫氣體處理。將所得漿液過濾并將沉淀真空干燥得到所需產(chǎn)品的鹽酸鹽，為白色固體(3.25g，50％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.3(br s，1H)，8.4(br s，1H)，7.17(t，J＝8.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝2.2Hz，8.2Hz，2H)，2.14(s，3H)。
b)2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用60a)化合物代替3，4-二甲基苯基肼，制備得到標(biāo)題化合物為固體(1.6g，76％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.6(br s，1H)，7.5(m，2H)，7.3(t，J＝8.8Hz，1H)，5.3(s，1H)，2.23(s，3H)，2.1(s，3H)。MS(ES)m/z 207(M+H)+。
c)3-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 按照實施例1e)的方法，但用實施例64b)化合物代替實施例1d)化合物和用5-(2′-羥基聯(lián)苯-3′氨基-3-基)-1H-四唑代替4-氨基-3′-氫聯(lián)苯-3-羧酸，制備得到標(biāo)題化合物(0.07g，44％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，9.9(br s，1H)，8.26(s，1H)，8.09(d，J＝7.4Hz，1H)，7.7(m，5H)，7.38(t，J＝8.3Hz，1H)，7.23(m，2H)，2.35(s，3H)，2.24(s，3H)。MS(ES)m/z 471(M+H)+。
實施例61 3′-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例60c)的方法，但用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替5-(2′-羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.09g，33％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.9(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.8(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(m，3H)，7.38(t，J＝8.3Hz，1H)，7.18(m，2H)，2.35(s，3H)，2.24(s，3H)。MS(ES)m/z447(M+H)+。
實施例62 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)3-甲基-1-(4-三氟甲基-2-嘧啶基)-3-吡唑啉-5-酮 將3-氧代丁酸乙酯(0.745g，5.73mmol)加入攪拌下的2-肼基-4-三氟甲基嘧啶(1.02g，5.73mmol)、乙酸鈉(0.47g，5.73mmol)和乙酸(15mL)的混合物中，然后將混合物加熱回流18小時。冷卻后，減壓除去乙酸并將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機層用水、飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行色譜純化(硅膠，乙酸乙酯)得到不純的產(chǎn)物，將其在K2CO3水溶液和乙酸乙酯之間分配。將水相用乙酸乙酯洗滌，然后用HCl水溶液酸化至pH1并用乙酸乙酯萃取。將萃取物干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(0.403g；29％)，為淺黃色固體。MS(ES)m/z 245(M+H)+。
b)3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-2-嘧啶基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 在5℃，將1M亞硝酸鈉(0.45mL，0.45mmol)水溶液滴加至攪拌下的3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸鹽酸化物(0.100g，0.376mmol)的1M鹽酸水溶液(1mL)/乙醇(5mL)的溶液中。將混合物室溫攪拌10分鐘并將3-甲基-1-(4-三氟甲基-2-嘧啶基)-3-吡唑啉-5-酮(0.092g，0.376mmol)加入其中，然后加入碳酸氫鈉直至pH為8。將反應(yīng)液攪拌18小時，將其在鹽酸水溶液和乙酸乙酯之間分配。將萃取液用Na2CO3水溶液洗滌。將水相用乙酸乙酯洗滌，然后用鹽酸酸化至pH 1。將固體過濾，然后用制備用HPLC純化(ODS-硅膠，10-90％乙腈/水-0.1％TFA)，得到標(biāo)題化合物(0.035g；19％)，為橙色固體。MS(ES)m/z 485(M+H)+。
實施例63 3′-N-叔-丁氧基羰基氨基-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基聯(lián)苯 a)2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基-氨基甲酸叔丁基酯 在0℃將實施例31b)化合物(0.75g，3.3mmol)、3′-氨基-3-硝基聯(lián)苯-2-醇在二氯甲烷(10mL)中的溶液用焦碳酸叔丁基酯(0.78g，3.6mmol)處理。將反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌48小時。加入10％的氫氧化鈉，攪拌10分鐘后，加入3N鹽酸化物中和至溶液pH＝7。分層，將有機層用水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮得到棕色膠狀物(0.77g，72％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.13(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.3(m，3H)，7.08(J＝8.7Hz，1H)，6.58(br s，1H)，1.32(s，6H)，1.28(s，3H)。
b)3′-N-叔-丁氧基羰基氨基-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基聯(lián)苯 按照實施例1c)的方法，但用2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基-氨基甲酸叔丁基酯代替實施例1b)化合物，得到粗產(chǎn)物。將上述粗產(chǎn)物(0.1g，0.33mmol)的1M鹽酸水(0.35mL)溶液冷卻至5℃然后滴加亞硝酸鈉(0.035g；0.5mmol.)的水(5.0mL)溶液處理。將黃色混合物在5℃再攪拌10分鐘，然后一次性地用實施例1d)化合物(0.067g，0.3mol.)處理，再分批加入碳酸氫鈉和乙醇以確保反應(yīng)混合物最終的pH是約7-8。然后將紅色溶液室溫攪拌24小時。將混合物過濾得到紅色固體，將其用水漿液化然后用濃鹽酸酸化。過濾得到標(biāo)題化合物(0.12g；71％)，為紅色粉末。MS(ES)m/z 514(M+H)+。
實施例64 3′-氨基-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基聯(lián)苯 將實施例63b)化合物(0.03g，0.06mmol)用0.45ml三氟乙酸的二氯甲烷(5mL)溶液處理。室溫攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物濃縮并用乙醚洗滌得到標(biāo)題化合物為紅色粉末(0.02g，65％)。MS(ES)m/z 414(M+H)+。
實施例65 3-{N′-[1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 a)2-(3-氟苯基)-5-甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用3-氟苯基肼鹽酸化物代替3，4-二甲基苯基肼鹽酸化物，制備得到標(biāo)題化合物固體(4.6g，73％)。MS(ES)m/z193(M+H)+。
b)3-{N′-[1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 c按照實施例1e)的方法，但用2-(3-氟苯基)-5-甲基-2，4二氫吡唑-3-酮代替1d)化合物和用5-(2′-羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.03g，18％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，8.2(s，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.8(m，5H)，7.53(m，1H)，7.21(m，2H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，2.37(s，3H)。-MS(ES)m/z 457(M+H)+。
實施例66 3′-{N′-[1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用3′-氨基-2′羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替4′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸和用2-(3-氟苯基)-5-甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.07g，45％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，9.7(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.8(m，4H)，7.64(t，J＝7.7Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.2(m，2H)，7.07(t，J＝7.2，1H)，2.35(s，3H)。MS(ES)m/z 433(M+H)+。
實施例67 3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 a)甲基-五氟苯基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用五氟苯基肼鹽酸化物代替3，4-二甲基苯基肼鹽酸化物，制備得到標(biāo)題化合物固體(1.7g，25％)。MS(ES)m/z265(M+H)+。
b)3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 按照實施例1e)的方法，但用甲基五氟苯基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替1d)化合物和用5-(2′-羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.04g，23％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.9(s，1H)，8.2(s，1H)，8.07(d，J＝7.3Hz，1H)，7.76(m，3H)，7.23(m，2H)，2.34(s，3H)。MS(ES)m/z 529(M+H)+。
實施例68 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用甲基五氟苯基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.1g，51％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.8(s，1H)，8.12(s，1H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.2(m，2H)，2.34(s，3H)。MS(ES)m/z 505(M+H)+。
實施例69 3′-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)2-(3，4-二氟苯基-5-甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用3，4二氟苯基肼鹽酸化物代替3，4-二甲基苯基肼鹽酸化物，制備得到標(biāo)題化合物為固體(0.82g，70％)。MS(ES)m/z211(M+H)+。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用2-(3，4-二氟苯基-5-甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替1d)化合物和用3′-氨基-2′羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.11g，57％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.6(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.9(br s，1H)，8.1(s，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.5Hz，2.4Hz，1H)，7.76(m，3H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.19(m，2H)，2.34(s，3H)。MS(ES)m/z451(M+H)+。
實施例70 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲氧基甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用4-甲氧基乙酰乙酸甲酯代替乙酰乙酸乙酯，制備得到標(biāo)題化合物固體(2.7g，58％)。MS(ES)m/z 233(M+H)+。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)5-甲氧基甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替1d)化合物和用3′-氨基-2′羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.189g，64％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.9(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.9(br s，1H)，8.1(s，1H)，7.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(d，J＝6.5Hz″1H)，7.71(s，1H)，7.65(m，3H)，7.2(m，3H)，4.5(s，2H)，3.4(s，3H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)。MS(ES)m/z 473(M+H)+。
實施例71 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 按照實施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲氧基甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替1d)化合物和用5-(2′-羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.126g，67％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.9(br s，1H)，9.9(s，1H)，8.25(s，1H)，8.09(d，J＝7.4Hz，1H)，7.78(m，3H)，7.71(s，1H)，7.65(dd，J＝2.1Hz和7.2Hz，1H)，7.25(m，3H)，4.5(s，2H)，3.4(s，3H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)。MS(ES)m/z497(M+H)+。
實施例72 3-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 按照實施例1e)的方法，但用2-(3，4-二氟苯基-5-甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替1d)化合物和用5-(2′-羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.095g，56％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.25(s，1H)，8.1(d，J＝7.3Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.78(m，4H)，7.58(m，1H)，7.22(m，2H)，2.37(s，3H)。MS(ES)m/z475(M+H)+。
實施例73 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-三氟甲基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)3，4-二甲基苯基三氟甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用4，4，4-三氟-3-氧代丁酸代替3，4-二甲基苯基肼鹽酸化物，制備得到標(biāo)題化合物固體(4.0g，52％)。MS(ES)m/z257(M+H)+。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-三氟甲基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用3，4-二甲基苯基三氟甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.012g，4％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.1(br s，1H)，10.1(br s，1H)，8.1(s，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.6(m，3H)，7.27(m，2H)，7.55(m，1H)，7.2(t，J＝7.8Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)。MS(ES)m/z 497(M+H)+。
實施例74 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-6-氟-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)5′-氯-6-氟-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5-氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸和3-溴-4-氟苯甲酸，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.2g，16％)。MS(ES)m/z281(M+H)+，561(2M+H)+。
b)5′-氯-6-氟-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例3d)的方法，但用5′-氯-6-氟-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例3c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物為固體(1.1g，59％)。MS(ES)m/z267(M+H)+。
c)5′-氯-6-氟-2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例7c)的方法，但用5′-氯-6-氟-2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸代替6-(5-氯-2-羥基苯基)-吡啶-2-羧酸，制備得到標(biāo)題化合物固體(1g，86％)。MS(ES)m/z 312(M+H)+，623(2M+H)+。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.8(s，1H)，8.13(d，J＝2.7Hz，1H)，8.09(m，1H)，8.0(dd，J＝7.1Hz，2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝2.7Hz，1H)，7.48(t，J＝9.0，1H)。
d)5′-氯-6-氟-2′-羥基-3′-氨基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1c)的方法，但用5′-氯-6-氟-2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸代替1b)化合物，分離粗產(chǎn)物。MS(ES)m/z 248(M+H)+。
e)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-6-氟-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用5′-氯-6-氟-2′-羥基-3′-氨基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.25g，42％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.8(s，1H)，8.08(m，2H)，7.78(dd，J＝7.0Hz，2.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.65(dd，J＝2.1Hz，8.1Hz，1H)，7.46(t，J＝8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(m，2H)，2.34(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ES)m/z 461(M+H)+。
實施例75 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-丙基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)2-(3，4-二甲基苯基)-5-丙基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用丁酰基乙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制備得到標(biāo)題化合物為固體(3.0g，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.56(dd，J＝2.3Hz和8.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，3.39(s，2H)，2.47(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，1.64(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-丙基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)5-丙基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.145g，93％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，9.7(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.8(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(m，4H)，7.62(m，3H)，2.7(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，1.8(m，2H)，1.1(t，J＝7.4Hz，3H)。
實施例76 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-丙基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 按照實施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)5-丙基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用5-(2′-羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.06g，36％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.27(s，1H)，8.08(d，J＝7.4Hz，1H)，7.78(m，3H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(m，4H)，2.7(t，J＝7.5Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)，1.8(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)。MS(ES)m/z 495(M+H)+。
實施例77 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-氧代-丙酸乙酯 在45分鐘內(nèi)向60％氫化鈉(5.1g，128mmol)和碳酸二乙酯(10.3mL，85mmol)在苯中的懸浮液中滴加3-乙?；?1-甲基吡咯(5.25g，43mmol)的苯溶液。然后將混合物加熱30分鐘，混合物稠化為膏狀物至反應(yīng)結(jié)束。將混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋和小心地用乙酸酸化。加入水，分層并將水層用乙酸乙酯萃取(2次)。將合并的有機層用水洗滌，干燥并減壓濃縮得到產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過SiO2柱色譜進(jìn)一步純化(50％乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物(7.4g，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，6.5(s，2H)，4.1(m，2H)，3.68(s，2H)，3.64(s，3H)，1.2(t，7.2Hz，3H)。
b)2-(3，4-二甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-氧代-丙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制備得到標(biāo)題化合物固體(3.0g，62％)。MS(ES)m/z268(M+H)+ c)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)-5-丙基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.099g，43％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.0(br s，1H)，9.6(s，1H)，8.15(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(m，3H)，7.72(dd，J＝2.1Hz和8.1Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.23(m，3H)，6.89(t，J＝2.5Hz，1H)，6.68(d，J＝2.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)。MS(ES)m/z 508(M+H)+。
實施例78 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 按照施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用5-(2′-羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.078g，35％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.0(br s，1H)，9.7(s，1H)，8.26(s，1H)，8.1(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(t，J＝5.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.75(m，3H)，7.62(s，1H)，7.24(s，3H)，6.9(s，1H)，6.7(s，1H)，3.89(s，3H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)。MS(ES)m/z 532(M+H)+。
實施例79 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-呋喃-2-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基苯基-3-羧酸 a)2-(3，4-二甲基苯基)-5-呋喃-2-基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用·-氧代-3-呋喃丙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制備得到標(biāo)題化合物固體(2.0g，48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.7(s，1H)，7.6(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.2(d，J＝7.8Hz，1H)，6.8(s，1H)，3.68(s，2H)，2.3(s，3H)，2.2(s，1H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-呋喃-2-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)-5-呋喃-2-基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.22g，11％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.0(s，1H)，9.8(s，1H)，8.55(s，1H)，8.15(s，1H)，7.95(m，2H)，7.82(m，2H)，7.71(dd，J＝2.0Hz和8.0Hz，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.23(m，3H)，7.1(s，1H)，2.3(s，3H)，2.2(s，3H)。
MS(ES)m/z 495(M+H)+。
實施例80 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-呋喃-2-基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 按照實施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)5-呋喃-2-基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用5-(2′羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.022g，11％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.0(s，1H)，9.8(s，1H)，8.56(s，1H)，8.26(s，1H)，8.1(d，J＝7.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝2.0Hz和7.7Hz，1H)，7.9(s，1H)，7.75(m，4H)，7.25(m，3H)，7.1(s，1H)，2.3(s，3H)，2.2(s，3H)。MS(ES)m/z495(M+H)+。
實施例81 N-(2’-羥基-3’-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}聯(lián)苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺 a)1，1，1-三氟-N-(2′-羥基-3′-氨基聯(lián)苯-3-基)-甲磺酰胺 按照實施例1c)的方法，但用1，1，1-三氟-N-(2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基)-甲磺酰胺代替實施例1b)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4(m，3H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，2H)，6.55(t，J＝7.5Hz，1H)。
b)N-(2′-羥基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}聯(lián)苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺 按照實施例1e)的方法，但用5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用1，1，1-三氟-N-(2′-羥基-3′-氨基聯(lián)苯-3-基)-甲磺酰胺代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.041g，18％)。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(s，1H)，9.8(s，1H)，8.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.8(d，J＝9.0Hz，2H)，7.7(d，J＝2.8Hz和6.9Hz，1H)，7.5(m，3H)，7.3(d，J＝6.0Hz，1H)，7.15(m，2H)，2.35(s，3H)。MS(ES)m/z 586(M+H)+。
實施例82 N-(2′-羥基-3′-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}聯(lián)苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺 按照實施例1e)的方法，但用5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.038g，17％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(s，1H)，9.8(s，1H)，7.7(m，3H)，7.54(t，d＝7.8Hz，1H)，7.5(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(t，J＝8.3Hz，1H)，7.3(d，J＝6.0Hz，1H)，7.15(m，2H)，2.35(s，3H)，2.3(s，3H)。MS(ES)m/z 550(M+H)+。
實施例83 N-(2′-羥基-3′-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}聯(lián)苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺 按照實施例1e)的方法，但用5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.042g，18％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(s，1H)，9.8(s，1H)，7.83(dd，J＝1.8Hz和7.5Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.73(dd，J＝2.0和7.8Hz，1H)，7.53(t，d＝7.8Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.2(m，5H)，2.35(s，3H)，2.3(s，3H)。MS(ES)m/z 550(M+H)+。
實施例84 N-(2′-羥基-3′-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}聯(lián)苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺 按照實施例1e)的方法，但用5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用2-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.045g，20％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(s，1H)，9.8(s，1H)，7.98(m，1H)，7.78(m，1H)，7.73(dd，J＝2.7和7.0Hz，1H)，7.53(m，4H)，7.3(d，J＝5.6Hz，1H)，7.18(m，2H)，2.35(s，3H)。MS(ES)m/z 554(M+H)+。
實施例85 N-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2’-羥基聯(lián)苯-3-基)胍 將3′-氨基-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基聯(lián)苯(0.065g，0.16mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用1，3-二-Boc-2-甲基異硫脲(0.055g，0.19mmol)處理。將反應(yīng)混合物室溫攪拌18小時。然后，加入1.5ml三氟乙酸的20ml二氯甲烷溶液，將反應(yīng)混合物再攪拌18小時。濃縮后，將所得膠狀物用乙醚洗滌得到紅色粉末的標(biāo)題化合物(0.03g，58％)。MS(ES)m/z 456(M+H)+。
實施例86 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用丙?；宜嵋阴ゴ嬉阴Ｒ宜嵋阴?，制備得到標(biāo)題化合物為固體(3.4g，46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(s，1H)，7.56(dd，J＝2.2Hz和8.4Hz，1H)，7.1(d，J＝8.4Hz，1H)，3.4(s，2H)，2.5(m，2H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，1.2(t，J＝7.5Hz，3H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.035g，19％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.8(s，1H)，9.7(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(m，5H)，7.1(m，3H)，2.5(m，2H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)，1.3(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(ES)m/z 457(M+H)+。
實施例87 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯 按照實施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用5-(2′-羥基聯(lián)苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物為固體(0.055g，29％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.8(s，1H)，9.8(s，1H)，8.25(s，1H)，8.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.76(m，4H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22(m，3H)，2.5(m，2H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，1.3(t，J＝7.5Hz，3H)。
實施例88 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻吩-2-基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)3-氧代-3-噻吩-2-基-丙酸乙酯 按照實施例77a)的方法，但用2-乙酰基噻吩代替3-乙?；?1-甲基吡咯，制備得到標(biāo)題化合物為油狀物(7g，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝3.8Hz，1H)，7.69(d，J＝4.9Hz，1H)，7.1(t，J＝4.9Hz，1H)，4.2(m，2H)，3.9(s，2H)，1.2(t，J＝7.2Hz，3H)。
b)2-(3，4-二甲基苯基-5-噻吩-2-基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用3-氧代-3-噻吩-2-基-丙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制備得到標(biāo)題化合物固體(3.4g，48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.46(m，3H)，7.2(d，J＝8.1Hz，1H)，7.1(t，J＝3.8Hz，1H)，5.9(s，1H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)。
c)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻吩-2-基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基-5噻吩-2-基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.09g，44％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.0(s，1H)，9.8(s，1H)，8.14(s，1H)，8.01(d，J＝3.7Hz，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(m，4H)，7.65(m，2H)，7.25(m，4H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)。MS(ES)m/z 511(M+H)+。
實施例89 3′-{N′-[3-環(huán)丙基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)3-環(huán)丙基-3-氧代-丙酸乙酯 按照實施例77a)的方法，但用環(huán)丙基甲基酮代替3-乙酰基-1-甲基吡咯，制備得到標(biāo)題化合物固體(5.5g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.2(m，2H)，3.55(s，2H)，2.1(m，1H)，1.3(t，J＝7.2Hz，3H)，1.2(m，2H)，1.0(m，2H)。
b)2-(3，4-二甲基苯基-5-噻吩-2-基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制備得到標(biāo)題化合物固體(3.9g，64％)。MS(ES)m/z 229(M+H)+。
c)3′-{N′-[3-環(huán)丙基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基-5噻吩-2-基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物為固體(0.07g，29％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.8(s，1H)，9.7(s，1H)，8.14(s，1H)，7.99(d，J＝7.9Hz，1H)，7.8(d，J＝7.9Hz，1H)，7.7(m，4H)，7.01(m，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)，2.16(m，1H)，1.19(m，2H)，1.18(m，2H)。MS(ES)m/z469(M+H)+。
實施例90 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻唑-2-基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)3-氧代-3-噻唑-2-基-丙酸乙酯 按照實施例77a)的方法，但用2-乙?；邕?thiazone)代替3-乙?；?1-甲基吡咯，制備得到標(biāo)題化合物固體(1.7g，21％)。MS(ES)m/z 200(M+H)+。
b)2-甲基-5-噻唑-2-基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用3-氧代-3-噻唑-2-基-丙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.35g，15％)。MS(ES)m/z 272(M+H)+。
c)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻唑-2-基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用2-甲基-5-噻唑-2-基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(60mg，32％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.0(br s，1H)，9.7(s，1H)，8.16(s，1H)，7.99(m，2H)，7.7(m，5H)，7.2(m，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ES)m/z512(M+H)+。
實施例91 3’-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 按照實施例1d)的方法，但用(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制備得到標(biāo)題化合物固體(2.68g，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.7(s，1H)，7.55(s，1H)，7.5(d，J＝7.8Hz，1H)，7.2(d，J＝7.8Hz，1H)，4.3(m，2H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，1.4(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(ES)m/z 261(M+H)+。
b)2-(3，4-二甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮 將實施例91a)化合物(1.34g，5.15mmol)的10ml甲醇溶液用10％氫氧化鈉溶液處理。室溫攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物加熱至100℃并在該溫度攪拌48小時。加入3N鹽酸酸化使混合物至pH＝4。加入乙酸乙酯并分層。將有機層合并，MgSO4干燥并濃縮得到標(biāo)題化合物為黃色粉末(1.5g，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(s，1H)，7.4(dd，J＝2.4Hz和8.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，3.5(s，2H)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H)。MS(ES)m/z 377(2M+H)+。
c)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.927g，88％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.19(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9(d，J＝7.5Hz，1H)，7.8(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(m，3H)，7.2(m，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ES)m/z 429(M+H)+。
實施例92 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)2-(3，4-二甲基苯基)-5-異丙基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用異丁?；宜嵋阴ゴ嬉阴Ｒ宜嵋阴ィ苽涞玫綐?biāo)題化合物固體(3.8g，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，3.5(s，2H)，2.75(m，1H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)-5-異丙基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.15g，71％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.8(s，1H)，9.6(s，1H)，8.14(s，1H)，8.1(s，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.65(m，2H)，7.10(m，3H)，3.17(m，1H)。2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，1.41(s，3H)，1.38(s，3H)。MS(ES)m/z 471(M+H)+。
實施例93 3′-{N′-[3-(芐氧基甲基)-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)4-芐氧基-3-氧代-丁酸乙酯 在氬氣氣氛下將氫化鈉(60％，在油中)的甲苯(200mL)懸浮液室溫機械攪拌并用滴加芐基醇的甲苯(40mL)溶液處理40多分鐘。將混合物攪拌1小時，用4-氯-乙酸乙酯處理，然后室溫攪拌18小時。在反應(yīng)終點，加入檸檬酸并分層。將有機層用水洗滌，用MgSO4干燥后濃縮得到標(biāo)題化合物(7.2g，20％)。MS(ES)m/z 237(M+H)+。
b)5-芐氧基甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用4-芐氧基-3-氧代丁酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制備得到標(biāo)題化合物固體(1.7g，37％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，4.6(s，2H)，4.37(s，2H)，3.5(s，2H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)。
c)3′-{N′-[3-(芐氧基甲基)-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用5-芐氧基甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.023g，12％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.1(br s，1H)，9.8(br s，1H)，8.15(s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(m，4H)，7.40(m，5H)，7.18(m，3H)，4.69(s，2H)，4.64(s，2H)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H)。MS(ES)m/z549(M+H)+。
實施例94 3′-{N′-[3-乙基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)5-乙基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用丙?；宜嵋阴ゴ嬉阴Ｒ宜嵋阴ズ陀?-(三氟甲基)苯基肼代替3，4-二甲基苯基肼鹽酸化物，制備得到標(biāo)題化合物為固體(9.6g，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，3.45(s，2H)，2.55(m，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)。
b)3′-{N′-[3-乙基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用5-乙基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.1g，12％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.6(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.8(s，1H)，8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(m，3H)，7.72(d，J＝7.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(m，2H)，2.55(m，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)。
實施例95 3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)1-(4-三氟甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑-4-羧酸乙酯 按照實施例1d)的方法，但用(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯代替乙酰乙酸乙酯和用三氟甲基肼代替3，4-二甲基苯基肼，制備得到標(biāo)題化合物固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，4.18(m，2H)，1.25(m，3H)。MS(ES)m/z 301(M+H)+。
b)2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例91b)的方法，但用1-(4-三氟甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氫-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，制備得到標(biāo)題化合物固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(d，J＝8.2Hz，2H)，7.7(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(s，1H)，3.56(s，2H)。MS(ES)m/z 229(M+H)+。
c)3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.25g，61％)。MS(ES)m/z 469(M+H)+。
實施例96 3′-{N-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-羥基甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 將5-芐氧基甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮(0.5g，0.002mol)的THF溶液用10％Pd/C(約)處理。將反應(yīng)混合物在氫氣下(50psi)振搖4小時。在反應(yīng)終點，將混合物濃縮并通過SiO2柱色譜純化得到粗產(chǎn)物為膠狀物(0.15g，34％)。
按照實施例1e)的方法，但用上述粗產(chǎn)物代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.11g，65％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.7(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.7(m，5H)，7.19(m，3H)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H)。MS(ES)m/z459(M+H)+。
實施例97 3′-{N′-[3-芐氧基甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)5-芐氧基甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用4-芐氧基-3-氧代丁酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯和用4-三氟甲基苯基肼代替3，4-二甲基肼，制備得到標(biāo)題化合物固體(1.6g，32％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.0(d，J＝8.5Hz，2H)，7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(m，5H)，5.6(s，1H)，4.53(s，2H)，4.41(s，2H)。MS(ES)m/z349(M+H)+。
b)3′-{N′-[3-芐氧基甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用5-芐氧基甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.018g，8％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.8(s，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，2H)，8.14(s，1H)，7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.84(d，J＝7.2Hz，2H)，7.72(d，J＝7.1Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.38(m，5H)，7.21(m，2H)，4.71(s，2H)，4.68(s，2H)。MS(ES)m/z589(M+H)+。
實施例98 3′-{N′-[-1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲硫基甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)4-甲硫基-3-氧代-丁酸乙酯 在5℃在氮氣流下攪拌下在硫代甲醇鈉(5.0g，0.071mol)的甲醇(100mL)溶液中，加入4-氯乙酰乙酸乙酯(6.76mL，0.05mol)的甲醇溶液。將反應(yīng)混合物加熱至室溫并攪拌18小時。在反應(yīng)終點，蒸發(fā)甲醇并將水溶液用乙醚萃取(3次)。將合并的有機層干燥并濃縮。將殘余物進(jìn)一步在70-80℃(0.1mmHg)蒸餾純化得到標(biāo)題化合物。MS(ES)m/z 163(M+H)+，177(M+H)+。(甲酯和乙酯混合物)。
b)2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲硫基甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用4-甲硫基-3-氧代-丁酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.6g，16％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.52(s，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，5.48(s，1H)，3.5(s，2H)，2.27(s，3H)，2.25(s，3H)，2.22(s，3H)。
c)3′-{N′-[-1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲硫基甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲硫基甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.09g，49％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，9.8(s，1H)，8.15(s，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.65(m，2H)，7.19(m，3H)，3.79(s，2H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H)。MS(ES)m/z489(M+H)+。
實施例99 3′-{N′-[-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻吩-3-基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)3-氧代-3-噻吩-3-基-丙酸乙酯 按照實施例77a)的方法，但用3-乙?；绶源?-乙酰基-1-甲基-吡唑，制備得到標(biāo)題化合物固體(9.8g，74％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，4.19(m，2H)，3.86(s，2H)，1.28(m，3H)。
b)2-(3，4-二甲基苯基)-5-噻吩-3-基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用3-氧代-3-噻吩-3-基-丙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.95g，27％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.8(s，1H)，7.57(m，4H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，5.89(s，1H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)。
c)3′-{N′-[-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻吩-3-基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)-5-噻吩-3-基-2.4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.09g，46％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.9(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.8(s，1H)，8.45(d，J＝2.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(m，5H)，7.19(m，3H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)。
實施例100 3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基-3-噻吩-3-基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)5-噻吩-3-基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用3-氧代-3-噻吩-3-基-丙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯和用4-三氟甲基肼代替3，4-二甲基肼，制備得到標(biāo)題化合物固體(2.7g，67％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.54(d，J＝5.0Hz，1H)，5.78(s，1H)。
b)3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-3-噻吩-3-基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用5-噻吩-3-基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.025g，13％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.9(br s，1H)，9.8(s，1H)，8.53(d，J＝2.8Hz，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，2H)，8.15(s，1H)，7.8(m，7H)，7.6(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(m，2H)。MS(ES)m/z 551(M+H)+。
實施例101 3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-3-甲硫基甲基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)5-甲硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用4-甲硫基-3-氧代-丁酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯和用4-三氟甲基苯基肼代替3，4-二甲基苯基肼，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.9g，21％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.8(d，J＝8.6Hz，2H)，5.49(s，1H)，3.5(s，2H)，2.05(s，3H)。
b)3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-3-甲硫基甲基-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用5-甲硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.065g，35％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，9.8(s，1H)，8.19(s，1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，2H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.84(m，3H)，7.8(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75(t，J＝7.4Hz，1H)，7.22(m，2H)，3.9(s，2H)，2.23(s，3H)。MS(ES)m/z529(M+H)+。
實施例102 N-{3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲磺酰胺 a)N-(3′-硝基-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)-甲磺酰胺 將3′-氨基-3-硝基聯(lián)苯-2-醇(0.37g，1.62mmol)的氯仿(10mL)溶液用甲磺酰氯處理(2.4mmol)。室溫攪拌18小時，將反應(yīng)混合物加入水。分層并有機層干燥并濃縮。將所得膠狀物溶解在THF中，加入10％氫氧化鈉并加熱回流18小時。收集沉淀并用乙醚洗滌得到標(biāo)題化合物為黃色固體(0.45g，90％)。MS(ES)m/z 309(M+H)+。
b)N-(3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)-甲磺酰胺 按照實施例3d)的方法，但用N-(3′-硝基-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)-甲磺酰胺代替2′-甲氧基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸，制備得到標(biāo)題化合物為固體。MS(ES)m/z279(M+H)+。
c)N-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲磺酰胺 按照實施例1e)的方法，但用N-(3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)-甲磺酰胺代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.053g，13％)。MS(ES)m/z492(M+H)+。
實施例103 3′-[N′-(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基)肼基]-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-5-甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮 攪拌下在-10℃至-20℃在20分鐘內(nèi)將亞硝酸鈉(0.69g，10mmol)水溶液小心加入[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-苯基苯胺(1.27g，10mmol)在HCl水溶液(0.5mL)中的溶液中。然后快速加入在HCl水溶液中的氯化錫的溶液。在-20℃保持30分鐘后，收集固體并用乙醚洗滌得到粗產(chǎn)物。
按照實施例1d)的方法，但用上述粗產(chǎn)物代替3，4-二甲基苯基肼，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.035g，8％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.38(s，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，6.8(d，J＝8.4Hz，1H)，5.97(s，2H)，3.46(s，2H)，2.2(s，3H)。
b)3′-[N′-(1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-亞基)肼基]-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用2-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-5-甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.051g，66％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.9(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.8(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.80(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(m，2H)，7.0(d，J＝8.5Hz，1H)，6.07(s，2H)，2.33(s，3H)。MS(ES)m/z 458(M+H)+。
實施例104 3′-{N′-[1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)2-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用3，5-二甲基苯基肼代替3，4-二甲基苯基肼，制備得到標(biāo)題化合物固體(2.62g，52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(s，2H)，6.8(s，1H)，3.4(s，2H)，2.33(s，6H)，2.18(s，3H)。
b)3′-{N′-[1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用2-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.22g，50％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.7(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.80(d，J＝7.7Hz，1H)，7.72(dd，J＝1.9Hz和6.8Hz，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.58(s，2H)，7.17(m，2H)，7.0(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(s，1H)，2.33(s，9H)。MS(ES)m/z 443(M+H)+。
實施例105 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-4′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸 a)3′-硝基-4′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸 按照實施例7c)的方法，但用4′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸代替6-(5-氯-2-羥基苯基)-吡啶-2-羧酸，制備得到標(biāo)題化合物為固體(1g，84％)。MS(ES)m/z260(M+H)+。
b)3′-氨基-4′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸 按照實施例3e)的方法，但用3′-硝基-4′羥基聯(lián)苯-4-羧酸代替2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸，制備得到標(biāo)題化合物為固體(0.88g，40％)。MS(ES)m/z230(M+H)+。
c)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-4′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用3′-氨基-4′-羥基聯(lián)苯-4-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.067g，74％)。MS(ES)m/z 443(M+H)+。
實施例106 3′-{N′-[1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)2-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-2，4-二氫吡唑-3-酮 按照實施例1d)的方法，但用3-氯-4-甲基苯基肼代替3，4-二甲基苯基肼，制備得到標(biāo)題化合物固體(3.5g，63％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，5.29(br s，2H)，2.33(s，3H)，2.16(s，3H)。
b)3′-{N′-[1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用實施例106a)化合物代替實施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.22g，47％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.7(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(s，1H)，7.97(d，J＝7.1Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.7(d，J＝7.1Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(m，2H)，2.23(s，6H)。MS(ES)m/z 463(M+H)+。
實施例107 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-4′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)3′-氨基-4′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例7c)的方法，但用3′-硝基-4′-甲氧基聯(lián)苯-3-羧酸代替6-(5-氯-2-羥基苯基)-吡啶-2-羧酸，分離粗產(chǎn)物。
按照實施例3d)的方法，但用上述粗產(chǎn)物代替2′-甲氧基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸，制備得到標(biāo)題化合物固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.1(s，1H)，7.9(d，J＝7.7Hz，1H)，7.8(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-4′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用3′-氨基-4′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物固體(0.05g，63％)。MS(ES)m/z 443(M+H)。
實施例108 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-膦酸 a)四氟硼酸3-溴苯重氮鹽(diazonium) 將3-溴苯胺(17.2g；0.1mol.)加入四氟硼酸鋰(12.0g；0.128mol.)在濃鹽酸(20.0mL)和水(80.0mL)的溶液中并將所得懸浮液冷卻至5℃后用亞硝酸鈉(6.9g；0.1mol.)的水(20.0mL)溶液處理。將混合物在5℃攪拌1小時然后過濾，并將沉淀用冷水(20.0mL)、冷甲醇(2×20.0mL)和乙醚(3×20.0mL)洗滌得到標(biāo)題化合物(25.1g；93％)。
b)(3-溴苯基)膦酸 將實施例109a)化合物(25.0g；0.093mol.)在乙酸乙酯(140mL)中的懸浮液用三氯化磷(8.2mL；0.094mol.)然后用溴化銅(I)(2.07g；0.014mol.)處理。將混合物加熱至最初的反應(yīng)溫度(產(chǎn)生氣體)，然后在室溫攪拌(如果需要用冰浴冷卻以避免過熱)，然后氣體產(chǎn)生停止。將混合物攪拌并加熱至50℃持續(xù)40分鐘，冷卻后，緩緩加入水(30.0mL)并將反應(yīng)液體積通過蒸發(fā)減少至50mL。除去固體沉淀，然后用10％氫氧化鈉水溶液(100mL)處理并過濾去除不溶物。將濾液用濃鹽酸酸化至pH 4，然后室溫放置過夜并過濾從6M鹽酸水溶液(60mL)中結(jié)晶出的固體，得到標(biāo)題化合物(5.21g；24％)，為無色固體。mp 144-149℃。
c)(5′-氯-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-基)膦酸 按照實施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸，并用實施例108b)化合物代替1a)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.95g；76％)，為白色粉末。MS(ES)m/z 299[M+H]。
d)(5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)-膦酸 按照實施例3d)的方法，但用實施例108c)化合物代替實施例3c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.83g；90％)。MS(ES)m/z 285[M+H]。
e)(5′-氯-2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基)膦酸 按照實施例7c)的方法，但用108d)化合物代替7c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.76g；69％)。MS(ES)m/z 330[M+H]。
f)(3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-基)膦酸鹽酸鹽 按照實施例3e)的方法，但用實施例108e)化合物代替2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.33g，88％)。MS(ES)m/z 266(M+H)。
g)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-膦酸 按照實施例1e)的方法，但用實施例108f)化合物代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物，為紅色固體(0.092g，18％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.8(br s，1H)，10.5-9.5(br s，1H)，7.89-7.53(m，7H)，7.23-7.10(m，3H)，2.34(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)。
實施例109 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3，4-二羧酸 a)5′-氯-2′-甲氧基-聯(lián)苯-3，4-二羧酸 按照實施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5-氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸和用4-溴鄰苯二甲酸代替1a)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(4.5g；82％)，為白色粉末。MS(ES)m/z 307[M+H]。
b)5′-氯-2′-羥基-聯(lián)苯-3，4-二羧酸 按照實施例3d)的方法，但用實施例109a)化合物代替實施例3c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(4.2g；98％)。MS(ES)m/z 293[M+H]。
c)5′-氯-2′-羥基-3′-硝基-聯(lián)苯-3，4-二羧酸 按照實施例7c)的方法，但用109b)化合物代替7c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(4.7g；98％)。MS(ES)m/z 338[M+H]。
d)3′-氨基-2′-羥基-聯(lián)苯-3，4-二羧酸鹽酸鹽 按照實施例3e)的方法，但用實施例109c)化合物代替2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸，制備得到標(biāo)題化合物固體(4.1g，99％)。MS(ES)m/z 274(M+H)。
e)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3，4-二羧酸 按照實施例1e)的方法，但用實施例109d)化合物代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物，為紅色固體(0.05g，63％)。元素分析(C26H22N4O6.0.75H2O)理論值C，62.46；H，4.74；N，11.21.實測值C，62.63；H，4.86；N，10.84。
實施例110 2′，6-二羥基-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}聯(lián)苯-3-羧酸 a)5′-氯-4-羥基-2′-甲氧基-聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸，和用5-溴-2-羥基苯甲酸代替1a)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(4.5g；70％)為白色粉末。MS(ES)m/z 279[M+H]。
b)5′-氯-4，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例3d)的方法，但用實施例110a)化合物代替實施例3c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(2.9g；69％)。MS(ES)m/z 265[M+H]。
c)5′-氯-4，2′-二羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例7c)的方法，但用110b)化合物代替7c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物。MS(ES)m/z 310[M+H]。
d)3′-氨基-4，2′-二羥基-聯(lián)苯-3-羧酸鹽酸鹽 按照實施例3e)的方法，但用實施例110c)化合物代替2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.9g，37％)。MS(ES)m/z 246(M+H)。
e)2′，6-二羥基-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用實施例110d)化合物代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物，為紅色固體。元素分析(C25H22N4O5.0.5H2O)理論值C，64.23；H，4.96；N，11.98.實測值C，64.37；H，4.97；N，11.85。
實施例111 4-氮雜-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸 a)2-(5-氯-2-甲氧基苯基)異煙酸 按照實施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸和用2-氯異煙酸代替1a)化合物，制備得到標(biāo)題化合物，為灰色粉末(2.3g；87％)為白色粉末。MS(ES)m/z 264[M+H]。
b)2-(5-氯-2-羥基苯基)異煙酸 按照實施例3d)的方法，但用實施例111a)化合物代替實施例3c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物固體(1.55g；82％)。MS(ES)m/z 250[M+H]。
c)2-(5-氯-2-羥基-3-硝基苯基)異煙酸 按照實施例7c)的方法，但用111b)化合物代替7c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物，為橙色粉末(1.1g；65％)。MS(ES)m/z 296[M+H]。
d)2-(3-氨基-2-羥基苯基)異煙酸鈉鹽 按照實施例3e)的方法，但用實施例111c)化合物代替2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸，制備得到標(biāo)題化合物固體(0.81g，94％)。MS(ES)m/z 246(M+H)。
e)4-氮雜-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用實施例111d)化合物代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物，為紅色固體(0.19g；43％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.8(br s，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.97(m，1H)，7.85(d，J＝7.3Hz，1H)，7.78-7.64(m，3H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)。
實施例112 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 a)1-(3，4-二甲基苯基)-1，2-二氫吡唑-3-酮 在3，4-二甲基苯基肼鹽酸化物(2.0g；0.012mol.)和碳酸鉀(3.2g；0.023mol.)的無水乙醇(40.0mL)懸浮液中通過滴加(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(2.5g；0.012mol.)處理，并將混合物攪拌并加熱回流3小時。將混合物冷卻后蒸發(fā)并將殘余物懸浮在水中并酸化至pH2，然后用乙酸乙酯萃取。干燥后蒸發(fā)，將所得中間體1-(3，4-二甲基-苯基)-3-氧代-2，3二氫-1H-吡唑-4-羧酸乙酯溶解在甲醇(10.0mL)和10％氫氧化鈉水溶液(10.0mL)中并室溫攪拌3小時。然后加熱回流使其水解。將溶液冷卻并用3M鹽酸水溶液酸化至pH 4，室溫攪拌2小時使其脫羧。將混合物用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(87％)，為黃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝2.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.2和2.3Hz，1H)，7.48(t，J＝1.3Hz，1H)，1.16(d，J＝8.2Hz，1H)，3.50(d，J＝1.3Hz，2H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸 按照實施例1e)的方法，但用實施例112d)化合物代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物為紅色針晶。mp 226-228℃(乙醇)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(m，1H)，7.81(m，1H)，7.73-7.61(m，4H)，7.26-7.13(m，3H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)。元素分析(C24H20N4O4.1.0CH3CH2OH)理論值C，65.87；H，5.52；N，11.81.實測值C，65.17；H，5.73；N，11.58。
實施例113 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-磺酸 a)5′-氯-2′-甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸 按照實施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸和用3-溴苯磺酸代替1a)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(0.41g)，為白色粉末。MS(ES)m/z 299[M+H]。
b)5′-氯-2′-羥基聯(lián)苯-3-磺酸 按照實施例3d)的方法，但用實施例113a)化合物代替實施例3c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物為固體(0.87g；99％)。MS(ES)m/z 285[M+H]。
c)5′-氯-2′-甲氧基-3′-硝基聯(lián)苯-3-磺酸 按照實施例7c)的方法，但用113b)化合物代替7c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物為黃色固體。MS(ES)m/z 330[M+H]。無需純化直接用于下一步反應(yīng)中。
d)3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-磺酸 按照實施例3e)的方法，但用實施例113c)化合物代替2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸，制備得到標(biāo)題化合物固體MS(ES)m/z 266(M+H)無需純化直接用于下一步反應(yīng)中。
e)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-磺酸 按照實施例1e)的方法，但用實施例110d)化合物代替實施例1c)化合物，得到標(biāo)題化合物為紅色固體(0.01g)。MS(ES)m/z 479(M+H)。
實施例114 5-(3’-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮 a)3-甲氧基-4′-硝基聯(lián)苯-4-甲醛(carbaldehyde) 將1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯(2.30g；9.9mmol)的1，4-二噁烷(80.0mL)溶液用四(三苯基膦)鈀(0)(0.15g)處理。2分鐘后加入3-甲?；脚鹚?1.48g；9.9mmol)然后加入2M碳酸鈉(9.9mL；19.8mmol)水溶液。將反應(yīng)混合物攪拌并加熱回流18小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫并在乙酸乙酯和3M鹽酸水溶液之間分配。分離有機層并將水層用乙酸乙酯(2x)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，再將殘余物色譜純化(硅膠，5％乙酸乙酯/己烷)。得到標(biāo)題化合物(1.62g；63％)，為黃色油狀物。MS(ES+)m/e 258[M+H]+。
b)5-(2′-甲氧基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮 將3-甲氧基-4′-硝基聯(lián)苯-4-甲醛(1.62g；6.3mmol)的乙醇(35.0mL)溶液用2，4-噻唑烷二酮(738mg；6.3mmol)處理，然后用哌啶(100uL)處理。將混合物攪拌并加熱回流12小時。加入4-噻唑烷二酮(370mg；3.1mmol)并將反應(yīng)液攪拌并再加熱回流1小時形成黃色沉淀。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾并將沉淀用乙醇洗滌得到標(biāo)題化合物(880mg；40％)，為黃色固體。
c)5-(2′-羥基-3′-硝基-聯(lián)苯-3-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮 將5-(2′-甲氧基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮(875mg；2.45mmol)的冰醋酸(25.0mL)溶液用48％氫溴酸水溶液(25.0mL)處理。將溶液攪拌并加熱回流12小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫并過濾得到400mg(48％)5-(2′-羥基-3′-硝基-聯(lián)苯-3-基亞甲基)-噻唑烷-2，4-二酮為亮黃色固體。
d)5-(3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮 在5-(2′-羥基-3′-硝基聯(lián)苯-3-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮(400mg；1.17mmol)的濃鹽酸(20.0mL)溶液中加入二氯化錫(640mg；3.36mmol)，將混合物攪拌并加熱回流12小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾并將沉淀用水洗滌得到固體，將該固體通過色譜純化(ODS硅膠，梯度洗脫，[10-90％乙腈/水(0.1％TFA)]得到標(biāo)題化合物(120mg；33％)，為橙色固體。MS(ES+)m/e313[M+H]+。
e)5-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-基亞甲基)噻唑烷-2，4-二酮 按照實施例1e)的方法，但用實施例114d)化合物代替實施例1c)化合物，制備得到標(biāo)題化合物(52mg；100％)，為棕色固體。MS(ES+)m/e 526[M+H]+。
實施例115-膠囊組合物 用于服用本發(fā)明TPO受體激動劑的口服劑型可以通過在兩部分硬明膠膠囊中分批填充下列表I所示的成分而制備。
表I 成分?jǐn)?shù)量 4′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基- 5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-3′- 25mg 羥基聯(lián)苯-4-羧酸(實施例1化合物) 乳糖55mg 滑石粉(talc)16mg 硬脂酸鎂 4mg 實施例116-非腸道注射組合物 用于服用本發(fā)明TPO受體激動形式的注射形式可以通過將1.5％重量的4′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-3′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(實施例2化合物)在10％體積丙二醇的水溶液中攪拌而制備。
實施例117-片劑組合物 將如下列表II所示的蔗糖、硫酸鈣二水合物和本發(fā)明TPO受體激動劑與10％的明膠溶液按比例混合并制粒。將濕粒過篩、干燥，與淀粉、滑石粉和硬脂酸混合，過篩并壓制成片。
表II 成分 數(shù)量 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代- 1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯- 20mg 3-羧酸(實施例3化合物) 硫酸鈣二水合物 30mg 蔗糖 4mg 淀粉 2mg 滑石粉 1mg 硬脂酸 0.5mg 優(yōu)選的本發(fā)明化合物如下 3′-{N′-[3-環(huán)丙基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； [1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3’-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-5′-氟-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸； 3′-{N′-[3-甲基-1-(4-甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； [1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； (3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-聯(lián)苯基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺；和 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物如下 3’-{N′-[3-環(huán)丙基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； [1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-5′-氟-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-氮雜-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-5-羧酸；和 3′-{N′-[3-甲基-1-(4-甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物如下 3′-{N′-[3-環(huán)丙基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； [1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸； 3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸；和 3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2-羥基-3′-四唑-5-基聯(lián)苯。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物是，3′-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸。
化合物3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸在上述增殖試驗中被證明具有EC50＝0.03uM的活性，100％的TPO。
本發(fā)明優(yōu)選的方案舉例說明如上，可以理解本發(fā)明不限于本文公開的這些具體的教導(dǎo)，并且很容易理解本發(fā)明保留對在下列權(quán)利要求范圍內(nèi)修飾的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.用于促進(jìn)血小板產(chǎn)生的藥物組合物，該組合物包含如下定義的式(I)化合物和藥用載體，
其中
R、R1、R2和R3各自獨立地選自氫、C1-6烷基、-(CH2)POR4、-C(O)OR4、甲?；?、硝基、氰基、鹵素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(O)nR4、環(huán)烷基、-NR5R6、被保護(hù)的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸、-SO2NR5R6和式(III)代表的雜環(huán)亞甲基取代基，
其中，
p是0-6，
n是0-2，
V、W、X和Z各自獨立地選自O(shè)、S和NR16，其中R16選自氫、烷基、環(huán)烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的C1-C12芳基、
R4選自氫、烷基、環(huán)烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的C1-C12芳基，和
R5和R6各自獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、C3-6環(huán)烷基和芳基、或
R5和R6與和它們相連的氮原子一起代表5至6員最多含有一個其它的選自氧和氮的雜原子的飽和環(huán)；
m是0-6；和
AR是含有3至16個碳原子和任選含有一個或多個雜原子的單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)，條件是當(dāng)碳原子的個數(shù)是3時，芳香環(huán)至少含有2個雜原子，并且當(dāng)碳原子的個數(shù)是4時，芳香環(huán)至少含有1個雜原子、且任選被1個或多個選自下列的取代基取代烷基、取代的烷基、芳基、取代的環(huán)烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代、羥基、烷氧基、環(huán)烷基、酰氧基、氨基、N-?；被?、硝基、氰基、鹵素、-C(O)OR4、-C(O)NR10R11、-S(O)2NR10R11、-S(O)nR4和被保護(hù)的-OH，其中
n是0-2、
R4是氫、烷基、環(huán)烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的環(huán)烷基和取代的C1-C12芳基，和
R10和R11獨立地為氫、環(huán)烷基、C1-C12芳基、取代的環(huán)烷基、取代的C1-C12芳基、烷基或被一個或多個選自下列的取代基取代的烷基烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代、羥基、-C(O)OR4、-S(O)nR4、-C(O)NR4R4、S(O)2NR4R4、硝基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、鹵素、芳基、取代的芳基和被保護(hù)的-OH、或
R10和R11與和它們相連的氮原子一起代表5至6員最多含有一個其它的選自氧和氮的雜原子的飽和環(huán)，
其中R4定義如上且n是0-2；
以及其藥用鹽、水合物、溶劑化物和酯；
條件是R、R1、R2和R3中至少有一個是取代的芳基或式(III)代表的雜環(huán)亞甲基取代基。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，進(jìn)一步含有共同服用的治療有效量的選自下列的藥物集落刺激因子、細(xì)胞因子、趨化因子、白細(xì)胞介素或細(xì)胞因子受體激動劑。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中藥物選自G-CSF、GM-CSF、TPO、M-CSF、EPO、Gro-β、IL-11、SCF、FLT3配體、LIF、IL-3、IL-6、IL-1或IL-5或任意所述藥物的生物活性衍生物。
4.制備權(quán)利要求1的組合物的方法，該方法包括將式(I)化合物與藥用載體或稀釋劑相混合。
全文摘要
本發(fā)明發(fā)明了非-肽TPO模擬物。本發(fā)明還發(fā)明了用于制備本發(fā)明化合物的新方法和新的中間體。本發(fā)明還發(fā)明了治療哺乳動物包括人的血小板減少的方法，包括給需要的哺乳動物服用治療有效量的精選的羥基-1-偶氮苯衍生物。
文檔編號A61KGK101342169SQ200810129760
公開日2009年1月14日 申請日期2001年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月25日
發(fā)明者凱文·J·達(dá)菲, 康尼·L·埃里克森-米勒, 丹尼爾·F·埃普利, 朱利安·詹金斯, 胡安·I·利恩戈, 劉楠楠, 艾倫·T·普賴斯, 安東尼·N·肖, 索菲·維森尼厄, 肯尼思·威加爾 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司