專利名稱：阿昔洛韋眼用pH敏感原位凝膠及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿昔洛韋pH敏感原位凝膠及制備方法。
背景技術(shù)：
單純皰疹病毒(herpes simplex virus, HSV)引起的角膜感染稱為單純皰疹病毒性角膜炎，簡稱單皰 角膜炎(herpes simplex keratitis, H汰)。它是當(dāng)今世界上危害最嚴(yán)重的感染性眼病之一，發(fā)病率占角膜病 的首位。其特點(diǎn)是多類型、易復(fù)發(fā)、發(fā)病機(jī)制與免疫狀態(tài)有關(guān)。由于抗生素和皮質(zhì)類固醉激素的廣泛應(yīng) 用，其發(fā)病率有明顯上升趨勢。并且因反復(fù)發(fā)作而嚴(yán)重危害視功能，臨床上尚無有效控制復(fù)發(fā)的藥物， 因而成為一種世界性的重要致盲原因。
目前HSK的治療還是以抗病毒藥物為主，其中阿昔洛韋屬于一種高度特異性的抗HSV的藥物，具有 藥效強(qiáng)，選擇性高，副作用小，耐受性良好的優(yōu)點(diǎn)，為目前最有效的抗HSV藥物。
孫文武等(文章詳見孫文武，江先義，張小平，汪筠《復(fù)方阿昔洛韋眼用凝膠的制備及臨床應(yīng)用》，中國醫(yī) 院藥學(xué)雜志，2001， 21 (11), 695-7)報道了一種由阿昔洛韋、硫酸鋅、PVA、 CMC-Na、甘油、聚山梨酯 80和水組成的凝膠劑，選用親水性髙分子材料PVA和CMC-Na作為藥物載體，利用了 PVA的多孔性作為 有效的控釋基質(zhì)，臨床有效率為96.7%,但未與市售品進(jìn)行對比，缺乏眼部緩釋的實(shí)驗證據(jù)。盧榮枝等(文 章詳見盧榮枝，唐干益《阿昔洛韋眼用凝膠體外釋藥研究》，中國藥房2005 , 16 (8), 5834)報道了市場 上阿昔洛韋眼局部給藥的劑型有阿昔洛韋3 %眼膏和0.1 %滴眼液2種。阿昔洛韋眼膏由于含有粘附性基 質(zhì)，可在眼部滯留較長時間，因而較滴眼液療效持久，但缺點(diǎn)是易引起糊視；而阿昔洛韋滴眼液則由于藥液 易從眼瞼縫隙或葬淚管流失而使藥物的生物利用度大大降低，且這2種制劑均存在給藥次數(shù)多、患者依從 性差的缺點(diǎn)。該文以卡波姆為基質(zhì)制備了阿昔洛韋眼用凝膠劑，體外釋放符合一級釋放特征。該作者另一 篇文章(文章詳見盧榮枝,唐干益《阿昔洛韋眼用凝膠在兔離體角膜中的滲透釋藥行為研究》，中國藥房， 2006， 17 (4)， 258-60)報道了同樣以卡波姆為基質(zhì)的阿昔洛韋眼用凝膠劑的兔離體角膜中的滲透釋放行 為。這兩篇文章表明以卡波姆為基質(zhì)的眼用凝膠劑，處方簡單，pH接近中型，黏度比較大，對于患者取 用都非常不便。
眼用藥劑的治療效果首先取決于藥物在眼內(nèi)的吸收。所謂的眼部吸收，除了取決于藥物在眼內(nèi)通透性 夕卜，還取決于藥物在眼部的滯留時間。傳統(tǒng)的眼部藥物釋放體系如滴眼液，滴入眼睛后很快從眼瞼縫隙和 募淚管流失，在眼部沒有被有效地吸收，因而生物利用度很低。通過增加給藥次數(shù)或提髙藥物濃度也很難 達(dá)到目的(市售阿昔洛韋滴眼液為每2小時一次)，因為髙濃度或高頻繁次數(shù)給藥容易造成較大的眼部剌 檄性，使病人的耐受性下降。并且由于藥物通過昇淚管粘膜吸收而引起全身反應(yīng)。為了提高眼部滯留時間 進(jìn)而提離藥物的生物利用度，同時不引起眼睛糊視，本發(fā)明以在物理化學(xué)條件下發(fā)生相轉(zhuǎn)變的高分子聚合
3物為基質(zhì)，加入適量的增粘劑，制備了一種原位形成凝膠藥物釋放體系。它以液體形式滴入眼結(jié)膜囊后， 發(fā)生相轉(zhuǎn)變而形成一種具有粘彈性的半固態(tài)凝膠。這種原位形成凝膠系統(tǒng)像滴眼液一樣方便使用，并且由 于凝膠的形成而使藥物的眼部滯留時間延長，減少給藥次數(shù)的同時提高了藥物的生物利用度。
本發(fā)明提供一種阿昔洛韋眼用pH敏感原位凝膠劑，基本組成為0.0卜1.0wt。/。阿昔洛韋、0.01~20wt% 卡波姆、0~15%髙分子基質(zhì)、0 15wtn/。滲透壓調(diào)節(jié)劑、0.001W.2wt。/n防腐劑、適量的pH調(diào)節(jié)劑和增溶劑， 余量為蒸餾水。
本發(fā)明以卡波姆為pH敏感材料，包括卡波姆910NF, 934NF， 934PNF, 941NF, 971PNF, 974PNF, 980PNF， 981NF， 1342。
本發(fā)明可用的髙分子基質(zhì)為甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚 乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、玻璃酸鈉、泊洛沙姆、黃原膠、阿拉伯膠、瓜耳豆膠、羧甲基淀粉鈉、殼聚 糖、海藻酸鈉、角叉菜膠、右旋糖酐中的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明可用的滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘油、丙二醇、聚乙二醇中 一種或幾種的混合物
本發(fā)明可用的防腐劑為硫柳汞、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯 乙醇、桂皮醛、氯己定、聚乙烯吡咯烷酮碘中一種或幾種的混合物。
本發(fā)明可用的pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氫氧化鈉、枸櫞酸及鹽、碳酸的鹽、醋酸的鹽、磷酸的鹽、二乙 胺、三乙胺等以及它們的混合物。
本發(fā)明凝膠劑的制備工藝步驟為將高分子水凝膠基質(zhì)加入蒸餾水?dāng)嚢桁o置使其充分溶脹至溶解成溶 液；將阿昔洛韋、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、增溶劑溶于蒸餾水中，攪拌使全部溶解，經(jīng)除菌過濾后，加到 高分子溶液中，攪拌均勻，加適量pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH至4.0 4.7,加蒸餾水至足量，攪拌均勻，過濾, 滅菌即得阿昔洛韋pH敏感眼用原位凝膠劑。
以下實(shí)施例用于進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但絕對不是對本發(fā)明范圍的限制。
具體實(shí)施例方式
0. 10%
麵F 0. 10%
維素K4M 0.8% 5% 0.01% 2% 適量 全量
1韋w纖 鈉
例洛姆基醇汞 化
施昔波丙露柳油氧
實(shí)阿卡羥甘硫甘氫水實(shí)施例2
阿昔洛韋
卡波姆934PNF
聚乙烯吡咯垸酮K30
山梨醇
尼泊金乙酯
丙二醇
氫氧化鈉
水
實(shí)施例3
阿昔洛韋
卡波姆941NF
聚乙烯醇
甘露醇
尼泊金乙酯
甘油
二乙胺
水
實(shí)施例4
阿昔洛韋
卡波姆934PNF
泊洛沙姆F127
葡萄糖
三氯叔丁醇
丙二醇
氫氧化鈉
羥丙基-e環(huán)糊精
水
實(shí)施例5
阿昔洛韋
卡波姆980PNF
甲基纖維素
甘露醇
尼泊金乙酯
甘油
三乙胺
e -環(huán)糊精 水
實(shí)施例6
阿昔洛韋
971PNF
阿拉伯膠
山梨醇
桂皮醛
丙二醇
教氧化鈉
水
0. 10% 0. 20% 2. 00%
8% 0. 10% 3% 適量 全量
0. 10% 0. 30%
3%
5% 0. 10%
2% 適量 全量
0. 20% 0.機(jī)
15%
5% 0. 50%
0. 10% 0. 50% 0. 60%
5% 0.01%
4% 適量
0. 20% 0.20%
1%
5% 0.10%
量量
適M全
%量w量
2適iS全阿昔洛韋 980PNF
甲基纖維素K4M
0. 10% 0. 30% 0. 50%
5% 0. 50%
3% 適量
8
韋
1342 酐70
乙酯
鈉
9
韋
980PNF
醇400 甲酯
鈉
實(shí)施例10
0. 10% 1.50% 1.00%
5% 0. 10%
2% 適量
0.10% 0. 50% 0. 30%
5% 0.腦 3% 適量 全量
0. 10% 0.40% 0. 60%
8% 0. 50%
2% 適量 全量
0. 10% 0.60%
1%
5% 0.01%
2% 適量 全量
基醇醇 鈉 例
丙露乙油酸 施
輕甘苯甘醋水實(shí)
洛姆糖醇金 化 例洛姆膠二金 化
昔波旋露泊油氧 施昔波原乙泊油氧
阿卡右甘尼甘氨水實(shí)阿卡黃聚尼甘氫水
韋卵膠醇 鈉 u韋9纖 鈉
洛姆豆二醇醇化 例洛姆基醇汞 化
昔波耳乙甲二氧 施昔波丙露柳油氧
阿卡瓜聚苯丙氨水實(shí)阿卡羥甘硫甘氣水以上實(shí)施例的制備方法均如下
將高分子水凝膠基質(zhì)加入少量蒸餾水?dāng)嚢桁o置使其充分溶脹至溶解成溶液；將阿昔洛韋、滲透壓調(diào)節(jié) 劑、防腐劑、增溶劑溶于蒸餾水中，攪拌使全部溶解，經(jīng)除菌過濾后，加到髙分子溶液中，攪拌均勻，加 適量pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液pH至4.6,加蒸餾水至足量，攪拌均勻，經(jīng)0.45um微孔濾膜過濾，流通蒸氣滅 菌即得阿昔洛韋pH敏感眼用原位凝膠劑。
試驗例l阿昔洛韋pH敏感眼用原位凝膠劑眼部滯留實(shí)驗
眼部滯留時間的長短是衡量眼部外用劑型的一個重要指標(biāo)，本實(shí)驗采用熒光素法，分別進(jìn)行了阿昔洛
韋pH敏感眼用原位凝膠劑(實(shí)施例1)和滴眼液的眼部滯留時間實(shí)驗，并對二者作了比較。
在阿昔洛韋pH敏感眼用原位凝膠劑和滴眼液中分別加入微量的熒光素鈉(0.05%)，取50ul滴入兔一側(cè)眼
結(jié)膜囊，另一側(cè)眼作為空白對照。每隔一定時間用裂隙燈觀察兔眼角膜表面連續(xù)熒光層強(qiáng)弱。角膜表面連
續(xù)熒光層消失的時間即為眼部滯留時間。
分別取8只兔子進(jìn)行實(shí)驗，阿昔洛韋pH敏感眼用原位凝膠劑和滴眼液的眼部滯留時間見下表。 表1阿昔洛韋pH敏感眼用原位凝膠劑和滴眼液的眼部滯留時間測定結(jié)果
time (min)mean time ±SD
實(shí)施例1 25222323 21 21212322.4 ±1.4
滴眼液 5434 4 4444±0.5
從表1可以看出，阿昔洛韋pH敏感眼用原位凝膠劑的平均眼部滯留時間為22.4min,而滴眼液則為 4min，原位凝膠劑的滯留時間是滴眼液的5.6倍。與滴眼液相比，凝膠劑眼部保留時間明顯延長。
試驗例2阿昔洛韋pH敏感眼用原位凝膠劑眼部刺激性試驗
每組用家兔四只，用藥前先觀察并記錄角膜，虹膜及結(jié)膜情況，已有炎癥或病變者，剔除不用。然后 將實(shí)施例l 100ul滴入一側(cè)眼結(jié)膜囊內(nèi)，另一側(cè)用賦劑作為對照。給藥后，使眼睛被動閉合8 10秒，連 續(xù)給藥7天，觀察第一次給藥后6、 24、 48、 72小時至7天眼的局部反應(yīng)情況，停藥后繼續(xù)觀察7天。按 表2的評價標(biāo)準(zhǔn)對角膜、虹膜及結(jié)膜分別進(jìn)行評價，算出平均分值，并與同一動物的對照眼進(jìn)行比較。
按表2計算各組各時間的角膜、虹膜及結(jié)膜的平均分值，將三種平均分值相加，即得眼刺激反應(yīng)的綜 合平均分值。按表3的標(biāo)準(zhǔn)判定兔子眼刺激性，結(jié)果見表4和表5。表2 眼部刺激的評價表
眼部刺激性反應(yīng)
Score
0
1
2
3
4
0
1
角膜混濁(最致密部分) 澄清
零星發(fā)生的或彌散性混濁，虹膜清晰可見 半透明區(qū)易分辨，虹膜清晰可見
出現(xiàn)灰白色半透明區(qū)，虹膜細(xì)節(jié)不清，瞳孔大小勉強(qiáng)看清
角膜不透明，由于混濁，虹膜無法辨認(rèn)
虹膜
正常
皺褶明顯加深、腫脹、充血，角膜周圍有輕度充血，瞳孔對光仍有反應(yīng)
出血、肉眼可見壞死、對光無反應(yīng)(或出現(xiàn)其中一種反應(yīng))
結(jié)膜
A充血(指瞼結(jié)膜、球結(jié)膜部位) 血管正常
血管充血呈鮮紅色
血管充血呈深紅色，血管不易分辨
彌漫性充血呈紫紅色 B水腫 無水腫 輕微水腫
明顯水腫，并伴有部分眼瞼外翻 水腫至眼瞼近半閉合 水腫至眼瞼超過半閉合 C分泌物 無分泌物 少量分泌物
分泌物使眼瞼或睫毛潮濕或黏著 分泌物使整個眼瞼潮濕或黏著
總分
0
1
2
3
0
1
2
0
1
2
16
__表3 眼部刺激的評價標(biāo)準(zhǔn)
剌激程度 ￥1
表4阿昔洛韋pH敏感眼用原位凝膠劑眼部刺激性試驗結(jié)果(n^4)
角膜渾濁 Ei ii 分?jǐn)?shù)之和
激激激
激刺刺刺
刺度度度
無輕中重
1H;C50000
1: c^ooooc
OILOOOOOO
ooooooooo__表5 阿昔洛韋滴眼劑眼部刺激性試驗結(jié)果
角膜蔬 El il 分?jǐn)?shù)之和
從表5可以看出，阿昔洛韋凝膠劑對眼部的最大刺激出現(xiàn)在24小時處，角膜、虹膜、結(jié)膜平均分值 總和為2，以后漸次降低。表明兔眼對阿昔洛韋凝膠劑逐漸耐受。對各時間點(diǎn)刺激性評價均為"無刺激性"
雖然已利用上述具體的實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但應(yīng)認(rèn)識到，本領(lǐng)域的技術(shù)人員還可以進(jìn)行各 種的改進(jìn)或改變，而且它們也應(yīng)在如權(quán)利要求中限定的本發(fā)明范圍內(nèi)。
oooooooo
權(quán)利要求
1.一種用于眼部給藥的阿昔洛韋pH敏感原位凝膠劑，其基本組成為0.01～1.0wt％阿昔洛韋、0.01～20wt％卡波姆、0～15％高分子基質(zhì)、0～15wt％滲透壓調(diào)節(jié)劑、0.001～0.2wt％防腐劑、適量的pH調(diào)節(jié)劑和增溶劑，余量為蒸餾水。
2. 如據(jù)權(quán)利要求l所述的眼用阿昔洛韋pH敏感原位凝膠劑，其特征在于，以卡波姆為pH敏感材料， 包括卡波姆910NF， 934NF, 934PNF, 941NF， 971PNF, 974PNF, 980PNF, 981NF， 1342。
3. 如據(jù)權(quán)利要求l所述的眼用阿昔洛韋pH敏感原位凝膠劑，其特征在于，所述的高分子基質(zhì)為甲基纖 維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、玻璃酸鈉、 泊洛沙姆、黃原膠、阿拉伯膠、瓜耳豆膠、羧甲基淀粉鈉、殼聚糖、海藻酸鈉、角叉菜膠、右旋糖酐 中的一種或幾種的混合物。
4. 如據(jù)權(quán)利要求l所述的眼用阿昔洛韋pH敏感原位凝膠劑，其特征在于，滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、山 梨醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘油、丙二醇、聚乙二醇中一種或幾種的混合物
5. 如據(jù)權(quán)利要求l所述的眼用阿昔洛韋pH敏感原位凝膠劑，其特征在于，防腐劑為硫柳汞、尼泊金乙 酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、桂皮醛、氯己定、聚乙烯吡咯垸酮碘 中一種或幾種的混合物。
6. 如據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用阿昔洛韋pH敏感原位凝膠劑，其特征在于，pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氨氧化鈉、 枸櫞酸及鹽、碳酸的鹽、醋酸的鹽、磷酸的鹽、二乙胺、三乙胺等。
7. 如據(jù)權(quán)利要求l所述的眼用阿昔洛韋pH敏感原位凝膠劑，其特征在于包括如下工藝步驟將高分子水 凝膠基質(zhì)加入蒸餾水?dāng)嚢桁o置使其充分溶脹至溶解成溶液；將阿昔洛韋、滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、增溶 劑溶于蒸餾水中，攪拌使全部溶解，經(jīng)除菌過濾后，加到髙分子溶液中，攪拌均勻，加適量pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)節(jié)溶液pH至4.0 4.7，加蒸餾水至足量，攪拌均勻，過濾，滅菌即得阿昔洛韋pH敏感眼用原位凝膠
全文摘要
本發(fā)明涉及阿昔洛韋眼用pH敏感原位凝膠制劑，其基本組成為0.01～1.0wt％阿昔洛韋、0.01～20wt％卡波姆、0～15％高分子基質(zhì)、0～15wt％滲透壓調(diào)節(jié)劑、0.001～0.2wt％防腐劑、適量的pH調(diào)節(jié)劑和增溶劑，余量為蒸餾水。該凝膠劑具有良好的pH敏感性和生物黏附性，可以增加藥物于眼部的滯留時間，延長藥物的作用時限，減少眼部給藥的次數(shù)，同時刺激性低。
文檔編號A61K9/00GK101618010SQ20081011608
公開日2010年1月6日 申請日期2008年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月3日
發(fā)明者艷 劉, 李馨儒, 雷耀龍 申請人:北京大學(xué)