專利名稱：：α-酮戊二酸鐵在制備補(bǔ)鐵藥物及保健品中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種a-酮戊二酸鐵在治療或預(yù)防缺鐵性疾病藥物或保健品中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：貧血是一種常見病、多發(fā)病。大多數(shù)貧血為缺鐵性貧血(irondeficiencyanemia、IDA)。缺鐵性貧血是一種常見的營(yíng)養(yǎng)缺乏癥，是由于機(jī)體對(duì)鐵的需要增加、或機(jī)體對(duì)鐵的吸收、利用障礙而引起的一種營(yíng)養(yǎng)性貧血，典型的呈小細(xì)胞低色素性。缺鐵性貧血尤其是在發(fā)展中國(guó)家其患病率相當(dāng)高。目前認(rèn)為在IDA的病因中最重要的是食物搭配不合理、體重增長(zhǎng)迅速(如嬰兒期和青春快速發(fā)育期)、經(jīng)血過多、妊娠、頻繁供血、持續(xù)超強(qiáng)度訓(xùn)練、長(zhǎng)期使用阿斯匹林等。缺鐵性貧血占貧血的50%，尤其好發(fā)于兒童、育齡期婦女及老年人為多。我國(guó)人群中缺鐵性貧血發(fā)病率比世界平均水平高出許多。我國(guó)1860歲人群中，缺鐵性貧血患者約占25%，尤其以生育期婦女、妊娠婦女、兒童及嬰兒的發(fā)病率為高，分別是43%、66%、和30%，農(nóng)村高于城市。生育期婦女的發(fā)病率高是由于月經(jīng)周期失血；男性胃腸道出血是造成缺鐵性貧血的主要原因胃切除、腹瀉、吸收不良造成的鐵儲(chǔ)量損失，兒童及嬰兒生長(zhǎng)需要造成鐵缺乏；生活方式的改變、工作量、運(yùn)動(dòng)量的增加、常規(guī)體力勞動(dòng)常導(dǎo)致鐵需要；孕婦特別是懷孕后期鐵的需要更明顯。鐵是組成紅細(xì)胞、血紅蛋白以及將營(yíng)養(yǎng)和能量傳遞給肌肉、器官和機(jī)體其他組織以保持身體健康強(qiáng)壯的必需元素。因而希望得到適合長(zhǎng)期服用的鐵補(bǔ)充劑，從而降低貧血發(fā)病率。常用的鐵補(bǔ)充劑較為有限，如硫酸亞鐵、卟啉鐵等，一般較少單獨(dú)使用。市售含鐵配方的保健食品品種也非常有限，作為幼兒及青少年?duì)I養(yǎng)食品的。目前針對(duì)缺鐵性貧血的治療主要有以硫酸亞鐵為代表的補(bǔ)鐵劑，包括硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵等，但均屬于無機(jī)礦物鐵，其共同的缺點(diǎn)是人體內(nèi)吸收利用率低(約為5%10%)，對(duì)胃腸道刺激性大，副作用大，且具有鐵特有的銹腥味，口感不好。在治療過程中，患者常因不能接受而停藥。目前用于補(bǔ)鐵的強(qiáng)化鐵復(fù)合物主要分為4類水溶性復(fù)合物(如硫酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵等)，稀酸溶性復(fù)合物(如延胡索酸亞鐵、琥珀酸亞鐵和糖質(zhì)酸鐵)，稀酸可溶性復(fù)合物(如氨基磷酸鐵等)，保護(hù)性復(fù)合物(主要有血紅蛋白和NaFeEDTA)。其中口服硫酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵等可溶性化合物在全球范圍內(nèi)一直作為控制鐵缺乏的最主要手段，但長(zhǎng)期的時(shí)間證明，當(dāng)這種防治方法作為公共衛(wèi)生的一項(xiàng)策略時(shí)，它的應(yīng)用效果并不能令人滿意，原因是鐵劑治療有生物利用率低，胃腸道反應(yīng)重等缺點(diǎn)，鐵劑的胃腸道反應(yīng)使一些給藥對(duì)象不能堅(jiān)持或拒絕服用鐵劑，使其在臨床上的應(yīng)用受到一定的限制。a-酮戊二酸又稱為2-氧代戊二酸、2-氧代-l，5-戊二酸、a-羰基戊二酸。為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無色，易溶于水。a-酮戊二酸是生物體內(nèi)物質(zhì)和能量代謝的重要物質(zhì)，是糖、脂、蛋白質(zhì)代謝聯(lián)系和互變的樞紐，是生物體內(nèi)三羧酸循環(huán)的核心物質(zhì)基礎(chǔ)，是機(jī)體產(chǎn)生C02和能量主要途徑的關(guān)鍵物質(zhì)。當(dāng)人機(jī)體內(nèi)a-酮戊二酸缺乏時(shí)，可以引起營(yíng)養(yǎng)不良、免疫力低下等很多相關(guān)方面的疾病。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明研究人員經(jīng)過試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，a-酮戊二酸鐵(KA-鐵)在治療或預(yù)防貧血性疾病方面有非常顯著的藥理作用。a-酮戊二酸鐵作為鐵的補(bǔ)充劑，具有顯著提高血紅蛋白、血清鐵蛋白和血紅蛋白水平、降低紅細(xì)胞游離原卟啉含量的作用，在顯著改善缺鐵性貧血作用的同時(shí)，還具有提高機(jī)體免疫功能的作用。a-酮戊二酸鐵能很好的改善貧血性疾病(主要包括缺鐵性貧血、營(yíng)養(yǎng)性貧血、再生障礙性貧血、失血性貧血等)，補(bǔ)充鐵離子，補(bǔ)充機(jī)體所需營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)機(jī)體物質(zhì)和能量代謝。因此，可用于上述貧血性疾病的治療或輔助治療。本發(fā)明以a-酮戊二酸鐵為原料，與適宜的輔料制成藥品或保健食品，可用于治療和預(yù)防缺鐵性貧血、營(yíng)養(yǎng)性貧血、再生障礙性貧血、失血性貧血等疾病。試驗(yàn)證明a-酮戊二酸鐵是一種預(yù)防和治療貧血性疾病的有效的藥物或補(bǔ)充食n叩oa-酮戊二酸鐵用于預(yù)防和治療缺鐵性貧血，其主要優(yōu)點(diǎn)在于其生物利用度高、胃腸道反應(yīng)低、刺激性低、毒性小，適宜長(zhǎng)期服用。下面通過藥效實(shí)驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明。藥理試驗(yàn)試藥本發(fā)明a-酮戊二酸鐵片(由北京和為康醫(yī)藥科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；硫酸亞鐵片(濟(jì)南永寧制藥股份有限公司)、葡萄糖酸亞鐵糖漿(浙江天一堂藥業(yè)有限公司)。(陽性對(duì)照藥物，市售品)。藥效試驗(yàn)例1a-酮戊二酸鐵對(duì)缺鐵性貧血大鼠復(fù)健的實(shí)驗(yàn)取SD大鼠，雄性，4周齡，剛斷奶，喂一般詞料l周。稱體重(BW)，采尾血測(cè)血紅蛋白和紅細(xì)胞，測(cè)定屬正常范圍作為本實(shí)驗(yàn)對(duì)象。取上述正常大鼠飼養(yǎng)在不銹鋼籠，而后飲取離子水，喂低鐵詞料44d。為加速制成貧血模型，每日剪尾放血約0.5ml，采血測(cè)Hb和RBC。以平均Hb<100g/L，RBC<4.50X1012L"為成型標(biāo)準(zhǔn)(IDA大鼠)。取造型成功大鼠隨機(jī)分為4組，即a-酮戊二酸鐵組合物組、硫酸亞鐵組、模型對(duì)照組和正常對(duì)照組。除正常對(duì)照組外，各組繼續(xù)喂食低鐵詞料。給藥組每日ig，l次，模型組同時(shí)ig等容積的蒸餾水，共15d。于給藥后測(cè)血清鐵(SI)、血清鐵蛋白(SF)、總鐵結(jié)合力(TIBC)。結(jié)果見表l。表1a-酮戊二酸鐵對(duì)對(duì)血清鐵含量、血清鐵蛋白含量和總鐵結(jié)合力的影響(x±s，n=10)組別劑量(mg/kg)SI(ug/L)SF(ng/L)TIBC(g/L)1514±2352)250.4±59.82)正常對(duì)照組模型對(duì)照組硫酸亞鐵組KA-鐵片組3.25.4974±3251386±3432)1442±3302)90.7±20.7147.0士52.82)166.4士49.81)3270±4812)3988±4463577±3163435士2721)(注:與模型對(duì)照組比較0P<0.052)P<0.01)從表1可見，缺鐵性貧rfll模型組大鼠SI，SF低于正常對(duì)照組，而TIBC較正常對(duì)照組高，差異有極顯著意義(P〈0.01)。KA-鐵組合物組和硫酸亞鐵組的血清鐵、血清鐵蛋白均高于模型組，具有顯著性差異(P〈0.01)。藥效試驗(yàn)例2a-酮戊二酸鐵對(duì)小鼠失血性貧血的影響昆明種小鼠，體重1822g，雌雄兼有，從每鼠眼眶后靜脈從穿刺放血約0.5ml，引起急性失血；同吋測(cè)RBC和Hb值，作為失血前的正常值。失血24h后，采血測(cè)RBC及Hb;選取RB(X5.X1012L—'及Hb〈100gL'的小鼠30只，按RBC及Hb值隨機(jī)分為3組，每組10只，即KA-鐵組合物組、硫酸亞鐵組和對(duì)照組。每組灌胃1次，共7d。末次給藥1h后采血測(cè)RBC及Hb。試驗(yàn)結(jié)果見表2。6表2KA-鐵組合物對(duì)失血小鼠RBC，HB的影響(x±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結(jié)果表明，給藥各組的RBC均恢復(fù)到失血前的正常水平，而空白對(duì)照組則較少。與對(duì)照組增值相比較，給藥組增值明顯為多，差異均有極顯著意義(PO.Ol)。失血后的小鼠Hb約減少一半，經(jīng)1周各組都有明顯的恢復(fù)，但空白組的增值最少。KA-鐵組合物組與硫酸亞鐵組的增值與對(duì)照組比較，明顯增多，差異有顯著意義(P0.05)。藥效試驗(yàn)例3a-酮戊二酸鐵對(duì)大鼠營(yíng)養(yǎng)型貧血的影響選用健康斷乳雄性SD大鼠在實(shí)驗(yàn)環(huán)境下適應(yīng)3d后，飼以低鐵飼料和去離子水，釆用不銹鋼籠及食罐，實(shí)驗(yàn)過程中避免鐵的污染，自第三周開始，每周選取部分大鼠采尾血測(cè)Hb，直至大多數(shù)大鼠的Hb低于100g/L時(shí)，領(lǐng)〖定全部大鼠的體重及Hb。選取HtXl00g/L的大鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，根據(jù)貧血大鼠Hb水平和體重，將其隨機(jī)分為陰性對(duì)照組、陽性對(duì)照組(葡萄糖酸亞鐵糖漿)和實(shí)驗(yàn)組，各組均繼續(xù)詞以低鐵飼料及去離子水，陰性對(duì)照組以蒸餾水灌胃，實(shí)驗(yàn)組以灌胃方式給藥。繼續(xù)灌胃30d后，測(cè)量體重，股動(dòng)脈取血10ul，放于25ml氰化高鐵血紅蛋白試劑應(yīng)用液中，立即混勻，放置15min，于540nm波長(zhǎng)下用l.Ocm光徑比色杯比色，以試劑空白調(diào)零，將所得樣品管的光密度值代入公式，計(jì)算血紅蛋白濃度。另取股動(dòng)脈血用ZPP-3800血液新原卟啉測(cè)定儀測(cè)定紅細(xì)胞內(nèi)游離原卟啉含量。試驗(yàn)結(jié)果見表3、4、5。表3KA-鐵制劑對(duì)大鼠體重的影響(x±sd，g)組別n初始體重中期體重結(jié)束體重增長(zhǎng)值陰性對(duì)照組10172.63±22.26229.50±32.16257.92±34.5485.29±24.37葡萄糖酸亞鐵糖漿10175.18±20.35252.18±38.52262.73±37.3387.55±24.68KA-鐵制劑組10170.95±20.98257.32±30.63277.23±40.26106.27±36.50表4KA-鐵制劑對(duì)大鼠血紅蛋白的影響(x±sd,g)組別n試驗(yàn)前試驗(yàn)后增加值陰性對(duì)照組1055.60±13.3239.93±9.80-15.66±10.54葡萄糖酸亞鐵糖漿1050.78±11.6574.94±10.7624.17±9.66KA-鐵制劑1056.99±14.01103.19±11.4146.20±15.60(與陰性對(duì)照組比較，P<001)表5KA-鐵制劑對(duì)大鼠紅細(xì)胞內(nèi)游離原卟啉的影響(x土sd，ug/L)組別n游離原卟啉陰性對(duì)照組10324.29±41.30葡萄糖酸亞鐵糖漿10202.05±47.00*KA-鐵制劑10189.01±68.67**注*與陰性對(duì)照組比較，*<001;"與陰性對(duì)照組比較，P<005結(jié)果表明，a-酮戊二酸鐵可顯著增加大鼠血紅蛋白的含量，并能增加受試大鼠體重o具體實(shí)施方式實(shí)施例1a-酮戊二酸鐵片配方:a-酮戊二酸鐵2.5kg、淀粉O.4kg、糖粉O.2kg、羧甲基淀粉鈉O.03kg、硬脂酸鎂0.015kg、10X淀粉漿1.5kg。制法:取a-酮戊二酸鐵原料、淀粉、糖粉、分別粉碎后，混合均勻，以10%淀粉漿制粒，干燥，再分別加入羧甲基淀粉鈉與硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得。實(shí)施例2a-酮戊二酸鐵膠囊劑制法取a-酮戊二酸鐵3kg、糊精0.2kg，混勻，10%淀粉漿制粒，干燥，加入硬脂酸鎂0.025kg、攪拌均勻，裝入膠囊，即得。權(quán)利要求1.α-酮戊二酸鐵在制備治療或預(yù)防貧血性疾病中的應(yīng)用。2.權(quán)利要求1所述的a-酮戊二酸鐵在制備治療或預(yù)防缺鐵性貧血疾病的應(yīng)用。3.權(quán)利要求1所述的a-酮戊二酸鐵在制備治療或預(yù)防失血性貧血疾病中的應(yīng)用。4.權(quán)利要求1所述的oc-酮戊二酸鐵在制備治療或預(yù)防營(yíng)養(yǎng)性貧血疾病中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種新的鐵補(bǔ)充劑，主要由α-酮戊二酸鐵作為原料制成。本發(fā)明的藥物對(duì)缺鐵性貧血、營(yíng)養(yǎng)性貧血、失血性貧血和再生障礙性貧血具有明顯的治療作用，本發(fā)明還可用于貧血的輔助治療。本發(fā)明具有顯著提高動(dòng)物血細(xì)胞及改善人體貧血的功能，且與同類補(bǔ)血產(chǎn)品相比，具有生物利用度高、胃腸道刺激作用小、價(jià)格便宜、療效突出等優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61P7/00GK101584687SQ20081011224公開日2009年11月25日申請(qǐng)日期2008年5月22日優(yōu)先權(quán)日2008年5月22日發(fā)明者劉文堯,鋒趙申請(qǐng)人:北京嘉事聯(lián)博醫(yī)藥科技有限公司