專利名稱：：長效低組胺釋放副作用的lhrh拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有LHRH受體拮抗活性的、具有抑制垂體分泌促性腺激素作用、抑制性腺分泌齒類激素作用的十肽衍生物，其制備方法，含它們的藥物組合物及它們在治療前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、與生殖有關(guān)的性激素依賴相關(guān)疾病、避孕等中的用途。
背景技術(shù)：
：LHRH(促黃體生成素釋放激素)是由下丘腦分泌的肽激素之一，它的主要作用是促進(jìn)垂體合成并釋放黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，激發(fā)青春期發(fā)育和調(diào)節(jié)生殖、生育及性激素相關(guān)過程。LHRH由十個氨基酸殘基組成，C-端含有酰胺結(jié)構(gòu)。LHRH的一級結(jié)構(gòu)如下所示p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2LHRH拮抗劑通過阻斷LHRH作用進(jìn)而抑制LH的釋放，因此可以用于性激素相關(guān)疾病如前列腺癌等癥的治療。與激動劑相比，LHRH拮抗劑具有顯效速度快、無上沖現(xiàn)象、停藥后恢復(fù)快、對血清雄激素水平可控性強(qiáng)等優(yōu)點?？梢灶A(yù)料，LHRH拮抗劑治療前列腺癌的療效優(yōu)于激動劑，更易被患者所接受，比激動劑具有更大的應(yīng)用前景。目前所發(fā)展的LHRH拮抗劑雖然已有很多，但作為一種肽類藥物，大多數(shù)仍然存在生物利用度低，體內(nèi)半表期短，組胺釋放量高等不足之處，限制了LHRH拮抗劑在臨床上的應(yīng)用。另外，與其它肽類藥物相似，LHRH拮抗劑藥物也很難通過口服吸收。據(jù)我們所知，目前上市的LHRH拮抗刑藥物都是非口服途徑給藥。因此，本發(fā)明的目的就是通過對LHRH進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，增加對酶或非酶環(huán)境的穩(wěn)定性，延長其體內(nèi)作用周期及增加生物活性，提高LHRH拮抗劑的生物利用23度，并降低其組胺釋放副作用，從而得到長效低毒甚至可口服的新型LHRH拮抗劑藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人經(jīng)研究現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式(I)十肽衍生物R-P-D-Nal-D-Cpa-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B式(l)或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽，不僅具有良好的LHRH拮抗活性、較長的體內(nèi)作用時間以及較低的組胺釋放副作用，部分化合物甚至還具有口服活性。因此式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽可作為藥物用于前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、避孕以及其它性激素依賴相關(guān)疾病治療的用途。本發(fā)明第一方面涉及化合物，其包括式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽，R-P-D-Nal-D-Cpa-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B式(I)其中，R可為H-、RiR2N-(CR3R0t-C(O)-、F^C(0)-、R20-NR廣C(0)-、RR2P(0)-、R，N(R2N)P(0)-、1^0(11萍(0)-、R,0(R20)P(0)國、R廣或R!OS(02)-;R!、R2、R3和R4相互獨立地可分別為H,含有或不含有羧基、酰胺基、磷酸基、磺跣基等的取代或未取代的d-C30直鏈或支鏈烷基，取代或未取代的C2-C3()直鏈或支鏈烯基或者炔基，取代或未取代的d-C3。直鏈或支鏈烷氣基，取代或未取代的d-Qn直鏈或支鏈烷疏基，取代或未取代的d-C30直鏈或支鏈烷胺基，取代或未取代的CVC30直鏈或支鏈烯基氣基或者炔基氣基，取代或未取代的C2-C鄧直鏈或支鏈烯基硫基或者炔基硫基，取代或未取代的C2-C3Q直鏈或支鏈烯基胺基或者炔基胺基，環(huán)烷基或環(huán)烯基(CH2V，雜環(huán)烷基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，雜環(huán)基(CH2V(例如C3-Q環(huán)烷基或環(huán)烯基(CH2V，CVC8雜環(huán)烷基(CH2)n-,C6-C14芳基(CH2)n-，5-元或6-元雜環(huán)基(CH2)n-)，或Y;其中，羧基、酰胺基、礴酸基、磺?；梢允且粋€或p個分別獨立地連接在R,、R2、R3和R4的任何一個碳原子上；t、n和p可分別獨立地為0-6的整數(shù)，例如為0，1，2，3，4，5或6;其中，優(yōu)選地，雜環(huán)烷基為其環(huán)結(jié)構(gòu)中含l-5個(優(yōu)選l-3個)獨立地選自N、O和S等的雜原子的環(huán)狀基團(tuán)；芳基為未取代的或被獨立地選自面素，硝基，羧基或d-C4烷基的取代基單取代或二取代或三取代的4、5、6或7元單環(huán)或雙環(huán)芳香基團(tuán)，如苯基或者萘基等；雜環(huán)基可為未取代的或被獨立地選自囟素，硝基，羧基或d-C4烷基的取代基單取代或二取代的、含有1-5個獨立地選自N、O和S等的雜原子的4、5、6或7元單環(huán)或雙環(huán)芳香基團(tuán)，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；Y可為結(jié)構(gòu)(i)，(ii)，(iii),(iv)或(v):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中，每個m獨立地為0-6的整數(shù)，例如為0，1，2，3，4，5或6;R3'、R4'和Rs-R^相互獨立地可分別為H-、取代或未取代的d-C30直鏈或支鏈烷基，取代或未取代的C2-C3e直鏈或支鏈烯基或者炔基，取代或未取代的d-C3。直鏈或支鏈烷氣基，取代或未取代的CVC3。直鏈或支鏈烷硫基，取代或未取代的d-C3o直鏈或支鏈烷胺基，環(huán)烷基或環(huán)烯基(CH2)q-，雜環(huán)烷基(CH2)q-，芳基(CH2)q-，雜環(huán)基(CH;sV(例如C3-Cs環(huán)烷基或環(huán)烯基(CH2)q-，C3-C8雜環(huán)烷基(CH2)q-，C6-C14芳基(CH2)q-，5-元或6-元雜環(huán)基(CH2)q-)，每個q獨立地0-6的整數(shù)，例如為0，1,2，3，4，5或6;B可為-OH，"^11191120或國1\11~11191120;R『R2。相互獨立地可分別為H-、取代或未取代的d-C3。直鏈或支鏈烷基，取代或未取代的C2-C3e直鏈或支鏈烯基或者炔基，取代或未取代的d-C30直鏈或支鏈烷氣基，取代或未取代的d-C30直鏈或支鏈烷硫基，取代或未取代的d-C3D直鏈或支鏈烷胺基，環(huán)烷基或環(huán)烯基(CH2)q-，雜環(huán)烷基(CH2)q-，芳基(CH2)q-，雜環(huán)基(CH2)q-(例如C3-C8環(huán)烷基或環(huán)烯基(CH2)q-,C3-Cs雜環(huán)烷基(CH2)q-，C6-C14芳基(CH2)q-，5-元或6-元雜環(huán)基(CH2)q-)，或Y，每個q獨立地0-6的整數(shù)，例如為0,1,2，3，4，5&6j其中，優(yōu)選地，雜環(huán)烷基為其環(huán)結(jié)構(gòu)中含l-5個(優(yōu)選l-3個)獨立地選自N、O和S等的雜原子的環(huán)狀基團(tuán)；芳基為未取代的或被獨立地選自囟素，硝基，羧基或d-C4烷基的取代基單取代或二取代或三取代的4、5、6或7元單環(huán)或雙環(huán)芳香基團(tuán)，如苯基或者萘基等；雜環(huán)基可為未取代的或被獨立地選自囟素，硝基，羧基或CrQ烷基的取代基單取代或二取代的、含有1-5個獨立地選自N、O和S等的雜原子的4、5、6或7元單環(huán)或雙環(huán)芳香基團(tuán)，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；Xaa3可為D-Phe或D-Pal;Xaas，Xaa6和Xaa8各自獨立地可為L或D型的Phe(NAM)、Phe(N匪)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Uph、Arg、Pro、Glu、Asp、Gln、Asn、Lys、Ilys、Orn、Iorn、Cit或者M(jìn)ph中的任何一種；或者Xaa5,XaaG或XaaS還可相互獨立地可為以下式(II)或式(III)的結(jié)構(gòu)Q為-H、-NR21R22、-NHC(0)NR21R22、-C(0)NR21R22、-NH-C(0)R23、R230-NR24-C(0)-、R25R26P(0)-、R27N(R28N)P(0)-、R29O(R30N)P(O)-、R310(R320)P(0)-、R33OS(02)-、Rw或Y;W為-COOH、-CONH2、畫N(i-Pr)2、-NR35R36、-NHC(NR37)NR38R39、-NHC(O)NR40R41、-NH-C(0)R42或Q;r可獨立地為0-6的整數(shù)，例如為0，1，2，3，4，5或6;R21-R42相互獨立地可分別為H-、HC(O)-、RC(O)-、R,'R2'NC(0)-，其中，R和R2，分別為H，取代或未取代的0<:30直鏈或支鏈烷基，取代或未取代的C2-C3。直鏈或支鏈烯基或者炔基，取代或未取代的d-C3。直鏈或支鏈烷氣基，取代或未取代的d-C3Q直鏈或支鏈烷硫基，環(huán)烷基或環(huán)烯基(CH2)n-，雜環(huán)烷基(CH2)。-，芳基(CH2)n-，雜環(huán)基(CH2)n-(例如C3-C8環(huán)烷基或環(huán)烯基(CH2)n-，C3-C8雜環(huán)烷基(CH2)n-，C6-C14芳基(CH2V，5-元或6-元雜環(huán)基(CH2)n-)，或Y，每個n獨立地為0-6的整數(shù)，例如為0，1，2，3，4，5或6;其中，優(yōu)選地，雜環(huán)烷基為其環(huán)結(jié)構(gòu)中含l-5個(優(yōu)選l-3個)獨立地選自N、O和S等的雜原子的環(huán)狀基團(tuán)；芳基為未取代的或被獨立地選自卣素，硝基，羧基或d-C4烷基的取代基單取代或二取代或三取代的4、5、6或7元單環(huán)或雙環(huán)芳香基團(tuán)，如苯基或者萘基等；雜環(huán)基可為未取代的或被獨立地選自卣素，硝基，羧基或OC4烷基的取代基單取代或二取代的、含有1-5個獨立地選自N、O和S等的雜原子的4、5、6或7元單環(huán)或雙環(huán)芳香基團(tuán)，如吡咯基，呋喃基，吡(II)(D-或L-型)(III)(D-或L-型)其中，啶基等；Xaa可為Leu，Acc5或Acc6。在本發(fā)明式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽中，優(yōu)選的是，R為H-、Ac-、NH2CO-、NTA-、CAM-、NDN-、CEC-、Enanthyl、Lauryl、Palmityl、Butyryl、Nicotinoyl、Pelargonyl、Di-n-Pr、Piperidyl、Morpholinyl、Di-i-Pr或Di-Et。在本發(fā)明式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽中，優(yōu)選的是，B為-冊2。在本發(fā)明式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽中，優(yōu)選的是，XaaS為Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Pro、Uph、Arg、Gln、Asn、Glu、Asp、Phe(COOH)或Phe(CAM)'在本發(fā)明式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽中，優(yōu)選的是，Xaa6為D-Pal、D-Phe(NAM)、D-Phe(NNM)、D-Phe(NOM)、D-Aph(Ac)、D畫Pro、D-Amp、D國Mop、D-Phe、D畫Aph、D-Uph、D國Arg、D-Gln、D曙Asn、D誦Glu、D-Asp、D-Phe(COOH)、D-Phe(CAM)、D-Aph(Lauryl)、D-Aph(Palmityl)、D-Aph(Butyryl),D畫Aph(Nicotinoyl)、D-Aph(Pelargonyl)、D-Uph(Di誦Et)、D-Uph(Di-n-Pr)、D-Aph(Piperidyl-CO)、D-Aph(Morpholinyl-CO)、D-Uph(Di-i-Pr)或D-Uph(Di-Et);在本發(fā)明式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽中，優(yōu)選的是，Xaa8為Arg、ILys、IOrn、Asn或Gln;在本發(fā)明式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽中，優(yōu)選的是，Xaa7為Leu，AccS或Acc6。本發(fā)明的一個方面涉及制備本發(fā)明式(I)十肽衍生物的方法。式(I)十肽衍生物的制備采用固相合成方法，該方法以MBHA樹脂為栽體，釆用Boc-保護(hù)策略，從C端到N端延長。式(I)十肽衍生物的制備方法如圖1中方案1所示。該方法包括以下步驟將第十位的保護(hù)的氨基酸原料以DCC/HOBT或BOP/DIEA為縮合試劑與MBHA樹脂偶聯(lián)；茚三酮檢測反應(yīng)完全后，用4MHCl/二氣六環(huán)脫去Boc保護(hù)基；10%DIEA中和后加入下一個氨基酸原料；按此順序依次將十個氨基酸都偶聯(lián)到樹脂上；將最終所得到的肽樹脂經(jīng)HF裂解(肽樹脂HF:苯甲醚lg:10mL:0.1mL;裂解溫度0。C;裂解時間2小時)得到粗肽，其中平均肽含量約為60%;裂解完成后，無水乙醜洗，水洗(lg肽樹脂用50mL)，凍干，純化。純化可以用中壓色謙純化(純化柱Flash25M反相C18柱；Biotage公司；壓力10Psi;洗脫體系20%乙猜/0.1%醋酸-水)，純化后得到純度大于98%的純肽。圖l所示方案l表示本發(fā)明式(I)十肽衍生物的制備方法。本發(fā)明的一個方面涉及將Y和B連接到上述式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽上的方法。本發(fā)明的一個方面涉及含至少一種上述式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽和可藥用栽體或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明的一個方面涉及本發(fā)明式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽在制備用于預(yù)防或治療性激素相關(guān)疾病(如性激素相關(guān)癌癥，如前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌)或避孕的藥物中的用途。本發(fā)明的一個方面涉及本發(fā)明式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽在制備用于拮抗LHRH、拮抗LHRH受體、抑制垂體分泌促性腺激素(例如LH和/或FSH)和/或抑制性腺分泌甾類激素(例如雌激素、孕激素和/或奪酮)的藥物中的用途。本發(fā)明的一個方面涉及本發(fā)明式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽在制備用于降低組胺釋放、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)等的藥物中的用途。本發(fā)明的一個方面涉及預(yù)防或治療性激素相關(guān)疾病(如性激素相關(guān)癌癥，如前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌)或避孕的方法，該方法包括給予患者或避孕者有效劑量的式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽。本發(fā)明的一個方面涉及拮抗LHRH、拮抗LHRH受體、抑制垂體分泌促性腺激素(例如LH和/或FSH)和/或抑制性腺分泌甾類激素(例如雌激素、孕激素和/或奪酮)的方法，該方法包括給予需要者有效劑量的式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽。本發(fā)明的一個方面涉及降低組胺釋放、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)等的方法，該方法包括給予需要者有效劑量的式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽。本發(fā)明的一個方面涉及式(II)、(III)及Y所示化合物或其衍生物，例如Boc-Phe(NABM)、Boc國Phe(CAM)、Boc-Phe(COOH)、Boc-Phe(NNtBuM)、Boc-Phe(NOBM)、Boc-p-ureido-Phe、NTA、CAM、NDN、CEC、L-Boc-ILys(Fmoc)-OH、L-Boc-IOrn(Fmoc)-OH、L-Boc-Lys(Bzl，F(xiàn)moc)-OH、D-Boc畫Amp(Fmoc)國OH、NTAB、NDNtBu或其衍生物。本發(fā)明的一個方面涉及式(II)、式(IH)及Y所示化合物或其衍生物的制備，例如Boc-Phe(NABM)、Boc-Phe(CAM)、Boc-Phe(COOH)、Boc-Phe(NNtBuM)、Boc-Phe(NOBM)、Boc-p-ureido國Phe、NTA、CAM、NDN、CPC、CEC、L-Boc-ILys(Fmoc)陽OH、L-Boc-IOrn(Fmoc)-OH、L-Boc畫Lys(Bzl，F(xiàn)moc)-OH、D-Boc-Amp(Fmoc)-OH、NTAB、NDNtBu或其衍生物的制備。本發(fā)明的一個方面涉及式(H)、(III)及Y所示化合物或其衍生物，例如Boc-Phe(NABM)、Boc畫Phe(CAM)、Boc-Phe(COOH)、Boc-Phe(NN咖M)、Boc-Phe(NO"M)、Boc-p-ureido-Phe、NTA、CAM、NDN、CEC、L-Boc-ILys(Fmoc)-OH、L-Boc-IOrn(Fmoc)-OH、L-Boc-Lys(Bzl，F(xiàn)moc)-OH、D-Boc國Amp(Fmoc)-OH、NTAB、NDNtBu或其衍生物等在降低組胺釋放、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)方面的用途。本發(fā)明所用術(shù)語"式(I)十肽衍生物立體異構(gòu)體"是指其相應(yīng)的D-或L-立體構(gòu)型。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，本發(fā)明式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽選自下面的十肽或其立體異構(gòu)體或無生理毒性的鹽(1)Ac-D-Nal,國D謂Cpa2-D-Pal3-Ser4-Arg5畫D-Pal6-Leu7國Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(2)NH2CO-D隱Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Arg5-D-Pal6-Leu乙Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(3)NH2CO誦D-Nal、D-Cpa2-D-Pal3畫Ser4-Arg5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pr09-D-Ala10-NH2(4)D-Nal'-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7誦Arg8-Pro9-D-Ala10掘2(5)D-NalLD-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(6)Ac-D-Nali-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Pal6曙L(fēng)eiT-Arg8-Pro9畫D誦Ala10-NH2(7)Ac國D-NalLD-Cpa2-D畫Pal3曙Ser4-Gln5-D誦Pal6-Leu7畫Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(8輝2CO-D-NalLD-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(9)NH2CO-D-Nal、D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(10)D-Na,.D-cpa"-D—phe"-se\，Asn".D-pa>Lelf-Arg*-pro,D-Alas-NH2(ll)D-Nal廣D睡cpa"-D-pal"-seAASn"-D-pal,Leu-.Ar，PIV-D-Ala一。1(12)AC-D-NalrD-cpa"-D-phe"-ser:Asn"-D-pa>Leu^.Arg*-PIVD-Alao-NH(13)AD-Nal廣D—cpa"-D-pal".ser,Asn"-D-pal,LelT-Arg產(chǎn)pro,D-Ala一o-N(14)NH2co-D,Nal廣D,cpa"-D-phe"-ser"-Asn"—D-pal-Le氣—Arg^pro。-D-Alas-i(15)NH2co-D-NalH-D-cpa".D-pal"-ser"，Asn"-D,pa>Lel^-Arg*-pro。-D-Alas-NH2(16)D-Nal廣D—cp巳-D-phe"-ser"-Mph"-D-pal。-Le-T-Arg,PIV,D.Ala一。-NH2(17)D薩Nal廣D-cpa"-D.pal"-serA-Mph"，D畫pal。.LelT-Arg"-p!v-D-A一a一。-NKh(18)AC-D.Nal廣D-cpa"-D,phe"-ser"-Mph"-D-pal,Leuq，Arg,p!vD-Ala一0-NH2(19)AC-D-Nal-,D-cpa"-D，pal"-se/-Mph"-D-pa>LelT.Arg*-p!vD-Ala一0畫NH2(20)NH2co-D-Nal廣D-cpa"-D-phe"國serA-Mph,D-pa一,Leuq-Arg,pro,D-Alas-NH2(21)NH2co，D-Nal一-D-cpa"-D-palw畫ser"—Mph,D,palMLeuJArgMPlv-D-Ala0-NH2(22)AD-Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser"-phe"-D曙MOP,LeuJAr氣-p!vD—Alas-NH"(23)AC-D-Nal廣D—cpa"-D-phe"-ser,Aph"-D-MOP。-LeuJArg"-plvD-Alas,NH2(24)AC-D-Nal廣D畫cpa"-D—phe"-ser,uph"-D—MOP,LelT.Arg"-PIV-D-Ala'u-NH2(25)Ac-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3國Ser4陽Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(26)Ac-D國NaP畫D畫Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D國Mop6國Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(27)Ac隱D-Nal、D-Cpa2-D陽Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-LeiT-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(28)Ac-D-Nal、D曙Cpa2-D畫Phe3-Ser4-Aph(Ac)S-D-M。p6-LeiT畫Arg8畫Pro9-D-Ala10-NH2(29)Ac-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4國Aph(DMe)、D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2pi^D-NaP-D-Cpa^D-PheS-SertPheS-D-Mop^Lei^-ArgS-PiV-D-Ala10-NH2(31)D-Nal、D醫(yī)Cpa2-D-Phe3隱Ser4曙AphS-D-Mop6-Leu7陽Arg8-Pro9-D曙Ala10-NH2(32)D-NalLD陽Cpa2-D畫Phe3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7畫Arg8-Pro9畫D-Ala10-NH2(33)D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(34)D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu乙Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(35)D-NaP畫D-Cpa2-D-Phe3-Ser4國Aph(Ac)5畫D-Mop6陽Leu7畫Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(36)D-NaP-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2PTiNH^O-D-NaP-D-CpaLD-Phe^Sei^-PheS-D-Mop^LeiT-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(38)NH2CO曙D-NaP隱D-Cpa2-D-Phe3-Ser4國AphS-D曙Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(39)NH2co-D-Na,-D-cpaMJ-phe"—ser*—uph",D-MOP。-Leu:Arg"PIV-D畫Alas-NH2(40)NH2co-D-Nal廣D.cpa,D-phe"-ser,phe(NAM),D-Mopa—LeuJArg,plv-D-Ala一。-NH2(41)NH2co-D-Nal--D,cpa",D—phe"-se>phe(NNM，D-MOP,LeuJArg"-plv-D畫Ala一。-NH2(42)NH2co-D-Nal廣D-cpa"—D-phe"-ser"-phe(NOM)"D-MOP,Leu,Argw-pro,D-Alas-NH2(43)NH2co-D-Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser,Aph(AC)"-D-MOP,LeuJ(44)NH2co-D-NalrD-cpa"-D-phe"-ser"—Aph(DMe>D—MOP,Leu"-Argd-D-Ala。-NH20,D-Ala一。-NH2(46)NTA—D-N巴廣D-cpa"-D-phe"-ser,Aph"-D-MOP。-LelT-Ar氣薩pr0。，D-Alas-NH2(47)NTA-D—N巴廣D-cpa"-D—phe"-se/,lJph"-D-MOP。-Leu-,Ar氣-pr0:D,Ala。-NH2(48)NTA-D-Nal-D.cpa"-D-phe"-ser*-phe(NAM)"，D-MOP"—LelT-Arg,PIV-D-Ala一。-NH2(49)NTA-D-Nal廣D-cpa".D-phe"-ser"-phe(NNM)"-D,M0pa-Lelf,Arg,PIV畫D,Alas-NH2(50)NTA.D-Nal-—D-cpa"-D-phew-ser"-phe(NOM、-D-MOP,LelT-Ar,plv-D-Ala一。-NH2(51)NTA-D-Nal一畫D-cpa"-D-phe"-ser"-Aph(AC)"-D-MOP,Lelf-Ar(52)NTA-D-Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser"-Aph(DMe)"-D-MOP7LeuJArg,pro,D-Ala一。-NH2(53)NDN-D-Nal匿D-cpa"-D-phe"-ser"-phe"-D-MOP?！狶elT-Ar氣-prOJD-Alas畫NH2(54)NDN-D-Nal廣D-cpa,D-phe".ser"-Aphw-D，MOP,Leu-,Arg^pIV-D-Alas-NH2(55)NDN-D-Nal廣D.cpa,D-phe"-ser"-uph:D-MOP,Lelf-Arg"-IV-D,Alas-NH2(56)NDN-D-NalrD-cpa"-D-phew-ser,phe(NAM>D—MOP:Leu--Arg,pr。,D,Alas,NH2(57)NDN.D-Nal一-D-cpa"-D-phe"畫serA-phe(NNM)"-D—MOP。—LelT,Ar，PIV-D-Alas-NH2(58)NDN,D-Nal一-D，cpa"-D-phe"畫ser,phe(NOM)w-D-M0pa-LeuJArgw-pro,D畫Ala一。-NH2(59)NDN—D-Nal-D-cpa"-D-phe"-ser"-Aph(AC>D-MOP,Leu--Ar,pro,D-Alas-NH2(60)NDN-D-Nal廣D-cpa"-D-phe".ser,Aph(DMe)"-D-MOP。-Lelf—Ar,PIV.D-Alas-NH2D-Ala一。INH2(62)AC-D-Nal一-D-cpa"-D—phe"-ser,MOP"-D-Aph:Le氣-Arg"-plvD-Alas-NH2D-Alas畫NH2(64)AC-D-Nal-,D-cpa"—D-phe"-ser"—MOP",D-phe(NAM>Leu--Ar,pro。-D-Ala一。-NH2(65)AC.D-Nal-D-cpa"-D-phe"-ser"-MOP"—D—phe(NNM>LeuJArg"-pro,D-Ala一。-NH2,PIV-D-Alas-NH2(67)AC-D-Nal廣D-cpa"—D匿phe"-ser"-MOP"-D-Aph(AC)?！狶elT-Arg,pro,D-Ala一。-NH2(68)AC-D-Nal廣D-cpa"-D，phe"-ser"—MOP"—D-Aph(DMe),Leu,Arg,PIV-D-Alas-NH2(69)D-Na,—D-cpa,D—phe"-se>MOP"-D-ph>LelT-Arg"-plv-D-Ala一。，NH2Ala一。-NH2Ala一。-NH2(72)D-NalrD-cpa"-D，phe"-ser"-MOP"-D-phe(NAM>Leu--Arg*-pIV畫D國Alas-NH2(73)D-Nal-D-cpa"-D-phe"-se>MOPW-D-phe(NNM)。-Leuq-Arg*-IIV-D-Ala一。-NH2ro:D-Alas-NH2(75)D-Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser"—MOP"-D畫Aph(A化-Lelf-Arg,pro。-D-Ala。，NH2(76)D-Nal，D-cpa"—D-phe"-ser"，MOP"-D-Aph(DMe>Leuq,Arg*-pro,D-Alas畫NH2(77)NH2co-D畫Nal一-D,cpa,D.phe"-ser"—MOP"-D，phe,LelT-Arg,IW-D.Ala一。-NH2(78)NH2co-D-Nal廣D—cpa"-D-phe"-ser,MOP"-D-Aph,Leu"-Ar氣,pro,D-Alas-NH2(79)NH2co-D畫Nal一-D-cpa"-D,phe"-ser".MOP"-D-uph,LeuJArg"P!v-D-Alas-NH2(80)NH2co-D—Nal--D-cpa"-D-phe"-ser"-MOP"D-phe(NAM>LeuJArg"-pro,D畫Ala一。-NH2(81)NH2co,D-Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser"-MOP"畫D-phe(NNM),Leu"-Argw-PIV.D-Alas-NH2(82)NH2co—D-Nal廣D-cpa"-D-phew-ser,MOP"-D畫phe(NOM、畫Leu36國Arg。-Pro"曙D醫(yī)Ala'"-NH2(SS^HbCO-D-NaP-D-Cpa^D-PhetSei^MopS-D-AplKAcZ-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(84)NH2CO-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D誦Aph(DMe)6-Leu7—Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(85)NTA-D-NalLD-Cpa2-D-Phe3-Ser4畫Mop5-D-Phe6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(86)NTA-D-Nal、D-Cpa2-D誦Phe3-Ser4國Mop5-D國Aph6畫Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(87)NTA-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(88)NTA隱D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7畫Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(89)NTA-D-NaP-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6醒Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(90)NTA畫D國Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D隱Phe(NOM)6-Leu7陽Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(91)NTA-D陽Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D畫Aph(Ac)6-Leu7陽Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(QZ^TA-D-NalLD-Cpa^D-PheS-Sei^-MopS-D-Apl^DMeZ-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(93)NDN-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3曙Ser4-Mop5-D-Phe6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(94)NDN誦D—Nal、D畫Cpa、D畫Phe3—Ser4-Mop5—D-Aph6—Leu7—Arg8—Pro9-D-Ala10-NH2(95)NDN-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-M叩5-D-Uph6-Leu7-Arg8畫Pro9-D-Ala10-NH2(96)NDN-D-Nal、D畫Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D國Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2^NDN-D-NaP-D-CpaLD-PheS-Sei^-MopS-D-Phe^NM^-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH〗(98)NDN-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7'Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(99)NDN-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5誦D曙Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(KMONDN-D-Nal^D-CpaLD-PheS-Sei^-MopS-D-AplKDMe^-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(101)Ac畫D畫Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-LeuS-D-Mop6國Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH，(102)Ac-D-Nal、D-Cpa2畫D-Phe3-Ser4-Tyr5-D-M叩6-Leu7-Arg8國Pro9-D-Ala10-NH(103)Ac-D-Nal、D-Cpa2陽D誦Phe3誦Ser4-LysS-D-Mop6-LeiT-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(104)Ac-D-Nal、D畫Cpa2國D-Phe3-Ser4-Glu5畫D-Mop6陽Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH(105)Ac-D國Nal、D國Cpa2-D畫Phe3-Ser4-Gln5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(106)Ac-D國Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Arg5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(107)D-Nal、D-Cpa2-D誦Phe3-Ser4-Leu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(108)D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Tyr5誦D-Mop6-Leu7-Arg8誦Pro9-D-Ala10-,(lOWD-NalLD-CpaLD-PhetSei^-LysS-D-Mop^LeiT-ArgS-PiV-D-Ala10-,(110)D-NaP-D-Cpa2畫D-Phe3-Ser4曙Glu5畫D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(111)D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-M叩6-Leu7畫Arg8-Pro9-D(112)D-Nal一-D-cpa"-D-phe"-ser"-Arg"-D-MOP,LelT-Arg,pro,DAla一。-NH2(113)NH2co,D-Nal廣D-cpa"—D-phe"-ser,Leu"-D-MOP:LetT曙Arg,PIV,D-Alas-NH2;IV-D-Alas,NH2(115)NH2co-D-Nal一-D-cpa,D-phe"-ser"-Lys"-D-MOP。-LelT.Arg"—P!V,D-Alas-NH2(116)NH2co-D-Nal廣D-cpa"-D-phew-seAGlu"-D-MOI/畫LeuJArgZPIV-D,Alas-NH2(117)NH2co-D-Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser"-Gln"-D-MOP。畫Leu".Arg,PIV.D-Alas-NH2(118)NH2co-D-Nal廣D-cpa"-D-phe"，ser,Ar氣-D-MOP。-Leu-,Arg,PIV-D-Alas-NH2(119)D-N5--D-cpa"-D-phe"-se/—phe(NNM>D-M0p。-LeuJArg*-PIV-D曙Alas-NH2(120)NTA-D-Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser"-phe(COOH),D—MOP。-Leu"-Arg,p!v-D-Alas-NH2(121)NTA-D-Nal廣D-cpa"-D畫phe"-ser"-phe(CAM、-D,MO、-LeuJArg"-PIV-D畫Ala一。-NH2(122)NTA-D-Nal〖-D-cpa"-D-phe"-ser"-MOPW—D-phe(COOH>Leu"-Arg"-p!v畫D-Alas-NH2(123)NTA-D-Nal-D-cpa"-D-phe"-se>MOP".D-phe(CAM>LelT-Ar氣-PIV-D-Alas-NH2(124)NDN-D.N巴一-D-cpa"-D-phe"—ser"-phe(COOH，D-MOP。-Leu(125)NDN-D-Nal廣D-cpa"畫D-phe"-ser,phe(CAM)w-D-MOP:Leu,Arg,pro,D-Alas畫NH2(126)NDN-D-Nal廣D,cpa,D-phe".serA國MOP"，D-phe(COOH),LeuJAr,pro,D-Ala一。-NH2(127)NDN-D-Nal廣D-cpa"-D-phe"—ser,MOP"-D-phe(CAM),Leu"漏Ar,pro,D,Alas.NH2(128)CAM-D—Nal-D-cpa".D-phe"-ser,MOP"-D-phe(NAM>Lelr(129)CAM-D-Nal廣D-cpa廣D-phe"-ser:MOP"-D-phe(NNM，LelTArg"-PIV-D薩Alas-NH2(130)CAM.D-Nal廣D-cpa".D-phe"-ser"-MOP"-D-phe(NOM)。-Le氣Arg,plv-D-Alas-NH2(131)CAM-D-Nal-D-cpa"-D.phew-se>MOPW-D-phe(CAM>Leu"lArg"-plv,D-Ala一。-NH2(132)CAM畫D-Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser"-MOP"畫D-phe(COOH)MLeUJArgw-pro。畫D—Alas—NH2(133)CEC-D-Nal廣D-cpa"-D,phe"-ser"，MOP"-D-phe(NAM/畫LeuJArgd-D.Ala一。，NH2(134)CEC-D-Nal廣D-cpaN-D畫phe"-ser,MOP"-D曙phe(NNM),LeuJAr,pro,D-Alas.NH2Arg,pnAD畫Alas-NH2(136)CEC-D,Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser"-MOP"畫D-phe(CAM),Lelf,Argw-pro,D-Ala一。-NH2(137)CEC-D-Nal廣D-cpa"-D-phe"-serA-MOP"-D，phe(COOH),Leu"-Arg"-PIV-D畫Ala一。-NH2(138)CAM-D.Nal廣D-cpa"-D—phe"薩ser"—phe(NAM)"-D—MOP:LelfArg"，pro。-D-Alas-NH2(139)CAM-D-Nal廣D-cpa",D-phe"-ser"-phe(NNM)w，D-MOP,Lelf(140)CAM-D-Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser"-phe(NOM)"-D-MOP。-Le^Arg,PIV-D-Alas,NH2(141)CAM-D-Nal廣D.cpa"-D-phe".ser"-phe(CAM)"-D-MOP:Leu"Arg,plv-D-Alas國NH2(142)CAM-D-Nal--D—cpa,D-phe"-ser"-phe(COOH>D-MOP。-Leu,Arg",PIV-D-Ala一。-NH2(143)CEC-D-Nal--D-cpa"-D-phe"，ser"-phe(NAM>D-M0pa-Leu--Arg*-pro,D,Alas-NH2(144)CEC-D.Nal廣D，cpa"畫D-phe"-ser"-phe(NNM)w-D-MOP,Lelf,(145)CEC-D-NalrD-cpa"-D-phe"-ser"-phe(NOM>D-MOP,Leu--Argd-D-Ala一。-NH2(146)CEC-D-NalrD—cpa"-D-phe"-se>phe(CAM),D-MOP,Lelf-Argw-pro,D-Alas-NH2(147)CEC-D.Nal廣D-cpa"-D—phe"-ser"-phe(COOH)"D-MOP,Leu".Arg,PIV-D-Alas-NH2(148)NH2co-D-Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser"—Aph"-D-Aph,Lelr.Arg,PIV-D-Alas國NH2(149)NH2co-D-Nal一-D,cpa"-D-phe"-ser"-Gln"-D畫Aph,Leu-,Arg"FW-D-Ala一。-NH2(150)NH2CO.D-Nal--D-cpa"-D-phe"-se>uph"-D,Aph。—Leu--Arg,pro。-D-Alaw。-NH2(151)NH2co-D-Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser"-Aph"-D-uph。，LelT-Arg"-pro,D-Ala一。-NH2Plv-D-Alas-NH2(153)NH2co-D-Nal廣D-cpa"國D，phe"-ser"畫uph"-D-uph。-LeuJArg,pro,D-Alaw。-NH2(154)NH2co-D-Nal-D-cpa"—D-phe"-ser"，Aph(AC)w-D-uph,LeuJArg,PIV-D-Alas.NH2(155)NH2co-D-NalLelT,Argw-pro,D-Alas-(156)NH2co-D-NalArg,p!v-D-Ala一0-NH2(157)NH2CD-Nal(158)NH2CD-Nal,PIV-D-Alas.NH2(159)NH2co-D-Nal(160)NH2co-D-Nal"-PIV-D-Alas-NH2(161)NH2co-D-Naln,PIV-D-Alas-NH2(162)NH2co-D-Nalp!v-D-Ala一。薩NH2(163)NH2co-D-NalPIV-D-Alas-NH2(164)NH2co-D-Nal,P!V-D-Ala一。-NH2(165)NH2CD-Nal(Bzl>PIV-D-Alas-NH2(166)NH2co-D，Nald畫D-Ala。-NH2(167)NH2CD-Nal"-pro,D-Ala一。-NH2(168)NH2co-D.Nal(169)NH2co國D謹(jǐn)NalNH2,D,cpa"-D畫phe"-ser"-Gln,D-Aph(AC),Leu"-,D-cpa"-D-phe"-ser"畫MOP"-D-Aph。-Leu〃cit"D-cpa"-D-phe"-serA畫MOP"-D掘Apha-Le氣-D-cpa"-D-phe"-ser:MOPW-D畫Aph,Lelr-IorD-cpa,D-phe".se/，MOPW-D-PIV-Lelr-ArgMD-cpa"-D，phe"-ser"-pro"-D-MOP:LeuJArgMD-cpa"-D-phe"-ser"-MOP"-D,Aph,LeuJGln—D-cpa"畫D-phe",ser"-MOP"-D—Aph,Lelf-ASP-D,cpa"-D-phe"-ser"-MOP"-D-Glu:Leu--Arga-PIV-D-Ala一"—NH2(170)NH2co-D-NalrD-cpa"，D—phe"-ser"-MOPW-D—Aph,Leu^.Asn,PIV-D-Ala一0-NH2(171)NH2co-D-NalrD，cpa,D—phe"-se>MOPZD—Amp(AC>Leu(172)NH2co-D-Nal廣D,cpa"-D-phe"畫ser"匿MOP,D-Amp,Lelf-Arg,pro,D-Ala一。-NH2(173)NH2co-D-Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser"-MOP"-D-MOPMLeuMLys:PIV-D-Ala一。-NH2(174)NH2co,D-NalrD-cpa"-D-phew-ser"-MOP"-D-phe(CAM>Le(175)NH2co-D-Nal--D-cpa"-D-phe"-se\，MOP"-D-Amp(AC>Leu"-Glu,PIV-D-A一a。，NH2(176)NH2co—D-Nal廣D,cpa"-D-phe".ser,MOP"-D-MOP:Leu"-GllApro。-D-Alas-NH2(177)NH2co-D-NalrD—cpa",D-phe"-ser"-Aph(AC>D-MOP,(ACCV-Argw-P!v-D-Ala一。-NH2(178)NH2co-D-Nal一-D-cpa,D-phe"-ser,Aph(AC)"-D—MOP,(ACC(179)NH2co-D-Nal廣D-cpa廣D-phe"-ser",MOP"-D-Aph(AC)。-(ACCY—Arg,pro。-D-Ala一0-NH2(180)NH2co-D-Nal--D-cpa"-D-phe"-ser"-MOP"-D-Aph(AC>(ACCY-Arg,pro?！狣-Alas-NH2(181)NTA-D-Nal一-D-cpa"-D-phe"-ser"-MOP"-D,pro:LeuJArg,pIV-D-Ala一。-NH2IV-D-Ala一。-NH2(183)NTA-D-Nal廣D—cpa"-D畫phe"-ser"-Glnw-D-Aph(AC),LelT-Arg,pro,D-Alas-NH2^(184)NTA-D-Nal』-D-cpaN-D-phe"-ser*，Aph(AC>D-MOP"-(Accy-Ar氣-pro,D-Alas-NH2(185)NTA-D-NalrD—cpa"-D-phe"-ser"-Aph(AC>D-MOP,(ACCV-Arg,pro。，D-Alas-NH2(186)NTA-D-Nal--D-cpa,D-phe".ser,MOPW-D-Aph(AC>(ACCV-Arg".pro。-D-Alas畫NH2(187)NTA-D-NalrD-cpa"-D-phe"-se>MOP"-D-Aph(AC>(ACCY-(188)NTA-D-Nal廣D，cpa"-D國phe"-ser"-MOPW，D，AS:-Leu"-Arg"-pIV-D-Alas-NH2(189)NTA，D-Nalw-D-cpa"—D-phe"-ser--MOP"-D-Gh^-Leu「Arg^p!v-D.Ala。-NH2(190)NTA國D，Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser-,Aph"-D-MOP:LeuJArg,PIV-D-Ala一。-NH2(191)NH2co-D-Nal廣D—cpa"-D-phe"-ser^MOP"-D-Aph(Enanthyl),LelT-Ar,pro,D—Alas-NH2LelT-Arg"-PIV-D-Alas-NH2(193)NH2co-D-Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser"-MOP"D-Aph(palmity一/薩Leu",Arg"-plv-D-Ala一。-NH2(194)NH2co-D-Nal廣D-cpa".D-phe".ser"畫MOP"D-Aph(Butyryl),(195)NH2co-D-Nal廣D-cpa"-D-phew-ser"-MOP"-D-Aph(Nicotinoy1)。-Leu-.Arg,PIV畫D,Ala。-NH2(196)NH2co-D-Nal-D-cpa"-D-phe"-se>MOP"—D-Aph(pelargonyl)。-LelT-Arg*-pro。-D，Alas-NH2(197)NH2cD—Nal，D-cpa"-D-phew-ser"-MOP"-D-uph(Di—Et>Leuq.Arg"-PIV.D.Ala一。-NH2Leu-Arg。-PIV-D.Ala---NH2(199)NH2co-D-Nal廣D-cpa,D-phe"-ser,MOPW-D-Aph(piperidyr(200)NH2cD-Nal廣D-cpa,D-phe"-ser"-MOP"-D-Aph(MorpholiLeu一-Ar，p!v-D-Alas-NH2(202)NH2co-D畫Nal廣D-cpa"-D畫phe".ser"-MOP"-D-uph(Di-Et、-Leuq-Arg,pro。-D-Alas-NH2(203)Enanthyl-D-NalrD-cpa"-D-phe"-ser"-MOP"-D-Aph(AC>Le氣-Arg,PIV-D-Alas-NH2(204)Lauryl-D-NalrD.cpa"-D，phe".se\-MOP"-D..APh(AC、-LelT-Arg"-plv-D-Alas,NH2(205)palmityl-D-Na一.D-cpa"-D-phe"-ser"-MOP"-D,Aph(AC)。-Leuq-Arg,prv-D-Alas-NH2(206)Butyryl-D-NalrD-cpa"-D-phe"-ser"-MOP"-D-Aph(AC),Leu-(207)Nicotinoyl-D國Nal廣D畫cpa"-D-phe"-ser"-MOP".D-Aph(AC)。-L(208)pelargonyl-D-Nal一-D.cpa廣D-phe"-ser"-MOP"-D-Aph(AC),Leu-Ar，pro,D-Ala一。，NH2(209)Di-Et-NCO-D-Na,-D-cpaN—D-phe".se>MOP"-D-Aph(AC>LelT-Arg"-PIV-D-Alas-NH2(210)Di,n-pr-NCO-D-Nal廣D—cpa".D-phew—ser"-MOP,D-Aph(Acy,Leu"-Argd-D,Alas-NH2(211)piperidyl.co-D-Nal廣D,cpa"-D-phe"-ser"-MOP"-D-Aph(Acy,Le氣-Ar,pro,D-Ala一。-NH2(212)Morpholinyl-c〇-D-Nal--D..cpa"-D-phe"-ser.-.MOP"-D,Aph(AC>Leu--Arg"-pro,D-Alas-NH2(213)Di-i-Pr,NCO-D-Nal-D陽Cpa2-D-Phe3-Ser4國Mop5醫(yī)D國Aph(Ac)-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2pi^Di-Et-NCO-D-NalLD-CpaLD-Phe^SeAMopS-D-Apl^Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2更優(yōu)選地，本發(fā)明式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽選自上面給出的化合物(23)，(24)，(25)，(26)，(32)，(38)，(39)，(41)，(62)，(63)，(64)，(65)，(66)，(67)，(70)，(71)，(75)，(76)，(77),(78)，(79)，(81),(82)，(83),(85)，(86)，(87)，(88)，(89)，(93)，(102)，(104)，(105)，(106)，(112)，(117)，(118)，(156)，(157)，(160)，(161)，(162)，(167),(168)，(171),(172)，(173)和(174)。具體實施例方式在本發(fā)明中使用的縮寫具有下面的含義Ac-乙?；鵄cc5-a-氨基環(huán)戊基羧酸Acc6-a-氨基環(huán)己基羧酸Ala-丙氨酸Amp-4-氨曱基-苯丙氨酸Arg-精氨酸Aph-4-氡基苯丙氨酸Aph(Ac)-4-乙酰胺基苯丙氛酸Aph(DMe)-4-(N，N-二甲基)-氨基苯丙氨酸Aph(Enanthyl)-4-庚酰-氨基苯丙氨酸Aph(Lauryl)-4-月桂酰-胺基苯丙氦酸Aph(Palmityl)-4-棕櫚酰-胺基苯丙氛酸Aph(Butyryl)-4-丁跣-胺基苯丙氨酸Aph(Nicotinoyl)-4-煙耽-胺基苯丙氨酸Aph(Pelargonyl)-4-壬酰-胺基苯丙氦酸Uph(Di-Et)-4-(N，N-二乙基-脲基)苯丙氨酸Uph(Di-n-Pr)-4-(N，N-正丙基-脲基)苯丙氨酸Aph(Piperidyl-CO)-4-(哌啶甲酰胺基)苯丙氨酸Aph(Morpholinyl-CO)-4-(嗎啉甲酰胺基)苯丙氨酸Uph(Di-i-Pr)-4-(N，N-二異丙基脲基)苯丙氨酸Uph(Di-Et)-4-(N，N-二乙基脲基)苯丙氨酸Enanthyl國庚?；鵏auryl-月桂酰Palmityl-棕櫚酰Butyryl-丁耽基Nicotinoyl-煙醜基Pelargonyl-壬酰基Di-Et-二乙基Di-n-Pr-二正丙基Piperidyl-旅咬基Morpholinyl■嗎淋基Di-i-Pr-二異丙基Asn-天冬酰胺Asp-天冬氨酸Boc-叔丁氣羰基BOP-苯并三唑-l-氣-三(二曱氨基)磷六氟磷酸CAM-羧曱基CEC-羧乙酖基Cpa-4-氯苯丙氨酸CPC-羧丙耽基DCC-二環(huán)己基碳二亞胺D1EA-二異丙基乙胺Gin_谷氨耽胺Glu-谷氨酸47HOBt-1-雍基苯并三唑i-Pr曙異丙基Leu陽亮氨酸Lys-賴氨酸Phe(COOH)-羧基苯丙氨酸Phe(CAM)-羧甲基苯丙氨酸ILys-異丙基賴氨酸IOrn-異丙基鳥氨酸MBHA-苯基氨甲基樹脂Mob-P-胡椒基丙氨酸Mop-嗎啉甲基苯丙氨酸Mph-胡椒基丙氨酸Nal-萘丙氨酸NTA-N，N-二羧乙基氨基乙?；鵑TAB-N,N-(二節(jié)氧羰基甲基)氡基乙酸NDN-N，N-(二氨基酰甲基)氦基乙酰基NDNtBu-N，N-(二叔丁氨基酰甲基)氨基乙酸Pal-3-吡啶丙氨酸Phe-苯丙氨酸，RP-HPLC-反相高效液相色謙Pro-脯氨酸Ser-絲氨酸TEA-三乙胺Ureido一脲基Uph-對脲基苯丙氨酸Phe(NAM)-4-((N，N-二羧乙基)氨甲基)苯丙氨酸Phe(NABM)-4-((N，N-二千氣羰基甲基)氨甲基)苯丙氨酸Phe(NNM)-4-((N，N-二氨基跣甲基)氨甲基)苯丙氨酸Phe(NNtBuM)-4-((N，N-二叔丁氡基酰甲基)氨甲基)苯丙氨酸Phe(NOM)-4-((N，N-二羥乙基)氡甲基)苯丙氨酸Phe(NOBM)-4-((N，N-二節(jié)氣乙基)氨曱基)苯丙氨酸除非另有說明，在本申請中使用的術(shù)語具有以下含義。本發(fā)明中，所有氨基酸構(gòu)型除注明為D-型外，均為L-型。"?；?，，是指H-CO-或烷基-CO-，其中所述的烷基如本文中所定義。"酰基氨基"是指?；?NH-,其中所述的?；绫疚闹兴x。"烷氣基羰基"是指烷基-O-CO-，其中所述的烷基如本文中所定義。示例性的烷氣基羰基包括曱氣基羰基和乙氣基羰基。除非另外說明，"烷基，，是指直鏈或支鏈的鏈中具有約1-約30個碳原子的脂族烴基，其任選地被一個或多個面素原子取代。優(yōu)選鏈中具有l(wèi)-約6個碳原子的烷基，更優(yōu)選鏈中具有l(wèi)-約4個碳原子的烷基。作為一個基團(tuán)或低級烷氣基、低級烷硫基、低級烷基亞硫?；虻图壨榛酋；鹊慕M成部分的"低級烷基，，是指直鏈或支鏈的鏈中具有1-約4個碳原子的脂族烴基，除非另外說明。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。被一個或多個卣素原子取代的烷基的實例包括三氟甲基。烷基還可以被l個、2個、3個或4個獨立地選自囟素，硝基，氨基，羥基，羧基，d-C4烷基或d-C4烷氣基或者d-C4烷疏基的取代基取代。"烯基，，是指含有碳-碳雙鍵同時鏈中具有約2-約30個碳原子的直鏈或支鏈的脂族烴基.優(yōu)選鏈中具有2-約12個碳原子的烯基，更優(yōu)選鏈中具有2-約6個碳原子(例如2-4碳原子)。在此和整個文本中所用的"支鏈"是指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基連接在直鏈上；在此是指直鏈烯基鏈。"低級烯基"是指鏈中含有約2-約4個碳原子，其可以是直鏈或支鏈的。示例性的烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、49環(huán)己基丁烯基和癸烯基。烯基可以被可以被l個、2個、3個或4個獨立地選自面素，硝基，氡基，羥基，羧基，CVC4烷基或CVC4烷氣基或者Q-C4烷硫基的取代基取代，"炔基"是指含有碳-碳叁鍵，同時是直鏈或支鏈的鏈中具有約2-約30個碳原子的脂族烴基。優(yōu)選的炔基在鏈中具有2-約12個碳原子；和更優(yōu)選鏈中具有2-約6個碳原子(例如2-4碳原子)。示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、異丁炔基、3-甲基丁-2-炔基和正戊炔基。炔基可以被l個、2個、3個或4個獨立地選自面素，硝基，氨基，羥基，羧基，d-C4烷基，d-C4烷氣基或者d-C4烷硫基的取代基取代。"烷氧基"是指烷基-O-，其中所述的烷基如本文中所定義。烷氣基的實例包括二氟甲氣基、曱氣基、三氟甲氣基、乙氣基、正丙氣基、異丙氣基、正丁氣基和庚氣基。"烷硫基"是指烷基-S-，其中所述的垸基如本文中所定義。"烯基氧基"是指烯基-O-，其中烯基定義如上。舉例的烯基氣基包括烯丙氣基。"烯基硫基"是指烯基-S-，其中烯基定義如上。"面素"包括象、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯或溴，"芳?；?，是指芳基-CO-，其中所述的芳基如本文中所定義。示例性的芳?；ū綍貂；?，l-萘甲酰基和2-萘甲?；?芳?；被?是芳酰基-NH-，其中芳?；x如上。"芳基，，作為一個基團(tuán)或基團(tuán)的組成部分代表(i)約6-約14個碳原子的任選被取代的單環(huán)或多環(huán)芳族碳環(huán)部分，如苯基或萘基；或(ii)任選被取代的部分飽和的多環(huán)芳族碳環(huán)部分，其中芳基和環(huán)烷基或環(huán)烯基稠合在一起構(gòu)成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，例如四氫萘基、茚基或二氫茚基環(huán)。除非另外定義，芳基可以被一個或多個(如2個、3個、4個、5個)芳基取代基取代，其可以相同或不同，其中"芳基取代基，，包括，例如、酰基、酰氨基、烷氣基、烷氣基羰基、亞烷基二氣基、烷基亞硫酰基、烷基橫酰基、烷硫基、芳酰基、芳酰基氨基、芳基、芳基烷氣基、芳基烷氣基羰基、芳基烷硫基、芳?xì)饣⒎細(xì)饣驶?、芳基亞硫?；?、芳基磺酰基、芳硫基、羧?或酸生物等排物)、氛基、卣素、雜芳酰基、雜芳基、雜芳基烷氣基、雜芳酖基氨基、雜芳?xì)饣?、羥基、硝基、三氟甲基、烷基，例如選自卣素，硝基，氛基，d-C4烷基，d-C4烷氧基，CrC4烷硫基，d-C4烷基亞磺?；?，CrC4烷基磺?；?，羧基，d-C4烷氧羰基，氨基，d-C4烷基氨基，d-C4二烷基氛基或d-C4烷基羰基氛基。"芳基取代基"中的基團(tuán)具有本發(fā)明中給出的定義。"芳基烷氧基"是指芳基烷基-O-，其中所述芳基烷基如上所述。示例性的芳基烷氧基包括芐氣基和1-萘甲氣基或2-萘甲氣基。"芳基烷硫基"是指芳基烷基-S-，其中所述的芳基烷基如上所述。示例性的芳基烷硫基是千疏基。"芳氧基"是指芳基-O-，其中芳基如上所述。示例性的芳?xì)饣ū窖趸洼翚饣?，其各自任選被取代。"環(huán)烯基，，是指含有至少一個碳-碳雙鍵并具有約3-約10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。示例性的單環(huán)環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。環(huán)烯基可以被1個、2個、3個或4個獨立地選自鹵素，硝基，氨基，羥基，羧基，CrCt烷基或CVC4烷氣基的取代基取代。"環(huán)烷基"是指約3-約10個碳原子的飽和單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，任選地被氧取代。示例性的單環(huán)環(huán)烷基環(huán)包括C3-8環(huán)烷基環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。環(huán)烷基可以被l個、2個、3個或4個獨立地選自囟素，硝基，氨基，羥基，羧基，d-C4烷基或d-C4烷氣基的取代基取代。"雜環(huán)基"是在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有一個或多個(如2個、3個、4個、5個)雜原子的化合物。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)、氣(O)和硫(S)。雜環(huán)基特別可以是芳族的(也就是雜芳基)、飽和的或部分飽和的。本發(fā)明優(yōu)選的單環(huán)雜環(huán)基包括5-與6-元單環(huán)雜環(huán)基。這些雜環(huán)和雜芳族化合物還可進(jìn)一步被下述基團(tuán)取代卣素，烷基，烷氣基，面代烷基，鹵代烷氣基，硝基，氛基，硫烷基，烷基氨基或苯基。本發(fā)明優(yōu)選的芳族5-或6-元雜環(huán)基的實例包括1，3，2，4-或1，3，4，5-二噁二唑基、二噁三嗪基、二噁嗪基、1，2,3-、1，2，4-、1，3，2-或1，3，4-二噁唑基、1，3，2，4-或1，3，4，5-二噻二唑基、二噻三喚基、二噻嗪基、1，2，3-二噻唑基、2-或3-呋喃基、呋咱基、l-、2-或4-咪唑基、異丐1唑基、異噻唑畫3-、誦4-或曙5曙基、異噁唑-3-、-4-或畫5國基、1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-或1，3，4-噁二唑-3-、-4-或-5-基、噁四喚基、噁三喚基、1，2，3，4-或1，2，3，5-鳴三喳基、噁唑-2-、-4-或-5-基、2-或3-吡喚基、l-、3-或4-吡唑基、3-或4-歧喚基、2-、3-或4-吡咬基、2-、4-或5-嘧咬基、l-、2-或3-吡咯基、1，2，3，4-或2，1，3，4-四唑基、噻二唑-3-、畫4-或-5-基、噻喳-2-、-4-或-5-基、2-或3-漆吩基、l，2，3-、l，2，4-或1，3，5-三喚基和1，2，3畫、1，2,4-、2，1，3-或4，1，2-三唑基。本發(fā)明最優(yōu)選的芳族雜環(huán)基包括呋喃-2-基、呋喃-3-基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-異噁唑基、l-、2-或3-吡咬基和1-或2-漆汾基。本發(fā)明優(yōu)選的飽和或部分飽和5-或6-元雜環(huán)基的實例包括1，3，5，6，2畫二噴二喚基、1，2，3，4，5-或1，2，3，5，4-二鳴二喳基、二噴、烷基、1，3-二氣雜環(huán)戊烯基、1，3，5，6，2-二噢二*基、1，2，3，4，5-或1，2，3，5，4-二嚷二唑基、2-異咪唑基、異吡咯基、異四唑基、1，2，3-或1，2，4-異三唑基、嗎啉基、嗜二喚基、1，2，4國、1，2，6-、1，3，2-、1，3，6-或1，4，2-噴嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、1，2-、1，3-或1，4-吡喃基和1，2，3-吡咯烷基。"雜環(huán)烷基"是指(i)約3-8元環(huán)的環(huán)烷基，其含有一個或多個雜原子或選自O(shè)、S和NR、2的含雜原子基團(tuán)并且可以任選地被氧取代；(ii)部分飽和的多環(huán)含雜原子碳環(huán)部分，其中芳基(或雜芳基)環(huán)，分別任選地被一個或多個"芳基取代基"取代，并且雜環(huán)烷基稠合在一起構(gòu)成環(huán)狀結(jié)構(gòu)(此類基團(tuán)的實例包括苯并二氫吡喃基，二氫苯并呋喃基,二氬吲哚基和吡咯并[l，2-al吡啶基(pyrindoliny1))。根據(jù)本發(fā)明，式(I)十肽衍生物及其立體異構(gòu)體和其無生理毒性鹽不僅在動物抗雄激素分泌實驗中顯示出良好效果，而且在體外測定中顯示出較低的組胺釋放量，因此可作為激素類藥用于動物，優(yōu)選用于哺乳動物，特別是人。本發(fā)明因此還涉及含有作為活性成分的有效劑量的至少一種式(I)十肽衍生物和/或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽以及常規(guī)藥物賦形劑或輔劑的藥物組合物。這里"常規(guī)藥物賦形劑或輔劑"包括任一種或所有溶刑，分散介質(zhì)，包衣，抗菌劑或抗真菌劑，等滲及緩釋試刑，以及類似的生理配伍制劑，以適合靜脈注射，肌肉注射，皮下注射或其它給藥方式。根據(jù)給藥的方式，可將活性化合物包衣以保護(hù)化合物免受酸或其它自然條件的影響而失活。本發(fā)明所用術(shù)語"無生理毒性的鹽"是指可保留母體化合物預(yù)期生理活性而不會產(chǎn)生任何意料之外毒副作用的鹽或者它們的組合物。例如鹽酸鹽，氬溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，以及醋酸鹽，草酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，蘋果酸鹽，苯甲酸鹽，雙羥萘酸鹽，海藻酸鹽，甲磺酸鹽，萘磺酸鹽等。根據(jù)鹽中含有的陽離子又可為鉀鹽，鋰鹽，鋅鹽，銅鹽，鋇鹽，鉍鹽，鈣鹽等無機(jī)鹽，還可為諸如三烷基銨鹽等有機(jī)鹽。本發(fā)明式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽或含有它的藥物組合物可以以已知的任何方式給藥，如口服、肌肉、皮下等，給藥劑型例如片劑、膠囊、口含片、咀嚼片、醜劑、混懸劑、透皮劑、微囊包埋劑、埋植劑、糖漿劑等。可以是普通制劑、緩釋制劑、控釋制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將單位給藥劑型制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種生物可降解的或生物相容栽體。關(guān)于栽體的例子，如鹽水基及各種緩沖水溶液、乙醇或其它多元醇、脂質(zhì)體、聚乳酸、乙酸乙烯酯、聚酐、聚幾乙酸、膠原、聚原酸酯等。本發(fā)明式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽的給藥劑量取決于許多因素，例如所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動物的性別、年齡、體重，敏感性及個體反應(yīng)，所用的具體化合物，給藥途徑，給藥次數(shù)以及所希望達(dá)到的治療效果等。上迷劑量可以單一劑量形式或分成幾個，例如二、三、四個劑量形式給藥。單個最大劑量一般不超過30mg/Kg體重，例如0.001-30mg/Kg體重，優(yōu)53選0.01-5mg/Kg體重，較佳刑量范圍為0.5-2mg/Kg體重。但是，在某些情況下，也可能使用30mg/Kg體重以上或者0.001mg/Kg體重以下的單個劑量。實施例下面的實例及生物活性實驗用來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但這并不意味著對本發(fā)明的任何限制。實施例所用固相合成栽體MBHA樹脂為天津南開合成責(zé)任有限公司產(chǎn)品；DCC、HOBT、BOP、DIEA以及Boc-保護(hù)的天然氨基酸由上海吉爾生化公司以及成都凱泰新技術(shù)有限責(zé)任公司產(chǎn)品，Boc-保護(hù)的非天然氨基酸除說明外均由本實驗室合成提供。實施例1:N，N-(二芐氣羰基曱基)-氡基乙酸[NTAB的合成亞胺二乙酸二節(jié)酯(28.8mmo1，9g)與溴乙酸(14.4mmo1，2，0g)置于100ml圃底燒瓶中，加入50mL乙醇溶解。水浴下加入TEA(10mL，72mmol)后，室溫攪拌72小時，旋去乙醇，水溶液調(diào)pH至堿性，乙醚洗滌后再調(diào)水相pH至酸性，乙酸乙酯萃取，水洗兩次，酯層以無水疏酸鈉干燥。濃縮酯層，油狀物經(jīng)柱層析后得2g油狀物，收率44.4%。TLC檢測:氯仿甲醇:HOAc(20:l:0.5)，Rf=0.3。實施例2:N-叔丁氣羰基-亞胺-二乙酸的合成8.6g(65.6mmol)胺基二乙酸，加入80mL水，40mL2N的NaOH，80mL二氧六環(huán)。控制pH=9，滴加17.2g(Boc)20(78.7mmol,溶于30mL二氧六環(huán))。反應(yīng)過程中保持pH-9，12小時后減壓除去二氣六環(huán)，水相用乙醚萃取后檸檬酸酸化至pH-3，乙酸乙酯萃取3遍，氯仿萃取3遍后千燥。過濾，濃縮，得10.5g白色固體。產(chǎn)率69.1%，Rf-0.56(正丁醇乙酸:水，3:1:1)，m.p.:123曙126。C。實施例3:N-叔丁氣羰基-亞胺-二乙跣叔丁胺的合成13g(56.3mmol)N-叔丁氣羰基-亞胺-二乙酸溶于180mL無水四氬呋喃中，-15°(:下滴加入24.771111^]\-甲基嗎啡啉，隨后滴加入29.3mL(225.2mmol)氯甲酸叔丁酯，3分鐘后，滴加24.77mL(225.2mmol)叔丁基胺。3小時后TLC檢測，原料已反應(yīng)完。旋去四氬呋喃，乙酸乙酯溶，濾去不溶物，酯層分別用碳酸氫鈉水洗，水洗，檸檬酸水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，加石油醚析晶。得白色固體13.51g，收率70.0%。Rf-0.54(氯仿甲醇乙酸，20:1:0.5)，m.p.:139-141。C。實施例4:亞胺二乙酰叔丁胺-鹽酸鹽的合成10g(29.2mmo1)N-叔丁氣羰基-亞胺-二乙酰叔丁胺溶于120mL5MHCl/EtOAc溶液中，1小時后TLC檢測，原料已反應(yīng)完。抽去溶劑，乙醚洗滌，得8.0g白色固體，產(chǎn)率98.04%。實施例5:N，N-(二叔丁氨基酰甲基)-氨基乙酸NDNtBu的合成2.8g(10mmol)的亞胺二乙酰叔丁胺-鹽酸鹽溶于40mL二氣六環(huán)中，加入6.9mL(50mmol)的三乙胺，濾去生成的鹽酸鹽，加入2.08g(15mmol)溴乙酸。30。C加熱反應(yīng)48小時后，濾去沉淀，濾液旋干，補(bǔ)加50mL水，檸檬酸酸化至pH=3，酯層用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮，抽干溶劑，得1.0g白色固體。產(chǎn)率33.1%。m.p.:166-168。C，TLC檢測(正丁醇乙酸:水，3:1:1):Rf=0.7。實施例6:Boc-p-ClCH2-Phe的合成Ac-Phe(p-ClCH2)-Phe-OEt(本實驗室按照常規(guī)方法制備，(5g，17.6mmol)于40mL濃鹽酸和lOOmL二氣六環(huán)中回流10小時后蒸去鹽酸和二氣六環(huán)，得到固體不經(jīng)過分離純化直接在冰浴下加入50mL甲醇，TEA調(diào)pH至9后，再補(bǔ)加35.2mmol(3.9mL),然后加入4.6g(Boc)20(21.1mmol)，室溫攪拌12小時，旋去甲醇，水溶液調(diào)pH至酸性，乙酸乙酯萃取，酯層水洗兩次，無水疏酸鈉千燥。濃縮酯層，油狀物經(jīng)柱層析后乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得2.7g白色晶體，總收率49.1%。TLC檢測氯仿甲醇:HOAc(20:l:0.5)，Rf=0.6。實施例7:y-叔丁氣羰基-4-(N，N-二芐氣羰基甲基)氨甲基-苯丙氨酸Boc-Phe(NABM)l的合成將1.88g(6mmo1)D-Boc-4-ClCH2-Phe-OH、3.76g(12mmol)亞胺二乙酸二千酯和80mLDMF混合，回流反應(yīng)10h。加水，KHS04調(diào)pH=3，乙醚萃取。醚層用飽和NaCl洗，無水疏酸鈉干燥。過濾，常壓柱層析(二氯甲烷乙酸乙酯:石油醚，15:10:1)。減壓蒸千溶劑，加乙酸乙酯溶解，用碳酸氬鈉水洗，杼檬酸水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，加石油醚析晶。抽濾，得白色固體1.9g(常溫下為油狀，水凍成固體)，收率54.6%。TLC檢測，Rf-0.5(氯仿曱醇乙酸，20:1:0.5)。實施例8:iV"-叔丁氧羰基-4-(AyV-二叔丁氨基酰甲基)-胺甲基-苯丙氨酸[Boc-Phe(NNtBuM)-OH的合成將1.25g(4mmo1)D-Boc-4-ClCH2-Phe-OH、L28g(4.6mmol)亞胺二乙酰叔丁胺-鹽酸鹽、2.65mL(19.2mmol)三乙胺和30mL甲醇混合，加熱30。C攪拌，反應(yīng)2天。停止反應(yīng)，減壓蒸去溶劑，加水，用檸檬酸酸化至pH=2。用乙酸乙酯萃取。酯層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮，加石油鍵析晶。抽濾，得白色固體0.9g，收率43%。TLC檢測，Rf-0.6(氯仿甲醇乙酸=9:1:0.5)，m.p.:89-92。C。實施例9:N-叔丁氣羰基-胺基-二乙醇的合成10.5g(100mmol)胺基二乙醇，加入60mL水，30mL2NNaOH,60mL二氣六環(huán)。控制pH=9，滴加26.2g(120mmol)(Boc)20(溶于30mL二氣六環(huán))。反應(yīng)過程中保持pH-9，12小時后減壓除去二氣六環(huán)，水相用乙醚萃取后檸檬酸酸化至pH=3，乙酸乙酯萃取3遍，正丁醇萃取3遍后干燥。過濾，抽干溶劑，得17.4g油狀物。產(chǎn)率84.88%，56Rf-0.41(氯仿甲醇乙酸，20:1:0.5)。實施例10:N-叔丁氣羰基-胺基-二乙基千醚的合成13g(65mmol)的N-叔丁氣羰基-胺基-二乙醇溶于200mLTHF中，-15。C下分批加入3.9g(162.5mmol)的NaH，隨后加入2.4g(6，5mmo1)四丁基碟化銨和19.5mL(162.5mmol)溴化千，5小時后TLC檢測原料已反應(yīng)完，加入20mL水水解，旋去THF，補(bǔ)加30mL水，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，柱層析(乙酸乙酯:石油醚，l:8)得13.15g油狀物。收率52.54%,Rf-0.91(乙酸乙酯)。實施例ll:亞胺二乙基千醚基鹽酸鹽的合成13.15g(34.16mmol)的N-叔丁氣羰基-胺基-二乙基千醚溶于120mL5MHCl/EtOAc溶液中，1小時后TLC檢測，原料已反應(yīng)完。抽去溶劑，乙醚洗滌，得10.7g白色固體，產(chǎn)率97.45%。實施例12:i^-叔丁氣羰基-4-(N，N-二節(jié)氣乙基)-胺甲基-苯丙氨酸IBoc-Phe(NC)BM)-OHl的合成將2.12g(6.8mmol)D-Boc-4-ClCH2-Phe-OH、2.62g(8.16mmol)亞胺二乙基節(jié)醚基鹽酸鹽、6.5mL(47.2mmol)三乙胺和50mL甲醇混合，加熱30'C攪拌，反應(yīng)2天。停止反應(yīng)，減壓蒸去溶劑，加水，用檸檬酸酸化至pH=2。用乙酸乙酯萃取。酯層用飽和食鹽水洗，無水疏酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮，柱層析(氯仿甲醇乙酸，20:l:0，5)得0，6g油狀物。產(chǎn)率15.7%，Rf-0.42(氯仿甲醇乙酸-9:l:0.5)。實施例13:N、叔丁氣羰基-N、節(jié)基-賴氨酸Boc-Lys(Bzl)-OHI的合成300mL反應(yīng)爸內(nèi)加入Boc-Lys(Z)-OH3.8g，10%Pd-C0.4g，90mL無水甲醇，初壓4kg/cm2,溫度35。C,反應(yīng)7h。N2保護(hù)下加入llmL苯甲醇，補(bǔ)加O.lg10%Pd-C和10mL無水甲醇，初壓5kg/cm2，溫度28-30。C反應(yīng)6h。過濾，減壓旋走溶劑，水浴下加入50mLH20，劇烈攪拌下飽和Na2C03調(diào)pH-8-9，乙瞇萃取多余的苯甲醇，水相檸檬酸調(diào)pH=5，正丁醇萃取，合并醇相，水洗2次，減壓旋干，減壓柱層析(乙酸乙酯)。減壓旋干，甲醇/乙醚重結(jié)晶，得白色固體2.45g，收率72.9%。TLC檢測，Rf-0.76(氯仿甲醇乙酸，9:1:1)。實施例14:N"-叔丁氣羰基-N、芴甲氣羰基-N、節(jié)基-賴氦酸Boc-Lys(Bzl，F(xiàn)moc)-OHBoc-Lys(Bzl)-OH(2.42g，7.2mmol)溶解于100mLH20中，水浴下10。/。Na2C03溶液調(diào)pH=9-10，補(bǔ)加90mLDiox，另lOmLDiox溶解Fmoc-Osu(2.9g，7.2mmolxl.2)，緩慢滴加入體系，完畢后撤去冰浴，保持pH=9常溫下反應(yīng)過夜。減壓旋走Diox，加水稀釋至200mL，乙醚萃取2次，水浴下1NHC1調(diào)pH=3-4，乙酸乙酯萃取，合并酯相，飽和NaCl洗2次，無水疏酸鈉干燥。過濾，常壓柱層析(石油醚乙酸乙酯，3:1)，減壓旋干得油狀物，加石油醚水浴磨出固體，無水甲醇/乙醚重結(jié)晶，得2.18g。收率54.2%。TLC檢測，Rf-0.73(氯仿甲醇醋酸，20:1:0.5)。實施例15:Na-叔丁氣羰基-4-(N-芴甲氣羰基)胺甲基-苯丙氨酸[Boc-Amp(Fmoc)-OH水浴下往100mL無水甲醇中通NH3氣30min，使之達(dá)到過飽和。10mL無水曱醇溶解D-Boc-4-ClCH2-Phe-OH(2g，6.38mmo1)，分批加入飽和NH3/MeOH中，保持NH3氣濃度及低溫條件下反應(yīng)48h以上，點板監(jiān)測(氯仿曱醇:醋酸，20:1:0.5)反應(yīng)完全后，撤去冰浴，常溫?fù)]發(fā)NH3氣，減壓旋干得泡狀固體直接用于下一步反應(yīng)。TLC檢測，Rf一.65(正丁醇:醋酸:水,3:1:1)。將上一步反應(yīng)所得粗品溶解于50mL水中，水浴下滴加10%Na2C03調(diào)pH=10，補(bǔ)加40mL二氣六環(huán)，另用10mL二氣六環(huán)溶解Fmoc-Osu(2.5g，7.4mmol)，緩慢滴入體系。完畢后水浴下繼續(xù)反應(yīng)lh，撤掉水浴常溫反應(yīng)6h。補(bǔ)加150mL水，乙醚萃取3次，冰浴下檸檬酸調(diào)pH=3-4，乙酸乙酯萃取，合并酯相，依次用水，飽和NaCl洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮，柱層析(PE:EtOAc，1:1洗前端雜點；CH2Cl2:MeOH:HOAc，40:1:0.5洗脫產(chǎn)物點)。濃縮，旋干得泡狀固體1.32g。收率40.3%。TLC檢測，Rf一.6(氯仿甲醇:醋酸，20:1:0.5)。實施例16:化合物(105)的合成以63mgMBHA樹脂(0.04mmol)為固相栽體，BOP/DIEA為縮合劑，根據(jù)化合物的氨基酸序列，按標(biāo)準(zhǔn)的Boc固相多肽合成方法(參考文獻(xiàn)黃惟德，陳常慶著，多肽合成，科學(xué)出版社，1985)搮作合成Ac-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9畫D-Ala10-MBHA樹脂。將上述肽樹脂放入HF切割儀的反應(yīng)器中，加入1.0mL苯甲醚，裝好后將HF切割儀的體系抽成真空，用液氮冷卻反應(yīng)器，轉(zhuǎn)入約lOmL液態(tài)HF，于0'C反應(yīng)40分鐘。用油泵抽走HF，取下反應(yīng)器，加入冷凍無水乙醚沉淀出固體，再將混懸液轉(zhuǎn)移至砂芯漏斗中。用少量冷卻的無水乙醚洗涂三次，再用10%的乙酸水溶液沖洗至樹脂不再相互粘附，收集洗滌液，冷凍千燥后得50.6mg白色千粉，粗肽收率93.5%。經(jīng)RP-HPLC純化得純品，純肽收率14.3%。ESI-MS:1484.6(理論值1484.1)。實施例17:大鼠體內(nèi)抑制奪酮作用實驗實驗前稱動物體重，玻璃毛細(xì)管球后靜脈叢采血，分離血清后用化學(xué)發(fā)光法測定血清睪酮含量，按睪酮含量和體重隨機(jī)分組，每組4只動物，分別于一次性過量皮下注射或灌胃待測化合物(不同劑量)后8、16、24小時等，球后靜脈叢采血，5000rpm離心8min，將分離得到的血清用化學(xué)發(fā)光法(美國BeckmanCoulter公司AccessImmunoassaySystem4匕學(xué)發(fā)光儀)測定血清辛酮含量。實施例18:促使大鼠腹腔肥大細(xì)胞釋放組胺的能力測定5只雄性大鼠斷頭放血處死，腹腔注射冷PBS15mL/只，打開腹腔后吸出腹腔液至水浴離心管中，1500rpm離心10分鐘，重復(fù)洗滌一次后合并沉淀細(xì)胞，將適量緩沖液制成單細(xì)胞懸液，用白細(xì)胞稀釋液稀釋20倍后計數(shù)有核細(xì)胞數(shù)。取上述細(xì)胞懸液分別加入不同的樣品量37。C孵育15分鐘，煮沸后水浴終止反應(yīng)。離心后取上清，用BMG公司生產(chǎn)的化學(xué)發(fā)光儀于EX340nm，EM460nm測定熒光強(qiáng)度，根據(jù)熒光強(qiáng)度計算組胺的釋放百分率，并計算每個藥物的EC50。按照上述方法，活性及組胺釋放測定結(jié)果見下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>編號抑制爭酮作用時間(小時)8抑制爭酮作用時間(小時)b組胺釋放EC50(ng/mL)15082.3415187.83152814.6815382.64154811.3215587.831562453.39157819.6116032161327,162321.021633.62164一一線20165誦德4.60167241.30168244.20169205675**17017124/，172482.60173241742425."175176_一a:皮下給藥，500ng/kgb:口月艮給藥，15mg/kg6權(quán)利要求1、式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽，R-β-D-Nal-D-Cpa-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B式(I)其中，R為H-、R1R2N-(CR3R4)t-C(O)-、R1C(O)-、R2O-NR1-C(O)-、R1R2P(O)-、R1N(R2N)P(O)-、R1O(R2N)P(O)-、R1O(R2O)P(O)-、R1-或R1OS(O2)-；R1、R2、R3和R4相互獨立地分別為H，含有或不含有羧基、酰胺基、磷酸基、磺?；娜〈蛭慈〈腃1-C30直鏈或支鏈烷基，取代或未取代的C2-C30直鏈或支鏈烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直鏈或支鏈烷氧基，取代或未取代的C1-C30直鏈或支鏈烷硫基，取代或未取代的C1-C30直鏈或支鏈烷胺基，取代或未取代的C2-C30直鏈或支鏈烯基氧基或者炔基氧基，取代或未取代的C2-C30直鏈或支鏈烯基硫基或者炔基硫基，取代或未取代的C2-C30直鏈或支鏈烯基胺基或者炔基胺基，環(huán)烷基或環(huán)烯基(CH2)n-，雜環(huán)烷基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，雜環(huán)基(CH2)n-，或Y；其中，羧基、酰胺基、磷酸基、磺?；且粋€或p個分別獨立地連接在R1、R2、R3和R4的任何一個碳原子上；t、n和p分別獨立地為0-6的整數(shù)；Y為結(jié)構(gòu)(i)，(ii)，(iii)，(iv)或(v)每個m獨立地為0-6的整數(shù)；R3′、R4′和R5-R18相互獨立地分別為H-、取代或未取代的C1-C30直鏈或支鏈烷基，取代或未取代的C2-C30直鏈或支鏈烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直鏈或支鏈烷氧基，取代或未取代的C1-C30直鏈或支鏈烷硫基，取代或未取代的C1-C30直鏈或支鏈烷胺基，環(huán)烷基或環(huán)烯基(CH2)q-，雜環(huán)烷基(CH2)q-，芳基(CH2)q-，雜環(huán)基(CH2)q-，每個q獨立地0-6的整數(shù)；R優(yōu)選為H-、Ac-、NH2CO-、NTA-、CAM-、NDN-、CEC-、Enanthyl、Lauryl、Palmityl、Butyryl、Nicotinoyl、Pelargonyl、Di-n-Pr、Piperidyl、Morpholinyl、Di-i-Pr或Di-Et；B為-OH，-NR19R20或-NHNR19R20；R19-R20相互獨立地分別為H-、取代或未取代的C1-C30直鏈或支鏈烷基，取代或未取代的C2-C30直鏈或支鏈烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直鏈或支鏈烷氧基，取代或未取代的C1-C30直鏈或支鏈烷硫基，取代或未取代的C1-C30直鏈或支鏈烷胺基，環(huán)烷基或環(huán)烯基(CH2)q-，雜環(huán)烷基(CH2)q-，芳基(CH2)q-，雜環(huán)基(CH2)q-，或Y，每個q獨立地0-6的整數(shù)，例如為0，1，2，3，4，5或6；B優(yōu)選為-NH2；Xaa3為D-Phe或D-Pal；Xaa5，Xaa6和Xaa8各自獨立地為L或D型的Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Uph、Arg、Pro、Glu、Asp、Gln、Asn、Lys、Ilys、Orn、Iorn、Cit或者M(jìn)ph中的任何一種；或者Xaa5，Xaa6或Xaa8還相互獨立地為以下式(II)或式(III)的結(jié)構(gòu)(II)(D-或L-型)(III)(D-或L-型)Q為-H、-NR21R22、-NHC(O)NR21R22、-C(O)NR21R22、-NH-C(O)R23、R23O-NR24-C(O)-、R25R26P(O)-、R27N(R28N)P(O)-、R29O(R30N)P(O)-、R31O(R32O)P(O)-、R33OS(O2)-、R34-或Y；W為-COOH、-CONH2、-N(i-Pr)2、-NR35R36、-NHC(NR37)NR38R39、-NHC(O)NR40R41、-NH-C(O)R42或Q；r獨立地為0-6的整數(shù)；R21-R42相互獨立地分別為H-、HC(O)-、R1′C(O)-、R1′R2′NC(O)-，其中，R1′和R2′分別為H，取代或未取代的C1-C30直鏈或支鏈烷基，取代或未取代的C2-C30直鏈或支鏈烯基或者炔基，取代或未取代的C1-C30直鏈或支鏈烷氧基，取代或未取代的C1-C30直鏈或支鏈烷硫基，環(huán)烷基或環(huán)烯基(CH2)n-，雜環(huán)烷基(CH2)n-，芳基(CH2)n-，雜環(huán)基(CH2)n-，或Y，每個n獨立地為0-6的整數(shù)；Xaa5優(yōu)選為Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Pro、Uph、Arg、Gln、Asn、Glu、Asp、Phe(COOH)或Phe(CAM)；Xaa6優(yōu)選為D-Pal、D-Phe(NAM)、D-Phe(NNM)、D-Phe(NOM)、D-Aph(Ac)、D-Pro、D-Amp、D-Mop、D-Phe、D-Aph、D-Uph、D-Arg、D-Gln、D-Asn、D-Glu、D-Asp、D-Phe(COOH)、D-Phe(CAM)、D-Aph(Lauryl)、D-Aph(Palmityl)、D-Aph(Butyryl)，D-Aph(Nicotinoyl)、D-Aph(Pelargonyl)、D-Uph(Di-Et)、D-Uph(Di-n-Pr)、D-Aph(Piperidyl-CO)、D-Aph(Morpholinyl-CO)、D-Uph(Di-i-Pr)或D-Uph(Di-Et)Xaa8優(yōu)選為Arg、ILys、IOrn、Asn或Gln；和Xaa7為Leu，Acc5或Acc6；其中，優(yōu)選地，雜環(huán)烷基為其環(huán)結(jié)構(gòu)中含1-5個(優(yōu)選1-3個)獨立地選自N、O和S的雜原子的環(huán)狀基團(tuán)；芳基為未取代的或被獨立地選自鹵素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基單取代或二取代或三取代的4、5、6或7元單環(huán)或雙環(huán)芳香基團(tuán)，如苯基或者萘基；雜環(huán)基為未取代的或被獨立地選自鹵素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基單取代或二取代的、含有1-5個獨立地選自N、O和S的雜原子的4、5、6或7元單環(huán)或雙環(huán)芳香基團(tuán)，如吡咯基，呋喃基，吡啶基。2、權(quán)利要求1的式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽，Xaa5，XaaG或XaaS相互獨立地為以下式(II)或式(III)的結(jié)構(gòu)Q為-H、-NR21R22、NHC(0)NR21R22、-C(0)NR21R22、NH-C(0)R;3、R230-NR24-C(0)-、R25R26P(0)-、R27N(R28N)P(0)-、R290(R3oN)P(0)-、R310(R320)P(0)-、R33OS(02)-、1134-或Y;W為-COOH、-CONH2、-N(i-Pr)2、-NR35R36、-NHC(NR37)NR38R39、NHC(O)NR40R41、->^11畫<:(0)1142或Q;r獨立地為0-6的整數(shù)；(II)(D-或L-型)(III)(D-或L-型)R2i-R42相互獨立地分別為H畫、HC(O)國、RC(O)-、RR2'NC(0)-，其中，Rr和R2，分別為H，取代或未取代的d-Q。直鏈或支鏈烷基，取代或未取代的C2-C3。直鏈或支鏈烯基或者炔基，取代或未取代的d-C3。直鏈或支鏈烷氧基，取代或未取代的CrC3。直鏈或支鏈烷硫基，環(huán)烷基或環(huán)烯基(CH2)n-,雜環(huán)烷基(CH2)n-，芳基(CH2V，雜環(huán)基(CH2)n-，或Y，每個n獨立地為0，1，2，3或4。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽，選自WAcD-Nali-D-CpaLD-PalS-SeAArgS-D-Pal^LeiT-ArgS-PiV-D-Ala10-NH2(2)NH2CO畫D-Nal、D誦Cpa2畫D-Phe3-Ser4-Arg5-D-Pal6國Leu7-Arg8誦Pro9-D-Ala10-NH2(3)NH2CO-D-NalLD-Cpa2-D國Pal3國Ser4-Arg5-D-Pal6-LeiT-Arg8-Pr09-D-Ala1()-NH2(4)D-Nal、D國Cpa2畫D-Phe3國Ser4國Gln5誦D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9國D國Ala10-NH2(5)D畫Nal、D-Cpa2畫D-Pal3-Ser4-Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8醫(yī)Pro9-D-Ala10-NH，^^c-D-NalLD-Cpa^D-PheLSei^-GlnS-D-Pal^Lei^-ArgS-PrcAD-Ala10-NH2(7)Ac-D-NalLD-Cpa2-D-Pal3國Ser4國Gln5畫D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D畫Ala10-NH2(8)NH2CO-D-NalLD國Cpa2畫D-Phe3-Ser4畫Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10NH2(9)NH2CO-D-Nal、D-Cpa2-D國Pal3-Ser4國Gln5-D-Pal6-Leu7-Arg8國Pro9-DAla10-NH2(10)D-Nal、D-Cpa2畫D-Phe3國Ser4-Asn5-D畫Pal6-Leu7-Arg8-PiV-D畫Ala10-NH2(11)D-Nal、D-CpaZ國D國Pal3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pr()9-D-Ala10-NH2(12)Ac-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(13)Ac-D-Nal、D-Cpa2-D誦Pal3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(14)NH2CO-D畫Nal、D-Cpa2-D誦Phe3-Ser4-Asn5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(15)NH2CO-D-Nal、D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Asn5陽D-Pal6-LeiT-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(^D-NalLD-Cpa^D-PheLSeAMphS-D-PaP-Leir-ArgS-Pro^D-Ala10-NH2(17)D-Nal、D-Cpa2-D-Pal3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7-Arg8-Pr。9誦D-Ala10-NH2(18)Ac-D匿NalLD-Cpa2腳D-Phe3-Ser4-Mph5-D-Pal6-Leir國Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(19)Ac-D國NalLD國Cpa2國D-Pal3-Ser4-Mph5-D一Pal6-Leu7-Arg8畫Pro9一D-Ala10-NH2^CO-D-NadCpaLD-PheS-SeZ-MphS-D-PalS-Leu^Arg8-Pro9-D-AIa10-NH2(21)NH2CO匿D-Nal、D-Cpa2誦D-Pal3國Ser4-Mph5-D-Pal6-Leu7國Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(22)Ac-D-NalLD-Cpa2-D誦Phe3-Ser4-Phe5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(23)Ac-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D國Mop6-LeiT-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(24)Ac-D-Nal、D證Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5一D-M叩6誦Leu7-Arg8-Pro9-DAla10-NH2(25)Ac-D-NalLD-Cpa2-D-Phe3-Ser4國Phe(NAM)5國D-Mop6-Leu7-Ar(26)Ac-D-Nal、D-Cpa2-D國Phe3-Ser4-Phe(NNM)5畫D畫Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(27)Ac國D-Nal、D國Cpa2-D-Phe3-Ser4畫Phe(NOM)5誦D國Mop6畫Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(28)Ac國D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3國Ser4-Aph(Ac)5-D德p6-LeiT-Arg8隱Pro9-D-Ala10-NH2(29)Ac-D-Nal、D-Cpa2國D-Phe3-Ser4國Aph(DMe)5-D-Mop6-LeiT-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(StOD-NalLD-CpaLD-Phe^Sei^-PheS-D-Mop^LeuLArgS-PiV-D-Ala10-NH2(S^D-NalLD-CpaLD-PhetSertAphS-D-Mope-LeiT-ArgS-PiV-D-Ala10-NH2(32)D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-UphS-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D國Ala10-NH2(33)D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8國Pro9-D-Ala10-NH2(34)D國Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8畫Pro9-D-Ala10-NH2(35)D畫NaP國D畫Cpa2-D-Phe3國Ser4誦Aph(Ac)S-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(36)D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4畫Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-DAla10-NH2(37)NH2CO-D國Nal、D-Cpa2誦D國Phe3-Ser4畫Phe5-D-Mop6-Leu7-Arg8畫Pro9-D-Ala10-NH2(38)NH2CO誦D國Nal、D-Cpa2畫D畫Phe3-Ser4國Aph5國D國M叩6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(39)NH2CO畫D國Nal、D-Cpa2-D畫Phe3畫Ser4一Uph5國D畫Mop6-LeiT-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(40)NH2CO-D-Nal、D-Cpa'-D-Ph畫Ser、Phe(NAM)3-D-MopO-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(41)NH2CO-D-Nal、D陽Cpa2醒D-Phe3-Ser4國Phe(NNM)5-D國Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(42)NH2CO誦D畫Nal、D畫Cpa2隱D-Phe3-Ser4-Phe(NOM)5-D畫Mop6誦Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(43)NH2CO畫D-Nal、D-Cpa2國D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)S-D-Mop6-Leu7國Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(44)NH2CO-D國Nal、D畫Cpa2畫D-Phe3-Ser4-Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(45)NTA-D-Nal、D-Cpa2-D國Phe3-Ser4-PheS-D國Mop6-Leu7畫Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(46)NTA-D-Nal、D國Cpa2醫(yī)D-Phe3-Ser4-Aph5-D曙Mop6一Leu7-Arg8畫Pro9-D-Ala10-NH2(47)NTA-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-DAla1()-NH2(48)NTA-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(49)NTA-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3陽Ser4-Phe(NNM)5畫D-Mop6-LeiT謹(jǐn)Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(SOjNTA-D-NalLD-CpaLD-Phe^Se^-PheCNOMf-D-Mop^Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(51)NTA-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(52)NTA-D國Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(DMe)5-D-Mop6-Leu乙Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(53)NDN誦D-NalLD-Cpa2誦D-Phe3-Ser4-Phe5國D-Mop6國Leu7-Arg8-Pro9-DAla10-NH2(54)NDN-D-NalLD-Cpa2—D-Phe3-S"4-Aph5-D-Mop6—Leu7-Arg8-Prov-D-Alalu-NH2(55)NDN-D-NaP-D-Cpa2-D-Phe3誦Ser4-Uph5-D-Mop6-LeiT-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(56)NDN-D-Nal、D-Cpa2-D畫Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6國LeiT纖Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(57)NDN畫D-Nal!-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-M叩6-Leu7誦Arg8-Pro9-D-Ala1Q-NH2(SSjNDN-D-Nali-D-Cpa^D-PhetSei^-PhefNOlVOS-D-Mope-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(59)NDN國D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3畫Ser4-Aph(Ac)5-D-Mop6畫Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(eOjNDN-D-NaP-D-CpaLD-PheS-SeAApWDMef-D-Mop^Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10NH2(61)Ac-D-NalLD-Cpa2-D畫Phe3-Ser4畫Mop5-D-Phe6-Leu7畫Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(62)Ac畫D曙Nal、D-Cpa2國D-Phe3-Ser4-Mop5國D-Aph6誦Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(63)Ac-D-Nal、D畫Cpa2-D誦Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(64)Ac國D-Nal、D國Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D陽Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(65)Ac-D-Nal、D-Cpa2隱D-Phe3國Ser4國Mop5畫D-Phe(N匪)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(66)Ac-D-Nal、D畫Cpa2畫D-Phe3-Ser4-MopS-D國Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2《(67)Ac-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4誦Mop5-D誦Aph(Ac)6-Leu7-Arg8誦Pro9-D-Ala10-NH2(68)Ac-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(DMe)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(69)D-NalLD-Cpa2-D誦Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe6國Leu7-Arg8-Pro9-D.Ala10-NH2(70)D-Nal、D-Cpa2畫D-Ala10-NH2(71)D-Nal、DAla10-NH2(72)D-Nal、Dro9-D-Ala10-NH2(73)D畫NaP-D>-Ala10-NH2C74)D-NaP-Dro9-D-Ala10-NHCpa2-DCpa2-DCpa、DCpa2-DCpa2-DCpa2-DPhe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-PPhe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-PPhe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-PPhe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-ProPhe3-Ser4-Mops-D-Aph(DMe)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(75)D-Nal109-D-Ala1()-NH2(76)D-Nal、Dro9-D-Ala10-NH2(77)NH2CO-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(78)NH2CO-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D誦Aph6畫Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(79)NH2CO-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-M(ipS-D-Uph6國Leu7畫Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(80)NH2CO畫D-NalLD-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6國Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(81)NH2CO-D-Nal、D國Cpa2-D-Phe3-S枕4，Mop5-D-Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(82)NH2CO-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5陽D-Phe(NOM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(83)NH2CO畫D-Nal、D國Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arga-PiV-D-Alalu-NH2(84)NH2CO畫D-Nal、D曙Cpa2-D誦Phe3國Ser4-Mop5-D畫Aph(DMe)6國Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(85)NTA國D糊Nal、D-Cpa2-D畫Phe3誦Ser4畫Mop5-D畫Phe6-Leu7國Arg8-Pro9-D-Ala1Q-NH2(86)NTA-D-Nal、D-Cpa2-D畫Phe3-Ser4-Mop5-D國Aph6-LeiT-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(87)NTA-D誦Nal、D-Cpa2-D畫Phe3-Ser4畫Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(88)NTA-D誦Nal、D-Cpa2-D畫Phe3-Ser4國Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(S^NTA-D-Nali-D-Cpa^D-PhetSeAMopS-D-PheCNNMZ-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala1Q-NH2(90)NTA-D-NalLD-Cpa2-D-Phe3畫Ser4-Mop5-D-Phe(NOM)6國Leu7國Arg8-Pro9-D-Ala10NH2(91)NTA-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4誦MopS畫D-Aph(Ac)6-Leu7國Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(92)NTA-D-NalLD-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5畫D-Aph(DMe)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(93)NDN-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4畫Mop5-D-Phe6畫Leu7國Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(94)NDN-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3畫Ser4畫MopS-D-Aph6醫(yī)Leu7-Arg8國Pro9-D-Ala10-NH2(95)NDN-D-Nal、D-Cpa2-D畫Phe3誦Ser4-Mop5-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(96)NDN-D-Nal1-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(NAM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(97)NDN-D畫Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D畫Phe(NNM)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2^S^DN-D-Nal^D-CpaLD-PheS-SertMopS-D-PhefNOMZ-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(99)NDN-D國Nal、D-Cpa2-D-Phe3國Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(100)NDN-D-Nal、D-Cpa2國D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(DMe)6國Leu7腸Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(101)Ac-D-NaP-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4誦Leu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(102)Ac誦D-Nal!-D國Cpa2-D-Phe3-Ser4-Tyr5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala氣NH2(103)Ac醫(yī)D-Nal、D-Cpa、D-Phe3-Ser4-Lys5-D-Mop6-LeiT-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(104)Ac-D-Nal、D國Cpa2-D-Phe3-Ser4-Glu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(105)Ac-D-NaP-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Glii5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(106)Ac-D-NalLD-Cpa2-D-Phe3-Ser4一Arg5畫D國Mop6-LeiT-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(107)D-Nal、D國Cpa2-D-Phe3-Ser4國Leu5-D-Mop6-Leu乙Arg8-Pro9國D-Ala10-NH2(108)D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Tyr5-D-Mop6-Leu7-Arg8誦Pro9國D-Ala10-NH2(109)D-NalLD-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Lys5-D-Mop6誦Leu7-Arg8-Pro9-D畫Ala10-NH2(110)D-NalLD-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Glu5-D-M叩6-Leu7-Arg8-Pro9-DAla10-NH2(111)D國Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(112)D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-ArgS-D畫Mop6-Leu7-Arg8畫Pro9-D-Alalu-NH2(113)NH2CO-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3誦Ser4幽Leu5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(114)NH2CO-D畫Nal、D-Cpa2誦D-Phe3-Ser4-Tyr5國D-Mop6-Leu7咖Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(115)NH2CO-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Lys5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(116)NH2CO畫D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Glu5-D-Mop6-Leu乙Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(117)NH2CO-D陽Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Ghi5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(118)NH2CO-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3誦Ser4-Arg5-D-Mop6-LeiT-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(119)D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-SeAPhe(NNM)5-D-Mop6-Leu7曙Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(120)NTA-D國Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(COOH)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(121)NTA-D-Nal、D-Cpa2陽D-Phe3-Ser4-Phe(CAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(122)NTA-D-NaP-D-Cpa2國D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(COOH)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(123)NTA-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(CAM)6-Leu7膽Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(124)NDN-D-Nal^D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(COOH)5-D-M叩6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(125)NDN-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(CAM)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-DAla1()-NH2(126)NDN-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Phe(COOH)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2Arg"-Arg-Arg-Arg一Arg一Arg一ArgArg-Arg-Arg-Arg127)NDN-D-Nal〖-D-cpa"-D-phe"，ser"-MOP"-D-phe(CAM、-LelT-128)CAM-D-Nal廣D,cpa,D-phe"-ser"國MOP"D-phe(NAM)。-Lel^lw-D-Alas-ig129)CAM-D-NalrD-cpa"，D-phe"-se>MOP,D，phe(NNM>Leu-130)CAM-D-Nal廣D-cpa"-D-phe"—ser"-MOP"D，phe(NOM)。-Lelf131)CAM-D-Nal-D-cpa"-D-phe"—ser,MOP,D-phe(CAM>Leu"134)CEC-D-NaIrD-cpa"-D-phe"-ser"—MOPW,D-phe(NNM、-LelT-137)CEC-D-Nal廣D-cpaw-D-phe"-ser"畫MOP"-Dlphe(COOH)。-LeuPlv-D-Ala一。-NH2pro,D-Alas-NH2141)CAM-D-Nal廣D-cpa"-D-phe",ser"-phe(CAMf畫D-MOP,Leu"-Arga-Prov-D-AlaluNH2(142)CAM-D畫Nal、D國Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(COOH)5-D-Mop6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(143)CEC-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(NAM)5-D-Mop6國Leu7國Arg8-Pro9-D-Ala1G-NH2(144)CEC-D-NalLD-Cpa2國D-Phe3-Ser4-Phe(NNM)5-D-Mop6誦Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10NH2(MSjCEC-D-Nali-D-CpaLD-PhetSe^-Phe^OM^-D-Mop^Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(MG^EC-D-NalLD-CpaLD-PhetSe^-Phe^AM^-D-Mop^Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(147)CEC-D國Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Phe(COOH)5-D-Mop6匿Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(148)NH2CO-D腳Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph5-D-Aph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(149)NH2CO畫D國Nal、D國Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5誦D-Aph6-Leu7誦Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(150)NH2CO-D-Nal、D-Cpa2-D誦Phe3國Ser4-Uph5-D-Aph6-Leu7國Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(151)NH2CO-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3誦Sei"4-AphS-D-Uph6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(152)NH2CO畫D國Nal、D畫Cpa2畫D畫Phe3-Ser4國Gln5-D-Uph6-LeiT-Arg8Pro9-D-Ala10-NH2(153)NH2CO畫D-歸、D-Cpa2-D畫Phe3誦Ser4國Uph5-D-Uph6-Leu7畫Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(154)NH2CO-D-Nal、D腸Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-Uph6國Leu7—Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(155)NH2CO畫D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Aph(Ae)5誦D-Aph(Ac)6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(156)NH2CO-D-NalArg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(157)NH2CO-D-NalArg8-Pro9-D-Ala10-NH2(158)NH2CO-D-Nal-Pro9-D-Ala1()-NH2(159)NH2CO-D-NalCit8-Pro9-D-Ala1G-NH2(160)NH2CO-D-Nal8-Pro9-D-Ala10-NH2(161)NH2CO-D-Naln8-Pro9-D-Ala10-NH2(162)NH2CO-D-Nal-Pro9-D-Ala10-NH2(163)NH2CO-D-NalPro9-D-Ala1()-NH2(164)NH2CO-D-Nal8-Pro9-D-Ala10-NH2(165)NH2CO-D-Nal(Bzl)8-Pro9-D-Ala10-NH2(166)NH2CO-D-Nal8-Pro9-D-Ala10-NH2(167)NH2CO-D-NalPro:D-Ala10-NH2(168)NH2CO-DNal>9-D-Ala10-NH2(169)NH2CO-D-Nal)9-D-Ala10-NH2(170)NH2CO-D-NalD-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Aph(Ac)6-Leu7-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Uph5-D-Aph(Ac)6-Leu7-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-CitsD-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-Leu7D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Ilys-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Ior-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Pro6-Leu7-Arg8-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Pro5-D-Mop6-Leu7-Arg8■D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Gln-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Lys-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-AspD-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Asn6-Leu7-Arg-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Glu6-Leu7-Arg-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Glu-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph6-Leu7-Asn(171輝2CO畫D-Nal、D畫Cpa2-D畫Phe3畫Ser4-Mop5-D誦Amp(Ac)6-Leu7Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(172)NH2CO-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Amp6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(173)NH2CO-D-Nal、D-Cpa2-D陽Phe3-Ser4-Mop5-D畫Mop6-Leu7誦ILys8-Pro9-D-Ala10-NH2(174)NH2CO-D畫Nal、D-Cpa2-D畫Phe3-Ser4-Mop5-D畫Phe(CAM)6-Leu7-Ilys8-Pro9D-Ala10-NH2(175輝2CO-D畫Nal、D畫Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Amp(Ac)6-Leu7-Glu8-Pro9-D-Ala10-NH2(176)NH2CO-D畫Nal、D-Cpa2-D畫Phe3-Ser4-Mop5-D陽Mop6-Leu7畫Glu8-Pro9D-Ala10-NH2(177輝2CO-D-Nal、D畫Cpa2-D畫Phe3-Ser4-Aph(Ac)5-D-M叩6-(Acc5)7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(178)NH2CO-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4誦Aph(Ac)5畫D誦Mop6畫(Acc6)7_Arg8-Pro9-D-Ala1()-NH2(179)NH2CO-D國Nal、D-Cpa2國D-Phe3-Ser4國MopS國D-Aph(Ac)6-(Acc5)7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(180)NH2CO-D畫Nal、D畫Cpa2一D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Aph(Ac)6-(Acc6)7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(181)NTA-D-Nal、D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Mop5-D-Pro6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(182)NTA國D-Nal、D-Cpa2國D-Phe3-Ser4畫Gln5-D醫(yī)Mop6-Leu7國Arg8畫Pro9-D-Ala10-NH2(183)NTA-D-NaP-D-Cpa2-D-Phe3-Ser4-Gln5-D-Aph(Ac)6誦Leu7-Arg8-Pro9-DAla10-NH2(lSANTA-D-Nali-D-CpaLD-PhetSei^-AplKAcf-D-Mop^Acc5)7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2(185)NTA-D-Nar-D-cpaN-D-phe"-ser*-Aph(AC>D-MOP,(ACCY-Arg,pro。-D-Alas-NH2(186)NTA-D-Na,-D-cpa"-D-phe"-ser"-MOP"-D-Aph(AC/-(ACCV,Arg*-pro,D-Alas-NH2(187)NTA-D-Nal--D—cpa"-D-phe"-ser"—MOP"—D-Aph(AC>(ACCY，Arg,p!v國D-Alas-NH2(188)NTA-D-Nal廣D-cpa"D-phe"-ser"畫MOP"-D.ASn,Lel^-Arg"-pro,D-Alas薩NH2(189)NTA-D-Nal廣D-cpa".D-phe"-ser:MOP"-D-Glu:Le氣-Ar氣-pIV-D-Alas-NH2(190)NTA畫D—Nal廣D—cpa"—D畫phe"-ser"畫Aph"D—MOP,Leu-國Arg"—PIV-D-Alas-NH2(191)NH2co-D-Nal一-D-cpa,D—phe"—ser"-MOP"-D-Aph(Enanthyl)。-LelT-Arg",PIV-D-Alas-NH2(192)NH2c〇-D-Nal--D-cpa"-D-phe"-ser"-MOP〃D—Aph(Lauryl>LelT-Arg,PIV-D-Alas-NH2(193)NH2co-D-Nal廣D國cpa"-D-phe"-ser"-MOPW-D畫Aph(palmitylfLelr-Ar氣-PIV-D-Alas-NH2(194)NH2co-D畫Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser"-MOP"—D-Aph(Butyryl),Lel^-Ar，w-D-Ala。-NH2(195)NH2co-D-Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser"，MOP"-D-Aph(Nicotinoy(196)NH2co-D-Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser"-MOP"-D-Aph(pelargony1)。-LeuJArg"-plv陽D-Ala一。-NH2(197)NH2co-D-Nal廣D-cpa廣D-phe"-ser"-MOP"D-uph(Di-E化-Leu-畫Arg:PIV-D-Ala一。-NH2(198)NH2co-D-Nal-D-cpa"-D-phe"-ser"-MOP〃D-uph(Di-n—pr>Lelf邏Arg,plv-D-Ala一。-NH2(199)NH2co-D-Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser".MOPZD-Aph(piperidy1,(200)NH2co-D-Nal廣D-cpa",D-phe"-ser"畫MOP"D-Aph(Morpholi(201)NH2co-D畫Nal廣D-cpa".D-phe"-ser"-MOP"-D-uph(Di-i-pr),3Leu:Arg,pro。薩D-Alas-NH2etf-Arg,pn&,Alas-NH2Uq-Arg,plv-D-Alas-NH2(205)palmityl-D—Nal廣D-cpa,D畫phe"-ser"-MOP"D畫Aph(AC/,Leu「Ar,pro,D-Alas匿NH2,Arg"-pro,D-Ala一。-NH2(207)Nicotinoyl—D-Nal廣D—cpa"-D,phe"-ser"-MOPW-D-Aph(AC/畫LeuJArg"-p!v-D-Ala一。-NH2elT-Arg"-pro。-D-Alas-NH2LelT-Arg,plv-D-Alas-NH2(210)Di-n-pr-NCO-D-Nal廣D-cpa,D-phe"-ser:MOP"-DlAph(Acy(2n)piperidyl-co—D畫Nal一—D-cpa"-D-phe"-ser"-MOP"匿D-Aph(Acy-Leuq-Argw-p!v-D陽Alas-NH2(212)Morpholinyl-co-D-Nal廣D-cpa"-D-phe"-ser"-MOP"-D-Aph(A化-LelT-Arg,plv-D-Alas-NH2(213)Di畫i-pr國NCO—D-Nal一畫D-cpa"-D-phe"-se/國MOPW-D國Aph(AC/(214)Di國Et國NCO-D誦Nal、D陽Cpa2畫D-PheJ誦Ser4國Mop5-D-Aph(Ac)6畫Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2;優(yōu)選選自上面給出的化合物(23)，(24)，(25)，(26)，(32)，(38)，(39)，(41)，(62)，(63)，(64)，(65)，(66)，(67)，(70)，(71)，(75)，(76)，(77)，(78)，(79)，(81)，(82)，(83)，(85)，(86),(87)，(88)，(89)，(93)，(102)，(104)，(105)，(106)，(112)，(117)，(118),(156)，(157)，(160)，(161),(162)，(167),(168)，(171)，(172)，(173)和(174)。4、制備權(quán)利要求1的式(I)十肽衍生物的方法，其中所述式(I)十肽衍生物的制備采用固相合成方法，該方法以MBHA樹脂為載體，采用Boc-保護(hù)策略，從C端到N端延長，該方法包括以下步驟將第十位的保護(hù)的氨基酸原料以DCC/HOBT或BOP/DIEA為縮合試劑與MBHA樹脂偶聯(lián)；茚三酮檢測反應(yīng)完全后，用4MHCl/二氧六環(huán)脫去Boc保護(hù)基；10%DIEA中和后加入下一個氨基酸原料；按上述順序依次將十個氨基酸都偶聯(lián)到樹脂上；將最終所得到的肽樹脂經(jīng)HF裂解得到粗肽；裂解完成后，無水乙醚洗，水洗，凍干，純化，得到純肽。5、藥物組合物，含有至少一種權(quán)利要求l-3中任一項的式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽和可藥用載體或賦形劑。6、權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽選自權(quán)利要求3中的式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽。7、權(quán)利要求1-3中任一項的式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療性激素相關(guān)疾病(如性激素相關(guān)癌癥，如前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌)，或用于避孕，或用于拮抗LHRH、拮抗LHRH受體、抑制垂體分泌促性腺激素(例如LH和/或FSH)和/或抑制性腺分泌甾類激素(例如雌激素、孕激素和/或睪酮)，或用于降低組胺釋放、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)。8、預(yù)防或治療性激素相關(guān)疾病(如性激素相關(guān)癌癥，如前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌)或避孕的方法，該方法包括給予患者或避孕者有效劑量的式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽。9、拮抗LHRH、拮抗LHRH受體、抑制垂體分泌促性腺激素(例如LH和/或FSH)和/或抑制性腺分泌甾類激素(例如雌激素、孕激素和/或睪酮)的方法，該方法包括給予需要者有效劑量的式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽。10、降低組胺釋放、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)的方法，該方法包括給予需要者有效劑量的式(I)十肽衍生物或其立體異構(gòu)體或其無生理毒性鹽。全文摘要本發(fā)明涉及具有LHRH受體拮抗活性的，具有抑制垂體分泌促性腺激素作用、抑制性腺分泌甾類激素作用的十肽衍生物，其制備方法，含它們的藥物組合物及它們在治療前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、與生殖有關(guān)的性激素依賴相關(guān)疾病、避孕等中的用途。文檔編號A61P15/00GK101597321SQ20081011057公開日2009年12月9日申請日期2008年6月3日優(yōu)先權(quán)日2008年6月3日發(fā)明者付慧君,劉克良,寧周,周文霞,張文錄,張永祥,林凡程,程軍平,嫡榮,高永清申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所