專利名稱：一種制備多西他賽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的涉及從前體化合物合成多西他賽。更具體地，本發(fā)明涉及及通過如下反應(yīng)制 得多西他賽
AcOH/MeOH
背景技術(shù)：
自1992年，紫杉醇被美國FDA批準(zhǔn)上市以來，己經(jīng)被廣泛用于各類癌癥的治療(LUNDBERG
BB， RIS0VICV， RAMASWAMYM， et. aL A lipophilic paclitaxel derivative incorporated in a lipid emulsion for parenteral administration, J Controlled Release, 2003，
86(1): 93 _100)。除主要用于治療乳腺癌、卵巢癌外，紫杉醇聯(lián)合用藥時對非小細(xì)胞肺 癌(NSCLC)，小細(xì)胞肺癌(SCLC)也有明顯的療效。另外Yuan等研究表明紫杉醇有顯著抗人肝 癌活性(YUAN JH， ZHANG RP， ZHANG RG， et al， Growth—inhibiting effoets of taxol
on human liver carcinoma in vitro and in nude mice, World J Gastroenterol, 2000
6(2): 210—215; YUAN JH， WANG XW， LU0 D， et al， Antih印atoma activity of taxol， ActaPharmaeol Sin， 2000， 21 (5): 450_454)。馬培奇等對紫杉醇的臨床應(yīng)用進(jìn)行了綜 述(馬培奇.紫杉醇臨床應(yīng)用研究進(jìn)展，中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2004, 6(3): 210—213)。但紫 杉醇作為注射用的化學(xué)治療藥物，它的水溶性很低，只有O. 25ug*mL—'，嚴(yán)重阻礙了其活 性的更好發(fā)揮。為此，人們對紫杉醇進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系與結(jié)構(gòu)改造的研究。
人們在對紫杉醇的結(jié)構(gòu)改造中得到了大量的紫杉醇的衍生物，篩選出一些活性更高的 紫杉醇類抗腫瘤藥物，其中多西他賽最為著名。Francoise-Gueritte(FRANCOISE~GUERITrE
I. GenerM and recent aspects of the chemistry and structure—activity relationships
of taxoids, Curr. Pharm. Design, 2001， 7(12): 1229—1249)藥效研究表明，對皮膚癌、 頭頸部惡性腫瘤也具有極強的抗癌活性。齊傳民等(齊傳民，王蘊峰，王力元，等.四步純 化法合成多西他賽的工藝研究,化工科技，2003， 11(2): 3—8)用4步純化法已成功合成出 多西他賽。與紫杉醇相比，多西他賽有如下幾個特點①水溶性6 7ug.mL—'，稍好于紫 杉醇。②活性高于紫杉醇，其對微管蛋白的穩(wěn)定作用比紫杉醇更好，體外抑瘤活性研究中， 其活性是紫杉醇的l. 3—12倍；在相同的毒性劑量下，多西他賽的抗微管解聚能力較紫杉 醇高約1倍，體內(nèi)活性實驗中對所有移植瘤株活性亦優(yōu)于紫杉醇；用藥劑量總的治療費用小
目前多西他賽合成的起始原料多是以IO-去乙?；鶟{果赤霉素III(I)為原料，按下式反應(yīng) 進(jìn)行(Ojima，I.,J.Org.Chem.， 1991,56，5263;Tetrahedron Lett.， 1990，31 ，977; Tetrahedron Lett.， 1993，34,4149-4152;J.Am.Chem.Soc"1990,112，770; J.Am.Chem.Soc.，1988,110,278; Tetmhedron，1988,44,5307;Jung,M丄，J.Org.Chem"1991，56,1681;Tetrahedron,1992，48，6985; Denis,丄-N.， J.Am.Chem.Soc"1988,110,5917; Holton,R.A.，EP400， 971， 1990;Commercon，A.， Tetrahedron Lett"1992,33,5185):
于紫杉醇。
該反應(yīng)有兩個很大的缺陷，其一是在引入保護(hù)基2，2,2-氯甲酸三氯乙酯時容易形成如下副產(chǎn) 物
副產(chǎn)物(IX)的出現(xiàn)，不但影響反應(yīng)收率，而且難于對化合物(VII)進(jìn)行純化；其二是脫 保護(hù)時，反應(yīng)條件劇烈，易產(chǎn)生許多副反應(yīng)。
Nicholas J.(US 5688977,1997)采用如下方式制得C-7,C10-二-CBZ-10-去乙?；鶟{果赤 霉素III該反應(yīng)的不足之處在于(a)反應(yīng)溫度太低，能源消耗大；(b)反應(yīng)收率僅80%; (C)由
于n-丁基鋰堿性極強，使得反應(yīng)選擇性較差，即使通過柱層析也難得到高純度的07，<:10-二-CBZ-lO-去乙?；鶟{果赤霉素III。為此有必要對其工藝進(jìn)行進(jìn)一步研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種制備多西他賽更可取的有用新方法。 本發(fā)明的進(jìn)一步目的是在引入保護(hù)基時，提供不會影響C-7,C10-二-X-CBZ-10-去乙酰
基漿果赤霉素m (n)i3-位羥基的新方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供l-叔丁氧羰基-(3R，4S)-4-苯基氮雜環(huán)丁垸-2-酮(III)連接于
已經(jīng)保護(hù)的漿果赤霉素m骨架，并在其后的脫保護(hù)反應(yīng)中，采用溫和的方式脫去保護(hù)基， 以獲高純度的多西他賽(vi)。
本發(fā)明還有一個目的是以經(jīng)濟節(jié)約的方式提供比以前有更高產(chǎn)率的一種制備多西他賽 及有用中間體的合成新方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下
將下式所示的10-去乙酰基漿果赤霉素III (I)
<formula>formula see original document page 9</formula>與?；瘎?lt;formula>formula see original document page 10</formula>在4-N,N-二甲基吡啶存在下進(jìn)行第一酯化,形成下式所示的C-7,C10-二-X-CBZ-10-去乙酰 基漿果赤霉素III (II)<formula>formula see original document page 10</formula>
其中，X為取代基，該取代基可以為所連苯環(huán)2或3或4或5或6-位上的取代基，X=Me, Et，等烷基；也可為Cl， Br,N02,垸氧基等非單一的烷基。當(dāng)X-H時，該結(jié)構(gòu)已有報道(US 5688977,1997)，但反應(yīng)條件苛刻，副反應(yīng)多，本發(fā)明提供了制備(II)的新方法。
(II)與下式所示的l-叔丁氧羰基-(3R，4S)-4-苯基氮雜環(huán)丁垸-2-酮(m)下進(jìn)行第二次酯
化<formula>formula see original document page 10</formula>
形成下式所示的中間體化合物(IV)<formula>formula see original document page 11</formula>(IV)通過氫解反應(yīng),脫去7，10-位上的X-CBZ，形成如下所示的中間體(V):<formula>formula see original document page 11</formula>(V)通過酸性條件脫去l-乙氧基乙基,形成下式所示的目標(biāo)化合物多西他賽(VI):
以下就各反應(yīng)步驟詳細(xì)描述如下
A. C-7,C-10-二-CBZ-10-去乙?；鶟{果赤霉素III (II)
第一次酯化反應(yīng)
11<formula>formula see original document page 12</formula>
按如下條件進(jìn)行
將10-去乙?；鶟{果赤霉素III (I)和DMAP溶于無水四氫呋喃，DMAP的量為10-去乙 ?；鶟{果赤霉素III (I)摩爾數(shù)的2.5-100倍，最佳DMAP的用量為10-去乙?；鶟{果赤霉素 III (I)摩爾數(shù)的5-10倍；在-30'C-50°C (最佳溫度為-5。C-30°C)攪拌下,將苯環(huán)上有取代基 的X-CBZ-C1 (X-CBZ-C1的量為IO-去乙?；鶟{果赤霉素III (I)摩爾數(shù)的2.5-100倍，最佳 X-CBZ-C1的用量為10-去乙酰基漿果赤霉素III (I)摩爾數(shù)的5-80倍)滴入其中,加料完畢后 于25-70'C (最佳溫度為35-60°C)反應(yīng)0.5_5小時，反應(yīng)液冷卻到室溫后過濾，加入適量 水后，用一般的酸堿調(diào)節(jié)溶液pH至中性，用二氯甲垸萃取，合并有機層，用無水硫酸鈉干 燥，過濾，蒸去溶劑，得C-7,C10-二-X-CBZ-10-去乙?；鶟{果赤霉素m (II)油狀粗品；該 油狀物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液乙酸乙酯與正己垸)得白色固體，收率85%，純度97%。 B. 2'- (l-乙氧基乙基)->^-脫苯甲酰-1^(叔丁氧羰基)-07,(:-10-二七82-10-去乙酰紫杉醇 (IV)
第二次酯化反應(yīng):<formula>formula see original document page 12</formula>
按如下條件進(jìn)行:將07，(310-二- CBZ-IO-去乙?；鶟{果赤霉素III (II)溶于無水四氫呋喃,攪拌下，將NaH (NaH的量為C-7，C10-二-X-CBZ-10-去乙?；鶟{果赤霉素III (II)摩爾數(shù)的0.5-5倍，其最 佳倍數(shù)為l-2倍)加入其中，加入溫度為-15~-40°C，最佳加入溫度為-20~36°C，攪拌0.5 小時后，滴加含量為2摩爾的雙三甲基硅胺鈉的THF溶液(雙三甲基硅胺鈉的量為C-7,C 10-
二-X-CBZ-lO-去乙?；鶟{果赤霉素ni(II)摩爾數(shù)的l-5倍，最佳倍數(shù)為2.5-3.5倍)，滴加
溫度為-2(TC -5(TC,最佳溫度為-30。C -4(TC;反應(yīng)時間1-20小時，最佳反應(yīng)時間為3-8 小時。反應(yīng)畢，加入飽和氯化銨的水溶液，得到含有中間體化合物(IV)的溶液。用乙酸乙 酯萃取3次，合并有機層，用飽和氯化鈉溶液將有機層洗滌至pH中性，無水硫酸鈉干燥， 過濾，濾液減壓蒸餾得油狀物，該油狀物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液乙酸乙酯與正己烷)得淡 黃色固體，收率80%以上，純度90%以上。
C. 2'- (l-乙氧基乙基)-N-脫苯甲酰-N-(叔丁氧羰基)-lO-去乙酰紫杉醇(V) 脫CBZ的反應(yīng)
將中間體化合物(IV)溶于甲醇與THF組成的混合溶液，溶液比例可調(diào)節(jié)，其中最佳配 比為2: 1;加入5°/?；?0%鈀-碳，其用量為中間體化合物(IV)的重量的1°/。~10%,反應(yīng) 溫度為室溫，常壓下通入氫氣0.5小時以上，將反應(yīng)液過濾除去鈀-碳，得含有中間體(V) 的濾液用于后繼反應(yīng)；或?qū)V液蒸干，經(jīng)純化處理得淡黃色固體(V)，收率98%，純度 88%;
D. N-脫苯甲酰-N-(叔丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇(VI) 脫l-乙氧基乙基的反應(yīng)
N-脫苯甲酰-N-(叔丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇(VI)可通過四種方式獲得
(a)將固體(V)溶于6倍體積的甲醇與醋酸(1: 1)混合液，在超聲波作用下，室 溫反應(yīng)0.5小時以上脫去1-乙氧基乙基，得到含目標(biāo)化合物多西他賽(VI)的溶液；減壓 揮去溶劑，殘留物用乙酸乙酯溶解，分別用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌至中性，用無水硫酸
鈉干燥有機層，過濾，減壓蒸去溶劑，得類黃色固體，收率98%，純度85%以上。該固體 經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液乙酸乙酯與正己垸)得多西他賽(VI)白色固體，收率70%以上， 純度99%以上。
(b) 將固體(V)溶于6倍體積的甲醇與醋酸(1: 1)混合液，在30-7(TC (最佳溫 度為45-55°C)脫去l-乙氧基乙基，得到含目標(biāo)化合物多西他賽(VI)的溶液；按上述方 法處理，得多西他賽(VI)白色固體，收率60%以上，純度97%以上。
(c) 將脫CBZ后的反應(yīng)液過濾，在濾液中加入醋酸，其量為濾液體積的0.5-5倍，其 最佳倍數(shù)為1-3倍；加入醋酸后，在超聲波作用下，室溫反應(yīng)0.5小時以上脫去1-乙氧基 乙基，得到含目標(biāo)化合物多西他賽(VI)的溶液；其后按上述方法處理，得多西他賽(VI) 白色固體，收率70%以上，純度97%以上。
(d) 將脫CBZ后的反應(yīng)液過濾，在濾液中加入醋酸，其量為濾液體積的0.5-5倍，
其最佳倍數(shù)為l-3倍；加入醋酸后，可在30-7(TC (最佳溫度為45-55°C)脫去l-乙氧基乙
基，得到含目標(biāo)化合物多西他賽(VI)的溶液；其后按上述方法處理，得多西他賽(VI)
白色固體，收率60%以上，純度95%以上。 本發(fā)明的優(yōu)點如下
1. 在本發(fā)明所敘述的反應(yīng)原材料和反應(yīng)條件下，第一次酯化反應(yīng)不會影響10-去乙酰 基槳果赤霉素ni (I)的C-13位羥基，從而可容易地獲得高純度的C-7，C10-二-X-CBZ-10-去
乙酰基漿果赤霉素m (n)。
2. 在本發(fā)明所敘述的反應(yīng)原材料和反應(yīng)條件下，從2，- (l-乙氧基乙基)-N-脫苯甲酰 -^(叔丁氧羰基)-07，010-二-乂《82-10-去乙酰紫杉醇(IV)脫去C-7和C-10位0上的保護(hù) 基X-CBZ，以及從C-13位0上脫去l-乙氧基乙基條件溫和，反應(yīng)收率高。
3. 在本發(fā)明所敘述的反應(yīng)原材料和反應(yīng)條件下，制備多西他賽的成本較低，質(zhì)量較
高，便于工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施例方式
實施例1:
A. C-7,C-10-二-CBZ-10-去乙?；鶟{果赤霉素III (II) 第一次酯化反應(yīng)
將10-去乙酰基漿果赤霉素III (I)和DMAP溶于無水四氫呋喃,DMAP的量為10-去乙酰 基漿果赤霉素in (I)摩爾數(shù)的5倍；室溫攪拌下，將氯甲酸芐酯(為10-去乙?；鶟{果赤霉素 III(I)摩爾數(shù)的15倍)滴入其中，加料完畢后于35-6(TC，反應(yīng)0.5小時，反應(yīng)液冷卻到室 溫后過濾，加入適量水后，用一般的酸堿調(diào)節(jié)溶液pH至中性，用二氯甲垸萃取，合并有機
層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸去溶劑，得C-7,C10-二-X-CBZ-10-去乙?；鶟{果赤霉素 III (II)油狀粗品；該油狀物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液乙酸乙酯與正己烷)得白色固體，收率 85%，純度97%。
B. 2，-(l-乙氧基乙基)-N-脫苯甲酰-N-(叔丁氧羰基)-C-7,C-10-二-CBZ-10-去乙酰紫杉醇(IV)
第二次酯化反應(yīng)
將C-7,C10-:- CBZ-10-去乙?；鶟{果赤霉素III (n)溶于無水四氫呋喃，攪拌下，將NaH (NaH的量為C-7,C 10-二-X-CBZ-10-去乙?；鶟{果赤霉素III (II)摩爾數(shù)的1倍)加入其中， 加入溫度為-2(TC，攪拌0.5小時后，滴加含量為2摩爾的雙三甲基硅胺鈉的THF溶液(雙 三甲基硅胺鈉的量為C-7,C10-二-X-CBZ-10-去乙酰基槳果赤霉素m (II)摩爾數(shù)的1倍)， 滴加溫度為-30'C;反應(yīng)時間3小時以上，反應(yīng)畢，加入飽和氯化銨的水溶液，得到含有中 間體化合物(IV)的溶液。用乙酸乙酯萃取3次，合并有機層，用飽和氯化鈉溶液將有機層 洗滌至pH中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸餾得油狀物，該油狀物經(jīng)硅膠柱層 析(洗脫液乙酸乙酯與正己垸)得白色固體，收率80%以上，純度90%以上。
C. 2，- (l-乙氧基乙基)-N-脫苯甲酰-N-(叔丁氧羰基)-lO-去乙酰紫杉醇(V)
脫CBZ的反應(yīng)
將中間體化合物(IV)溶于甲醇與THF2: 1組成的混合溶液，加入5%或10%鈀-碳，反 應(yīng)溫度為室溫，常壓下通入氫氣0.5小時以上，過濾，將濾液減壓蒸干，得淡黃色固體(V)， 收率98%，純度88%;
D. N-脫苯甲酰-N-(叔丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇(VI) 脫l-乙氧基乙基的反應(yīng)
將(V)溶于6倍體積的甲醇與醋酸(1: 1)混合液，在超聲波作用下，室溫反應(yīng)0.5 小時以上脫去1-乙氧基乙基，得到含目標(biāo)化合物多西他賽(VI)的溶液；減壓揮去溶劑，
殘留物用乙酸乙酯溶解，分別用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌至中性，用無水硫酸鈉干燥有機
層，過濾，減壓蒸去溶劑，得類黃色固體，收率98%，純度85%以上。該固體經(jīng)硅膠柱層 析(洗脫液乙酸乙酯與正己烷)得多西他賽(VI)白色固體，收率70%以上，純度99%以上。
實施例2:
A. C-7，C-10-二-NO2-CBZ-10-去乙?；鶟{果赤霉素III (II)
第一次酯化反應(yīng)
將10-去乙?；鶟{果赤霉素III (I)禾卩DMAP溶于無水四氫呋喃，DMAP的量為10-去乙酰 基漿果赤霉素III (I)摩爾數(shù)的5倍；室溫攪拌下,氯甲酸-4-硝基芐酯(為10-去乙?；鶟{果赤
霉素III(I)摩爾數(shù)的IO倍)，滴入其中，加料完畢后于35-6(TC，反應(yīng)0.5小時，反應(yīng)液冷 卻到室溫后過濾，加入適量水后，用一般的酸堿調(diào)節(jié)溶液pH至中性，用二氯甲垸萃取，合 并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸去溶劑，得C-7,C10-二-NO2-CBZ-10-去乙酰基漿 果赤霉素III (II)油狀粗品；該油狀物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液乙酸乙酯與正己烷)得白色固 體，收率90%，純度97%。
B. 2，- (l-乙氧基乙基)-1^-脫苯甲酰-^(叔丁氧羰基)-(:-7,(:-10-二^02《82-10-去乙酰紫
杉醇(IV)第二次酯化反應(yīng) 方法同實施例1B，得白色固體，收率98%以上，純度90%以上。
C. 2，- (l-乙氧基乙基)-N-脫苯甲酰-N-(叔丁氧羰基)-lO-去乙酰紫杉醇(V)
脫N02-CBZ的反應(yīng)
方法同實施例1C，得淡黃色固體(V)，收率98%，純度88%;
D. N-脫苯甲酰-N-(叔丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇(VI) 脫l-乙氧基乙基的反應(yīng)
將(V)溶于6倍體積的甲醇與醋酸(1: 1)混合液，在30-7(TC脫去1-乙氧基乙基， 得到含目標(biāo)化合物多西他賽(VI)的溶液；按上述方法處理，得多西他賽(VI)白色固體， 收率60%以上，純度96%以上。
實施例3:
A. C-7，C-10-二-CI-CBZ-10-去乙?；鶟{果赤霉素III (II)
第一次酯化反應(yīng)
將10-去乙?；鶟{果赤霉素III (I)和DMAP溶于無水四氫呋喃，DMAP的量為10-去乙酰 基漿果赤霉素III (I)摩爾數(shù)的5倍；室溫攪拌下,氯甲酸-4-氯芐酯(為10-去乙?；鶟{果赤霉 素III(I)摩爾數(shù)的IO倍)，滴入其中，加料完畢后于35-6(TC，反應(yīng)0.5小時，反應(yīng)液冷卻 到室溫后過濾，加入適量水后，用一般的酸堿調(diào)節(jié)溶液pH至中性，用二氯甲垸萃取，合并 有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸去溶劑，得C-7,C10-二-NO2-CBZ-10-去乙?；鶟{果 赤霉素III(II)油狀粗品；該油狀物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫液乙酸乙酯與正己烷)得白色固體， 收率88%，純度97%。
B. 2，- (l-乙氧基乙基)^-脫苯甲酰-]^-(叔丁氧羰基)-。7，(:-10-二-氯《82-10-去乙酰紫杉
醇(IV)第二次酯化反應(yīng) 方法同實施例1B，得白色固體，收率98%以上，純度90%以上。
C. 2，- (l-乙氧基乙基)-N-脫苯甲酰-N-(叔丁氧羰基)-lO-去乙酰紫杉醇(V) 脫N(VCBZ的反應(yīng)
方法同實施例1C，得淡黃色固體(V)，收率98%，純度88%;
D. N-脫苯甲酰-N-(叔丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇(VI)
脫l-乙氧基乙基的反應(yīng)
將脫C1-CBZ后的反應(yīng)液過濾，在濾液中加入醋酸，其量為濾液體積的2倍；加入醋 酸后，在超聲波作用下，室溫反應(yīng)0.5小時脫去1-乙氧基乙基，得到含目標(biāo)化合物多西他 賽(VI)的溶液；其后按上述方法處理，得多西他賽(VI)白色固體，收率70%以上，純 度97%以上。
權(quán)利要求
1、制備多西他賽的方法，其特征在于包括以下步驟(a)將下式10-去乙?；鶟{果赤霉素III(I)與酰化劑在4-N，N-二甲基吡啶存在下進(jìn)行第一次酯化，形成下式所示的C-7，C10-二-X-CBZ-10-去乙?；鶟{果赤霉素III(II)其中，X為取代基，該取代基為所連苯環(huán)2或3或4或5或6-位上的取代基；(b)將II式所示的C-7，C10-二-X-CBZ-10-去乙?；鶟{果赤霉素III(II)與下式所示的1-叔丁氧羰基-(3R，4S)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(III)下進(jìn)行第二次酯化形成下式所示的中間體化合物2’-(1-乙氧基乙基)-N-脫苯甲酰-N-(叔丁氧羰基)-C-7，C-10-二-X-CBZ-10-去乙酰紫杉醇(IV)(c)將IV式所示的中間體化合通過氫解反應(yīng)，脫去7，10-位上的X-CBZ，形成如下所示的中間體2’-(1-乙氧基乙基)-N-脫苯甲酰-N-(叔丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇(V)(d)將V式所示的中間體通過酸性條件脫去1-乙氧基乙基，形成下式所示的目標(biāo)化合物多西他賽(VI)
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在第一次酯化步驟中將10-去乙?；鶟{果赤霉素III (I)禾卩DMAP溶于無水四氫呋喃THF，攪拌下將X-CBZ-C1滴入其中，滴加溫度-30 °C-50°C，反應(yīng)時間0.5小時以上，產(chǎn)生含有C-7,C10-二-X-CBZ-10-去乙酰基漿果赤霉素 III(II)的溶液；該溶液經(jīng)過濾，濾液調(diào)節(jié)pH至中性，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，過 濾，濾液濃縮，濃縮液經(jīng)柱層析，得高純度的C-7,C10-二-X-CBZ-10-去乙?；鶟{果赤霉素 III (n)白色固體；所述溶于THF的DMAP的量為10-去乙?；鶟{果赤霉素III (I)摩爾數(shù)的2.5-100倍。
3. 如權(quán)利要求1和2所述的方法，其特征在于所述酰化劑的苯環(huán)取代基X-H, Me， Et，異丙基；或為C1， Br,N02，烷氧基。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于在第二次酯化步驟中將摩爾比為1: 2 的C-7,C10-二-X-CBZ-10-去乙?；鶟{果赤霉素I11 (II)和l-叔丁氧羰基-(3R,4S)-4-苯基氮雜 環(huán)丁垸-2-酮(III)溶于無水四氫呋喃，冷卻攪拌下，將NaH加入其中，攪拌后，滴加雙三甲基 硅胺鈉的THF溶液，繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)畢，加入飽和氯化銨的水溶液，得到含有中間體化合 物(IV)的溶液，該溶液經(jīng)蒸餾、純化方式處理后得淡黃色固體(IV);加入NaH的量為C-7，C10-二-X-CBZ-10-去乙?；鶟{果赤霉素III (II)摩爾數(shù)的0.5-5 倍，加入溫度為-50 -15X:;滴加雙三甲基硅胺鈉的THF溶液的量以雙三甲基硅胺鈉計，為C-7,C10-:-X-CBZ-10-去乙?；鶟{果赤霉素III(II)摩爾數(shù)的l-5倍，滴加溫度為-5(TC -2(TC，反應(yīng)時間1-20小時。
5、如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于在氫解反應(yīng)中將中間體化合物(IV)溶 于甲醇與THF的混合溶液中，加入催化劑鈀-碳，攪拌下通入氫氣，脫去中間體(IV)C-7， C-10-位O上的X-CBZ，將反應(yīng)液過濾除去鈀-碳，得含有中間體(V)的濾液用于后繼反應(yīng); 或?qū)V液蒸干，經(jīng)純化處理得淡黃色固體(V); 加入的鈀-碳用量為中間體化合物(IV)的重量的1%~10%，反應(yīng)溫度為室溫，常壓下 通入氫氣0.5小時以上。
6. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述將(V)式所示的中間體通過酸性條件脫去l-乙氧基乙基的方法是在含有中間體(V)的濾液中加入濾液體積0.5-5倍的醋酸，在30-7(TC下脫去1-乙氧基 乙基，得到目標(biāo)化合物多西他賽(VI);或，在含有中間體(V)的濾液中加入濾液體積0.5-5倍的醋酸，在超聲波作用下，室溫 反應(yīng)0.5小時以上脫去1-乙氧基乙基，得到目標(biāo)化合物多西他賽(VI);或，將固體(V)溶于甲醇中，加入醋酸在30-7(TC下脫去1-乙氧基乙基，得到目標(biāo)化合物多西他賽(VI);或，將固體(V)溶于甲醇中，加入醋酸在超聲波作用下，室溫反應(yīng)0.5小時以上脫去1-乙氧基乙基，得到目標(biāo)化合物多西他賽(VI)。
7. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述DMAP的用量為10-去乙?；鶟{果 赤霉素III (I)摩爾數(shù)的5-10倍；X-CBZ-C1的用量為10-去乙?；鶟{果赤霉素III (I)摩爾數(shù)的 10-80倍；滴加溫度為-5'C-30'C;反應(yīng)時間0. 5-3小時。
8. 如權(quán)利要求4所述的方法，第二次酯化步驟中，加入NaH的量為C-7,C10-二 -X-CBZ-IO-去乙?；鶟{果赤霉素III (II)摩爾數(shù)的l-2倍，加入溫度為-25~-40°C;滴加雙 三甲基硅胺鈉的THF溶液的量為C-7，C10-二-X-CBZ-10-去乙酰基漿果赤霉素m (II)摩爾 數(shù)的2.5-3.5倍，滴加溫度為-30°C~-40°C，反應(yīng)時間為3-8小時。
9. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于甲醇與THF組成的混合溶液的比例為2: 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備多西他賽的新方法，包括用10-去乙?；鶟{果赤霉素III(I)與氯甲酸芐酯類化合物反應(yīng)，形成C-7，C-10-芐氧羰類保護(hù)的10-去乙?；鶟{果赤霉素III(II)的新合成方法；以及(II)與1-叔丁氧羰基-(3R，4S)-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(III)反應(yīng)形成2′-(1-乙氧基乙基)-N-脫苯甲酰-N-(叔丁氧羰基)-C-7，C-10-二-X-CBZ-10-去乙酰紫杉醇(IV)的新化合物和新方法；同時提供了制備新化合物2′-(1-乙氧基乙基)-N-脫苯甲酰-N-(叔丁氧羰基)-10-去乙酰紫杉醇(V)的新方法和從(IV)中脫去1-乙氧基乙基形成多西他賽的新方法。
文檔編號A61P35/00GK101353334SQ20081007027
公開日2009年1月28日 申請日期2008年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月10日
發(fā)明者全繼平, 李勤耕, 濤 王, 睿 田, 緒 羅, 謝守權(quán), 彬 郭, 陳大海 申請人:重慶醫(yī)科大學(xué)醫(yī)藥研究所