專(zhuān)利名稱(chēng)：鹽酸多奈哌齊的固體制劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑，具體鹽酸多奈哌齊的固體制劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
鹽酸多奈哌齊的多晶型和藥學(xué)成分己有報(bào)道。美國(guó)專(zhuān)利US 5985864和歐洲 專(zhuān)利EP 1211243描述并保護(hù)了鹽酸多奈哌齊多種晶型的制備工藝，美國(guó)專(zhuān)利 US 6140321描述并保護(hù)了鹽酸多奈哌齊晶型III的制備工藝，且均用XPRD (X-衍射檢測(cè))定性了各晶型。WO 2006/045512描述了采用鹽酸多奈哌齊晶型I的 制劑的制備工藝，該專(zhuān)利主要保護(hù)了鹽酸多奈哌齊的晶型在制備工藝及成品中的 穩(wěn)定性。WO 2007/073782和WO 2007/073888描述并保護(hù)了采用晶型I鹽酸 多奈哌齊為原料的直接壓片工藝。
鑒于鹽酸多奈哌齊的晶型II、 III、 IV和V及其它晶型和無(wú)定型物的制備工藝 受到專(zhuān)利的保護(hù)，所以目前關(guān)于鹽酸多奈哌齊的仿制品的晶型主要是晶型I。因 而，WO 2007/073782又有人對(duì)晶型I的制劑制備工藝進(jìn)行了保護(hù)，主要保護(hù)晶 型I在制備過(guò)程及貯存期內(nèi)的晶型穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種鹽酸多奈哌齊的固體制劑，該制劑由下列重量百分配比的 成分組成
鹽酸多奈哌齊1%—40%;
4稀釋劑1%—90°/。； 黏合劑1%—90%;
崩解劑1%—40%; 潤(rùn)滑劑0.1%—10%。
所述鹽酸多奈哌齊原料為晶型I ，鹽酸多奈哌齊固體制劑中的鹽酸多奈哌齊
為晶型V和/或無(wú)定型。
本發(fā)明述及含有鹽酸多奈哌齊的固體制劑，其干燥失重為1%—10%，(紅外 水分測(cè)量?jī)x測(cè)定，工作參數(shù)105°C， 5mg/24s)。采用晶型I的鹽酸多奈哌齊為 原料。
中文名稱(chēng)鹽酸多奈哌齊
英文名稱(chēng)Donepezil Hydrochloride
分子式C24H29N03'HC1 分子量:415.96
本發(fā)明制劑所述稀釋劑可選擇如下輔料微晶纖維素、粉末纖維素、無(wú)水乳
糖、單水乳糖，可壓性糖粉、果糖、糊精、甘露醇、山梨醇、乳糖醇、硅垸化微
晶纖維素(商品名稱(chēng)PROSOLV或PROSOLVSMCC)、磷酸氫轉(zhuǎn)、碳酸鈣、乳 酸鈣中的一種或幾種。
本發(fā)明制劑所述粘合劑可選擇如下輔料聚維酮、微晶纖維素、羥乙基纖維 素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、低取代羥丙基纖維素或其它纖維素醚、淀粉、
結(jié)構(gòu)式:預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種。
本發(fā)明制劑所述崩解劑可選擇如下輔料預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、羧甲基淀 粉鈉、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素中的一 種或幾種。
本發(fā)明制劑所述潤(rùn)滑劑可選擇如下輔料硬脂酸、硬脂酸,丐、十二烷基硫 酸鈉、氫化植物油或滑石粉中的一種或幾種。
本發(fā)明所述及的鹽酸多奈哌齊固體制劑，可為膠囊或片劑。對(duì)于片劑劑型， 可以進(jìn)行包衣，也可以不包衣。
本發(fā)明的另一目的是提供了鹽酸多奈哌齊固體制劑的制備工藝，該工藝包
括
(1) 將鹽酸多奈哌齊和輔料混合；
(2) 用水或醇或其混合物作潤(rùn)濕劑在制粒機(jī)中將輔料制粒；
(3) 向上述顆粒中加入鹽酸多奈哌齊和輔料進(jìn)行混合；
(4) 顆粒于40—75'C干燥；
(5) 將上述顆粒壓制成片劑或填充膠囊；
(6) 如有必要，將片劑進(jìn)行包衣。
在本發(fā)明的工藝中，可采用的混合設(shè)備有槽形混合機(jī)、流化床、雙錐混合 機(jī)、圓錐混合機(jī)、方錐混合機(jī)、V形混合機(jī)及高速攪拌切割制粒機(jī)。顆粒的水分
為1.0%_6.0%，優(yōu)選0.5%—2.5%，更優(yōu)選1.0%—2.0%，紅外水分測(cè)量?jī)x測(cè) 定，工作參數(shù)105°C， 5mg/24s。
本發(fā)明所述的鹽酸多奈哌齊固體制劑，在壓制成片后，可以包薄膜衣。薄
膜衣材料主要由下列成分組成高分子聚合物、增塑劑、色素色綻。在配制成的 包衣液中，可以添加少量的矯味劑、表面活性劑和蠟。主要使用的高分子聚合物 包括纖維素醚、丙烯酸聚合物和共聚物、高分子聚乙二醇和蠟類(lèi)物質(zhì)。纖維素醚為羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素或甲基纖維素。增 塑劑包括聚乙二醇類(lèi)、有機(jī)酯類(lèi)或油類(lèi)。色素色錠可以采用有機(jī)染料、無(wú)機(jī)色素 或天然色素。薄膜包衣液可以以預(yù)混包衣劑的商品形式供應(yīng)。
包衣液可以用不同的溶劑配制，如水、醇類(lèi)、丙酮、乙醚等；優(yōu)選采用水和 醇類(lèi)。
包衣粉(以干物質(zhì)計(jì))優(yōu)選組成為(按重量百分比)
聚合物1%—99%,優(yōu)選1%—95%; 增塑劑1%—50%，優(yōu)選1%—20%; 色素色錠0%—20%，優(yōu)選0.1 %—10%。
包衣可采用傳統(tǒng)的無(wú)孔包衣鍋、高效包衣鍋和流化床。
本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)在制備完成后，制劑中的鹽酸多奈哌齊的晶型會(huì)由鹽酸 多奈哌齊原料的晶型I (見(jiàn)圖1)(表1)轉(zhuǎn)變成晶型V和(或)失去晶型構(gòu)造， 成無(wú)定型態(tài)。
本發(fā)明鹽酸多奈哌齊的固體制劑產(chǎn)品的干燥失重為1%—10%紅外水分測(cè) 量?jī)x測(cè)定，工作參數(shù)105°C， 5mg/24s。
本發(fā)明人對(duì)鹽酸多奈哌齊制劑片和其中使用的輔料進(jìn)行X-衍射檢測(cè)，具體 見(jiàn)圖2，可以看出，制劑片子中的峰主要由于輔料產(chǎn)生的，因此可以認(rèn)為，鹽酸 多奈哌齊制劑片中的鹽酸多奈哌齊主要是無(wú)定型存在。
本發(fā)明人分別對(duì)放置不同時(shí)間的鹽酸多奈哌齊制劑進(jìn)行X-衍射。具體見(jiàn)圖 3，可以看出。經(jīng)過(guò)放置不同時(shí)間的制劑片子中含有晶型V的鹽酸多奈哌齊。綜 合圖2和圖3這兩個(gè)圖譜，能證明鹽酸多奈哌齊片中含有無(wú)定型和晶型V的鹽酸 多奈哌齊。
本發(fā)明的制備工藝，實(shí)現(xiàn)鹽酸多奈哌齊的晶型由晶型I向晶型V和(或)無(wú) 定型轉(zhuǎn)變，提高了鹽酸多奈哌齊固體制劑的穩(wěn)定性，便于保存和運(yùn)輸。


圖1為晶型I的鹽酸多奈哌齊x-衍射圖譜
圖2鹽酸多奈哌齊制劑片和其中使用的輔料X-衍射檢測(cè)
1:鹽酸多奈哌齊；2:包衣粉；3:乳糖；4:羥丙纖維素；5:淀粉； 6:微晶纖維素；7:硬脂酸鎂
圖3放置不同時(shí)間的鹽酸多奈哌齊制劑X-衍射檢測(cè)
1~5:放置不同時(shí)間的鹽酸多奈哌齊片；6:晶型V的鹽酸多奈哌齊。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1:制備鹽酸多奈哌齊薄膜衣片
鹽酸多奈哌齊(晶型I)500g，單水乳糖8700g，微晶纖維素3160 g，羥丙 基纖維素100g置于高速攪拌切割制粒機(jī)中，開(kāi)啟攪拌槳和切割刀5至15分鐘， 再加入水或醇水混合物作為潤(rùn)濕劑，制粒。制粒完成后，將物料轉(zhuǎn)移至沸騰干燥 制粒機(jī)中干燥，至LOD<2.5%(105°C， 5mg/24s)結(jié)束干燥過(guò)程，整粒后將物料 轉(zhuǎn)移至混合機(jī)，加入微晶纖維素1400 g和硬脂酸鎂140 g，混合5至10分鐘。 壓片，片重為140 mg或280 mg。完成壓片后將片子轉(zhuǎn)移至高效包衣機(jī)中，用 OPADRY包衣。包衣結(jié)束時(shí)需控制包衣片的水分，當(dāng)包衣片的LOD<2.5%(105 °C， 5mg/24s)結(jié)束干燥過(guò)程，進(jìn)行包裝。
實(shí)施例2:制備鹽酸多奈哌齊薄膜衣片
除了將實(shí)施例1中的羥丙基纖維素100g替換成羥丙甲纖維素(低粘度規(guī)格， 3厘泊至50厘泊)10Q g外，本實(shí)施例重復(fù)了實(shí)施例1的處方和工藝。實(shí)施例3:制備鹽酸多奈哌齊膠囊
鹽酸多奈哌齊(晶型I)500g，單水乳糖8700g，微晶纖維素4560g，羥丙 基纖維素100g置于高速攪拌切割制粒機(jī)中，開(kāi)啟攪拌槳和切割刀5至15分鐘， 再加入水或醇水混合物作為潤(rùn)濕劑，制粒。制粒完成后，將物料轉(zhuǎn)移至沸騰干燥 制粒機(jī)中干燥，至LOD<2.5%(105°C， 5mg/24s)結(jié)束干燥過(guò)程，整粒后將物料 轉(zhuǎn)移至混合機(jī)，加入滑石粉140 g，混合5至10分鐘，填充膠囊，填充量為140mg 或280mg。再將填充好的膠囊進(jìn)行泡罩包裝，即得。
實(shí)施例4:制備鹽酸多奈哌齊膠囊
除了將實(shí)施例3中的羥丙基纖維素100 g替換成羥丙甲纖維素(低粘度，3 厘泊至50厘泊)100 g外，本實(shí)施例重復(fù)了實(shí)施例3的處方和工藝。
實(shí)施例5:制備鹽酸多奈哌齊薄膜衣片
單水乳糖7550 g，玉米淀粉3000 g，微晶纖維素780 g，置于沸騰制粒機(jī) 中沸騰5至15分鐘；羥丙基纖維素100g溶于適量的水中，再將鹽酸多奈哌齊 (晶型I)500g混懸其中。將混懸有主藥的粘合劑溶液噴入沸騰制粒機(jī)制粒，噴 入完畢后干燥至干燥至LOD<2.5%(105°C, 5mg/24s)結(jié)束干燥過(guò)程，整粒后將 物料轉(zhuǎn)移至混合機(jī)，加入硬脂酸鎂70g，混合5至10分鐘。壓片，片重為140 mg或280mg。完成壓片后將片子轉(zhuǎn)移至高效包衣機(jī)中，用OPADRY包衣。包 衣結(jié)束時(shí)需控制包衣片的水分，當(dāng)包衣片的LOD<2.5%(105°C, 5mg/24s)結(jié)束 干燥過(guò)程，進(jìn)行包裝。
實(shí)施例6:制備鹽酸多奈哌齊薄膜衣片
除了將實(shí)施例5中的羥丙基纖維素100 g替換成羥丙甲纖維素(低粘度，3
9厘泊至50厘泊)10Q g外，本實(shí)施例重復(fù)了實(shí)施例5的處方和工藝。
表1 (圖1對(duì)應(yīng)的數(shù)值)-
2-Thetad(A)BGHeightl%Areal%FWHM
9.8988.928912535023.7475420.30.231
10.5008.418213427318.5308013.20.192
11.5177.6772124835.612625.40.258
12.6187.00931641475進(jìn)02179193.10.251
13.0796.763615198166.51661571.00.288
13.5636.523217838326.0644127.50,286
13,7836.419816134623.5637227.20.313
14.8025.979713367846.0949840.60.238
15.2675.79861371248.412685.40.174
15,7235.63171361328.910014.30.129
16.0605.514313245731.0582724.90.217
16,8395.260612847932.5585225.00.208
17.5005.063513144029.8435318.60,168
18.6184.76191291218.216236.90.228
19.3214.590313426618.0413317.70.264
19.8394.471613748432.8739531.60.260
21.1784.1917160125485.023407淮00.317
21.9044,054419716711.38343.60.085
22.4013.965622719413.213045.60.114
22.9413.873425444230,0652527.90.251
23.6433.759921840727.61203051.40.502
23.9203.717023860140.71338557.20.379
24.2203.671624021714.79594.10.075
24.8393,58161781439.714756.30,175
26,3983.373523322115.09824.20.076
26.7413.331014924416.51276254.50,889
27.0423.294614320714.0842136.00.692
27.4173.250413417311.722939.80.225
27.9993.184113816911.5244910.50.246
29.0043.076021123215.722089.40.162
29.4813.027325316110.913325.70.141
10
權(quán)利要求
1. 由下列重量百分比的成分組成鹽酸多奈哌齊的固體制劑，其特征在于該固體制劑由下列重量％的成分組成(A)鹽酸多奈哌齊1％-40％(B)稀釋劑1％-90％(C)粘合劑1％-90％(D)崩解劑1％-40％(E)潤(rùn)滑劑0. 1％-10％所述鹽酸多奈哌齊原料為晶型I，鹽酸多奈哌齊固體制劑中的鹽酸多奈哌齊為晶型V和/或無(wú)定型。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸多奈哌齊的固體制劑，其特征在于所述稀釋劑為微晶纖維素、單水乳糖或無(wú)水乳糖中的一種或幾種；粘合劑為羥丙基纖維素、 低取代羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉或聚維酮中的一種或幾種；崩解劑為淀粉，預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮或低取代羥丙纖維素中、交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸多奈哌齊的固體制劑，其特征在于所述鹽酸多奈 哌齊的固體制劑包括硬膠囊或片劑。
4、 一種權(quán)利要求1所述的鹽酸多奈哌齊的固體制劑制備工藝，其特征在于該工 藝包括下列步驟(一)配方(A) 鹽酸多奈哌齊1% -40%;(B) 稀釋劑1%-90%;(C) 粘合劑1%-90%;(D) 崩解劑1%-40%;(E) 潤(rùn)滑劑0.1%-10%;(二)工藝(i) 用水或醇或其混合物作潤(rùn)濕劑在制粒機(jī)中將部分輔料和原料進(jìn)行制粒；(ii) 顆粒于40—75'C干燥；(m)向干顆粒中加入剩余輔料進(jìn)行混合；(iv) 將上述顆粒壓制成片劑或填充膠囊；(v) 如有必要，對(duì)片劑進(jìn)行包衣。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸多奈哌齊的固體制劑制備工藝，其特征在于所述 干燥過(guò)程中顆粒的溫度為40—75X:。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸多奈哌齊的固體制劑制備工藝，其特征在于顆粒 的水分為0.5%—2.5%，更優(yōu)地水分范圍為1.0%—2.00/0。紅外水分測(cè)量?jī)x測(cè) 定，工作參數(shù)105°C， 5mg/24s;鹽酸多奈哌齊的固體制劑產(chǎn)品的干燥失重 為1%—10%。紅外水分測(cè)量?jī)x測(cè)定，工作參數(shù)105°C， 5mg/24s。
7、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸多奈哌齊的固體制劑制備工藝，其特征在于所述 包衣的包衣粉以干物質(zhì)計(jì)，由下列重量百分比的成分組成聚合物1%—99%，優(yōu)選1%—95%; 增塑劑1%—50%，優(yōu)選1%—20%; 色素色錠0%—20%，優(yōu)選0.1 %—10%;所述聚合物為羥丙基纖維素醚、羥乙基纖維素醚、羥丙甲纖維素醚或甲基纖 維素醚、丙烯酸聚合物和共聚物、聚乙烯醇、高分子聚乙二醇或蠟；增塑劑為 聚乙二醇類(lèi)、有機(jī)酯類(lèi)或油類(lèi)；色素色錠為有機(jī)染料、無(wú)機(jī)色素或天然色素。
8、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸多奈哌齊的固體制劑制備工藝，其特征在于所述 包衣的包衣液為水、醇、丙酮或乙醚；優(yōu)選水或醇。
全文摘要
本發(fā)明提供了鹽酸多奈哌齊固體制劑及其制備工藝。該固體制劑由鹽酸多奈哌齊與藥用輔料組成。本發(fā)明的制備工藝，實(shí)現(xiàn)鹽酸多奈哌齊的晶型由晶型I向晶型V和(或)無(wú)定型轉(zhuǎn)變，提高了鹽酸多奈哌齊固體制劑的穩(wěn)定性，便于保存和運(yùn)輸。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101480378SQ20081003243
公開(kāi)日2009年7月15日 申請(qǐng)日期2008年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月9日
發(fā)明者彭俊清, 王紅喜, 胡功允 申請(qǐng)人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司