專利名稱：一種坎地沙坦酯藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種可以口服的坎地沙坦酯組合物。
技術(shù)背景坎地沙坦酯是一種非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，因其增加了循環(huán) 系統(tǒng)和組織中血管緊張素II受體水平阻斷的專屬性和選擇性，具有比血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑更優(yōu)越的特點(diǎn)，不增加ACE酶所致緩激肽作用，因 而不會(huì)引起咳嗽副作用。,CH3i娜:^娜離拭在坎地沙坦酯的口服制劑研究中發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)定性較差，普通制劑技術(shù)不能 解決制劑過程及放置過程中坎地沙坦酯的分解問題。通過降低制劑輔料中的 水分到達(dá)相對無水狀態(tài)而保持坎地沙坦酯穩(wěn)定，代價(jià)昂貴且不易實(shí)現(xiàn)?？驳厣程辊サ拈_發(fā)商武田藥品工業(yè)株式會(huì)社通過加入低熔點(diǎn)油性化合物(中國發(fā)明專利ZL93100008.4)，與坎地沙坦酯充分混合，并包裹坎地沙 坦酯形成可壓的疏水層，避免其在制粒和壓片過程中，高壓磨擦等所產(chǎn)生熱 量及輔料中的微量水對坎地沙坦酯的分解。磷脂是構(gòu)成脂質(zhì)體雙分子膜的主要成分，磷脂中的親水和疏水兩種基團(tuán) 定向排列成疏水層向內(nèi)，親水層向外的雙分子層。疏水性小分子化合物可以 嵌入或者包裹在磷脂雙分子層中心疏水層中。以磷脂代替低熔點(diǎn)油性化合物， 將坎地沙坦酯包裹在磷脂中，再和其他藥用輔料組成坎地沙坦酯制劑，該制劑具有較好的穩(wěn)定性。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有坎地沙坦酯制劑中坎地沙坦酯穩(wěn)定性差、易水 解的問題，提供一種能夠抑制坎地沙坦酯的分解并持其長期穩(wěn)定，從而延長 坎地沙坦酯制劑的有效期的坎地沙坦酯組合物。本發(fā)明的目的具體可以通過以下措施達(dá)到一種坎地沙坦酯藥物組合物，該組合物由坎地沙坦酯和磷脂組成，其中 磷脂的重量是坎地沙坦酯的0.5 10倍。其中所述的磷脂為大豆卵磷脂或者蛋黃卵磷脂。本發(fā)明的組合物與藥學(xué)上可接受的輔料制成口服固體制劑，優(yōu)選片劑、 沖劑或膠囊劑；其中所述的藥學(xué)上可接受的輔料優(yōu)選為淀粉、微晶纖維素、 低取代羥丙基纖維素、磷酸氫鈣、乳糖、硬脂酸鎂或聚乙烯吡咯烷酮等。本發(fā)明的組合物是將坎地沙坦酯嵌入或者包裹在磷脂雙分子層中心疏水 層中，制成坎地沙坦酯脂質(zhì)體組合物，還可以再與適量的藥用輔料制成坎地 沙坦酯制劑?？驳厣程辊ニ幬锝M合物可以通過以下方法制備-將坎地沙坦酯與0. 5 10倍的磷脂和1 20倍的無水乙醇，在高壓乳化 機(jī)中或者用超聲波充分分散和乳化，乳化液真空除去無水乙醇得到坎地沙坦 酯脂質(zhì)體組合物。本發(fā)明的組合物能夠抑制坎地沙坦酯的分解保持其長期穩(wěn)定，從而延長 坎地沙坦酯制劑的有效期。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 坎地沙坦酯脂質(zhì)體的制備(高壓乳化機(jī))坎地沙坦酯8g，大豆卵磷脂20g，無水乙醇20ml，高壓乳化機(jī)中充分分散和乳化，50Pa下除去無水乙醇得到坎地沙坦酯脂質(zhì)體組合物。實(shí)施例2 坎地沙坦酯脂質(zhì)體的制備(超聲波)坎地沙坦酯4g，蛋黃卵磷脂8g，無水乙醇20ml，超聲波充分分散和乳化，50Pa下除去無水乙醇得到坎地沙坦酯脂質(zhì)體組合物。 實(shí)施例3坎地沙坦酯脂質(zhì)體的制備(高壓乳化機(jī))坎地沙坦酯8g，大豆卵磷脂4g，無水乙醇20ml，高壓乳化機(jī)中充分分 散和乳化，50Pa下除去無水乙醇得到坎地沙坦酯脂質(zhì)體組合物。 實(shí)施例4 坎地沙坦酯脂質(zhì)體的制備(超聲波)坎地沙坦酯4g，蛋黃卵磷脂40g，無水乙醇40ml，超聲波充分分散和乳 化，50Pa下除去無水乙醇得到坎地沙坦酯脂質(zhì)體組合物。 實(shí)施例5配方坎地沙坦酯脂質(zhì)體淀粉微晶纖維素 低取代羥丙基纖維素8%聚乙烯吡咯烷酮乙醇液28g 30g8g 15g 42glg Q S,(適量)取配方量實(shí)施例1得到的坎地沙坦酯脂質(zhì)體，分別與微晶纖維素、磷酸氫 轉(zhuǎn)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)和淀粉采用等量遞增法混合，過100目篩多次， 使混合均勻，以適量含8%聚乙烯吡咯烷酮乙醇液為粘合劑制軟材，過24目篩制 粒，濕顆粒于6(TC左右干燥后用24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片得到坎 地沙坦酯片劑。 對比例1 配方8g 30g淀粉 8g 微晶纖維素 15g坎地沙坦酯低取代羥丙基纖維素 42g硬脂酸鎂 lg8%聚乙烯吡咯烷酮乙醇液 Q S.取配方量坎地沙坦酯，分別與微晶纖維素、磷酸氫鈣、低取代羥丙基纖維素 (L-HPC)和淀粉采用等量遞增法混合，過100目篩多次，使混合均勻，以適量含 8%聚乙烯吡咯烷酮乙醇液為粘合劑制軟材，過24目篩制粒，濕顆粒于6(TC左右 干燥后用24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片得到坎地沙坦酯片劑。表1實(shí)施例5和對比例1所得片劑的室溫留樣穩(wěn)定性考察結(jié)果留樣時(shí)間(月)036122436實(shí)施例5 有關(guān)物質(zhì)(％)0. 560. 550. 560. 650. 600. 63對比例1 有關(guān)物質(zhì)(％)0. 551. 501.802. 05—一一—實(shí)施例6 配方坎地沙坦酯脂質(zhì)體 12g乳糖 30g淀粉 8g微晶纖維素 55g硬脂酸鎂 lg 取配方量實(shí)施例2得到的坎地沙坦酯脂質(zhì)體，分別與微晶纖維素、乳糖和 淀粉采用等量遞增法混合，過100目篩多次，使混合均勻，加入硬脂酸鎂混勻， 裝填于3號膠囊，即坎地沙坦酯膠囊劑。 對比例2 配方坎地沙坦酯 4g乳糖 30g淀粉 8g微晶纖維素 55g硬脂酸鎂 lg 取配方量的坎地沙坦酯，分別與微晶纖維素、乳糖和淀粉采用等量遞增法 混合，過100目篩多次，使混合均勻，加入硬脂酸鎂混勻，裝填于3號膠囊，即 坎地沙坦酯膠囊劑。表2實(shí)施例6和對比例2所得膠囊的室溫留樣穩(wěn)定性考察結(jié)果留樣時(shí)間(月)036122436實(shí)施例6 有關(guān)物質(zhì)(％)0. 340. 420. 460. 350. 500. 53對比例2 有關(guān)物質(zhì)(％)0. 371.491.862.81—一—實(shí)施例7 配方坎地沙坦酯脂質(zhì)體乳糖淀粉微晶纖維素美12g 30g 8g 55glg取配方量實(shí)施例3得到的坎地沙坦酯脂質(zhì)體，分別與微晶纖維素、乳糖和 淀粉采用等量遞增法混合，過100目篩多次，使混合均勻，加入硬脂酸鎂混勻， 裝填于3號膠囊，即坎地沙坦酯膠囊劑。實(shí)施例8 配方坎地沙坦酯脂質(zhì)體淀粉44g 30g 8g微晶纖維素 15g 低取代羥丙基纖維素 42g硬脂酸鎂 lg8%聚乙烯吡咯烷酮乙醇液 Q.S.(適量)取配方量實(shí)施例4得到的坎地沙坦酯脂質(zhì)體，分別與微晶纖維素、磷酸氫 鈣、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)和淀粉采用等量遞增法混合，過100目篩多次， 使混合均勻，以適量含8%聚乙烯吡咯垸酮乙醇液為粘合劑制軟材，過24目篩制 粒，濕顆粒于6(TC左右干燥后用24目篩整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片得到坎 地沙坦酯片劑。
權(quán)利要求
1、一種坎地沙坦酯藥物組合物，其特征是該組合物由坎地沙坦酯和磷脂組成，其中磷脂的重量是坎地沙坦酯的0.5～10倍。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的坎地沙坦酯藥物組合物，其特征是所述的磷脂 為大豆卵磷脂或者蛋黃卵磷脂。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的坎地沙坦酯藥物組合物，其特征是該組 合物與藥學(xué)上可接受的輔料制成口服固體制劑。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的坎地沙坦酯藥物組合物，其特征是所述的藥 學(xué)上可接受的輔料為淀粉、.微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、磷酸氫鈣、乳 糖、硬脂酸鎂或聚乙烯吡咯烷酮。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的坎地沙坦酯藥物組合物，其特征是所述的口服固 體制劑為片劑、沖劑或膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種坎地沙坦酯藥物組合物，該組合物由坎地沙坦酯和磷脂組成，其中磷脂的重量是坎地沙坦酯的0.5～10倍。本發(fā)明的組合物是將坎地沙坦酯嵌入或者包裹在磷脂雙分子層中心疏水層中，制成坎地沙坦酯脂質(zhì)體組合物，還可以再與適量的藥用輔料制成坎地沙坦酯制劑。該組合物能夠抑制坎地沙坦酯的分解保持其長期穩(wěn)定，從而延長坎地沙坦酯制劑的有效期。
文檔編號A61P43/00GK101229157SQ20081002060
公開日2008年7月30日 申請日期2008年2月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月15日
發(fā)明者康 吳, 孫桂榮, 蘇國強(qiáng), 高義才 申請人:青島黃海制藥有限責(zé)任公司;南京中瑞藥業(yè)有限公司