專利名稱：具有5-ht結(jié)合特性的喹啉衍生物的制作方法
專利說明具有5-HT結(jié)合特性的喹啉衍生物 本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，
其中 X是鍵、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH20-、-CH2NR-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-、-O-、-OCH2CH2-、-S-、-SCH2-、-OCH2CH2S(O)-、-OCH2CH2S(O)2-、-CH2NRCO-、-CH2NRCH2-、


-NRS(O)2NR-、-NHCHR-、-NR-或-NRS(O)2-；且其中 X可以以兩種方向插入到式(I)中； Y是鍵、-CHR-或-OCH2CH2-； R是氫或低級(jí)烷基； Ar1/Ar2相互獨(dú)立地是芳基或5-10元雜芳基，其任選被下列基團(tuán)取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷氧基、鹵素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-低級(jí)烷基、3-10元環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)烷基、-CH2O(CH2)2O-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基或-S(O)2NHR。
式I化合物可以含有一些不對(duì)稱碳原子。因此，本發(fā)明包括式I化合物的所有立體異構(gòu)形式，包括各種單獨(dú)的對(duì)映體和其混合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物對(duì)5-HT5A受體具有很好的活性。因此，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療下列疾病的藥物中的用途，所述疾病為抑郁癥(該術(shù)語包括雙極抑郁、單極抑郁、有或無精神病特征、緊張性特征、憂郁性特征、反常特征或產(chǎn)后發(fā)病的單次或復(fù)發(fā)的嚴(yán)重抑郁發(fā)作、季節(jié)性情感障礙和精神抑郁癥、由包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流產(chǎn)或小產(chǎn)的一般醫(yī)學(xué)病癥引起的抑郁性疾病)、焦慮癥(包括廣泛性焦慮癥和社交焦慮癥、驚恐病、恐曠癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、精神病(包括精神分裂癥、情感性分裂癥、躁郁癥(bipolar disease)、躁狂癥、精神病性抑郁癥和其它與妄想和幻想有關(guān)的精神病)、疼痛(特別指神經(jīng)性疼痛))、記憶障礙(包括癡呆、遺忘癥和年齡相關(guān)性記憶損害)、進(jìn)食行為紊亂(包括神經(jīng)性(nervosa)和神經(jīng)性暴食癥)、性功能障礙、睡眠紊亂(包括晝夜節(jié)律紊亂、睡眠障礙、失眠、睡眠呼吸暫停和嗜眠癥)、藥物濫用的戒斷(例如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮

類、醇、咖啡因、苯環(huán)己哌啶和類苯環(huán)己哌啶化合物、阿片類如大麻、海洛因、嗎啡、鎮(zhèn)靜催眠藥、苯丙胺和苯丙胺相關(guān)的藥物的濫用的戒斷)、運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森病、帕金森病癡呆、精神安定藥誘發(fā)的帕金森病和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙以及其它精神疾病和如腸易激綜合征的胃腸疾病(WO2004/096771)。
神經(jīng)遞質(zhì)5-羥基色胺(5-HT，5-羥色胺)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周中調(diào)節(jié)許多生理和病理過程，包括焦慮、睡眠調(diào)節(jié)、攻擊行為、進(jìn)食和抑郁(Hoyer等人，藥理學(xué)綜述(Pharmacol.Rev.)46，157-204，1994)。藥理學(xué)鑒定和幾種5-HT受體基因的分子克隆表明5-HT通過多樣性的受體亞型介導(dǎo)它的各種生理作用。這些受體屬于至少兩個(gè)不同的蛋白質(zhì)超家族配體門控離子通道受體(5-HT3)和G-蛋白偶聯(lián)的7-跨膜受體(迄今為止克隆了13種不同受體)。此外，在G-蛋白偶聯(lián)受體中，5-羥色胺通過多重信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制發(fā)揮它的作用。
人5-HT5A(5-羥色胺受體)的克隆和鑒定在FEBS Letters，355，242-246(1994)中進(jìn)行了描述。該受體的序列與任何先前已知的5-羥色胺受體的序列都不緊密相關(guān)，與人5-HT1B受體同源性最好，同源性為35％。上述序列編碼預(yù)期的357個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)有七個(gè)推斷的跨膜區(qū)，這與G-蛋白偶聯(lián)受體的相一致。通過其在跨膜區(qū)V和VI之間含有一個(gè)內(nèi)含子對(duì)該序列進(jìn)行鑒定。最近用毛喉素刺激的cAMP的抑制證明了偶聯(lián)至Gi/oα亞單位的機(jī)制，而且也提出了更復(fù)雜的G-蛋白介導(dǎo)的偶聯(lián)機(jī)制的證據(jù)(Francken等人，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.)361，299-309，1998；Noda等人，神經(jīng)化學(xué)雜志(J.Neurochem.)84，222-232，2003)。此外，在WO 2004/096771中描述了化合物的用途，這些化合物對(duì)5-HT5A 5-羥色胺受體具有活性，可用于治療抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐病、恐曠癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進(jìn)食行為紊亂、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用的戒斷、運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森病、精神疾病或胃腸疾病。
藥理學(xué)和治療學(xué)(Pharmacology & Therapeutics)，111，707-714(2006)描述了5-HT5A受體配體在治療晝夜節(jié)律、睡眠障礙、情緒障礙、精神分裂癥、認(rèn)知障礙和自閉癥中的潛在治療用途。比較神經(jīng)學(xué)雜志(Journal ofComparative Neurology)，476，316-329(2004)基于5-HT5A受體在大鼠脊髓中的分布模式提出，5-HT5A受體可能在中樞運(yùn)動(dòng)控制、傷害感受和自主功能例如應(yīng)激誘導(dǎo)的尿失禁和過度活動(dòng)性膀胱中起重要作用。
精神病研究雜志(Journal of Psychiatric Research)，38，371-376(2004)描述了5-HT5A基因在精神分裂癥、更特別在發(fā)病后期的患者中有潛在重要作用的證據(jù)。
對(duì)于本發(fā)明，優(yōu)選的適應(yīng)征為治療焦慮癥、抑郁癥、睡眠障礙和精神分裂癥。
如本文所用，術(shù)語“低級(jí)烷基”指飽和的直鏈或支鏈的含有1-7個(gè)碳原子的基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基為含有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“低級(jí)烷氧基”指其中烷基如上面所定義并且通過氧原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語“低級(jí)鹵代烷氧基”指通過氧原子連接且被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6-烷氧基基團(tuán)。C1-6-鹵代烷氧基的示例包括但不限于被一個(gè)或多個(gè)Cl、F、Br或I原子取代的甲氧基或乙氧基。優(yōu)選的C1-6-鹵代烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或乙氧基。
術(shù)語“3-10元環(huán)烷基”指由一、二或三個(gè)碳環(huán)組成的單價(jià)飽和基團(tuán)，其含有3-10個(gè)為環(huán)原子的碳原子，并且其包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和多螺基團(tuán)例如二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[3.2.1]辛基或金剛烷基。
術(shù)語“5-10元雜環(huán)烷基”指由一、二或三個(gè)環(huán)組成且摻有一、二或三個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)的單價(jià)飽和基團(tuán)。雜環(huán)烷基可以任選被1、2、3或4個(gè)取代基取代，除非另外特別說明，其中每個(gè)取代基獨(dú)立地是羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。雜環(huán)基團(tuán)的示例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜

基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、色滿基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基(benzoazolylidinyl)、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、二氧代硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、1-氧代-硫嗎啉、1，1-二氧代-硫嗎啉、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷，以及下文通過示例特別舉例說明的那些基團(tuán)。優(yōu)選的5-10元雜環(huán)烷基是5或6元雜環(huán)烷基。
術(shù)語“鹵代”和“鹵素”指氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“芳基”指由一個(gè)或多個(gè)稠合的環(huán)組成的單價(jià)環(huán)狀芳香烴基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)本質(zhì)上為芳香性的，例如苯基或萘基。苯基基團(tuán)是優(yōu)選的。如果基團(tuán)包含一個(gè)或多個(gè)稠合的非芳香環(huán)，這些環(huán)可以任選含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的雜原子，其余環(huán)原子為。
術(shù)語“5-10元雜芳基”指5-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，其具有至少一個(gè)芳環(huán)且此外含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余原子為C。雜芳基可以任選被1、2、3或4個(gè)取代基取代，除非另外特別說明，其中每個(gè)取代基獨(dú)立地是羥基、氰基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、氨基、乙?；?、-NHCOOC(CH3)3或鹵素取代的芐基，或?qū)τ诃h(huán)的非芳香部分還可以被氧代取代。雜芳基基團(tuán)的示例包括但不限于任選取代的咪唑基、任選取代的噻吩基、任選取代的噁唑基、任選取代的異噁唑基、任選取代的噻唑基、任選取代的吡嗪基、任選取代的吡咯基、任選取代的吡啶基、任選取代的嘧啶基、任選取代的噠嗪基、任選取代的吲哚基、任選取代的異吲哚基、任選取代的2，3-二氫吲哚基(inidolyl)、任選取代的吲唑基、任選取代的萘啶基、任選取代的異喹啉基、任選取代的咔唑-9-基、任選取代的呋喃基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的喹啉基、任選取代的苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、任選取代的苯并[1，2，3]噻二唑基、任選取代的苯并[b]噻吩基、任選取代的9H-噻噸基、任選取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基、任選取代的3H-咪唑并[4，5，b]吡啶基、任選取代的酞嗪基、任選取代的2，3-二氫苯并[1，4]二噁英基等，或文中特別舉例說明那些。優(yōu)選的5-10元雜芳基是5或6元雜芳基。
甚至更優(yōu)選的“5-10元雜芳基”的示例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噻唑基或異噁唑基，然而特別優(yōu)選的是呋喃基、嘧啶基、噻吩基、吡啶基或咪唑基。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”包括與無機(jī)和有機(jī)酸形成的鹽，所述酸例如為鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
優(yōu)選的式(I)化合物是如下那些或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，
其中 X是鍵、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2O-、-CH2NR-、CH2S(O)2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-S-、-SCH2-、-NR-、NRCH2-或-NRS(O)2-； Y是鍵、-CHR-或-OCH2CH2-； R是氫或低級(jí)烷基； Ar1/Ar2相互獨(dú)立地是(i)由一個(gè)或多個(gè)稠合的環(huán)組成的單價(jià)環(huán)狀芳香烴基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)本質(zhì)上是芳香性的，或(ii)包含1、2或3個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的環(huán)狀芳香烴基團(tuán)，且其中(i)和(ii)任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-低級(jí)烷基、-CH2O(CH2)2O-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基或-S(O)2NHR取代。
甚至更優(yōu)選的是其中(i)選自苯基和萘基，及(ii)選自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噻唑基和異噁唑基的化合物。
優(yōu)選的式I化合物是其中X是-CH2CH2-的那些，例如下列化合物 (2-甲氧基-芐基)-(5-苯乙基-喹啉-2-基)-胺、 (2-甲氧基-芐基)-[5-(2-吡啶-3-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺、 (5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-苯乙基-喹啉-2-基)-胺、 (3-{2-[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-乙基}-苯基)-甲醇、 {5-[2-(3-甲氧基甲基-苯基)-乙基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺、 3-(2-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-乙基)-苯磺酰胺或 (5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(2-吡啶-2-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺。
優(yōu)選的式I化合物是其中X是-CH2NR-的那些，例如下列化合物 (5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(吡啶-3-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺、 (5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-苯基氨基甲基-喹啉-2-基)-胺或 (5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺。
還優(yōu)選的是其中X是SCH2的化合物，例如下列化合物 (5-芐基硫烷基-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺。
還優(yōu)選的是其中X是-NR-的化合物，例如下列化合物 N5-(4-氟-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(4-氯-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺或 N5-(6-氯-吡啶-3-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺。
還優(yōu)選的是其中X是-NRCH2-的化合物，例如下列化合物 N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、 N5-(3-甲氧基-芐基)-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、 N2，N5-雙-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-芐基-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-吡啶-4-基甲基-喹啉-2，5-二胺、 N5-(2-甲氧基-芐基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、 N5-(4-氟-芐基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺、 N5-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺或 3-({2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基氨基}-甲基)-苯磺酰胺。
還優(yōu)選的是其中X是-NRS(O)2-的化合物，例如下列化合物 N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、 N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-4-氟-苯磺酰胺、 5-氯-噻吩-2-磺酸{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-酰胺、 6-氯-吡啶-3-磺酸{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-酰胺、 3，5-二氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、 4-氟-N-[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、 3-氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、 3，4-二氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺或 3，5-二氟-N-[2-(2-苯氧基-乙基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺。
還優(yōu)選的是下列化合物 4-氟-N-[2-(2-甲基硫烷基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、 [5-(2-苯亞磺?；?乙氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-芐基)-胺、 [5-(2-苯磺酰基-乙氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-芐基)-胺、 3，5-二氟-N-{2-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、 3，5-二氟-N-{2-[1-(5-甲基-呋喃-2-基)-乙基氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、 N5-(1H-咪唑-4-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 3，5-二氟-N-[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、 N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(1H-吲哚-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(1H-吲哚-7-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-(2-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-噻唑-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺、 N2-(2，6-二甲氧基-芐基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、 N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-喹啉-2，5-二胺、 N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-(1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 4-氟-N-[2-(2-三氟甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、 N2-(2，6-二甲氧基-芐基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-噻唑-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺、 N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(1H-吲哚-4-基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(3H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(3H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(7-氟-1H-吲哚-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、 3，5-二氟-N-[2-(萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、 3，5-二氟-N-[2-(茚滿-4-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、 N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 4-氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基甲基}-苯甲酰胺、 {5-[(4-氟-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺、 4-氟-N-[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、 N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、 5-氯-噻吩-2-磺酸[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺、 N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(4-氟-苯基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、 外消旋-3，5-二氟-N-[2-(2-甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、 外消旋-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-二氫苯并噻喃-4-基-喹啉-2，5-二胺、 {5-[(4-氟-苯基)-亞氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(2-甲氧基-芐基)-胺、 (4-氟-苯基)-[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮、 N-[2-(2-叔丁基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、 N-[2-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、 N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、 N-[2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、 外消旋-N5-色滿-4-基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 外消旋-5-(1，1-二氧代-1l6-二氫苯并噻喃-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-(1，1-二氧代-1l6-二氫苯并噻喃-4-基)-喹啉-2，5-二胺、 N-(2-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}喹啉-5-基)-N′-苯基氨磺酰胺、 4-氟-N-[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基甲基]-苯甲酰胺、 N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 (2-甲氧基-芐基)-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-喹啉-2-基]-胺、 外消旋-N5-[1-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、 (R)-或(S)-N5-((S)-1，1-二氧代-1l6-二氫苯并噻喃-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 (R)-或(S)-N5-((S)-1，1-二氧代-1l6-二氫苯并噻喃-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N-(2-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}喹啉-5-基)-N′-(4-氟苯基)氨磺酰胺、 3，5-二氟-N-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、 N-{2-[(2，2-二甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)氨基]喹啉-5-基}-N′-(4-氟苯基)氨磺酰胺、 3，5-二氟-N-(2-間甲苯基氨基-喹啉-5-基)-苯磺酰胺、 (+)-N5-[1-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、 N-[2-(3-環(huán)丙基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、 外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-(1-噻唑-2-基-乙基)-喹啉-2，5-二胺、 N-[2-(3-叔丁基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、 外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-(1-吡啶-3-基-乙基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、 N2-(3-環(huán)丙基-苯基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(3-環(huán)丙基-苯基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(3-環(huán)丙基-苯基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺和 (4-氟-苯基)-[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟。
此外，優(yōu)選的通式(I)化合物是通式(Ia)的那些，
其中 Y是鍵、-CHR-或-OCH2CH2-；且其中X可以以兩種方向插入到式(I)中；且 Ar2是芳基或5-10元雜芳基，其任選被下列基團(tuán)取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷氧基、鹵素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-低級(jí)烷基、3-10元環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)烷基、-CH2O(CH2)2O-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基或-S(O)2NHR。
特別優(yōu)選選自下列化合物的通式(Ia)化合物 N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(3H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺和 N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(3-環(huán)丙基-苯基)-喹啉-2，5-二胺。
此外，優(yōu)選的通式(I)化合物是通式(Ib)的那些，
其中 Y是鍵、-CHR-或-OCH2CH2-；且其中X可以以兩種方向插入到式(I)中；且 Ar2是芳基或5-10元雜芳基，其任選被下列基團(tuán)取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷氧基、鹵素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-低級(jí)烷基、3-10元環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)烷基、-CH2O(CH2)2O-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基或-S(O)2NHR。
特別優(yōu)選選自下列化合物的通式(Ia)化合物 N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(2，6-二甲氧基-芐基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、 N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、 N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺和 N2-(3-環(huán)丙基-苯基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺。
本發(fā)明式I化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過本領(lǐng)域公知的方法制備，例如通過下面所述的方法制備，所述方法包括 a)使式3化合物
與式4的胺反應(yīng)， Ar1ZNHR4 得到式I-1化合物
其中R是氫或低級(jí)烷基，Z是鍵、CH2或S(O)2，且其它定義如上所述， 或 b)使式3化合物
與式5化合物反應(yīng)， Ar1CH＝CH25 得到式I-2化合物
其中各定義如上所述， 或 c)使式I-2化合物
與氫氣反應(yīng)， 得到式I-3化合物
其中各定義如上所述， 或 d)使式7化合物
與式8化合物反應(yīng)， Ar1hal 8 得到式I-2化合物
其中hal是溴或碘，且其它定義如上所述， 或 e)使式9化合物
與式10化合物反應(yīng)， Ar1NHR 10 得到式I-4化合物
其中R是氫或低級(jí)烷基，且其它定義如上所述， 或 f)使式16化合物
與式Ar1CHO化合物反應(yīng)， 得到式I-5化合物
其中各定義如上所述， 或 g)使式16化合物
與式Ar1鹵素的化合物反應(yīng)， 得到式I-6化合物
其中各定義如上所述， 或者 h)使式16-1化合物
與式Ar1SO2Cl化合物反應(yīng)， 得到式I-7化合物
其中R是氫或低級(jí)烷基，且其它定義如上所述， 或 i)使式17化合物
與式Ar1OH化合物反應(yīng)， 得到式I-8化合物
其中各定義如上所述， 或 j)使式19化合物
與式Ar2YNH2化合物反應(yīng)， 得到式I-9化合物
其中各定義如上所述， 或 k)使式21化合物
與式Ar1SO2Na化合物反應(yīng)， 得到式I-10化合物
其中各定義如上所述， 或 l)使式23化合物
與式Ar2YNH2化合物反應(yīng)， 得到式I-11化合物
其中各定義如上所述， 和 m)使式3化合物
與式28化合物反應(yīng)， Ar1B(OH)2 28 得到式I-13化合物
其中各定義如上所述， n)使式30化合物
與式31化合物反應(yīng)， Ar1ZSH31 得到式I-14化合物
其中Z是鍵或CH2，且其它定義如上所述， 如果需要的話，將得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
在實(shí)施例1-81和下面的流程1-17中，更加詳細(xì)地描述了式I化合物的制備。起始原料是已知的化合物或可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備。
式I化合物可以根據(jù)下面路線制備 對(duì)于X是-NR-、NRCH2-或-NRS(O)2-而言，流程1所述的路線1，其描述在實(shí)施例1、5-10、13、15、20、24、25、27-30、35、40、42、45、49、51、52、57、59、60、62、69、70、72、77和78中； 流程1
其中R是低級(jí)烷基或氫，Z是鍵、CH2或S(O)2，且其它定義如上所述；使5-溴-2-氯喹啉(1)與2當(dāng)量的式Ar2YNH2(2)的胺在無溶劑情況下反應(yīng)。使中間體3與胺Ar1ZNHR(4)進(jìn)行鈀催化的取代反應(yīng)，得到式I-1化合物。
對(duì)于X是-CH＝CH-且其它定義如上所述而言，流程2所述的路線2，其描述在實(shí)施例2、14、43和44中。
流程2
使5-溴-2-氯喹啉(1)與2當(dāng)量的胺Ar2YNH2(2)在無溶劑情況下反應(yīng)。使中間體3與式Ar1CHCH2(5)的烯進(jìn)行鈀催化的取代反應(yīng)，得到式I-2化合物。
對(duì)于X是-CH2CH2-且其它定義如上所述而言，流程3所述的路線3，其描述在實(shí)施例4、16、17、18、23、33、34、54和55中。
流程3
使式I-2化合物與氫氣在鈀催化劑存在的情況下反應(yīng)，得到式I-3化合物。
對(duì)于X是-CH＝CH-且其它定義如上所述而言，路線4，其描述了流程4所述的化合物，如實(shí)施例11、12、19、31和32中所述。
流程4
使5-溴-2-氯喹啉(1)與2當(dāng)量的式Ar2YNH2(2)的胺在無溶劑情況下反應(yīng)。使中間體(3)與乙烯基三丁基錫(6)進(jìn)行鈀催化的取代反應(yīng)。使中間體(7)與芳基溴或芳基碘Ar1hal(8)進(jìn)行鈀催化的取代反應(yīng)。
對(duì)于X是-CH2NR-且其它定義如上所述而言，路線5，其描述了流程5所述的化合物，如實(shí)施例21、22、36和37中所述。
流程5
使5-溴-2-氯喹啉(1)與2當(dāng)量的式Ar2YNH2(2)的胺在無溶劑情況下反應(yīng)。使中間體3與正丁基鋰反應(yīng)，并用二甲基甲酰胺淬滅，產(chǎn)生式(9)的醛。使醛(9)與胺Ar1NH2(10)進(jìn)行還原胺化反應(yīng)，得到式I-4化合物。
對(duì)于X是-NH2CH2-且其它定義如上所述而言，路線6，其描述了在實(shí)施例25中使用的流程6中的中間體。
流程6
將醇(11)用烷基溴或烷基氯進(jìn)行烷基化。將中間體(12)用氫化鋁鋰還原，得到胺(13)。
對(duì)于X是-NH2CH2-且其它定義如上所述而言，路線7，其描述了流程7所述的化合物，如實(shí)施例26中所述。
流程7
使5-硝基-2-氯喹啉(14)與2當(dāng)量的式Ar2YNH2(2)的胺在無溶劑情況下反應(yīng)。將中間體15中的硝基基團(tuán)用氫氣還原為式(16)的胺。使胺(16)與醛Ar1CHO還原胺化，得到式I-5化合物。
對(duì)于X是-NH-且其它定義如上所述而言，路線8，其描述了流程8所述的化合物，如實(shí)施例38中所述。
流程8
使5-硝基-2-氯喹啉(14)與2當(dāng)量的式Ar2YNH2(2)的胺在無溶劑情況下反應(yīng)。用氫氣將化合物(15)中的硝基基團(tuán)還原為式(16)的胺。使胺16與香香族溴化物或碘化物(Ar1鹵素)進(jìn)行鈀催化的取代反應(yīng)，得到式I-6化合物。
對(duì)于X是-NHS(O)2且其它定義如上所述而言，路線9，其描述了流程9所述的化合物，如實(shí)施例39、50、58、73和74中所述。
流程9
使式(16)的中間體與芳香族磺酰氯在二甲基甲酰胺中反應(yīng)，得到式1-7化合物。
對(duì)于X是-CH2O-且其它定義如上所述而言，路線10，其描述了流程10所述的化合物，如實(shí)施例41中所述。
流程10
將式(9)的醛用硼氫化鈉還原為式(17)的醇。然后，使醇(17)與酚衍生物Ar1OH進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)，得到式I-8化合物。
對(duì)于X是-N(Me)S(O)2且其它定義如上所述而言，路線11，描述了流程11所述的化合物，如實(shí)施例50中所述。
流程11
使5-碘-2-氯喹啉(20)與2當(dāng)量的胺(Ar2ZNH2)在無溶劑情況下反應(yīng)。使中間體21與胺(CH3NH2)進(jìn)行鈀催化的取代反應(yīng)。使中間體22與磺酰氯(Ar1SO2Cl)反應(yīng)，得到化合物23。
對(duì)于X是-NHS(O)2且其它定義如上所述而言，路線12，其描述了流程12所述的化合物，如實(shí)施例58中所述。
流程12
使5-硝基-2-氯喹啉(12)與2當(dāng)量的胺(Ar2ZNH2)在無溶劑情況下反應(yīng)。用氫氣將13中的硝基基團(tuán)還原為胺14。使胺14與磺酰氯(Ar1SO2Cl)在吡啶中反應(yīng)，得到化合物17。
對(duì)于X是-NHS(O)2且其它定義如上所述而言，路線13，其描述了流程13所述的化合物，如實(shí)施例61、80和81中所述。
流程13
用氫氣和鈀催化劑將5-硝基-2-氯喹啉(14)還原為式(18)的胺。使胺(18)與式Ar1SO2Cl的磺酰氯在吡啶中反應(yīng)。使中間體(19)與2當(dāng)量的式Ar2YNH2的胺在無溶劑情況下反應(yīng)，得到式I-9化合物。
對(duì)于X是-CH2S(O)2-且其它定義如上所述而言，路線14，其描述了流程14所述的化合物，如實(shí)施例76中所述。
流程14
通過用亞硫酰氯處理，將式(20)的醇轉(zhuǎn)化為式(21)的氯化物，使其與式Ar1SO2Na的亞磺酸鈉反應(yīng)，生成式I-10的砜。
對(duì)于X是-OCH2-或-OCH2CH2-且其它定義如上所述而言，路線15，其描述了流程15所述的化合物，如實(shí)施例63、64、65、66、67、68、71或79中所述。
流程15
將5-羥基-喹啉(22)芐基化，隨后與式NH2YAr2的胺反應(yīng)，得到式I-11化合物。
對(duì)于X是-OCH2-且其它定義如上所述而言，路線16，其描述了流程16所述的化合物，如實(shí)施例47和48中所述。
流程16
用芐基溴將5-羥基喹啉(24)芐基化，隨后用m-CPBA氧化為式(25)的N-氧化物。用三氯氧磷(純凈的)處理后，得到2氯衍生物(23)，將其轉(zhuǎn)化為式I-11的2-氨基產(chǎn)物。
對(duì)于X是-O-且其它定義如上所述而言，路線17，其描述了流程17所述的化合物，如實(shí)施例75中所述。
流程17
用Ar1Br/CuO將5-羥基喹啉(24)烷基化，隨后用m-CPBA氧化成N-氧化物(26)。用三氯氧磷(純凈的)處理后，得到2氯衍生物(27)，將其轉(zhuǎn)化為式I-12的2-氨基產(chǎn)物。
對(duì)于X是鍵且其它定義如上所述而言，路線18，其描述了流程18所述的化合物，如實(shí)施例3中所述。
流程18
使5-溴-2-氯喹啉(1)與2當(dāng)量的胺Ar2YNH2(2)在無溶劑情況下反應(yīng)。使中間體3與式Ar1B(OH)2(28)的硼酸進(jìn)行鈀催化的取代反應(yīng)，得到式I-13化合物。
對(duì)于Z是鍵或CH2且其余定義如上所述而言，流程19所述的路線19，其描述在實(shí)施例46、53和56中； 流程19
使5-碘-2-氯喹啉(29)與2當(dāng)量的式Ar2YNH2(2)的胺在無溶劑情況下反應(yīng)。使中間體30與硫化物Ar1ZSH(31)進(jìn)行鈀催化的取代反應(yīng)，得到式I-14化合物。
對(duì)于Z是-CH2-且其余定義如上所述而言，流程20所述的路線20，其描述在實(shí)施例82中； 流程20
使2-氯-6-甲氧基喹啉39與胺(NH2ZAr2)反應(yīng)，得到化合物40。
對(duì)于Z是-CH2-且其余定義如上所述而言，流程21所述的路線21，其描述在實(shí)施例126中； 流程21
使中間體21(參見路線11)與氰化鋅進(jìn)行鈀催化的取代反應(yīng)。用氫氣將41中的氰基基團(tuán)還原為胺42。使胺42與苯甲酰氯類(Ar1COCl)反應(yīng)，得到化合物43。
對(duì)于Z是-CH2-且其余定義如上所述而言，流程22所述的路線22，其描述在實(shí)施例127中； 流程22
使苯甲醛類(Ar1CHO)與胺42進(jìn)行還原胺化，得到化合物44。
對(duì)于Z是-CH2-且其余定義如上所述而言，流程23所述的路線23，其描述在實(shí)施例136中； 流程23
使氰基衍生物41與芳基格氏試劑(Ar1MgHal)反應(yīng)，得到化合物45。
對(duì)于Z是-CH2-且其余定義如上所述而言，流程24所述的路線24，其描述在實(shí)施例137中； 流程24
使亞胺45轉(zhuǎn)化為酮46，從而得到化合物46。
對(duì)于Z是-CH2-且其余定義如上所述而言，流程25所述的路線25，其描述在實(shí)施例150中； 流程25
使氰基衍生物41與羥胺反應(yīng)，生成相應(yīng)的偕氨肟47。與乙酸形成甲基噁唑衍生物48，從而得到化合物48。
對(duì)于Z是鍵且其余定義如上所述而言，流程26所述的路線26，其描述在實(shí)施例89中； 流程26
使中間體25與胺(Ar2XNH2)進(jìn)行鈀催化的取代反應(yīng)，得到化合物26。
對(duì)于Z是-CH2-且其余定義如上所述而言，流程27所述的路線27，其描述在實(shí)施例83和84中； 流程27
使中間體21與2-羥基-苯基硫醚進(jìn)行CuI催化的取代反應(yīng)，隨后用mCPBA將硫醚基團(tuán)分別氧化為亞砜50(n＝1)和砜50(n＝2)，從而得到化合物50。
對(duì)于各定義如上所述而言，流程28所述的路線28，其描述在實(shí)施例167中； 流程28
使酮46與羥胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的肟51。
應(yīng)用了以下縮寫 m-CPBA＝間氯過氧苯甲酸 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺 如前所述，式I化合物和其藥學(xué)上可用的加成鹽具有有價(jià)值的藥學(xué)性質(zhì)。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對(duì)5-HT5A受體具有活性，因此適于治療抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐病、恐曠癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進(jìn)食行為紊亂、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用的戒斷、運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森病、精神疾病或胃腸疾病。
實(shí)驗(yàn)詳述 用[3H]LSD放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)測定化合物對(duì)在人胚胎腎-EBNA(HEK-EBNA)細(xì)胞中瞬間(cDNA)表達(dá)的5-HT5A受體的膜中的重組人5-HT5A受體的親和力。實(shí)驗(yàn)緩沖液由含有1mM EGTA、10mM MgCl2(pH 7.4)和10μM帕吉林(pargyline)的Tris(50mM)緩沖液組成。在96孔板上、在[3H]LSD(約1nM)、約2μg/孔的膜蛋白和0.5mg Ysi-poly-1-lysineSPA珠的存在下在終體積200μl的緩沖液中進(jìn)行結(jié)合實(shí)驗(yàn)。用2μMmethiothepin確定非特異性結(jié)合。在10個(gè)濃度下對(duì)化合物進(jìn)行測試。所有實(shí)驗(yàn)均以一式兩份進(jìn)行并且至少重復(fù)兩次。在離心前，將實(shí)驗(yàn)板在室溫下孵育120分鐘。用Packard Topcount閃爍計(jì)數(shù)器測定結(jié)合配體。用非線性曲線擬合程序計(jì)算IC50值，用Cheng-Prussoff方程式計(jì)算Ki值。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物的活性(≤0.05μM)描述在下面表中
式I化合物和式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以用作藥物(例如為藥物制劑形式)。藥物制劑可以例如以片劑、包衣片劑、糖衣劑、硬或軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式口服給藥。然而，還可以例如以栓劑的形式直腸給藥，例如以注射溶液劑的形式胃腸外給藥。
式I化合物可以與藥學(xué)上惰性的無機(jī)或有機(jī)載體一起加工用以制備藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可以用作例如片劑、包衣片劑、糖衣劑和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適當(dāng)載體例如是植物油類、蠟類、脂肪類、半固體和液體多元醇類等。然而根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況中通常不需要載體。制備溶液劑和糖漿劑的適當(dāng)載體例如是水、多元醇類、甘油、植物油等。栓劑的適當(dāng)載體例如是天然或硬化的油類、蠟類、脂肪類、半固體或液體多元醇類等。
此外，藥物制劑可以包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。
包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及治療惰性的載體的藥物和它們的制備方法也是本發(fā)明的目的，所述方法包括將一種或多種式I化合物和/或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和，如果需要的話，一種或多種其它有治療價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性的載體一起制成蓋倫制劑(galenical)給藥形式。
符合本發(fā)明的最優(yōu)選的適應(yīng)征是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的那些，例如焦慮癥、抑郁癥、睡眠障礙和精神分裂癥的治療。
劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，當(dāng)然在每種具體情況中必須調(diào)至個(gè)體需要量。在口服給藥的情況中，成人劑量可以為每天約0.01mg至約1000mg的通式I化合物或相應(yīng)量的其藥學(xué)上可接受的鹽。日劑量可以以單劑量或分劑量給藥，此外，還可以超出上限，當(dāng)發(fā)現(xiàn)其被指明時(shí)。
片劑制劑(濕法制粒) 項(xiàng)目成分 mg/片5mg25mg 100mg 500mg 1. 式I化合物5 25100500 2. 無水乳糖DTG 125105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微晶纖維素 30 3030 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總計(jì) 167167 167831 制備方法 1.混合項(xiàng)目1、2、3和4，并用純凈水制粒。
2.在50℃干燥顆粒。
3.使顆粒通過適當(dāng)?shù)难心ピO(shè)備。
4.加入項(xiàng)目5并混合3分鐘；用壓片機(jī)壓制。
膠囊制劑 項(xiàng)目成分mg/膠囊 5mg 25mg 100mg 500mg 1. 式I化合物 5 25 100500 2. 含水乳糖159 123148--- 3. 玉米淀粉2535 40 70 4. 滑石粉 1015 10 25 5. 硬脂酸鎂1 2 2 5 總計(jì)200 200300600 制備方法 1.在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦袑㈨?xiàng)目1、2和3混合30分鐘。
2.加入項(xiàng)目4和5，并混合3分鐘。
3.填充進(jìn)適當(dāng)膠囊中。
式I化合物可以如下面說明書中所述那樣制備 實(shí)施例1N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺 步驟A 將5-溴-2-氯喹啉(CAS 99455-13-7，2.4g，10mmol)和2-甲氧基芐基胺(2.7g，20mmol)在密閉管中在120℃下攪拌3天。將反應(yīng)混合物用快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞80∶20梯度)。得到(5-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-芐基)-胺，為淺黃色固體(2.3g，67％)，MSm/e＝343.1，345.0(M+H+)。
步驟B 將(5-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-芐基)-胺(200mg，0.583mmol)溶解在3mL二氧六環(huán)中。將氬氣鼓泡通入上述溶液中，通氣2分鐘以除去氧氣。加入3-皮考基胺(127mg，1.18mmol)、叔丁醇鈉(144mg，1.50mmol)、1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(50mg，0.09mmol)和1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-氯化鈀(II)(24mg，0.03mmol)。將反應(yīng)混合物在密閉管中在100℃攪拌2.5h。將溶劑蒸發(fā)，并將殘留物用快速色譜法在硅膠上純化(二氯甲烷/甲醇100∶0-＞90∶10梯度)。得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體(183mg，85％)，MSm/e＝371.1(M+H+)。
實(shí)施例2(2-甲氧基-芐基)-[5-((E)-苯乙烯基)-喹啉-2-基]-胺 步驟A (5-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-芐基)-胺如實(shí)施例1步驟A中所述那樣制備。
步驟B 將(5-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-芐基)-胺(200mg，0.583mmol)溶解在3mL二甲基甲酰胺中。加入苯乙烯(79mg，0.760mmol)、三乙胺(77mg，0.760mmol)、三-鄰甲苯基膦(14mg，0.046mmol)和醋酸鈀(II)(5mg，0.022mmol)。將反應(yīng)混合物在密閉管中在100℃攪拌2h。將反應(yīng)混合物倒入30mL水中，并用乙酸乙酯萃取三次(每次30mL)。將合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物用快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞80∶20梯度)。得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(142mg，67％)，MSm/e＝367.1(M+H+)。
實(shí)施例3(2-甲氧基-芐基)-(5-苯基-喹啉-2-基)-胺 步驟A (5-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-芐基)-胺如實(shí)施例1步驟A中所述那樣制備。
步驟B 將(5-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-芐基)-胺(200mg，0.583mmol)溶解在8mL 1，2-二甲氧基乙烷和4mL 1M碳酸鈉溶液中。將反應(yīng)混合物抽真空，并用氬氣回充，進(jìn)行三次，以除去氧氣。加入苯基硼酸(88mg，0.699mmol)、醋酸鈀(II)(7mg，0.029mmol)和三苯基膦(16mg，0.058mmol)。將反應(yīng)混合物回流過夜。將反應(yīng)混合物倒入100mL水中，并用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。將合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物用快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞80∶20梯度)。得到標(biāo)題化合物，為白色固體(191mg，96％)，MSm/e＝341.3(M+H+)。
實(shí)施例4(2-甲氧基-芐基)-(5-苯乙基-喹啉-2-基)-胺 將(2-甲氧基-芐基)-[5-((E)-苯乙烯基)-喹啉-2-基]-胺(實(shí)施例2，102mg，0.279mmol)溶解在20mL乙醇中。加入鈀炭(10％，30mg，0.028mmol)，采用氫氣球?qū)⒎磻?yīng)混合物氫化過夜。濾除鈀并蒸發(fā)溶劑。得到標(biāo)題化合物，為淺棕色油狀物(97mg，95％)，MSm/e＝369.0(M+H+)。
實(shí)施例5N5-(3-甲氧基-芐基)-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝400.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、2-甲氧基芐基胺和3-甲氧基芐基胺制備。
實(shí)施例6N2，N5-雙-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝400.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉和2-甲氧基芐基胺經(jīng)步驟A和步驟B制備。
實(shí)施例7N5-芐基-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝370.0(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、2-甲氧基芐基胺和芐基胺制備。
實(shí)施例8N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-甲基-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝385.0(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、2-甲氧基芐基胺和N-甲基-3-皮考基胺制備。
實(shí)施例9N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-吡啶-4-基甲基-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝371.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、2-甲氧基芐基胺和4-皮考基胺制備。
實(shí)施例10N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝374.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、2-甲氧基芐基胺和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基胺制備。
實(shí)施例11(2-甲氧基-芐基)-[5-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺 步驟A (5-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-芐基)-胺如實(shí)施例1步驟A中所述那樣制備。
步驟B 將(5-溴-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-芐基)-胺(1000mg，2.92mmol)溶解在30mL甲苯中。將反應(yīng)混合物抽真空，并用氬氣回充，進(jìn)行三次，以除去氧氣。加入乙烯基三丁基錫(952mg，3.00mmol)和四(三苯基膦基)鈀(0)(67mg，0.058mmol)。將反應(yīng)混合物回流過夜并蒸發(fā)。將殘留物倒入50mL乙腈中，并用庚烷萃取三次(每次50mL)，以除去錫產(chǎn)物。將乙腈相用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物用快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞80∶20梯度)。得到(2-甲氧基-芐基)-(5-乙烯基-喹啉-2-基)-胺，為淺黃色膠狀物(544mg，64％)，MSm/e＝291.3(M+H+)。
步驟C 使(2-甲氧基-芐基)-(5-乙烯基-喹啉-2-基)-胺(150mg，0.517mmol)與3-溴吡啶(108mg，0.688mmol)如實(shí)施例2步驟B中所述那樣反應(yīng)。得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體(93mg，49％)，MSm/e＝368.1(M+H+)。
實(shí)施例12(2-甲氧基-芐基)-[5-((E)-2-嘧啶-5-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝369.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例11的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、2-甲氧基芐基胺和5-溴嘧啶制備。
實(shí)施例13N5-(2-甲氧基-芐基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝374.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-甲氧基芐基胺制備。
實(shí)施例14(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-((E)-苯乙烯基)-喹啉-2-基]-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝341.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例2的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和苯乙烯制備。
實(shí)施例15N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝345.0(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-皮考基胺制備。
實(shí)施例16(2-甲氧基-芐基)-[5-(2-吡啶-3-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝370.0(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例4的通用方法由(2-甲氧基-芐基)-[5-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺(實(shí)施例11)制備。
實(shí)施例17(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-苯乙基-喹啉-2-基)-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝343.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例4的通用方法由(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-((E)-苯乙烯基)-喹啉-2-基]-胺(實(shí)施例14)制備。
實(shí)施例18(2-甲氧基-芐基)-[5-(2-嘧啶-5-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝371.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例4的通用方法由(2-甲氧基-芐基)-[5-((E)-2-嘧啶-5-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺(實(shí)施例12)制備。
實(shí)施例19(3-{(E)-2-[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲醇 標(biāo)題化合物，MSm/e＝397.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例11的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、2-甲氧基芐基胺和3-溴芐基醇制備。
實(shí)施例20N5-(4-氟-芐基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝362.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氟芐基胺制備。
實(shí)施例21(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(吡啶-3-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺 步驟A (5-溴-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺如實(shí)施例1步驟A中所述那樣由5-溴-2-氯喹啉和5-甲基-2-呋喃甲胺制備。
步驟B 將(5-溴-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(700mg，2.11mmol)溶解在30mL四氫呋喃中。在-78℃緩慢加入正丁基鋰溶液(1.6M的己烷溶液，3.45mL，2.16mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至-10℃，并在該溫度下攪拌45min。然后將反應(yīng)混合物再次冷卻至-78℃，并加入二甲基甲酰胺(404mg，5.53mmol)。然后將反應(yīng)混合物緩慢升溫并在5℃用100mL水淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物用快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-甲醛，為棕色油狀物(242mg，41％)，MSm/e＝185.1(M-甲基呋喃+)。
步驟C 將2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-甲醛(100mg，0.376mmol)溶解在5mL二氯乙烷中。加入3-氨基吡啶(50mg，0.532mmol)和乙酸(90mg，1.50mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(172mg，0.811mmol)，并繼續(xù)攪拌過夜。加入50mL水淬滅反應(yīng)混合物。將混合物用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物從二氯甲烷中重結(jié)晶。得到標(biāo)題化合物，為白色固體(50mg，39％)，MSm/e＝345.0(M+H+)。
實(shí)施例22(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-苯基氨基甲基-喹啉-2-基)-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝344.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例21的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和苯胺制備。
實(shí)施例23(3-{2-[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-乙基}-苯基)-甲醇 標(biāo)題化合物，MSm/e＝399.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例4的通用方法由(3-{(E)-2-[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲醇(實(shí)施例19)制備。
實(shí)施例24N5-(3-甲氧基甲基-芐基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝388.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-甲氧基甲基-芐基胺(CAS148278-90-4)制備。
實(shí)施例25N5-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-芐基]-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝432.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-芐基胺制備。
3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-芐基胺的合成 步驟1 將氫化鈉(55％在礦物油中，1.76g，40.5mmol)混懸在100mL四氫呋喃中。滴加加入溶解在200mL四氫呋喃中的3-(羥基甲基)芐腈(5.0g，36.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。加入2-溴乙基甲基醚(7.0mL，76mmol)，并將反應(yīng)混合物回流過夜。將反應(yīng)混合物用3mL 2N碳酸鈉溶液淬滅，并蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在100mL水中，并用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物用快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-芐腈，為黃色液體(2.63g，38％)。
將3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-芐腈(2.58g，13.5mmol)溶解在50mL四氫呋喃中。在0℃，分次加入氫化鋁鋰(660mg，17.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，并通過連續(xù)加入0.66mL水、0.66mL 15％氫氧化鈉溶液和1.98mL水淬滅。濾除固體，并蒸發(fā)濾液。得到標(biāo)題化合物，為黃色液體(2.63g，97％)，MSm/e＝196.3(M+H+)。
實(shí)施例26N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺 步驟A (5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺，MSm/e＝284.3(M+H+)，如實(shí)施例1步驟A中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2)和5-甲基-2-呋喃甲胺制備。
步驟B N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺，MSm/e＝254.4(M+H+)，如實(shí)施例4中所述那樣由(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺制備。
步驟C 標(biāo)題化合物，MSm/e＝345.3(M+H+)，如實(shí)施例21步驟C中所述那樣由N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺和2-吡啶甲醛制備。
實(shí)施例27N5-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝375.1(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-甲氧基-3-吡啶甲醛制備。
實(shí)施例28N5-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝418.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基胺制備。
3-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基胺，MSm/e＝182.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例25步驟2的通用方法由3-(2-甲氧基-乙氧基)-芐腈(CAS 80407-67-6)制備。
實(shí)施例29N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝359.1(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和6-甲基-2-吡啶甲醛制備。
實(shí)施例30N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-苯基-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝330.4(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和苯胺制備。
實(shí)施例313-((E)-2-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-乙烯基)-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝420.0(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例11的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-溴苯-1-磺酰胺制備。
實(shí)施例32{5-[(E)-2-(3-甲氧基甲基-苯基)-乙烯基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝385.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例11的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-溴芐基甲基醚(CAS1515-89-5)制備。
實(shí)施例33{5-[2-(3-甲氧基甲基-苯基)-乙基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝387.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例4的通用方法由{5-[(E)-2-(3-甲氧基甲基-苯基)-乙烯基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(實(shí)施例32)制備。
實(shí)施例343-(2-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-乙基)-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝422.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例4的通用方法由3-((E)-2-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-乙烯基)-苯磺酰胺(實(shí)施例31)制備。
實(shí)施例353-({2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基氨基}-甲基)-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝423.1(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-甲?；交酋０?CAS 1778-37-6)制備。
實(shí)施例36(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(嘧啶-2-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝346.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例21的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-氨基嘧啶制備。
實(shí)施例37(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝345.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例21的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-氨基吡啶制備。
實(shí)施例38N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-3-基-喹啉-2，5-二胺 步驟A (5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺，MSm/e＝284.3(M+H+)，如實(shí)施例1步驟A中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉(CAS13067-94-2)和5-甲基-2-呋喃甲胺制備。
步驟B N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺，MSm/e＝254.4(M+H+)，如實(shí)施例4中所述那樣由(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺制備。
步驟C 標(biāo)題化合物，MSm/e＝331.3(M+H+)，如實(shí)施例1步驟B中所述那樣由N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺和3-溴吡啶制備。
實(shí)施例39N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺 將N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺(實(shí)施例26，步驟A+B，200mg，0.791mmol)溶解在2mL N，N-二甲基甲酰胺中。加入N，N-二異丙基乙胺(104mg；0.806mmol)和苯磺酰氯(155mg，0.876mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物倒入50mL水中，并用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。將合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物用快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯/甲醇100∶0∶0-＞0∶90∶10梯度)。得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(130mg，42％)，MSm/e＝394.1(M+H+)。
實(shí)施例40N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-2-基-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝331.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例38的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-溴吡啶制備。
實(shí)施例41(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-苯氧基甲基-喹啉-2-基)-胺 步驟A 將2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-甲醛(實(shí)施例21，步驟A+B，150mg，0.564mmol)溶解在5mL二氯乙烷中，并加入乙酸(136mg，2.27mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(258mg，1.22mmol)，并繼續(xù)攪拌過夜。加入50mL水淬滅反應(yīng)混合物。將混合物用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物用快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-甲醇，為淺棕色固體(105mg，69％)，MSm/e＝269.5(M+H+)。
步驟B 將{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-甲醇(180mg，672mmol)溶解在12mL四氫呋喃中。在室溫下，加入苯酚(70mg，0.745mmol)和三苯基膦(200mg，0.763mmol)。在0℃，緩慢中入偶氮二甲酸二異丙酯(159mg，0.787mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入50mL 2N碳酸鈉溶液淬滅反應(yīng)混合物。將混合物用二氯甲烷萃取三次(每次50mL)。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物用快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到標(biāo)題化合物，為淺棕色油狀物(90mg，39％)，MSm/e＝345.4(M+H+)。
實(shí)施例42N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-4-氟苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝412.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例39的通用方法由N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺和4-氟苯磺酰氯制備。
實(shí)施例43(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝342.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例2的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-乙烯基吡啶制備。
實(shí)施例44{5-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝359.0(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例2的通用方法由5-溴-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氟苯乙烯制備。
實(shí)施例45N5-(4-氟-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝348.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氟苯胺制備。
實(shí)施例46(5-芐基硫烷基-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝361.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和芐硫醇制備。
實(shí)施例47(5-芐基氧基-喹啉-2-基)-(5-氟-2-甲氧基-芐基)-胺 步驟A 在氮?dú)鈿夥障?，?-羥基喹啉(5g，34.4mmol)和K2CO3(5.3g，37.8mmol)溶解在丙酮(100mL)中，并在環(huán)境溫度下用芐基溴(3.7mL，37.8mmol)處理18h。蒸發(fā)后，將粗反應(yīng)混合物溶解在水中，并用乙酸乙酯萃取(3×)。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并濃縮。將殘留物用色譜法純化(庚烷∶乙酸乙酯4∶1/1∶1)，干后得到黃色油狀物(2.8g，35％)。MSm/e＝236.1(M+H+) 步驟B 在氮?dú)鈿夥障?，?-芐基氧基-喹啉(2.8g，11.9mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，并用m-CPBA(70％；3.2g，113.1mmol)在環(huán)境溫度下處理18h(MS-監(jiān)測)。然后加入水(100mL)，通過加入碳酸鈉將水相調(diào)至pH 9。將水相用二氯甲烷萃取(3×)，將合并的有機(jī)相干燥(加入硫酸鈉)，過濾，并濃縮。得到2.6g(87％)N-氧化物，為黃色晶體。
MSm/e＝252.1(M+H+) 步驟C 將三氯氧磷(5mL)加熱至50℃，并分次加入5-芐基氧基-喹啉-1-氧化物(2.6g，10.3mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃再攪拌30min，冷卻至環(huán)境溫度后，倒入攪拌的冰水混合物中。將水相用乙酸乙酯萃取(3×)。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮。將殘留物用柱色譜法純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯9∶1/4∶1/1∶1)，得到白色晶體(0.39g，14％)。
MSm/e＝270.4(M+H+) 步驟D 將5-芐基氧基-2-氯喹啉(155mg，0.56mmol)和5-氟-2-甲氧基芐基胺(CAS 1978-39-8)(268mg，1.68mmol)在密閉管中在90℃攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用快速色譜法在硅膠上純化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到(5-芐基氧基-喹啉-2-基)-(5-氟-2-甲氧基-芐基)-胺，為無色油狀物(40mg，18％)，MSm/e＝389.3(M+H+)。
實(shí)施例48(5-芐基氧基-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-芐基)-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝371.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例47的通用方法由5-羥基喹啉(CAS 578-67-6)、芐基溴和2-甲氧基芐基胺制備。
實(shí)施例49N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-4-基-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝331.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氨基吡啶制備。
實(shí)施例504-氟-N-甲基-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺 步驟A (5-碘-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺，MSm/e＝365.0(M+H+)，如實(shí)施例1步驟A中所述那樣由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)和5-甲基-2-呋喃甲胺制備。
步驟B N5-甲基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺，MSm/e＝268.4(M+H+)，如實(shí)施例1步驟B中所述那樣由(5-碘-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺和甲胺(甲醇溶液)制備。
步驟C 標(biāo)題化合物，MSm/e＝426.1(M+H+)，如實(shí)施例39中所述那樣由N5-甲基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺和4-氟苯磺酰氯制備。
實(shí)施例51N5-(4-氯-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝364.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氯苯胺制備。
實(shí)施例52N5-(3，5-二氟-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝366.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和3，5-二氟苯胺制備。
實(shí)施例53[5-(4-氟-芐基硫烷基)-喹啉-2-基]-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝379.0(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氟芐硫醇制備。
實(shí)施例54(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(2-吡啶-2-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝344.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例4的通用方法由(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-喹啉-2-基]-胺(實(shí)施例43)制備。
實(shí)施例55{5-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝361.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例4的通用方法由{5-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(實(shí)施例44)制備。
實(shí)施例56[5-(4-氟-苯基硫烷基)-喹啉-2-基]-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝365.0(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氟苯硫酚制備。
實(shí)施例57N5-(6-氯-吡啶-3-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝365.0(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和5-氨基-2-氯吡啶制備。
實(shí)施例585-氯-噻吩-2-磺酸{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-酰胺 步驟A (5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺，MSm/e＝284.3(M+H+)，如實(shí)施例1步驟A中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2)和5-甲基-2-呋喃甲胺制備。
步驟B N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺，MSm/e＝254.4(M+H+)，如實(shí)施例4中所述那樣由(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-硝基-喹啉-2-基)-胺制備。
步驟C 將N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺(200mg，0.791mmol)溶解在2mL吡啶中，并加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(175mg，0.806mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入50mL水和1.2mL乙酸淬滅反應(yīng)混合物。將混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物用快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(192mg，56％)，MSm/e＝434.3(M+H+)。
實(shí)施例596-氯-吡啶-3-磺酸{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝429.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例58的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和6-氯-吡啶-3-磺酰氯制備。
實(shí)施例603，5-二氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝430.5(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例58的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3，5-二氟苯磺酰氯制備。
實(shí)施例614-氟-N-[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 步驟A 將5-硝基-2-氯喹啉(CAS 13067-94-2，5.0g，24mmol)溶解在500mL乙醇中，加入氧化鉑水合物(176mg，0.718mmol)。將反應(yīng)混合物用氫氣球在室溫下氫化過夜，并過濾。將濾液蒸發(fā)。粗品5-氨基-2-氯喹啉(4.58g)無需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
步驟B 將5-氨基-2-氯喹啉(1.0g，5.6mmol)溶解在10mL吡啶中，加入4-氟苯磺酰氯(1.1g，5.7mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，并通過加入100mL水和6.8mL乙酸淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次100mL)。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物用快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到N-(2-氯-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺，為棕色固體(762mg，40％)，MSm/e＝337.1(M+H+)。
步驟C 將N-(2-氯-喹啉-5-基)-4-氟-苯磺酰胺(200mg，0.593mmol)和2-甲氧基芐基胺(171mg，1.25mmol)在密閉管中在120℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(87mg，33％)，MSm/e＝438.1(M+H+)。
實(shí)施例624-氟-N-[2-(4-氟-芐基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝426.0(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例61的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和4-氟芐基胺制備。
實(shí)施例63[5-(4-氟-芐基氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-芐基)-胺 步驟A 將2-氯-喹啉-5-酚(CAS 124467-35-2)(0.6g，3.3mmol)溶解在丙酮(15mL)中，加入碳酸鉀(0.55g，4mmol)。加入4-氟芐基溴(0.5ml，4mmol)后，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌18h。然后加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取(3×)。將合并的有機(jī)相干燥，過濾，并濃縮。將殘留物用柱色譜法純化(硅膠，庚烷/乙酸乙酯9∶1/1∶1)，得到白色晶體(0.42g，44％)。
MSm/e＝307.3(M+H+) 步驟B 將2-氯-5-(4-氟-芐基氧基)-喹啉(100mg，0.35mmol)和2-甲氧基芐基胺(144mg，1.05mmol)在密閉管中在150℃攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用快速色譜法在硅膠上純化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞80∶20梯度)。得到5-(4-氟芐基氧基)-喹啉-2-基-(2-甲氧基-芐基)-胺，為黃色油狀物(57mg，42％)，MSm/e＝389.3(M+H+)。
實(shí)施例64[5-(4-氟-芐基氧基)-喹啉-2-基]-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝363.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例63的通用方法由5-羥基-2-氯喹啉(CAS 124467-35-2)、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氟-芐基溴制備。
實(shí)施例65(2-甲氧基-芐基)-[5-(3-甲氧基-芐基氧基)-喹啉-2-基]-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝401.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例63的通用方法由5-羥基-2-氯喹啉(CAS 124467-35-2)、2-甲氧基芐基胺和3-甲氧基芐基溴制備。
實(shí)施例66[5-(3-甲氧基-芐基氧基)-喹啉-2-基]-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝375.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例63的通用方法由5-羥基-2-氯喹啉(CAS 124467-35-2)、2-甲氧基芐基胺和5-甲基-2-呋喃甲胺制備。
實(shí)施例67(2-甲氧基-芐基)-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-2-基]-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝372.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例63的通用方法由5-羥基-2-氯喹啉(CAS 124467-35-2)、3-吡啶基芐基溴和3-甲氧基芐基胺制備。
實(shí)施例68(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-2-基]-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝346.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例63的通用方法由5-羥基-2-氯喹啉(CAS 124467-35-2)、3-吡啶基芐基溴和5-甲基-2-呋喃甲胺制備。
實(shí)施例69N5-(4-甲磺?；?苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝408.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-甲基磺?；桨分苽?。
實(shí)施例70N5-(3-甲磺酰基-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝408.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-甲基磺酰基苯胺制備。
實(shí)施例71{5-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-(2-甲氧基-芐基)-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝403.5(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例63的通用方法由5-羥基-2-氯喹啉(CAS 124467-35-2)、4-氟苯乙基溴和3-甲氧基芐基胺制備。
實(shí)施例72外消旋-5-氯-噻吩-2-磺酸{2-[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹啉-5-基}-酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝474.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例61的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-氯噻吩-2-磺酰氯和外消旋-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基胺制備。
實(shí)施例733-氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝412.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例58的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-氟苯磺酰氯制備。
實(shí)施例743，4-二氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝420.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例58的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3，4-二氟苯磺酰氯制備。
實(shí)施例75[5-(4-氟-苯氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-芐基)-胺 步驟A 將喹啉-5-酚(CAS 124467-35-2)(1.0g，6.9mmol)溶解在吡啶(15mL)中，加入碳酸鉀(0.55g，4mmol)、CuO(0.22mg，2.8mmol)和1-溴-4-氟苯(1.5mL，13.8mmol)。將反應(yīng)混合物在130℃攪拌18h，然后蒸發(fā)。將殘留物溶解在二氯甲烷中，過濾，并濃縮。將殘留物用柱色譜法純化(硅膠，庚烷/乙酸乙酯9∶1/4∶1/1∶1)，得到黃色油狀物(0.66g，40％)。
MSm/e＝240.3(M+H+) 步驟B 在氮?dú)鈿夥障?，?-(4-氟-苯氧基)-喹啉(0.6g，2.5mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，并用m-CPBA(70％；0.7g，2.8mmol)在環(huán)境溫度下處理18h(MS-監(jiān)測)。然后加入水(100mL)，通過加入碳酸鈉將水相調(diào)節(jié)至pH 9。將水相用二氯甲烷萃取(3×)，將合并的有機(jī)相干燥(加入硫酸鈉)，過濾，并濃縮。得到0.75g(117％)N-氧化物，為黃色晶體。
MSm/e＝256.4(M+H+) 步驟C 將三氯氧磷(0.75mL)加熱至50℃，并分次加入5-(4-氟-苯氧基)喹啉-1-氧化物(0.7g，2.7mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃再攪拌60min，冷卻至環(huán)境溫度后，倒入攪拌的冰水混合物中。將水相用乙酸乙酯萃取(3×)。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮。將殘留物用柱色譜法純化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯9∶1/4∶1/1∶1)，得到白色晶體(0.18g，24％)。
MSm/e＝274.0(M+H+) 步驟D 將2-氯-5-(4-氟-苯氧基)-喹啉(60mg，0.22mmol)和2-甲氧基芐基胺(90mg，0.66mmol)在密閉管中在150℃攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用快速色譜法在硅膠上純化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞75∶25梯度)。得到(5-(4-氟-苯氧基)-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-芐基)-胺，為黃色油狀物(56mg，68％)，MSm/e＝375.4(M+H+)。
實(shí)施例76[5-(4-氯-苯磺?；谆?-喹啉-2-基]-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺 步驟A 將{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-甲醇(實(shí)施例41，步驟A，70mg，0.261mmol)溶解在2mL四氫呋喃中，加入甲磺酰氯(3 mg，0.297mmol)和N，N-二異丙基乙胺(41mg，0.318mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用快速色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯100∶0-＞50∶50梯度)。得到(5-氯甲基-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺，為棕色固體(59mg，79％)，MSm/e＝287.0(M+H+)。
步驟B 將(5-氯甲基-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(55mg，0.192mmol)溶解在1mL二甲基甲酰胺中，加入4-氯苯亞磺酸鈉(47mg，0.237mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃攪拌3h。加入水直到形成混懸液，將混合物攪拌15min。濾出固體并干燥。得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(53mg，65％)，MSm/e＝427.4(M+H+)。
實(shí)施例773，5-二氟-N-[2-(2-苯氧基-乙基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝456.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例61的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯基-磺酰氯和2-苯氧基乙基胺制備。
實(shí)施例783，5-二氟-N-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝480.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例61的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯基-磺酰氯和3-氨基三氟甲苯制備。
實(shí)施例79(2-甲氧基-芐基)-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-喹啉-2-基}-胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝415.5(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例63的通用方法由5-羥基-2-氯喹啉(CAS 124467-35-2)、3-甲氧基苯乙基溴和3-甲氧基芐基胺制備。
實(shí)施例803，4，5-三氟-N-{2-[(R)-1-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝488.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例61的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，4，5-三氟苯磺酰氯和(R)-2-甲氧基-α-甲基芐基胺制備。
實(shí)施例813，4，5-三氟-N-{2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝488.5(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例61的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，4，5-三氟苯磺酰氯和2-(2-甲氧基苯基)乙基胺制備。
實(shí)施例824-氟-N-[2-(2-甲基硫烷基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝454.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例61的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和2-(甲硫基)芐基胺制備。
實(shí)施例83[5-(2-苯亞磺?；?乙氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-芐基)-胺 步驟A (5-碘-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-芐基)-胺，MSm/e＝391.0(M+H+)，如實(shí)施例1步驟A所述那樣由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)和2-甲氧基-芐基胺制備。
步驟B 將(5-碘-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-芐基)-胺(0.4g，1mMol)和2-羥基乙基-苯基硫醚(0.32g，2mMol)與CuI(10Mol-％)、菲咯啉(phenantroline)(20Mol-％)和CsCO3(0.67g，2mMol)一起在甲苯中加熱至100℃，加熱24h。冷卻至環(huán)境溫度后，將反應(yīng)混合物用甲苯萃取兩次，將合并的有機(jī)相用水萃取，隨后用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)后，將殘留物用柱色譜法純化(硅膠，庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞60∶40梯度)，得到(2-甲氧基-芐基)-[5-(2-苯基硫烷基-乙氧基)-喹啉-2-基]-胺(0.4g，93％)，為黃色油狀物，MSm/e＝417.0(M+H+)。
步驟C 將(2-甲氧基-芐基)-[5-(2-苯基硫烷基-乙氧基)-喹啉-2-基]-胺(0.29g，0.7mMol)用間氯過氧苯甲酸(0.395g，1.6mMol)在二氯甲烷中在環(huán)境溫度下處理1.5h。將反應(yīng)混合物用碳酸鈉(20％)洗滌，將水相用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)相用水洗滌，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)后，將殘留物用柱色譜法在硅膠上純化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞10∶90梯度)。從分離的第二個(gè)流分得到[5-(2-苯磺?；?乙氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-芐基)-胺(0,015g，6％)，為黃色固體；MSm/e＝449.0(M+H+)。
實(shí)施例84[5-(2-苯磺?；?乙氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-芐基)-胺 從上述方法(實(shí)施例83)的步驟C中，標(biāo)題化合物[5-(2-苯磺?；?乙氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-芐基)-胺作為從柱色譜洗脫的第二個(gè)流分分離得到，為白色固體(0.032g，11％)；MSm/e＝433.0(M+H+)。
實(shí)施例853，5-二氟-N-{2-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝446.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例61的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-3，5-二氟苯磺酰氯和5-甲基噻吩-2-基甲基胺制備。
實(shí)施例863，5-二氟-N-{2-[1-(5-甲基-呋喃-2-基)-乙基氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝444.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例61的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和1-(5-甲基-2-呋喃基)乙胺制備。
實(shí)施例87N5-(1H-咪唑-4-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝334.5(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4(5)-甲?；溥蛑苽?。
實(shí)施例88N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝334.3(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和吡唑-3-甲醛制備。
實(shí)施例893，5-二氟-N-[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 中間體N-(2-氯-喹啉-5-基)-3，5-二氟-苯磺酰胺根據(jù)實(shí)施例61步驟A和B的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯制備。
將N-(2-氯-喹啉-5-基)-3，5-二氟-苯磺酰胺(150mg，0.423mmol)溶解在3mL二氧六環(huán)中。將氬氣鼓泡通入上述溶液中，通氣2分鐘以除去氧氣。加入(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺(245mg，1.33mmol)、叔丁醇鈉(230mg，2.40mmol)、1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(36mg，0.06mmol)和1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵-氯化鈀(II)(17mg，0.02mmol)。將反應(yīng)混合物在密閉管中在100℃攪拌16h。將溶劑蒸發(fā)，并將殘留物用快速色譜法在硅膠上純化(庚烷/乙酸乙酯100∶0-＞60∶40梯度)。得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體(164mg，83％)，MSm/e＝466.0(M+H+)。
實(shí)施例90N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝348.5(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-甲基-1H-咪唑-甲醛制備。
實(shí)施例91N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝383.1(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-甲酰基吲哚制備。
實(shí)施例92N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝348.5(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-甲基咪唑-5-甲醛制備。
實(shí)施例93N5-(1H-吲哚-7-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝369.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和7-氨基吲哚制備。
實(shí)施例94N5-(1H-吲哚-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝369.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氨基吲哚制備。
實(shí)施例95N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝347.3(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和1-甲基吡咯-2-甲醛制備。
實(shí)施例96N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝374.4(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、2-甲氧基芐基胺和4-甲基-5-咪唑-甲醛制備。
實(shí)施例97N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-(2-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝374.4(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、2-甲氧基芐基胺和2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛制備。
實(shí)施例98N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝360.4(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、2-甲氧基芐基胺和吡唑-3-甲醛制備。
實(shí)施例99N2-(2，6-二甲氧基-芐基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝401.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、2，6-二甲氧基芐基胺和3-(氨基甲基)吡啶制備。
實(shí)施例100N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-噻唑-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝351.4(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-甲?；邕蛑苽洹?br> 實(shí)施例101N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝360.4(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、2-甲氧基芐基胺和4(5)-咪唑-甲醛制備。
實(shí)施例102N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝409.5(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、2-甲氧基芐基胺和4-吲哚-甲醛制備。
實(shí)施例103N5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝388.4(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2，3-(亞甲二氧基)苯甲醛制備。
實(shí)施例104N5-(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝388.4(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-甲醛制備。
實(shí)施例105N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝442.5(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和2-(4-甲基哌嗪子基)苯甲醛制備。
實(shí)施例106N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-(1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝361.5(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、2-甲氧基芐基胺和1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛制備。
實(shí)施例107N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝384.1(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和1H-苯并咪唑-5-甲醛制備。
實(shí)施例1084-氟-N-[2-(2-三氟甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝491.8(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、4-氟苯磺酰氯和2-(三氟甲氧基)芐基胺制備。
實(shí)施例109N2-(2，6-二甲氧基-芐基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝439.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、2，6-二甲氧基芐基胺和4-氨基甲基吲哚制備。
實(shí)施例110N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-噻唑-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝377.4(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、2-甲氧基芐基胺和噻唑-2-甲醛制備。
實(shí)施例111N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝419.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和4-氨基甲基吲哚制備。
實(shí)施例112N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝334.5(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3-氨基-5-甲基吡唑制備。
實(shí)施例113N5-(1H-吲哚-4-基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝405.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和4-氨基吲哚制備。
實(shí)施例114N5-(3H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝410.1(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、2-甲氧基芐基胺和3H-苯并咪唑-5-甲醛制備。
實(shí)施例115N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(3H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝335.4(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和1H-1，2，3-三唑-4-甲醛制備。
實(shí)施例116N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝463.0(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、2-(三氟甲氧基)芐基胺和4-甲酰基吲哚制備。
實(shí)施例117N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝464.0(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、2-(三氟甲氧基)芐基胺和1H-苯并咪唑-5-甲醛制備。
實(shí)施例118N2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝437.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-基甲基胺和4-氨基甲基吲哚制備。
實(shí)施例11 9N5-(7-氟-1H-吲哚-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝387.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例38的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-溴-7-氟吲哚制備。
實(shí)施例120N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝380.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3，5-二氟芐基胺制備。
實(shí)施例121N-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝470.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和5-氨基-1，4-苯并二噁烷制備。
實(shí)施例1223，5-二氟-N-[2-(萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝462.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和1-萘基胺制備。
實(shí)施例1233，5-二氟-N-[2-(茚滿-4-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝452.0(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和4-氨基茚滿制備。
實(shí)施例124N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝420.1(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和1H-苯并咪唑-5-甲醛制備。
實(shí)施例125N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝384.1(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛制備。
實(shí)施例1264-氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基甲基}-苯甲酰胺 步驟A 將攪拌著的(5-碘-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(實(shí)施例50，步驟A)(500mg，1.37mmol)、氰化鋅(177mg，1.5mmol)和四-(三苯基膦)-鈀(159mg，0.14mmol)的DMF(5ml)混合物在微波反應(yīng)器中、160℃下加熱15min。將反應(yīng)混合物倒入水(15ml)中，并用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用快速色譜法在硅膠上純化(乙酸乙酯/庚烷)，得到2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-甲腈，為淺棕色固體(346mg，91％)。
M.p.102℃；MSm/e＝262.0(M-H). 步驟B 將溶解在7N MeOH-NH3中的2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-甲腈(200mg，0.76mmol)在室溫下氫化23h，過濾除去催化劑并蒸發(fā)后，得到黃色油狀物，將其用柱色譜法在硅膠上進(jìn)一步純化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH 15∶1∶0.1)，得到(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺，為淺黃色油狀物(198mg，98％)。
MSm/e＝268.2(M+H+)。
步驟C 向冷卻(冰浴)并攪拌的(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(95mg，0.355mmol)和三乙胺(39.6mg，0.39mmol)的THF(2ml)溶液中，加入4-氟苯甲酰氯(62mg，0.39mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?6h。蒸發(fā)并用快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)在硅膠上純化，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(67mg，48％)。
M.p.173℃；MSm/e＝390.3(M+H+)。
實(shí)施例127{5-[(4-氟-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺 將(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(實(shí)施例126，步驟B)(95mg，0.355mmol)、4-氟苯甲醛(97mg，0.78mmol)和乙酸(85.4mg，1.42mmol)的1，1-二氯乙烷(5ml)溶液在室溫下攪拌30min。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(176mg，0.75mmol)后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌21h，倒入冰/飽和NaHCO3溶液(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)在硅膠上純化，除得到5-{[雙-(4-氟-芐基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺(114mg，66％)外，還得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物(30mg，22％)。
MSm/e＝376.4(M+H+)。
實(shí)施例1284-氟-N-[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝448.0(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例58的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和4-氟苯磺酰氯制備。
實(shí)施例1 29N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝381.0(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和吡啶-3-甲醛制備。
實(shí)施例1305-氯-噻吩-2-磺酸[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝470.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例58的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和4-氯噻吩-2-磺酰氯制備。
實(shí)施例131N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝370.0(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和4(5)-咪唑-甲醛制備。
實(shí)施例132N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝416.4(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和3，5-二氟苯甲醛制備。
實(shí)施例133N5-(4-氟-苯基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝384.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例38的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、(2-甲基-1-苯并呋喃-7-基)胺和1-溴-4-氟苯制備。
實(shí)施例134外消旋-3，5-二氟-N-[2-(2-甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝468.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和2，3-二氫-2-甲基-7-苯并呋喃胺(CAS26210-74-2)制備。
實(shí)施例135外消旋-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-二氫苯并噻喃-4-基-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝402.5(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和二氫苯并噻喃-4-酮制備。
實(shí)施例136{5-[(4-氟-苯基)-亞氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(2-甲氧基-芐基)-胺 步驟A (5-碘-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-芐基)-胺，淺棕色油狀物；MSm/e＝391.0(M+H+)，如實(shí)施例1步驟A中所述那樣由5-碘-2-氯喹啉(CAS 455955-26-7)和2-甲氧基芐基胺制備。
步驟B 2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-甲腈，淺黃色固體；MSm/e＝288.3(M-H-)；m.p.133℃，如實(shí)施例126步驟A中所述那樣由(5-碘-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-芐基)-胺制備。
步驟C 向冷卻(冰浴)并攪拌的2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-甲腈(289mg，1.0mmol)的乙醚(3ml)和THF(1ml)混懸液中，滴加加入1M 4-氟苯基-溴化鎂溶液(4ml，4.0mmol)，將反應(yīng)混合物在回流條件下加熱24h，并倒入冰水(15ml)中。加入2N HCl(5ml)，將混合物在室溫?cái)嚢?0min，加入3N NaOH(5ml)，并將混合物用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(2×20ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)在硅膠上純化，并結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(159mg，41％)。MSm/e＝386.2(M+H+)；m.p.155℃. 實(shí)施例137(4-氟-苯基)-[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮 將{5-[(4-氟-苯基)-亞氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(2-甲氧基-芐基)-胺(130mg，0.34mmol)、2N HCl(4ml)和THF(1ml)的混合物在室溫下攪拌23h，倒入飽和NaHCO3溶液(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)在硅膠上純化，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色膠狀物(115mg，88％)。MSm/e＝387.2(M+H+)。
實(shí)施例138N-[2-(2-叔丁基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝508.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和2-叔丁基-苯并呋喃-7-基胺制備。
2-叔丁基-苯并呋喃-7-基胺由2-溴-6-硝基苯酚經(jīng)兩步制備 步驟A 將2-溴-6-硝基苯酚(500mg，2.29mmol)、雙(乙腈)氯化鈀(II)(12mg，0.05mmol)、2-二環(huán)己基膦基-2′，4′，6′-三異丙基聯(lián)苯(68mg，0.14mmol)、碳酸銫(1.95g，6mmol)和叔丁基乙炔(577mg，7mmol)溶解在密閉管中的5mL乙腈中，并在75℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物直接色譜分離(硅膠，庚烷/乙酸乙酯9∶1/4∶1/1∶1)，得到2-叔丁基-7-硝基-苯并呋喃，為灰白色固體(185mg，37％)。
步驟B 將2-叔丁基-7-硝基-苯并呋喃(180mg，0.802mmol)溶解在2.5mL甲醇中，并加入蘭尼鎳(5mg，0.08mmol)和肼(126mg，2.5mmol)。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)并過濾。蒸發(fā)溶劑，將粗品2-叔丁基-苯并呋喃-7-基胺(160mg，100％)直接用于下一步驟。
實(shí)施例139N-[2-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝454.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和7-氨基-2，3-二氫苯并呋喃(CAS13414-56-7)制備。
實(shí)施例140N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝421.4(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、2，3-二氫-2-甲基-7-苯并呋喃胺(CAS 26210-74-2)和吲哚-4-甲醛制備。
實(shí)施例141N-[2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝482.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和7-氨基-2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)制備。
實(shí)施例142外消旋-N5-色滿-4-基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝386.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和3，4-二氫-2H-色烯-4-基胺制備。
實(shí)施例143外消旋-5-(1，1-二氧代-116-二氫苯并噻喃-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝434.4(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和1，1-二氧代-3，4-二氫-2H-苯并噻喃-4-基胺制備。
實(shí)施例144外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-(1，1-二氧代-116-二氫苯并噻喃-4-基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝486.0(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、7-氨基-2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和1，1-二氧代-3，4-二氫-2H-苯并噻喃-4-基胺制備。
實(shí)施例145N-(2-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}喹啉-5-基)-N′-苯基氨磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝409.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例58的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和苯基氨磺酰氯制備。
實(shí)施例146{_4-氟-N-[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基甲基]-苯甲酰胺 步驟A (5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-芐基)-胺，淺綠色油狀物，MSm/e＝294.2(M+H+)，如實(shí)施例126步驟B中所述那樣通過氫化2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-甲腈(實(shí)施例136，步驟B)制備。
步驟B 標(biāo)題化合物，白色固體，MSm/e＝416.3(M+H+)；m.p.162.5℃，其根據(jù)實(shí)施例126步驟C的通用方法由(5-氨基甲基-喹啉-2-基)-(2-甲氧基-芐基)-胺和4-氟苯甲酰氯制備。
實(shí)施例147N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝435.3(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、7-氨基-2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和吲哚-4-甲醛制備。
實(shí)施例148N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝436.1(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、7-氨基-2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和1H-苯并咪唑-5-甲醛制備。
實(shí)施例149N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝400.4(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、7-氨基-2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛制備。
實(shí)施例150(2-甲氧基-芐基)-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-喹啉-2-基]-胺 步驟A 將攪拌的2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-甲腈(實(shí)施例136，步驟B)(289mg，1.0mmol)、羥胺鹽酸鹽(257mg，3.7mmol)和碳酸鈉(212mg，2.0mmol)的EtOH(4ml)和水(4ml)混懸液在回流條件下加熱17h，加入水(5ml)，過濾收集沉淀，用水和庚烷洗滌，并干燥，得到為固體的粗產(chǎn)物，將其通過結(jié)晶(乙醚/MeOH)進(jìn)一步純化，得到N-羥基-2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-甲脒，為灰白色固體(290mg，90％)。
MSm/e＝323.2(M+H+)；m.p.161℃。
步驟B 在室溫下向攪拌著的乙酸(48mg，0.8mmol)的THF(7.5ml)溶液中加入1，1’-羰基-二咪唑(151mg，0.93mmol)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，并在70℃攪拌90min，冷卻至室溫，并加入N-羥基-2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-甲脒(200mg，0.62mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min，蒸干，并用乙酸(7.5ml)稀釋。將反應(yīng)混合物在100℃攪拌2h，蒸發(fā)，倒入飽和NaHCO3溶液(20ml)中，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷)在硅膠上純化，并結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(108mg，50％)。MSm/e＝347.1(M+H+)+)；m.p.121.5℃。
實(shí)施例151外消旋-N5-[1-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝446.1(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、7-氨基-2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和外消旋-1-(3，5-二氟苯基)乙基胺制備。
實(shí)施例152和153(R)-和(S)-N5-((S)-1，1-二氧代-1l6-二氫苯并噻喃-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 將外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-(1，1-二氧代-116-二氫苯并噻喃-4-基)-喹啉-2，5-二胺采用庚烷/乙醇4∶1在Chiralcel OD上分離。因?yàn)樾舛戎堤?，兩種對(duì)映體的旋光度不能被檢測到。
實(shí)施例154N-(2-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}喹啉-5-基)-N′-(4-氟苯基)氨磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝427.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例58的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、5-甲基-2-呋喃甲胺和4-氟-苯基氨磺酰氯制備。
實(shí)施例1553，5-二氟-N-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝442.0(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和間茴香胺制備。
實(shí)施例156N-{2-[(2，2-二甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)氨基]喹啉-5-基}-N′-(4-氟苯基)氨磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝479.0(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例58的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、7-氨基-2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和4-氟-苯基氨磺酰氯制備。
實(shí)施例1573，5-二氟-N-(2-間甲苯基氨基-喹啉-5-基)-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝426.0(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和間甲苯胺制備。
實(shí)施例158(+)-N5-[1-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺 將(外消旋)-N5-[1-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺采用庚烷/乙醇4∶1在Chiralcel OD上分離。(+)-對(duì)映體對(duì)5-HT5A受體具有更強(qiáng)的活性。
實(shí)施例159N-[2-(3-環(huán)丙基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝452.0(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和3-環(huán)丙基苯胺制備。
實(shí)施例160外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-(1-噻唑-2-基-乙基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝417.4(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、7-氨基-2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和2-乙?；邕蛑苽?。
實(shí)施例161N-[2-(3-叔丁基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝468.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例89的通用方法由5-硝基-2-氯喹啉、3，5-二氟苯磺酰氯和3-叔丁基-苯胺制備。
實(shí)施例162外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-(1-吡啶-3-基-乙基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝411.5(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、7-氨基-2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和外消旋-1-吡啶-3-基-乙基胺制備。
實(shí)施例163N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝397.3(M+H+)，根據(jù)實(shí)施例1的通用方法由5-碘-2-氯喹啉、7-氨基-2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃(CAS 68298-46-4)和3-皮考基胺制備。
實(shí)施例164N2-(3-環(huán)丙基-苯基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝405.5(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、3-環(huán)丙基苯胺和4-吲哚甲醛制備。
實(shí)施例165N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(3-環(huán)丙基-苯基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝406.5(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、3-環(huán)丙基苯胺和1H-苯并咪唑-5-甲醛制備。
實(shí)施例166N2-(3-環(huán)丙基-苯基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺 標(biāo)題化合物，MSm/e＝370.4(M+H+)，如實(shí)施例26中所述那樣由5-硝基-2-氯喹啉、3-環(huán)丙基苯胺和4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛制備。
實(shí)施例167(4-氟-苯基)-[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟 將攪拌著的(4-氟-苯基)-[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮(實(shí)施例137)(60mg，0.155mmol)、羥胺鹽酸鹽(32mg，0.46mmol)和碳酸鈉(49mg，0.46mmol)的EtOH(2ml)混懸液在回流條件下加熱28h，將反應(yīng)混合物倒入水(20ml)中，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用快速色譜法在硅膠上進(jìn)一步純化(庚烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物(40mg，64％)。
MSm/e＝402.4(M+H+)。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，
其中
X是鍵、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2O-、-CH2NR-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-、-O-、-OCH2CH2-、-S-、-SCH2-、-OCH2CH2S(O)-、-OCH2CH2S(O)2-、-CH2NRCO-、-CH2NRCH2-、
-NRS(O)2NR-、-NHCHR-、-NR-或-NRS(O)2-；且其中X可以以兩種方向插入到式(I)中；
Y是鍵、-CHR-或-OCH2CH2-；
R是氫或低級(jí)烷基；
Ar1/Ar2相互獨(dú)立地是芳基或5-10元雜芳基，其任選被下列基團(tuán)取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷氧基、鹵素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-低級(jí)烷基、3-10元環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)烷基、-CH2O(CH2)2O-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基或-S(O)2NHR。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中
X是鍵、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2O-、-CH2NR-、CH2S(O)2-、-O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-S-、-SCH2-、-NR-、NRCH2-或-NRS(O)2-；
Y是鍵、-CHR-或-OCH2CH2-；
R是氫或低級(jí)烷基；
Ar1/Ar2相互獨(dú)立地是(i)由一個(gè)或多個(gè)稠合的環(huán)組成的單價(jià)環(huán)狀芳香烴基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)本質(zhì)上是芳香性的，或(ii)包含1、2或3個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子的環(huán)狀芳香烴基團(tuán)，且其中(i)和(ii)任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-低級(jí)烷基、-CH2O(CH2)2O-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基或-S(O)2NHR取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中
(i)選自苯基和萘基，且
(ii)選自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噻唑基和異噁唑基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是-CH2CH2-。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物是
(2-甲氧基-芐基)-(5-苯乙基-喹啉-2-基)-胺、
(2-甲氧基-芐基)-[5-(2-吡啶-3-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺、
(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-苯乙基-喹啉-2-基)-胺、
(3-{2-[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-乙基}-苯基)-甲醇、
{5-[2-(3-甲氧基甲基-苯基)-乙基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺、
3-(2-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-乙基)-苯磺酰胺或
(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(2-吡啶-2-基-乙基)-喹啉-2-基]-胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是-CH2NR-。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物是
(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(吡啶-3-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺、
(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-(5-苯基氨基甲基-喹啉-2-基)-胺或
(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-[5-(吡啶-2-基氨基甲基)-喹啉-2-基]-胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是SCH2。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述化合物是
(5-芐基硫烷基-喹啉-2-基)-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是-NR-。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中所述化合物是
N5-(4-氟-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(4-氯-苯基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺或
N5-(6-氯-吡啶-3-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是-NRCH2-。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中所述化合物是
N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N5-(3-甲氧基-芐基)-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、
N2，N5-雙-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-芐基-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-吡啶-4-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N5-(2-甲氧基-芐基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N5-(4-氟-芐基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-吡啶-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N5-(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺或
3-({2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基氨基}-甲基)-苯磺酰胺。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是-NRS(O)2-。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中所述化合物是
N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、
N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-4-氟-苯磺酰胺、
5-氯-噻吩-2-磺酸{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-酰胺、
6-氯-吡啶-3-磺酸{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-酰胺、
3，5-二氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、
4-氟-N-[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
3-氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、
3，4-二氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺或
3，5-二氟-N-[2-(2-苯氧基-乙基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是
4-氟-N-[2-(2-甲基硫烷基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
[5-(2-苯亞磺?；?乙氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-芐基)-胺、
[5-(2-苯磺?；?乙氧基)-喹啉-2-基]-(2-甲氧基-芐基)-胺、
3，5-二氟-N-{2-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、
3，5-二氟-N-{2-[1-(5-甲基-呋喃-2-基)-乙基氨基]-喹啉-5-基}-苯磺酰胺、
N5-(1H-咪唑-4-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
3，5-二氟-N-[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-7-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-(1H-吡唑-3-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-(2-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-噻唑-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，6-二甲氧基-芐基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-(1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
4-氟-N-[2-(2-三氟甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
N2-(2，6-二甲氧基-芐基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲氧基-芐基)-N5-噻唑-2-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(3H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-(3H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(7-氟-1H-吲哚-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、
3，5-二氟-N-[2-(萘-1-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
3，5-二氟-N-[2-(茚滿-4-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
4-氟-N-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-喹啉-5-基甲基}-苯甲酰胺、
{5-[(4-氟-芐基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-胺、
4-氟-N-[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
5-氯-噻吩-2-磺酸[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-酰胺、
N5-(3H-咪唑-4-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(3，5-二氟-芐基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(4-氟-苯基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5二胺、
外消旋-3，5-二氟-N-[2-(2-甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
外消旋-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-N5-二氫苯并噻喃-4-基-喹啉-2，5-二胺、
{5-[(4-氟-苯基)-亞氨基-甲基]-喹啉-2-基}-(2-甲氧基-芐基)-胺、
(4-氟-苯基)-[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮、
N-[2-(2-叔丁基-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、
N-[2-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N-[2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、
外消旋-N5-色滿-4-基-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
外消旋-5-(1，1-二氧代-1l6-二氫苯并噻喃-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-(1，1-二氧代-1l6-二氫苯并噻喃-4-基)-喹啉-2，5-二胺、
N-(2-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}喹啉-5-基)-N′-苯基氨磺酰胺、
4-氟-N-[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基甲基]-苯甲酰胺、
N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
(2-甲氧基-芐基)-[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-喹啉-2-基]-胺、
外消旋-N5-[1-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
(R)-或(S)-N5-((S)-1，1-二氧代-1l6-二氫苯并噻喃-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
(R)-或(S)-N5-((S)-1，1-二氧代-1l6-二氫苯并噻喃-4-基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N-(2-{[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]氨基}喹啉-5-基)-N′-(4-氟苯基)氨磺酰胺、
3，5-二氟-N-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-苯磺酰胺、
N-{2-[(2，2-二甲基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)氨基]喹啉-5-基}-N′-(4-氟苯基)氨磺酰胺、
3，5-二氟-N-(2-間甲苯基氨基-喹啉-5-基)-苯磺酰胺、
(+)-N5-[1-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N-[2-(3-環(huán)丙基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、
外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-(1-噻唑-2-基-乙基)-喹啉-2，5-二胺、
N-[2-(3-叔丁基-苯基氨基)-喹啉-5-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺、
外消旋-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-(1-吡啶-3-基-乙基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-吡啶-3-基甲基-喹啉-2，5-二胺、
N2-(3-環(huán)丙基-苯基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(3-環(huán)丙基-苯基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(3-環(huán)丙基-苯基)-N5-(5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺和
(4-氟-苯基)-[2-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-5-基]-甲酮肟。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是通式(Ia)化合物
其中
Y是鍵、-CHR-或-OCH2CH2-；且其中X可以以兩種方向插入到式(I)中；且
Ar2是芳基或5-10元雜芳基，其任選被下列基團(tuán)取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷氧基、鹵素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-低級(jí)烷基、3-10元環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)烷基、-CH2O(CH2)2O-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基或-S(O)2NHR。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中所述化合物是
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(3H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺和
N5-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-N2-(3-環(huán)丙基-苯基)-喹啉-2，5-二胺。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是通式(Ib)化合物
其中
Y是鍵、-CHR-或-OCH2CH2-；且其中X可以以兩種方向插入到式(I)中；且
Ar2是芳基或5-10元雜芳基，其任選被下列基團(tuán)取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷氧基、鹵素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-低級(jí)烷基、3-10元環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)烷基、-CH2O(CH2)2O-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基或-S(O)2NHR。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中所述化合物是
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，6-二甲氧基-芐基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-三氟甲氧基-芐基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-5-基甲基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺、
N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-N2-(2-甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-喹啉-2，5-二胺、
N2-(2，2-二甲基-2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺和
N2-(3-環(huán)丙基-苯基)-N5-(1H-吲哚-4-基甲基)-喹啉-2，5-二胺。
21.制備權(quán)利要求1中所定義的式I化合物的方法，該方法包括
a)使式3化合物
與式4的胺反應(yīng)，
Ar1ZNHR4
得到式I-1化合物
其中R是氫或低級(jí)烷基，Z是鍵、CH2或S(O)2，且其它定義如上所述，
或
b)使式3化合物
與式5化合物反應(yīng)，
Ar1CH＝CH25
得到式I-2化合物
其中各定義如上所述，
或
c)使式I-2化合物
與氫氣反應(yīng)，
得到式I-3化合物
其中各定義如上所述，
或
d)使式7化合物
與式8化合物反應(yīng)，
Ar1hal8
得到式I-2化合物
其中hal是溴或碘，且其它定義如上所述，
或
e)使式9化合物
與式10化合物反應(yīng)，
Ar1NHR10
得到式I-4化合物
其中R是氫或低級(jí)烷基，且其它定義如上所述，
或
f)使式16化合物
與式Ar1CHO化合物反應(yīng)，
得到式I-5化合物
其中各定義如上所述，
或
g)使式16化合物
與式Ar1鹵素的化合物反應(yīng)，
得到式I-6化合物
其中各定義如上所述，
或者
h)使式16-1化合物
與式Ar1SO2Cl化合物反應(yīng)，
得到式I-7化合物
其中R是氫或低級(jí)烷基，且其它定義如上所述，
或
i)使式17化合物
與式Ar1OH化合物反應(yīng)，
得到式I-8化合物
其中各定義如上所述，
或
j)使式19化合物
與式Ar2YNH2化合物反應(yīng)，
得到式I-9化合物
其中各定義如上所述，
或
k)使式21化合物
與式Ar1SO2Na化合物反應(yīng)，
得到式I-10化合物
其中各定義如上所述，
或
l)使式23化合物
與式Ar2YNH2化合物反應(yīng)，
得到式I-11化合物
其中各定義如上所述，
和
m)使式3化合物
與式28化合物反應(yīng)，
Ar1B(OH)228
得到式I-13化合物
其中各定義如上所述，
n)使式30化合物
與式31化合物反應(yīng)，
Ar1ZSH31
得到式I-14化合物
其中Z是鍵或CH2，且其它定義如上所述，
當(dāng)需要時(shí)，將得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
22.包含一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)所述的式I化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物，其用于治療抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐病、恐曠癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進(jìn)食行為紊亂、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用的戒斷、運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森病、精神疾病或胃腸疾病。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)所述的式I化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑，其用于治療抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐病、恐曠癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進(jìn)食行為紊亂、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用的戒斷、運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森病、精神疾病或胃腸疾病。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)所述的式I化合物在制備治療疾病的藥物中的用途，所述疾病是抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐病、恐曠癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進(jìn)食行為紊亂、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用的戒斷、運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森病、精神疾病或胃腸疾病。
25.如上所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是鍵、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2O-、-CH2NR-、-CH2S(O)-、-CH2S(O)2-、-O-、-OCH2CH2S(O)2-、-CH2NRCO-、-CH2NRCH2-、(a)、(b)、(c)、-NRS(O)2NR-、-NHCHR-或-NRS(O)2-；且其中X可以以兩種方向插入到式(I)中；Y是鍵、-CHR-或-OCH2CH2-；R是氫或低級(jí)烷基；Ar1/Ar2相互獨(dú)立地是芳基或5-10元雜芳基，其任選被下列基團(tuán)取代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷氧基、鹵素、-CF3、-CH2OH、-CH2O-低級(jí)烷基、3-10元環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)烷基、-CH2O(CH2)2O-低級(jí)烷基、-S(O)2-低級(jí)烷基或-S(O)2NHR。
文檔編號(hào)A61K31/4725GK101516852SQ200780035340
公開日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2007年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月28日
發(fā)明者S·科茨威斯基, C·雷默, L·斯杜沃德, J·威徹曼, T·沃爾特靈 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司