專利名稱：醫(yī)用裝置中可原位形成的材料的制作方法
技術領域：
本發(fā)明的領域涉及在植入醫(yī)用裝置內形成固態(tài)材料的可流動前體，所述 醫(yī)用裝置例如置于天然血管中以治療動脈瘤的人造動脈。
背景技術：
腹主動脈瘤(AAA)是大致在腹部區(qū)域形成氣球狀凸起、或小嚢的主動脈 中的薄弱區(qū)域。隨著血液流過主動脈,血液的壓力按壓薄弱的血管壁，導致 其擴大。血液匯集在擴大的區(qū)域中，通常不形成牢固的凝塊。AAA通常是 動脈壁的介質退化的結果，導致血管內腔緩慢和連續(xù)的擴展。破裂的AAA 在美國是排名約第13位的死亡原因，導致每年約15000人死亡。雖然多于 500000的美國人已經(jīng)診斷出有主動脈瘤，但由于目前裝置的缺陷和開放性外 科手術的風險，少于100000人接受治療。
切片(clip)和開放性外科手術是對AAA的傳統(tǒng)介入治療方式。最近，已 經(jīng)嘗試了微創(chuàng)技術，例如將線圈引入到引發(fā)血液凝固的動脈瘤中。在所修復 的AAA中，僅約30000例是最低限度創(chuàng)傷的。其它途徑包括將內移植物跨 越動脈瘤放置，使得血液可以流過該移植物的內腔并減少對動脈瘤壁的壓力 以防止其擴大和破裂。支架與內移植物一起使用以協(xié)助它們的放置并使它們 在患者體內穩(wěn)定。然而，常規(guī)的內移植物裝置與具有復雜的三維幾何結構的 動脈瘤的配合性差。而且，動脈瘤可以隨時間改變形狀，導致植入的移植物 和/或支架的失效。

發(fā)明內容
需要用于穩(wěn)定AAA治療裝置的技術。本文描述了這些技術，包括通過 以下方式穩(wěn)定植入的醫(yī)用裝置的材料和方法引入能流動的前體材料，該能 流動的前體材料使所述裝置的能擴展構件擴展以使該裝置固定在適當?shù)奈?置，隨后該前體硬化以將該裝置保持在適當?shù)奈恢?。能流動的填充劑產(chǎn)生了 以下機會，即以足夠的織以與所述組織的形狀吻合，從而在患者體內形成良好的配合。該填充劑隨
后硬化，將所述裝置鎖定在適當?shù)奈恢谩Ｔ贏AA的情況下，配有適合能擴 展構件的內移植物可與允許血液流過主動脈和隔離動脈瘤嚢的一個或多個 內腔固定地定位。沒有血液流入的動脈瘤嚢不太可能破裂并可例如通過在橋 越所述嚢的內移植物周圍塌陷而改造為危險性較低的狀態(tài)。其它用于治療 AAA的能擴展和可填充的裝置描述于例如美國專利6,312,462、公布于2004 年10月24日的美國專利公開2004/0204755和2005年7月22日提交的序列 號為US2006/0025853A1的美國申請中，這些文獻以不與本說明書明確公開 的內容相沖突的程度通過引用納入本申請。如下所述，用于能擴展構件的填 充劑應該具有某些特性。
因此，本技術的某些實施方式涉及在能擴展的生物相容性構件中原位形 成材料的方法，該方法包括，例如，提高患者體內醫(yī)用裝置的能擴展構件的 體積，這是通過將能流動的水性溶液中的水溶性聚合物前體輸送到該能擴展 構件中而進行的。所述聚合物前體上的官能團經(jīng)歷單一的或組合的機理例如 共價鍵合、離子絡合、傳熱，以形成固態(tài)的和不生物降解的材料，所述固態(tài) 的且基本上不生物降解的材料的在例如通過自由基引發(fā)或將具有反應性官 能團的其它前體與所述第 一前體混合而引發(fā)形成所述固態(tài)材料的官能團的 化學反應的約30秒-約30分鐘內形成的，該材料具有小于約例如20%v/v的 溶脹率并具有至少約lkPa、或至少約10kPa、或至少約100kPa、或至少約 lMPa、或至少約10MPa的楊氏模量。在一些實施方式中，該聚合物前體包 含至少100MW或至少4000MW的聚氧乙烯和丙烯酸酯官能團。 一個變型包 括使用分子量相差約IO倍的兩種前體，其中較小的前體任選地具有小于約 2000或小于約1000的分子量。通過這些技術形成的材料可具有混合于其中 的水性溶劑，并且可包括混合的緩沖試劑。其它變型包括改變反應物溶液的 濃度以獲得硬化的材料。
本發(fā)明的 一些實施方式涉及包括能擴展構件的醫(yī)用裝置，該能擴展構件 包括水性緩沖溶液、以及固態(tài)的和不生物降解的聚合物材料，該聚合物材料 具有至少約10kPa、或至少約100kPa、或至少約lMPa、或至少約10MPa的 楊氏模量和小于約例如20%v/v的溶脹率。水性緩沖溶液或這種溶液的組分 可通過該材料分散或與所述材料部分分開。20078002

圖1A描述了具有兩個官能團的聚合物前體。
圖IB描述了具有化學上不同的主鏈和相似官能團的兩種類型的聚合物前體。
圖1C描述了具有兩種類型官能團的聚合物前體。
圖lD描述了具有四個官能團的多臂(multi-armed)聚合物前體。
圖1E描述了不同分子量的兩種聚合物前體。
圖1F描述了具有兩種類型官能團的多臂聚合物前體。
圖1G描述了具有兩種類型官能團的兩種聚合物前體。
圖2描述了具有聚乙二醇主鏈和丙烯酸酯官能團的聚合物前體。
圖3描述了具有聚乙二醇主鏈和曱基丙烯酸酯官能團的聚合物前體。
圖4描述了具有曱基丙烯酸酯官能團的聚合物前體。
圖5描述了具有聚丙烯主鏈和曱基丙烯酸酯官能團的聚合物前體。
具體實施例方式
本發(fā)明的一個實施方式是用于在可植入的醫(yī)用裝置中原位形成聚合物 材料的體系。如上所述， 一些植入物可以通過引入具有能擴展構件的植入物 在體內穩(wěn)定，該能擴展構件可以用形成固態(tài)材料的聚合物前體膨脹。該聚合 物前體和所得的固態(tài)材料可根據(jù)多種考慮而選擇，包括水性溶液中的溶解 性、粘度、反應時間、聚合熱、儲存期限、適用期、與醫(yī)用裝置的結合、以 及聚合后的力學性能如拉伸強度、低溶脹率、抗壓強度、硬度、彈性、脆性、 穩(wěn)定性和耐用性?？筛鶕?jù)這些和其它設計考慮因素選擇前體上的官能團?？?選擇該體系的其它組分以調節(jié)這些特性或提供對其它相關因素如pH值、耐 用性、輻射不透性、與塑料的結合、與金屬的結合、以及生物相容性的附加 控制。
對于AAA的治療，可以將包括薄的雙壁氣球的內移植物跨越AAA放 置，其中提供該內移植物的內部空腔使血液流過該內移植物。該氣球原位填 充有聚合并硬化成固態(tài)材料的能流動的聚合物前體。硬化的材料與患者動脈
瘤的特定形狀吻合，并提供穩(wěn)定性、防漏的密封、并防止內移植物的移動。
該聚合物前體是具有反應性官能團的聚合物，該反應性官能團與其它聚 合物前體上的特定官能團形成共價鍵從而形成聚合物材料。該聚合物前體可以是任意的聚合物或合成聚合物。合成是指不通過人體細胞天然產(chǎn)生的分子 的術語，并排除例如膠原，不論其是如何制得或如何化學改性的。 一些聚合 物前體可為基本上合成的，這表示它們有至少約卯％的分子量是合成的，該 前體的其余部分是具有生物基序例如能通過特定的酶降解的氨基酸序列的 化學基團。聚合物前體可選擇為不含氨基酸、或肽鍵、或糖類單元、或多糖。 聚合物前體可包含多種聚合基團。
一些前體是水溶性的，是指該前體以
至少約1克/升的濃度溶于水性溶液。 一些前體包含聚氧乙烯(PEO， -(CH2CH20)n-)，其有利于賦予溶液中的水溶解性和期望的粘度以及形成為聚 合物材料時的力學性能。 一些聚合物前體包含例如約100-約500000MW的 PEO;本領域的普通技術人員將理解，包括了這些明確表現(xiàn)出的值之內的所 有數(shù)值和子集(subrange),例如約600道爾頓、約15000道爾頓、約500-約 100000道爾頓、約5000-約50000道爾頓。 一些前體包括一定量的與PEO相 關的聚合物，例如聚氧丙烯(PPO, -CH2(CH2)20)n-)、其它聚氧化烯、或 PEO-PPO的共聚物如約100-約250000道爾頓。水溶性前體還可直4I由其它 聚合物形成或在其它聚合物進行衍生之后形成，所述其它聚合物例如聚(丙 烯酸)、聚(乙烯醇)、聚氯乙烯、聚丙烯腈、聚烯丙基胺、聚丙烯酸酯類、聚 氨酯、聚羰基曱硅烷(polycarbomethylsilane)、聚二曱基硅氧烷、聚乙烯基己 內酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、或這些的組合。例如，不溶于水的聚合物可以例 如通過加入羧基、羥基、或聚乙二醇用水溶性基團改性以增強其水溶解性以 制成水溶性聚合物前體?？墒褂玫乃苄詥误w的實例為丙烯酸2(2-乙氧基乙 氧基)乙酯、乙氧基化(15)三羥曱基丙烷三丙烯酸酯、乙氧基化(30)雙酚A二 丙烯酸酯、乙氧基化(30)雙酚A 二曱基丙烯酸酯、乙氧基化(20)三羥曱基丙 烷三丙烯酸酯、金屬二丙烯酸鹽、曱氧基聚乙二醇(350)單丙烯酸酯、曱氧基 聚乙二醇(350)單曱基丙烯酸酯、曱氧基聚乙二醇(550)單丙烯酸酯、曱氧基 聚乙二醇(550)單曱基丙烯酸酯、聚乙二醇(200)二丙烯酸酯、聚乙二醇(400) 二丙烯酸酯、聚乙二醇(400)二曱基丙烯酸酯、聚乙二醇(600)二丙烯酸酯、 聚乙二醇(600)二曱基丙烯酸酯、和聚丙二醇單曱基丙烯酸酯。
聚合物前體可以是直鏈的或帶支鏈的。例如，該前體可具有3個或更多 個終端，例如至少3個、或約3個到約12個，技術人員將立即領會到，明 確給出的范圍內的所有范圍和數(shù)值都被公開了 。用于獲得多臂前體和將官能 團附著到它們的多種技術和信息來源是已知的，例如在Aldrich目錄或Nektar
8或Shearwater Polymers或得自Sartomer, Inc.目錄中以及這些技術的文獻中。
一些實施方式包括具有不同平均分子量的兩種或多種前體、或者兩種或 多種類型的前體。不同類型的前體具有不同的化學式。單一類型的聚合物可 引入到具有兩種不同平均分子量的兩種聚合物前體中。前體溶液的分子量平 均數(shù)可根據(jù)這些現(xiàn)有技術中習知的方式確定，例如通過重量平均或數(shù)量平 均。因此，前體的分子量表示許多前體的平均分子量。
前體的官能團可以是例如通過親電-親核結合的可聚合的或反應性的。 該基團可以是與相同基團有反應性的，如在丙烯酸酯的自由基聚合中，或者 是與互補基團有反應性的，如在親電-親核反應中?？删酆匣鶊F包括例如烯 屬不飽和基，可通過自由基化學、縮合化學、或加成化學聚合的基團。官能 團的實例有丙烯酸酯、曱基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸曱酯、曱 基丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸羥乙酯、聚丙二醇二甘油醚、聚乙二醇二甘油醚、 N-丙烯酰基琥珀酰亞胺、曱基丙烯酸甘油酯、和六亞曱基二異氰酸酯。親電 或親核官能團的實例包括琥珀酰亞胺酯、馬來酸、異氰酸酯、馬來酸、碳二 亞胺、醛、偶氮、重氮、硫代氰酸酯、羧基、胺基、硫醇、和羥基。前體上 的官能團可以是相同或不同的類型，其中各種類型的官能團為化學上不同的 基團。不同類型的前體可具有相同或不同類型的官能團，條件是該前體反應 形成聚合物材料。
在一些實施方式中，可有利地使用丙烯酸酯因為丙烯酸酯通常是水溶性 的但不與水反應。相反，例如聚氨酯前體會和水反應。而且，丙烯酰胺單體 一般是有毒的，而水溶性丙烯酸酯具有低毒性且對于涉及植入的生物醫(yī)學應 用來說是更可接受的。
例如，圖1A描述了具有化學式相同的兩個官能團的聚合物前體，該官 能團可以例如通過自由基聚合反應形成固態(tài)材料。圖IB顯示具有不同化學 主鏈但都具有相同類型官能團的兩種聚合物前體，這兩種前體可以彼此反應 形成固態(tài)材料。圖1C描述一組具有不同官能團的聚合物前體，其可例如通 過自由基聚合或親電-親核反應，而反應形成固態(tài)材料。其它變型包括例如 用相同類型的官能團封端的多臂前體(圖1D)、 一組具有不同分子量的相似主 鏈并具有相同官能團的前體(圖IE)、具有例如用于自由基聚合或親電-親核 反應的不同類型官能團的多臂前體(圖1F)、或一組具有不同官能團的前體(圖 1G)。圖2描述了具有PEG主鏈和丙烯酸酯官能團的示例性聚合物前體。圖3描述了具有PEG主鏈和曱基丙烯酸酯官能團的示例性聚合物前體。圖4描 述了具有與二甘醇反應的曱基丙烯酸酯官能團的示例性聚合物前體。圖5描
述了具有聚丙烯主鏈和曱基丙烯酸酯官能團的示例性聚合物前體。
一些實施方式采用了大的分子量變化的聚合物前體的組合。小的前體的 移動性相對來說可以比較大前體的末端高，使得較少的活動的鏈(living chains)被封端而沒有反應。而且，小的前體可以用于控制由較大前體產(chǎn)生的 材料的物理性質，例如調節(jié)通過鏈交聯(lián)之間的數(shù)目和距離控制的剛性或其它 性質。例如，較低分子量前體可以通過提供交聯(lián)之間較短的距離而增強聚合 物材料的剛性。因此， 一些實施方式包括具有約30000-約300000分子量的 第一前體和具有約100-約3000分子量的第二前體。其它實施方式使用分子 量為第二前體或者體系中所有其它前體的分子量的約1/10-約1/100的前體。 例如，具有可自由基聚合的官能團的第一前體可以與分子量相對較低的具有 可自由基聚合的官能團的前體混合。當聚合物前體反應時，它們形成聚合物 材料中的聚合物鏈段。因此，30000MW雙官能團聚合物前體可以形成材料 中的30000MW的聚合物鏈段。
聚合物前體反應所需的時間可通過選擇官能團、前體大小、pH值、引 發(fā)劑、催化劑、或促進劑而進行控制。 一般來說，期望聚合約30秒到約30 分鐘使得 一種或多種前體溶液可以在沒有不適當?shù)靥岣哒扯群蜎]有不適當 地延長前體形成牢固的材料所需的、允許使用者縫合患者的過程時間的情況 下引入到醫(yī)用裝置中。聚合的時間可通過在患者體外通過觀察從前體在溶液 或懸浮液中活化到溶液或懸浮液不再能流動的時間而進行測量。前體的活化 是指引發(fā)它們彼此反應的情況，例如引發(fā)自由基聚合或在反應性pH值下混 合親電和親核基團。
聚合物材料和裝置的結合可通過選擇結合到能擴展構件的前體官能團 和/或前體、或接受前體或混合的前體的構件而進行控制。與塑料或金屬的結 合可通過使用合適的官能團例如丙烯酸鈉或其它金屬丙烯酸鹽而增強。
聚合物前體反應時形成的材料應該具有足以在患者體內保持裝置穩(wěn)定 的力學性能。因此，剛性足以抵抗在植入后由施加到裝置的力造成的形變的 材料是有利的。實施方式包括楊氏^^量為至少約500kPa、或1000kPa、或在 約500kPa到約50000kPa的范圍內的材料；本領域的技術人員將立即領會到 其它數(shù)值可以是適合的并且明確公開的范圍內的所有數(shù)值和范圍都公開了 。模量按照如下進行測量通過將聚合混合物注射到已知內徑的有機硅管子中
而產(chǎn)生交聯(lián)聚合物的圓柱形樣品。在經(jīng)過了基本上完成交聯(lián)所需的時間之
后，使用鋒利的刀片從管子切割lcm高的圓柱形"圓盤"；或者使用長度lcm 的管子從而無需切割。小心地取出圓盤，避免樣品破裂并確保它們沒有氣泡 和邊緣缺陷。然后，該圓盤在Instron萬能材料試驗機中使用平壓縮板并使 用500N測壓元件進行壓碎試驗。模量可使用應力應變曲線為線性的預加載 步驟期間獲得的伸長量和載荷數(shù)據(jù)進行計算。載荷(N)除以活塞橫截面積(以 平方米表示)得到應力(Pa),并且預加載的壓縮量(伸長量，mm)除以活塞長度 (mm)得到應變(無單位)。然后可以用應力除以應變計算模量。極限應變可以 如下計算
極限應變百分比則是用總的活塞壓縮量除以活塞長度并乘100。 總活塞壓縮量(mm一伸長量(mm)+位移(mm) 應變百分比=[總活塞壓縮量(mm)/活塞長度(mm)] x 100 荻得的最大應力是極限應力。
某些實施方式是非水凝膠。某些實施方式是由本文所述的前體和官能團 以及它們組合形成的聚合物，例如聚丙烯酸酯、聚曱基丙烯酸酯、和聚曱基 丙烯酸曱酯。具有高極限應力和應變并仍具有高于約100kP模量的材料是優(yōu) 選的。在置于水性環(huán)境下不顯示顯著的水合作用并且在物理性質方面也不呈 現(xiàn)隨時間變化而顯著降解的材料是優(yōu)選的。
在聚合物前體反應時形成的材料應該具有足夠的耐用性以保持器具在 患者體內隨時間的穩(wěn)定。材料的一些實施方式在至少5、 10、 15、 20、或30 年期間有效地保持它們的力學性能。聚合物材料的一些實施方式在動物體內 基本上是不生物降解的，即通過在動物模型如大鼠或兔中進行皮下、肌肉內、 或血管內植入而測量，在典型的組織中不經(jīng)歷導致動物體內機械強度損失的 有效的水解和/或酶降解。不生物降解的聚合物材料的實例為聚丙烯酸酯、聚 曱基丙烯酸酯、和聚曱基丙烯酸曱酯?？缮锝到獾牟牧系膶嵗秊槔w維素膠、 透明質酸、膠原、聚乳酸、和多種聚酯。
聚合物材料可設計為在水性溶液中具有有限的溶脹率。有限程度的溶脹 有利地防止了聚合物材料在形成后對其周圍施加壓力，即使在水存在的情況%v/v、或l%v/v,這是通過以下測量的在聚合物材料基本上達到其全部抗 壓強度后將聚合物材料暴露于300-330毫滲摩、pH7.4的緩沖水溶液，并觀 測其在無約束狀態(tài)下溶脹24小時后重量的變化，其體積溶脹從重量變化進 行計算。
聚合物前體溶液的粘度可以通過調節(jié)如聚合物類型、聚合物濃度、聚合 物的溶解性、和聚合物的分子量的因素來進行控制。 一般地說，前體溶液的 粘度應該低到足以允許該溶液被迫使落入管子，如空心管導流線(guidewire), 所述管子允許利用醫(yī)學上安全的壓力使內移植物膨脹。 一些醫(yī)用裝置使用這 種管子以使內窺鏡裝置上的氣球膨脹，例如用于血管的成形術或血管的暫時 閉塞。 一般地說，小于約500厘泊、小于約100厘泊、或小于約10厘泊的 粘度是優(yōu)選的。可調節(jié)粘度用于常規(guī)大小的管子，其中，常規(guī)運行壓力小于 約25個大氣壓。
前體的一些實施方式選擇為具有能在大約為生理pH和/或滲透摩爾濃度 (osmolarity)下反應的官能團。這些特征有利于，例如采用生理緩沖溶液溶解 前體、將前體推入適當?shù)奈恢?、或者用前體或聚合物材料將裝置的一部分沖 洗到適當?shù)奈恢?。當混合兩種或多種前體溶液時， 一種或多種該溶液的緩沖 溶液可選擇具有在混合前的第一 pH值以及在混合后的第二 pH值。例如， 第一前體溶液可在低緩沖強度的緩沖溶液中具有低的pH值以最小化前體的 反應，而具有相對較高緩沖強度的第二溶液可與該第一溶液混合以實現(xiàn)有利 于前體反應的第二pH值。另外，在偏酸性的pH值(例如約pH4)下觀察到酯 連接是更穩(wěn)定的，因此由于穩(wěn)定性的原因可為某些組分選擇特定的pH。在 植入時，由于生物相容性的原因可選擇例如約7-約8的生理pH值?；蛘?， 可選擇不同的pH值，例如約4到約9。
可將輻射不透性組分引入到聚合物前體以允許聚合物材料在其形成后 的可視化。輻射不透性材料的實例有PANTOPAQUE、硫酸鋇、鉭粉末(均 不溶于水)、ISOVUE、 OXILAN、碘帕醇(iodapamide)、碘苯六醇、曱泛葡胺、 碘噴托、碘海醇、碘酚酸、碘佛醇、釓雙銨、和酪泮酸鈉。可引入組分以增 強成像，例如根據(jù)X-射線的成像、核-茲共振成像、和斷層成像(例如計算機 螺旋形體斷層成像。
官能團的一些實施方式為可自由基聚合的基團，其可有利地暴露于引發(fā) 劑和/或催化劑以例如增強聚合物材料的反應動力學或力學性能。在許多體系中需要引發(fā)劑以起動聚合，并且引發(fā)劑包括例如熱活化《1發(fā) 劑、化學活化引發(fā)劑、和光活化引發(fā)劑。引發(fā)劑可用于活化聚合物前體以聚 合并形成聚合物材料。引發(fā)劑濃度可以影響如聚合時間、溫度、和聚合物材 料的力學性能的變量。
在氧化-還原化學引發(fā)體系中，例如，金屬離子可用作氧化劑或還原劑。 例如，某些金屬離子可與過氧化物或氫過氧化物組合使用以引發(fā)聚合。 一些 合適的金屬離子具有由僅一個電荷之差而分開的至少兩種狀態(tài)，例如鐵/亞 鐵、銅/亞銅、高鈰/鈰、高鈷/鈷、五價釩及四價釩、高錳和三價錳/二價錳。 還可使用含有超氧的化合物，例如過氧化物或氫過氧化物，包括過氧化氫、 叔丁基氫過氧化物、叔丁基過氧化物、苯甲酰基過氧化物、枯基過氧化物。
還可使用熱引發(fā)體系，例如在生理體溫下或接近生理體溫下引發(fā)自由基
交聯(lián)反應的可商購的低溫自由基引發(fā)劑。 一些實例為過硫酸鈉(50。C)、過硫 酸銨(50。C)、葡糖氧化酶-葡萄糖-硫酸亞鐵(在溶解氧存在下37。C左右引發(fā))。
光引發(fā)劑也已知用于引發(fā)聚合，例如DAROCUR2959(在360nm左右引 發(fā))、IRGACURE651(在360nm左右引發(fā))、曙紅-三乙醇胺(在510nm左右引 發(fā))、亞曱基藍-三乙醇胺(在632nm左右引發(fā))等。
催化劑、助催化劑、和擴鏈劑可用于進一步控制聚合物前體的反應或擴 展儲存期限。例如，當使用曙紅-三乙醇胺光引發(fā)體系時可加入少量乙烯基 吡咯烷酮(例如約l-10|al/ml)?？杉尤胍l(fā)劑如對苯二酚以防止聚合物前體在 儲存期間的過早聚合。四曱基乙二胺(TEMED)是可用于多種聚合例如過硫酸 銨/TEMED或核黃素/TEMED催化的反應中的催化劑?？蛇x擇一些需要很少 氧或無需氧的引發(fā)劑，例如基于核黃素的引發(fā)劑體系。可選擇基本上不因氧 的存在而抑制且能夠使反應在生理溫度下進行的體系。
聚合物前體在水性溶液中的輸送有助于通過包含水而具有受控粘度的 溶液的制備。而且，與例如有機溶劑相反，水性溶液在一定量的該溶液必須 暴露于患者或使用者的情況下提供了安全性的益處。水的存在還起到了減少 可聚合物前體的使用量，并且如果它們意外地排入體內，還因此改善了前體 的毒理學分布。而且，前體的水性溶劑避免了與能擴展裝置中使用材料的潛 在的相容性問題，例如材料的降解或其力學性能潛在的不利變化(例如通過 部分補救造成的軟化)。 一般來說，水性溶液不會使用于醫(yī)用裝置的能擴展 構件的生物材料溶劑化。水性溶劑可通過聚合物材料散布在例如孔隙中，或
13者一定部分的溶劑可與材料分開。該溶劑可用緩沖試劑或控制溶液pH值的 試劑緩沖。考慮到硬化的材料的性能，可調節(jié)與體系其它組分混合的水性溶
劑的量以實現(xiàn)期望的粘度。 一些實施方式包括與水性溶劑的重量相比約0.5 重量份到約10重量份的聚合物前體；本領域的技術人員將立即領會到該范 圍內的所有范圍和數(shù)值都公開了 。
聚合物前體可用于填充可植入的醫(yī)用裝置的擴展構件。該醫(yī)用裝置可例 如適合用于最小化創(chuàng)傷外科(MIS)技術，例如能夠利用為該目的引入到患者 體內的導流線通過人類患者的脈管系統(tǒng)進行引導的技術。具有可膨脹或可擴 展構件的MIS裝置的實例提供于例如PCT申請公布WO 00/51522、美國專 利5,334,024、 5,330,528、 6,312,462、 6,964,667、 7，001，431中、2004年10 月14日公開的美國專利公布2004/0204755、和2005年7月22日提交的美 國專利序列號US2006/0025853A1，這些文獻以不與本文明確/^開的內容矛 盾的程度通過引用納入本文。
能擴展構件經(jīng)歷由于可流動材料引入到構件中而導致的體積增加。能擴 展構件可以是例如氣球、雙壁氣球、或可膨脹套嚢。能擴展構件可包括柔性 材料(compliant material)或非柔性(non國compliant material)材料，或者兩者。非 柔性材料通常在生理條件下抵抗形變，例如聚對二曱苯、聚四氟乙烯、或聚 對苯二曱酸乙二酯。柔性材料的實例為有機硅樹脂、膠乳、和一般的彈性材
構件中；例如將非柔性材料盤繞或折疊以進行輸送，并通過例如用能流動的 前體填充該構件而解開或展開來擴展。用于放置可植入的醫(yī)用裝置的氣球可 以是密封、柔軟、能擴展的彈性構件。氣球可為各種形狀，例如包括球形、 橢球形、管形、圓柱形(在內腔和圓筒的雙壁之間填充)。能擴展構件可包括 柔性材料和非柔性材料的組合，例如非柔性部分鄰接到柔性部分。
在使用中，可流動形式的聚合物前體可輸送到能擴展構件，其中它們固 化為聚合物材料?？闪鲃忧绑w可引入到擴展構件中以擴展柔性材料從而提高 該構件的體積，該構件在擴展后可被密封。該構件內的材料可認為處于患者 體內，即使該材料不直接與患者的組織接觸。該構件的擴展可迫使構件擠壓 患者的組織從而將該裝置定位在組織中。前體硬化成固態(tài)材料進一步固定了 該裝置。 一種或多種前體可以在引入到擴展構件之前、期間、或之后活化。 預先的活化可以通過將聚合物前體與導致前體形成共價鍵的活化劑混合而完成，所述活化劑例如引發(fā)聚合的引發(fā)劑、改變前體和引發(fā)劑溶液的pH值 以活化該引發(fā)劑的緩沖溶液，或者，可施加熱形式或光形式的外部能量以活 化熱引發(fā)劑或光引發(fā)劑。并且，例如，親電-親核反應可以通過以下方式活
化將具有親電官能團的前體與具有親核官能團的前體混合，或者，使用緩 沖溶液改變具有親電和親核官能團前體的預混組合體的pH值。
在一些實施方式中，將兩種溶液在體外彼此混合并使用MIS技術引入到 能擴展構件中。該混合物通過填充管泵送到能擴展構件中直到達到期望的壓 力，并取出填充該構件的管，使該能擴展構件用該混合物膨脹，該混合物全 部密封在構件中并硬化成固態(tài)材料例如聚合物材料，其中，聚合時間長于填 充構件和取出填充管所需的時間。該方法的實例是將具有可聚合的第 一前體 的第一容器與具有引發(fā)聚合的引發(fā)劑的溶液合并。如上所述，多種類型和尺
寸的前體可以與各種類型的引發(fā)劑合并。例如，可使用具有不同類型和/或分 子量的前體的兩種溶液。
在其它實施方式中，制備兩種溶液并經(jīng)由分別的填充管分別引入從而在 患者體內組合，例如首先在能擴展構件中或者在置于引入裝置的歧管中混 合。
舉例來說，可用具有約10克35000MW、在兩端均以二丙烯酸酯官能團 封端的PEG聚合物前體的第一前體容器來制備試劑盒。該第一前體容器可 含有輻射不透性試劑如約IO克泛影酸鈉和引發(fā)劑如約1.8克過硫酸鹽。第一 稀釋劑容器具有約230 ml的生理pH值(例如7.4)和生理滲透摩爾濃度磷酸鹽 緩沖溶液，或者其同滲透摩爾濃度和緩沖強度在與其它組分組合之后達到生 理pH值和同滲透摩爾濃度。第二前體容器具有約150 ml的基本上純的600 MW、在兩端均以二丙烯酸酯官能團封端的PEG聚合物前體，并進一步包含 100 ml的pH4的磷酸鹽緩沖溶液和催化劑例如約1.8 ml的TEMED。使用者 將第一稀釋劑容器與第一前體容器混合以形成第一前體溶液，所述第一前體 溶液混合有第二前體容器的內容物并用于填充能擴展構件。該前體在約2-3 分鐘內形成硬的牢固的交聯(lián)材料。由于泛影酸鈉，該材料在x-射線焚光檢驗 中可視。如上所述，可控制體系以產(chǎn)生較快或較短的聚合時間，例如各自或 者兩者均約30秒-約30分鐘。例如，約1.2克過硫酸鹽和1.2 ml的TEMED 能提供約5-6分鐘的聚合時間?；蛘?，相同配方的約0.6克過硫酸鹽和約0.6 ml的TEMED能得到約20分鐘的聚合時間。正如已經(jīng)討論的，其它變型包括例如，用乙氧基化三羥曱基丙烷三丙 烯酸酯或乙氧基化季戊四醇四丙烯酸酯替代PEG 600DA,改變固體濃度， 使用其它射線不透性試劑，使用其它的引發(fā)體系(例如鐵鹽和過氧化氫)，或 者加入促進粘著到塑料的共聚單體。
某些其它實施方式包括使用與聚合物前體混合的填充劑材料以形成包 含填充劑的聚合物材料。填充劑可用于調節(jié)聚合物材料的性能，例如剛性、 機械強度、壓縮性、或密度。填充劑的實例包括實心物體，例如珠子、圓柱 體、微珠，空心材料，例如空心微球，纖維，例如聚乳酸纖維，和網(wǎng)，例如 尼龍網(wǎng)。這種填充劑可以與一種或兩種前體在引入到植入物之前混合，或者 該填充劑可以原位混合。該前體溶液可用作連續(xù)的懸浮介質以將該填充劑保 持在適合的位置。
權利要求
1. 一種在能擴展的生物相容性構件中原位形成材料的方法，其包括提高患者體內醫(yī)用裝置的能擴展構件的體積，這是通過將能流動的水性溶液中的水溶性聚合物前體輸送到能擴展構件中而進行的，其中所述聚合物前體上的官能團經(jīng)歷共價鍵合以形成固態(tài)的且基本上不生物降解的材料，所述固態(tài)的且基本上不生物降解的材料是在引發(fā)形成所述固態(tài)材料的所述官能團的化學反應的約30秒-約30分鐘內形成的，所述材料具有小于約20％v/v的溶脹率和至少約100kPa的楊氏模量。
2. 權利要求1的方法，其中所述聚合物前體包含官能團和至少100MW 的聚氧乙烯。
3. 權利要求1的方法，其中所述官能團包含烯屬不飽和基團。
4. 權利要求1的方法，其中所述可流動溶液的粘度小于約500 cp。
5. 權利要求1的方法，其中所述官能團是第一類型的，且進一步包含 第二種聚合物前體上的第二類型官能團，所述第二類型官能團與第一類型官能團反應形成共價鍵。
6. 權利要求5的方法，其中所述第一種聚合物前體具有至少約10000 的分子量且第二種聚合物前體具有小于約3000的分子量。
7. 權利要求1的方法，其中所述水性溶液進一步包含緩沖溶液和約 4.0-9.0的pH。
8. 權利要求1的方法，包括提供為粉末的聚合物前體和將所述聚合物 前體與緩沖溶液和引發(fā)劑合并。
9. 權利要求1的方法，其中引發(fā)所述化學反應包括混合所述聚合物前 體和聚合引發(fā)劑。
10. 權利要求l的方法，其中所述溶液進一步包含催化所述官能團的自 由基聚合的催化劑。
11. 權利要求l的方法，其中所述溶液進一步包含引發(fā)所述化學反應的 引發(fā)劑。
12. 權利要求l的方法，其中所述溶液進一步包含用于顯像所述材料的 輻射不透性試劑。
13. 權利要求l的方法，其中所述官能團是親電的或親核的。
14. 權利要求1的方法，其中所述官能團是能通過自由基聚合而聚合的。
15. 權利要求1的方法，其中在引發(fā)所述官能團的化學反應的30秒-10 分鐘內所述材料具有至少1 kPa的楊氏模量。
16. 權利要求l的方法，其中所述能擴展構件包含氣球或套嚢。
17. 權利要求l的方法，其中，與所述水性溶劑的重量相比，所述聚合 物前體以約0.1重量份-約10重量卩分存在于所述溶液中。
18. —種原位形成材料的方法，其包括將溶于可流動水性溶液中的至 少約400分子量的水溶性聚合物前體引入到患者體內的空間中，其中所述聚 合物前體上的官能團經(jīng)歷共價4定合以形成固態(tài)的和不生物降解的材料，所述 固態(tài)的且基本上不生物降解的材料是在引發(fā)形成所述固態(tài)材料的所述官能 團的化學反應的約30秒-約30分鐘內形成的，所述材料具有小于約20%v/v 的溶脹率和至少約100 kPa的楊氏模量。
19. 權利要求18的方法，其中所述聚合物前體包含至少100MW的聚氧 乙烯。
20. 權利要求18的方法，其中所述官能團包含丙烯酸酯。
21. 權利要求18的方法，其中所述可流動溶液的粘度小于約100cp。
22. 權利要求18的方法，其中所述官能團是第一類型的，并且進一步 包含第二種聚合物前體上的第二類型官能團，所述第二類型官能團與第一類型官能團反應形成共價鍵。
23. 權利要求22的方法，其中所述第一種聚合物前體具有至少約10000 的分子量且第二種聚合物前體具有小于約3000的分子量。
24. 權利要求18的方法，其中引發(fā)所述化學反應包括混合所述聚合物 前體和聚合引發(fā)劑。
25. 權利要求18的方法，其中所述溶液進一步包含用于顯像材料的輻 射不透性試劑。
26. 權利要求18的方法，其中所述官能團是親電的或親核的。
27. 權利要求18的方法，其中所述官能團是能通過自由基聚合而聚合的。
28. 權利要求18的方法，其中在引發(fā)所述官能團的化學反應的30秒-10 分鐘內所述材料具有至少10kPa的楊氏模量。
29. 權利要求18的方法，其中所述能擴展構件包含氣球或套嚢。
30. 權利要求18的方法，其中，與所述水性溶劑的重量相比，所述聚合物前體以約0.1重量份-約10重量份存在于所述溶液中。
31. —種包含能擴展構件的醫(yī)用裝置，該構件包括水性緩沖溶液和具有 至少約100 kPa的楊氏模量和小于約20。/。v/v的溶脹率的固態(tài)的且不生物降 解的聚合物材料，其中所述水性緩沖溶液通過所述材料分散或與所述材料部 分地分開。
32. 權利要求31的裝置，其中，所述水性溶液以相對于所述水性溶劑 約0.1重量份-約1重量份聚合物前體存在。
33. 權利要求31的裝置，其中所述材料包含含有IOOMW聚氧乙烯的聚合物。
34. 權利要求31的裝置，其中所述材料包含聚丙烯酸酯。
35. 權利要求31的裝置，其中所述材料包含兩種類型官能團的反應產(chǎn)物。
36. 權利要求31的裝置，其中所述材料包含具有至少約100000分子量 的第一種聚合物鏈段和具有小于約IOOO分子量的第二種聚合物鏈段。
37. 權利要求31的裝置進一步包含用于顯像所述材料的輻射不透性試劑。
38. 權利要求31的裝置，其中所述能擴展構件包含氣球或套嚢。
全文摘要
本發(fā)明的某些實施方式包括通過將溶于能流動的水性溶液中的至少約10000分子量的水溶性聚合物前體引入到患者體內的空間中而原位形成材料。聚合物前體的官能團經(jīng)歷原位共價鍵合以形成固態(tài)的且不生物降解的材料，所述固態(tài)的且不生物降解的材料是在引發(fā)形成所述固態(tài)材料的所述官能團的化學反應的約30秒-約30分鐘內形成的，所述材料具有小于約20％v/v的溶脹率和至少約100kPa的楊氏模量。
文檔編號A61M31/00GK101489622SQ200780027505
公開日2009年7月22日 申請日期2007年5月29日 優(yōu)先權日2006年5月30日
發(fā)明者法哈德·科斯拉維, 詹姆斯·德雷赫 申請人:因賽普特有限責任公司