專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于口服施用的在小腸中控釋活性成分的藥物制劑及其制備方法用于口服施用的在小腸中控釋活性成分的藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及基于活性成分載體的用于口服施用的在小腸中控釋活性成分的藥物制劑，所述栽體具有至少一種活性成分，且其具有控制活性成分釋放的內(nèi)層和位于其上的耐胃液包衣層，還涉及其制備方法。用于口服施用的在小腸中控釋活性成分的藥物制劑以前已有披露。例如，DE19823940Al描述了氟西汀腸溶小丸，其包括中性核芯，在其上涂敷有氟西汀層，隨后是隔離層，在其上涂敷有腸溶衣層，且任選具有修飾層(finishinglayer)。在該實(shí)例中，腸溶衣層用于確?；钚猿煞植话l(fā)生變化地通過(guò)患者的胃，且只有當(dāng)活性成分離開(kāi)胃進(jìn)入小腸時(shí)才溶解。EP0941070Bl涉及用于在胃腸道中修飾釋放活性成分的可吮吸的片劑，其包括具有至少雙層包衣的顆粒形式的活性成分制劑，其中外包衣層是耐唾液的，但在胃中可溶，內(nèi)包衣層基本上在水性溶媒中不崩解，而是使得通過(guò)擴(kuò)散持續(xù)釋放活性成分。在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有雙層包衣的顆粒包括耐唾液但在胃中可溶的外包衣層和耐胃液但在小腸中可溶的內(nèi)包衣層。美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)US2004/0142035Al公開(kāi)了一種具有包含一種或多種活性藥物成分的核芯和包封該核芯的包衣層的藥物制劑，其中所述包衣層包括兩種或更多種腸溶衣材料的組合，其中所述腸溶衣材料中至少兩種在不同pH值下溶解，以便以這種方式基于pH達(dá)到控釋活性成分的目的。這種設(shè)計(jì)用于防止在通過(guò)小腸后相當(dāng)大的部分的活性成分仍然存在于產(chǎn)品中，因而被損失掉。然而，已證明用于口服施用的在小腸中控釋活性成分的常規(guī)藥物制劑不能完全令人滿(mǎn)意，因?yàn)楫?dāng)在小腸中釋放活性成分時(shí)，開(kāi)始時(shí)活性成分的釋放增加大，相應(yīng)地隨之具有高的血藥濃度，這在許多情況下導(dǎo)致副作用的比率和強(qiáng)度增加。對(duì)于下文提及的物質(zhì)，這涉及例如特別是口干、調(diào)節(jié)功能損害、胃腸問(wèn)題或中樞神經(jīng)作用。當(dāng)每天僅一次施用全部劑量的活性成分時(shí)，這是特別不利的。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)口服施用例如抗膽堿能藥后在血漿性質(zhì)方面有很大的個(gè)體間差異。另一方面，正如通過(guò)US2004/0142035Al的教導(dǎo)所想到的那樣，使用在不同pH值下具有不同溶解度的腸溶材料一方面導(dǎo)致對(duì)材料選擇的限制，另一方面當(dāng)pH波動(dòng)時(shí)導(dǎo)致活性成分的釋放不均勻。因此，本發(fā)明的目的是提供開(kāi)頭所述的類(lèi)型的用于口服施用的在小腸中控釋活性成分的藥物制劑，與常規(guī)制劑不同，其顯示出較小的活性成分釋^L的初始增加，因而活性成分的初始血漿峰值較低，并且隨后確保較低但均勻的活性成分的血漿濃度，因而使副作用的比率和副作用的強(qiáng)度較低并使在血漿性質(zhì)方面的個(gè)體間差異較小，尤其是當(dāng)每天僅一次施用全部劑量的活性成分時(shí)。當(dāng)根據(jù)美國(guó)藥典進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)時(shí)，所提供的制劑達(dá)到了在60分鐘內(nèi)活性成分的釋放率275%。因此，毫無(wú)疑問(wèn)單次施用能確保全天所需的劑量。已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)該目的可通過(guò)提供具有活性成分、具有控制活性成分釋放的內(nèi)層的活性成分載體來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述內(nèi)層是由至少兩個(gè)擴(kuò)散層形成的，所述擴(kuò)散層對(duì)活性成分從內(nèi)向外擴(kuò)散的滲透性降低，其進(jìn)一步具有位于其上的耐胃液包衣層。因此，本發(fā)明涉及主權(quán)利要求所述的藥物制劑及其用途。因此，本發(fā)明涉及基于具有至少一種活性成分的活性成分載體的用于口服施用的在小腸中控釋活性成分的藥物制劑，所述載體具有控制活性成分釋放的內(nèi)層和位于其上的耐胃液包衣層，其特征在于所述內(nèi)層是由至少兩個(gè)擴(kuò)散層形成的，所述擴(kuò)散層對(duì)活性成分從內(nèi)向外擴(kuò)散的滲透性降低。該包含至少兩個(gè)擴(kuò)散層的內(nèi)層的形成能使活性成分在小腸中靶向釋放，因此，與該類(lèi)型的常規(guī)產(chǎn)品相比，可達(dá)到較低的活性成分初始釋放率，從而導(dǎo)致當(dāng)以單劑量施用整個(gè)日劑量的活性成分時(shí)在具有適當(dāng)?shù)偷牡銐虻难幩降那闆r下使得活性成分的血漿性質(zhì)的個(gè)體間差異較小，并因此導(dǎo)致副作用的比率和強(qiáng)度降低。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，用于控制活性成分釋;^文的內(nèi)層的至少兩個(gè)擴(kuò)散層是由基質(zhì)材料形成的，所述基質(zhì)材料在小腸液中不溶并且摻有控制對(duì)活性成分?jǐn)U散的滲透性且在小腸液中可溶和/或可溶脹和/或吸水的致孔劑。在這種情況中所述擴(kuò)散層可包含相同或不同類(lèi)型的基質(zhì)材料和/或一種或多種相同或不同類(lèi)型的致孔劑。因此，才艮據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選通過(guò)基質(zhì)材料中存在的致孔劑的性質(zhì)、數(shù)量和/或粒徑和/或溶解度和/或溶脹性和/或吸水能力來(lái)控制擴(kuò)散層對(duì)活性成分?jǐn)U散的滲透性。根據(jù)本發(fā)明，所述內(nèi)層具有用于控制活性成分釋放的內(nèi)擴(kuò)散層和外擴(kuò)散層，并且在致孔劑材料和基質(zhì)材料相同的情況下，內(nèi)擴(kuò)散層中致孔劑的粒徑和/或濃度大于外擴(kuò)散層。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)致孔劑在小腸液中可溶時(shí)，內(nèi)擴(kuò)散層中的致孔劑濃度和外擴(kuò)散層中的致孔劑濃度的比值在20:1至>1:1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在10:1至1.1:1的范圍內(nèi)。擴(kuò)散層的基質(zhì)材料優(yōu)選選自乙基纖維素、醋酞纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、蟲(chóng)膠、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、鄰苯二甲酸幾丙基甲基纖維素、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinylacetatephthalate)、醋酸丁酸纖維素、甲基丙烯酸丁酉旨-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸曱酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲S旨-氯化甲基丙烯酸三甲基銨乙基酯共聚物、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、曱基乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基丙基纖維素、脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖乙酸酯(chitosanacetate)、珪酮彈性體膠乳混懸液(siliconeelastomerlatexsuspensions)、氬化蓖麻油、硬月旨酸、甘油單硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油二山崳酸酯、硬脂醇、白蠟、黃蠟、氫化植物油和微晶蠟。9所選擇的用作擴(kuò)散層的致孔劑的材料包括選自以下的材料聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基乙基纖維素、曱基羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基丙基纖維素、聚乙二醇、纖維素粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇和聚山梨酯。如果必要，擴(kuò)散層的基質(zhì)材料還可包含增塑劑和抗黏著劑以便以所需的方式調(diào)節(jié)擴(kuò)散層的基質(zhì)材料的性質(zhì)。擴(kuò)散層的基質(zhì)材料優(yōu)選包含聚乙二醇、丙二醇、檸檬酸三乙酯、三醋精、檸檬酸乙?；□?、聚山梨酯、2-吡咯烷酮、癸二酸二丁酯、硬脂酸、蓖麻油和/或中鏈甘油三酯作為增塑劑，優(yōu)選包含滑石粉、硬脂酸及其鹽、脂肪醇、與直鏈-和/或支鏈-脂肪酸形成的甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯、膠態(tài)二氧化硅、沉淀二氧化硅、氧化鋁、白陶土、玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、二氧化鈦、硅酮乳液和/或Veegum(硅酸鎂鋁分散物)作為抗黏著劑。本發(fā)明的藥物制劑中存在的活性成分載體可包含經(jīng)小腸能確保其作用的任何活性藥物成分作為活性成分，例如a-苯基環(huán)己烷葡糖酸4-二乙基氨基-2-丁炔基酯鹽酸鹽、角叉菜膠乙基二甲基(l-甲基-3，3-二苯基丙基)銨(ethyldimethyl(l-methyl-3，3-diphenylpropyl)ammoniumcarrageenate)、(+)-[R-2-[a-2-(二異丙基氨基)乙基l芐基l-p-甲酚酒石酸鹽、溴化8-(環(huán)丙基甲基)-6p，7p-環(huán)氧-3a-羥基-laH,5a)-(S)-托品酸鹽、氯化(lR，3r，5S)-3-[(羥基二苯基乙?；?氧基l螺[8-氮鏞-二環(huán)[3.2.1]辛烷-8，l，-吡咯烷錯(cuò)l、(聯(lián)環(huán)己基)-l-甲酸2-二乙基氨基乙基酯鹽酸鹽、二苯基丙氧基乙酸l-甲基-4-哌啶基酯鹽酸鹽、(lS)-l-苯基-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-曱酸(3R)-l-氮雜二環(huán)2.2.2]辛-3-基酯琥珀酸鹽、(S)畫(huà)l-2-(2，3-二氫誦5-苯并呋喃基)乙基卜a，ot誦二苯基-3畫(huà)吡咯烷乙酰胺氫溴酸鹽、溴化(8R)-3a-羥基-5-異丙基-laH，5aH-托烷錯(cuò)(土托品酸鹽)、溴化8-丁基-6p,7p-環(huán)氧-3a-[(S)-3-羥基-2-苯基丙酰氧基-托烷錯(cuò)、(+)—(S)-N-甲基個(gè)(l-萘氧基)噻吩丙基胺、異丁酸r[(lR)各(二異丙基氨基)-l-苯基丙基I-4-(羥基甲基)苯基酯、(2S)-環(huán)己基(羥基)苯基乙酸4-(二乙10基氨基)-丁-2-炔-l-基酯、溴化乙基二曱基(l-甲基-3，3-二苯基丙基)銨、3-曱基-4-氧代-2-苯基-4H-色烯-8-甲酸2-哌啶子基乙基酯鹽酸鹽、節(jié)基(2-氯乙基)-(l-曱基-2-苯氧基乙基)胺鹽酸鹽和/或這些活性成分的鹽或其它鹽?；钚猿煞謨?yōu)選以1至250mg/劑量單位的量存在于活性成分載體上，優(yōu)選以相當(dāng)于日劑量的量存在。而且，活性成分可以以包衣的形式存在于活性成分載體上，除了活性成分外，所述包衣可任選還包含粘合劑并任選包含抗l^著劑和/或緩沖物質(zhì)以便以所需的方式控制活性成分的釋放。所述活性成分栽體優(yōu)選是中性小丸和/或結(jié)晶物質(zhì)和/或粒狀或擠出的載體物質(zhì)的形式，且有利地具有0.1至3.0mm、優(yōu)選0.2至2.0mm的粒徑。這類(lèi)活性成分載體可商購(gòu)獲得，包括作為栽體材料的例如糖、淀粉、孩i晶纖維素、磷酸二鈣、氯化鈉、檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、纖維素、磷酸氫鈣、檸檬酸鈉、磷酸三鈣、玉米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉、米淀粉和/或其混合物。在本發(fā)明的一個(gè)有利的實(shí)施方案中，具有活性成分的活性成分載體每個(gè)劑量單位包含1至250mg、優(yōu)選5至100mg、更優(yōu)選20至60mg活性成分，10至500重量份載體材料、1至100重量份粘合劑、1至100重量份抗黏著劑和1至100重量份緩沖物質(zhì)。具有活性成分的活性成分載體中的粘合劑可選自羥丙基甲基纖維素、曱基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸曱酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸曱酯共聚物、曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸曱酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸曱S旨-氯化曱基丙烯酸三甲基銨乙基酯共聚物、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基乙基纖維素、羥乙基甲基丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、明膠、玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉和馬鈴薯淀粉及其混合物。具有活性成分的活性成分載體可包含作為抗黏著劑的滑石粉、硬脂酸及其鹽、與直鏈-和/或支鏈-脂肪酸形成的甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯、脂肪醇、膠態(tài)二氧化硅、沉淀二氧化硅、氧化鋁、氬化蓖麻油和聚乙二醇及其混合物?？捎糜诜乐咕哂谢钚猿煞值幕钚猿煞衷泽w在腸區(qū)中的可能的pH變化的緩沖物質(zhì)有氫氧化鈉、檸檬酸、酒石酸、磷酸、抗壞血酸、琥珀酸、己二酸、富馬酸和它們的可藥用鹽以及其混合物。位于內(nèi)層上用以控制活性成分釋放的耐胃液包衣層優(yōu)選是由以下物質(zhì)形成的乙基纖維素、醋酞纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、蟲(chóng)膠、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸丁酸纖維素、曱基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基S旨-曱基丙烯酸曱酯共聚物、丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸曱酯共聚物、曱基丙烯酸-甲基丙烯酸曱酯共聚物、曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-曱基丙烯酸甲酉旨-氯化曱基丙烯酸三甲基氨基乙基酯共聚物和/或其混合物。就一類(lèi)其中活性成分載體在口中直接與唾液接觸的活性成分載體攝入方式而言，由于pH條件，耐胃液層可能溶解，在這種情況下活性成分在口中釋放。為了防止這種現(xiàn)象的發(fā)生，根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選給已經(jīng)具有活性成分、擴(kuò)散層并酌情具有抗胃液包衣的活性成分載體提供耐唾液外層，所述耐唾液外層優(yōu)選是由以下物質(zhì)形成的乙基纖維素、醋酞纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、蟲(chóng)膠、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、鄰苯二曱酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、醋酸丁酸纖維素、甲基丙烯酸丁酉旨-甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、曱基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸曱酯共聚物、丙烯酸甲酉旨-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化曱基丙烯酸三甲基氨基乙基酯共聚物和/或其混合物。如果需要，所迷耐唾液外層可包含芳香劑、矯味劑和/或甜味劑。12在另一個(gè)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，將已經(jīng)具有活性成分、擴(kuò)散層、耐胃液包衣層并酌情具有耐唾液外層的活性成分載體用常規(guī)賦形劑壓制成片劑，或填充到由明膠、纖維素、淀粉或淀粉衍生物制成的膠嚢中，或其是液體形式或半固體或固體制劑以制備混懸劑或混懸凝膠。本發(fā)明的藥物制劑可用本身已知的方法制備，例如通過(guò)以下方法制備將例如可商購(gòu)獲得的小丸形式的活性成分載體用包含活性成分、粘合劑、抗黏著劑并酌情包含緩沖物質(zhì)的溶液或混懸液包衣，然后對(duì)以這種方式得擴(kuò)散層，涂敷耐胃液包衣層，并酌情涂敷耐唾液外層。已顯示本發(fā)明通過(guò)由至少兩個(gè)對(duì)活性成分從內(nèi)向外擴(kuò)散的滲透性降低的擴(kuò)散層組成的內(nèi)層來(lái)控制活性成分釋放具有令人驚訝的優(yōu)點(diǎn)，即，與其它已知制劑相比較，活性成分的釋放增加較小，因此獲得了所需的較低的活性成分血藥水平，并且與US2004/0142035Al的教導(dǎo)相比較，令人驚訝的是活性成分釋放特性甚至更有利，這是因?yàn)槭褂昧藬U(kuò)散滲透性不同的兩個(gè)層，而不是使用包含混合物形式的具有不同擴(kuò)散性質(zhì)的兩種材料的單個(gè)層。通過(guò)以下實(shí)施例和對(duì)比實(shí)施例更詳細(xì)地闡明了所述情況。對(duì)于本發(fā)明的藥物制劑而言，有兩種劑型是可能的并且是優(yōu)選的1,填充有具有活性成分、擴(kuò)散層、耐胃液包衣層和任選的耐唾液外層的活性成分載體的膠嚢；2.通過(guò)使用常規(guī)賦形劑將具有活性成分、擴(kuò)散層、耐胃液包衣層并酌情具有耐唾液外層的活性成分載體進(jìn)行壓制獲得的片劑。所述片劑可以是可分的，并且可以與液體一起吞咽、與適合的小塊食物一起服用或者可以被吮吸或使得可在口中崩解而不因此損害所需的活性成分在小腸中的釋放，因?yàn)椴捎眠@些類(lèi)型的攝入方式片劑崩解為獨(dú)立的或聚集的活性成分載體，該活性成分栽體各自包含活性成分、擴(kuò)散層和耐胃液包衣層，因此確保了所需的活性成分釋放性質(zhì)。就藥物制劑的所述類(lèi)型的攝入方式而言，耐唾液外層的存在使得耐胃液層不會(huì)由于口中的pH條件而被破壞，因此活性成分在口中不釋放，而是如同所預(yù)期的那樣僅在小腸中釋放。實(shí)施例1批次050046/2小丸形式的具有活性成分氯化(lR，3r，5S)-3-[(羥基二苯基乙?；?氧基螺[8-氮錯(cuò)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8，l，-吡咯烷錯(cuò)且每個(gè)劑量單位的活性成分含量為45mg的本發(fā)明的藥物制劑下面的表1中列出了用于制備具有活性成分的活性成分載體的成分。表l組成，涂敷活性成分No,原料mg/齊'J量1活性成分*45.0002中性小丸100.0003羥丙基曱基纖維素(羥丙甲纖維素)4.5004滑石粉4.5005聚乙二醇(聚乙二醇6000)0.450每個(gè)劑量的總量154.450六氯化(lR，3r，5S)-:M(羥基二苯基乙?；?氧基螺8-氮錯(cuò)二環(huán)3.2.1辛烷-8，1，-吡咯烷錯(cuò)所述中性小丸是粒徑在0.1至3.0mm范圍內(nèi)的糖-淀粉小丸。將活性成分、羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇6000溶于水中，并將滑石粉混懸于該溶液中。在流化床制粒機(jī)中將所述混懸液連續(xù)地噴到活性成分栽體上，同時(shí)在30。C至80。C的進(jìn)口氣溫下進(jìn)行干燥。隨后，以這種方式將擴(kuò)散層1涂敷在具有活性成分的活性成分載體上，所使用的成分如下面表2中所示14表2組成，涂敷擴(kuò)散層以?xún)?yōu)化活性成分的釋放擴(kuò)散層1的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>擴(kuò)散層1是通過(guò)以下方法制備的將作為基質(zhì)材料的聚醋酸乙烯酯和作為致孔劑的聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、作為增塑劑的丙二醇和作為抗黏著劑的滑石粉的水性混懸液噴在用表1中所示的成分獲得的已經(jīng)具有活性成分的活性成分栽體上。隨后，使用下面表3中所示的成分涂敷擴(kuò)散層2:表3擴(kuò)散層2的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>將作為基質(zhì)材料的聚醋酸乙烯酯和作為致孔劑的聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、作為增塑劑的丙二醇和作為抗黏著劑的滑石粉的水性混懸液噴在用表2中的成分獲得的具有活性成分和擴(kuò)散層1的活性成分小丸上。明顯的是用于形成擴(kuò)散層2的材料包含較小量的致孔劑聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物，并因此形成對(duì)活性成分氯化(lR，3r，5S)-3-[(羥基二苯基乙?；?氧基I螺[8-氮錯(cuò)二環(huán)[3.2.11辛烷-8，l，-吡咯烷錯(cuò)I而言具有較低滲透性的擴(kuò)散層。隨后用下面表4中所示的成分對(duì)以這種方式具有兩個(gè)擴(kuò)散層的活性成分載體涂敷耐胃液包衣表4<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>然后用上面表4中所示的成分對(duì)具有擴(kuò)散層1和2的活性成分小丸涂敷耐胃液包衣層，將作為基質(zhì)材料的曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、作為增塑劑的丙二醇、作為粘合劑的羧甲基纖維素鈉和作為抗黏著劑的滑石粉的水性混懸液連續(xù)地噴在具有擴(kuò)散層1和2的活性成分小丸上，同時(shí)在35。C至80。C的進(jìn)口氣溫下進(jìn)行干燥，從而得到具有活性成分的活性成分小丸形式的本發(fā)明的藥物制劑。實(shí)施例2(對(duì)比實(shí)施例)批次050047為了進(jìn)行比較，用相同的成分和相同的用量比例制備具有活性成分的活性成分載體，但其在單個(gè)擴(kuò)散層中而非在分開(kāi)的擴(kuò)散層中包含本發(fā)明的擴(kuò)散層1和2的成分。為達(dá)到此目的，用實(shí)施例1的表1中所示的成分制備具有活性成分氯化(111，31%58)-3-[(羥基二苯基乙?；?氧基1螺[8-氮鎮(zhèn)二環(huán)[3.2.11辛烷-8，1，-吡咯烷錯(cuò)的活性成分載體，且用下面表5中所列的成分給其涂敷擴(kuò)散層表5以混合物的形式涂敷的擴(kuò)散層1+2的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>然后通過(guò)實(shí)施例1的方法用實(shí)施例1的表4中所示的成分將耐胃液包衣涂敷在以這種方式獲得的具有以混合物的形式涂敷的擴(kuò)散層1+2的活性成分小丸上，得到具有下面表6中所示的組成的活性成分小丸表6<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例3(對(duì)比實(shí)施例)批次050046/1作為另一個(gè)對(duì)比實(shí)施例，制備了僅具有活性成分氯化(lR，3r，5S)-3-(羥基二苯基乙?；?氧基螺[8-氮錯(cuò)二環(huán)[3.2.1辛烷-8，l，-吡咯烷錯(cuò)l但不包含擴(kuò)散層或耐胃液包衣的活性成分載體，其特定地是通過(guò)實(shí)施例1的方法用表1中所示的成分制備的，從而得到具有下面表7中所示的組成的具有活性成分氯化(lR，3r，5S)-3-[(羥基二苯基乙酰基)氧基螺[8-氮錄二環(huán)[3.2.1I辛烷-8，l，-吡咯烷錯(cuò)l的活性成分載體表7No.原料mg/劑量1活性成分45.0002中性小丸100.0003^丙基甲基纖維素(羥丙曱纖維素)4.50004滑石粉4.50005聚乙二醇60000.450每個(gè)劑量的總量154.450實(shí)施例4(對(duì)比實(shí)施例)批次050048該對(duì)比實(shí)施例涉及具有活性成分氯化(lR,3r，5S)-3-[(羥基二苯基乙酰基)氧基1螺8-氮錯(cuò)二環(huán)[3.2.11辛烷-8，1，-吡咯烷錯(cuò)I且僅具有一個(gè)擴(kuò)散層、特定地是本發(fā)明實(shí)施例1的擴(kuò)散層1和耐胃液包衣層的活性成分載體。原料包括通過(guò)實(shí)施例1的方法用表l中所示的成分獲得的具有活性成分的活性成分小丸。用實(shí)施例1的表2中所示的用于形成擴(kuò)散層1的成分和方法給這些活性成分載體僅涂敷擴(kuò)散層1。通過(guò)實(shí)施例1的方法用表4中所示的成分涂敷耐胃液包衣層，得到具有下面表8中所示的組成的荷載有活性成分的活性成分小丸18表8No.原料mg/劑量1具有擴(kuò)散層1的活性成分小丸一個(gè)劑量包含45mg活性成分166.5102甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(KollicoatMAE30DP)2譜03滑石粉12.6004丙二醇4.2005羧甲基纖維素鈉(TylopurC30Gl)0.720每個(gè)劑量的總量212細(xì)實(shí)施例5(對(duì)比實(shí)施例)批次0S0049該對(duì)比實(shí)施例涉及具有活性成分氯化(lR，3r，5S)-3-[(羥基二苯基乙?；?氧基l螺[8-氮錄二環(huán)[3.2.1I辛烷-8，l，-吡咯烷錯(cuò)且僅具有本發(fā)明實(shí)施例1的藥物制劑的擴(kuò)散層2和耐胃液包衣層的活性成分載體。用于此目的的原料包括用實(shí)施例1的表l中所示的成分通過(guò)其中所述的方法制備的具有活性成分的活性成分載體。用下面表9中所示的成分應(yīng)用實(shí)施例1中所示的與表3相關(guān)的方法將擴(kuò)散層2涂敷在這些具有活性成分的活性成分小丸上。表9No.原料mg崩量1活性成分小丸(如表l中所示)154.4502用聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸鈉穩(wěn)定的聚醋酸乙烯酯(KomcoatSR30D)9扁3聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(KollicoatIR)0.4054丙二醇0.9005滑石粉0.360每個(gè)劑量的總量165.115通過(guò)實(shí)施例1的方法用表4中所示的成分涂敷耐胃液包衣層，得到具有擴(kuò)散層2和下面表10中所示的組成的活性成分小丸。表IO<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實(shí)施例6從以上實(shí)施例1至5中獲得的活性成分小丸中體外釋放活性成分氯化(lR，3r，5S)-3-[(羥基二苯基乙酰基)氧基I螺[8-氮錯(cuò)二環(huán)[3.2.1辛烷-8，l，-吡咯烷錄的研究為了研究活性成分釋放與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系，如下采用美國(guó)藥典用于測(cè)定具有耐胃液包衣的產(chǎn)品釋放的方法一No.724方法A:酸階段儀器槳式攪拌器轉(zhuǎn)速200miiT1溫度37士0.5。C溶出介質(zhì)750ml0.1M的鹽酸將根據(jù)以上實(shí)施例制備的一個(gè)劑量的活性成分小丸加入儀器中，將容器蓋上并使槳式攪拌器運(yùn)轉(zhuǎn)2小時(shí)。然后取樣以測(cè)定活性成分氯化(lR，3r，5S)-3-[(羥基二苯基乙酰基)氧基I螺[8-氮錯(cuò)二環(huán)[3.2.1I辛烷'8，l，-吡咯烷镥I。緩沖液階段將在37士0.5。C下平衡的250ml0.20M磷酸三鈉溶液加入所述酸階段介質(zhì)(750ml0.1M的鹽酸)中。如果必要，用2N鹽酸或2N氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)至6.8±0.05。使儀器運(yùn)轉(zhuǎn)2小時(shí)，然后在15、30、45、60、75、卯、105和120分鐘后取樣，通過(guò)HPLC測(cè)定其中的活性成分。參比溶液0.045mg/ml氯化(lR，3r，5S)-3-[(羥基二苯基乙?；?氧基I螺[8-氮錯(cuò)二環(huán)3.2.11辛烷-8,l，-吡咯烷錄RS的0.1N鹽酸溶液。HPLC色譜條件所述色譜法采用以下色譜條件進(jìn)行-長(zhǎng)度0.125m、內(nèi)徑4mm的不銹鋼柱，其填充有色鐠用十八烷基珪烷凝膠(5nm)，特定地是Nucleosil100-5C18;畫(huà)用65體積的包含2.202g/1庚烷磺酸鈉和0.4mlA三乙胺且用濃磷酸調(diào)節(jié)至pH2.5的純凈水和35體積的乙腈的混合物作為流動(dòng)相；-分光光度計(jì)(DAD210.10,400.100nm);設(shè)在210nm用作檢測(cè)器；-柱溫保持在40。C;-進(jìn)樣25pl樣品液體，運(yùn)行約4.5分鐘。采用以下方程以百分比計(jì)算溶解的氯化(lR，3r，5S)-3-[(羥基二苯基乙?；?氧基l螺[8-氮鎮(zhèn)二環(huán)[3.2.11辛烷-8，1，-吡咯烷錨的濃度Y=CR(W).AT(W).100/AR(W)'CT(W)其中Y:溶解的活性成分氯化(lR，3r，5S)-3-(羥基二苯基乙?；?氧基l螺[8-氮錯(cuò)二環(huán)3.2.1辛烷-8，1，-吡咯烷錯(cuò)(規(guī)定含量％)CT(W):測(cè)試溶液中活性成分的標(biāo)稱(chēng)濃度(0.045mg/ml)CR(W):參比溶液中活性成分的濃度AT^:測(cè)試溶液的活性成分的峰面積AR(W):參比溶液的參比物質(zhì)的峰面積下面的表11中匯總了在該研究中獲得的實(shí)施例1至5的活性成分小丸的活性成分釋放結(jié)果PU040014W45片劑MOF在擴(kuò)散層的涂敷方面不同的活性成分小丸和耐胃液小丸表ll活性成分*釋放結(jié)果實(shí)施例3(參比)實(shí)施例1(本發(fā)明)實(shí)施例2(對(duì)比)實(shí)施例4(對(duì)比)實(shí)施例5(對(duì)比)測(cè)試時(shí)間/沒(méi)有擴(kuò)散層的活性成分小丸相繼涂敷了擴(kuò)散層1+2以混合物的形式涂敷了擴(kuò)散層1+2僅涂敷了擴(kuò)散層l僅涂敷了擴(kuò)散層2批次050046/1050046/205004705004805004900.0000001598,020.7673.94101.027.023098.308.1491.12101.2434.274598.3929.8997.84101.0367.086098,4751.1398.75101.2081.807598.6565.4799.59101.2588,849098.5674.3599.45101.3092.3910598.4980.0399.99101.3594.6312098.68S豬99.89皿M*氯化(111，31"，58)-3-[(羥基二苯基乙?；?氧基螺8-氮錯(cuò)二環(huán)[3.2.1辛烷-8，1，-吡咯烷錯(cuò)將上面表ll中的結(jié)果繪制為下面的圖1中的圖，特定地是通過(guò)將活性成分的釋放百分比作為時(shí)間的函數(shù)進(jìn)行繪圖。從圖l顯而易見(jiàn)的是就活性成分的體外釋放而言，如本發(fā)明所希望22的那樣，本發(fā)明的藥物制劑(050046/2)顯示了最佳釋放過(guò)程，即，釋放緩慢增加，隨后幾乎恒定地釋放活性成分，而沒(méi)有擴(kuò)散層的對(duì)比產(chǎn)品(050046/1)或各自?xún)H具有一個(gè)擴(kuò)散層1或2的對(duì)比產(chǎn)品(050049和050048)或其中本發(fā)明的擴(kuò)散層1和2的成分存在于單個(gè)擴(kuò)散層中的實(shí)施例2的活性成分小丸(050047)在曲線中顯示出快速增加并因此具有不希望的活性成分的快速釋放。令人驚訝的是，其中內(nèi)層由至少兩個(gè)對(duì)活性成分從內(nèi)向外擴(kuò)散的滲透性降低的擴(kuò)散層形成的本發(fā)明的藥物制劑比其中與形成本發(fā)明的兩個(gè)擴(kuò)散層相同的成分存在于單個(gè)擴(kuò)散層中的實(shí)施例2的活性成分小丸顯示出好得多的活性成分釋放過(guò)程。實(shí)施例2的藥物制劑在開(kāi)始時(shí)還顯示出不希望的活性成分的快速釋放，因?yàn)閮H40分鐘后就釋放了約95%，此時(shí)本發(fā)明的藥物制劑僅^^放了約20%的活性成分。因此，與單次施用快速釋放活性成分氯化(lR，3r，5S)-3-[(羥基二苯基乙?；?氧基]螺[8-氮镥二環(huán)[3.2.1j辛烷-8，l，-吡咯烷錄l的藥品相比較，本發(fā)明的藥物制劑能實(shí)現(xiàn)血漿中活性成分水平的緩慢升高，具有較低的總血藥水平，并因此克服了該類(lèi)型常規(guī)產(chǎn)品的缺點(diǎn)。權(quán)利要求1.基于具有至少一種活性成分的活性成分載體的用于口服施用的在小腸中控釋活性成分的藥物制劑，所述載體具有控制活性成分釋放的內(nèi)層和位于其上的耐胃液包衣層，其特征在于所述內(nèi)層由至少兩個(gè)擴(kuò)散層形成，所述擴(kuò)散層對(duì)活性成分從內(nèi)向外擴(kuò)散的滲透性降低。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于所述擴(kuò)散層由基質(zhì)材料形成，所述基質(zhì)材料在小腸液中不溶并且摻有控制對(duì)活性成分?jǐn)U散的滲透性且在小腸液中可溶和/或可溶脹和/或吸水的致孔劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物制劑，其特征在于所述擴(kuò)散層包含相同或不同類(lèi)型的基質(zhì)材料。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述擴(kuò)散層包含一種或多種相同或不同類(lèi)型的致孔劑。5.根據(jù)以上權(quán)利要求中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于所述擴(kuò)散層對(duì)活性成分?jǐn)U散的滲透性是通過(guò)致孔劑的性質(zhì)、數(shù)量和/或粒徑和/或溶解度和/或溶脹性和/或吸水能力來(lái)控制的。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物制劑，其特征在于用于控制活性成分釋放的內(nèi)層包括內(nèi)擴(kuò)散層和外擴(kuò)散層。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于在致孔劑材料相同的情況下，內(nèi)擴(kuò)散層中致孔劑的粒徑和/或濃度大于外擴(kuò)散層。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物制劑，其特征在于在致孔劑在小腸液中可溶的情況下，內(nèi)擴(kuò)散層中的致孔劑濃度和外擴(kuò)散層中的致孔劑濃度的比值在20:1至>1:1的范圍內(nèi)，優(yōu)選在10:1至1.1:1的范圍內(nèi)。9.根據(jù)以上權(quán)利要求中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于擴(kuò)散層的基質(zhì)材料選自乙基纖維素、醋酞纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、蟲(chóng)膠、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸丁酸纖維素、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二曱基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸曱酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸曱酉旨-氯化甲基丙烯酸三曱基銨乙基酯共聚物、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基乙基纖維素、曱基羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基丙基纖維素、脫乙酰殼多糖、脫乙酰殼多糖乙酸酯、硅酮彈性體膠乳混懸液、氫化蓖麻油、硬脂酸、甘油單硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油二山崳酸酯、硬脂醇、白蠟、黃蠟、氫化植物油和微晶蠟。10.根據(jù)以上權(quán)利要求中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于擴(kuò)散層的致孔劑選自聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、《敫晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基乙基纖維素、甲基幾丙基纖維素、幾丙基甲基纖維素、羥乙基曱基丙基纖維素、聚乙二醇、纖維素粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇和聚山梨酯。11.根據(jù)以上權(quán)利要求中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于擴(kuò)散層的基質(zhì)材料還包含增塑劑和抗黏著劑。12.根據(jù)權(quán)利要求ll所述的藥物制劑，其特征在于擴(kuò)散層的基質(zhì)材料包含聚乙二醇、丙二醇、檸檬酸三乙酯、三醋精、檸檬酸乙?；□?、聚山梨酯、2-吡咯烷酮、癸二酸二丁酯、硬脂酸、蓖麻油和/或中鏈甘油三酯作為增塑劑，包含滑石粉、硬脂酸及其鹽、脂肪醇、與直鏈-和/或支鏈-脂肪酸形成的甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯、膠態(tài)二氧化硅、沉淀二氧化硅、氧化鋁、白陶土、玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、二氧化鈥、硅酮乳液和/或Veegum(硅酸鎂鋁分散物)作為抗黏著劑。13.根據(jù)以上權(quán)利要求中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于活性成分栽體包含作為活性成分的a-苯基環(huán)己烷葡糖酸4-二乙基氨基-2-丁炔基酯鹽酸鹽、角叉菜膠乙基二甲基(l-曱基-3，3-二苯基丙基)銨、(+)-[R-2如-2-(二異丙基氨基)乙基芐基]-p-曱酚酒石酸鹽、溴化8-(環(huán)丙基曱基)-6卩,7p-環(huán)氧-3a-羥基-laH，5a)-(S)-托品酸鹽、氯化(lR，3r，5S)-3-(羥基二苯基乙酰基)氧基]螺8-氮錯(cuò)二環(huán)13.2.1辛烷-8，1，-吡咯烷錯(cuò)、(聯(lián)環(huán)己基)-l-曱酸2-二乙基氨基乙基酯鹽酸鹽、二苯基丙氧基乙酸1-甲基-4-p底咬基酯鹽酸鹽、(1S)-l-苯基-3，4-二氫異喹啉-2(lH)-曱酸(3R)-l-氮雜二環(huán)[2.2.2辛-3-基酯琥珀酸鹽、(S)-l-[2-(2,3-二氫-5-苯并呋喃基)乙基l-a，a-二苯基-3-吡咯烷乙酰胺氬溴酸鹽、溴化(8R)-3a-羥基-5-異丙基-laH，5aH-托烷錯(cuò)(士托品酸鹽)、溴化8-丁基-6p,7卩-環(huán)氧-3a-[(S)-3-羥基-2-苯基丙酰氧基I-托烷錯(cuò)、(+)-(S)-N-甲基個(gè)(l-萘氧基)-2-噻吩丙基胺、異丁酸2-[(lR)-3-(二異丙基氨基)-l-苯基丙基]-4-(羥基甲基)苯基酯、(2S)-環(huán)己基(羥基)苯基乙酸4-(二乙基氨基)-丁-2-炔-l-基酯、溴化乙基二甲基(l-甲基-3，3-二苯基丙基)銨、3-甲基-4-氧代-2-苯基-4H-色烯-8-甲酸2-哌啶子基乙基酯鹽酸鹽、節(jié)基(2-氯乙基)-(l-甲基-2-苯氧基乙基)胺鹽酸鹽和/或這些活性成分的鹽或其它鹽。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物制劑，其特征在于所述活性成分以每個(gè)劑量單位1至250mg的量存在于活性成分載體上。15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的藥物制劑，其特征在于所述活性成分以包衣的形式存在于活性成分載體上。16.根據(jù)以上權(quán)利要求中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于活性成分載體是中性'j、丸和/或結(jié)晶物質(zhì)和/或粒狀或擠出的載體物質(zhì)的形式。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物制劑，其特征在于活性成分載體具有0.1至3.0mm的豐立4圣。18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的藥物制劑，其特征在于活性成分栽體包含作為載體材料的糖、淀粉、微晶纖維素、磷酸二鈣、氯化鈉、檸檬酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、纖維素、磷酸氫鈣、檸檬酸鈉、磷酸三鈣、玉米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉、米淀粉和/或其混合物。19.根據(jù)以上權(quán)利要求中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于具有活性成分的活性成分載體除活性成分外在其表面上還具有粘合劑，并酌情具有抗黏著劑和/或緩沖物質(zhì)。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物制劑，其特征在于具有活性成分的活性成分載體每個(gè)劑量單位包含1至250mg活性成分，10至500重量份栽體材料、1至100重量份粘合劑、1至100重量份抗黏著劑和1至100重量份緩沖物質(zhì)。21.根據(jù)權(quán)利要求19和20所述的藥物制劑，其特征在于具有活性成分的活性成分載體中的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二曱基氨基乙基)酯-曱基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸曱酯共聚物、曱基丙烯酸-甲基丙烯酸曱酯共聚物、曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸曱酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化曱基丙烯酸三甲基銨乙基酯共聚物、乙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基乙基纖維素、羥乙基曱基丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、明膠、玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉和馬鈴薯淀粉及其混合物。22.根據(jù)權(quán)利要求19至21所述的藥物制劑，其特征在于具有活性成分的活性成分載體中的抗勒著劑選自滑石粉、硬脂酸及其鹽、與直鏈-和/或支鏈-脂肪酸形成的甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯、脂肪醇、膠態(tài)二氧化硅、沉淀二氧化硅、氧化鋁、氫化蓖麻油和聚乙二醇及其混合物。23.根據(jù)權(quán)利要求19至22所述的藥物制劑，其特征在于具有活性成分的活性成分載體中的緩沖物質(zhì)選自氫氧化鈉、檸檬酸、酒石酸、磷酸、抗壞血酸、琥珀酸、己二酸、富馬酸和它們的可藥用鹽以及其混合物。24.根據(jù)以上權(quán)利要求中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于位于具有活性成分和擴(kuò)散層的活性成分載體上的耐胃液包衣層是由選自以下的物質(zhì)形成的乙基纖維素、醋酞纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、蟲(chóng)膠、醋酸琥珀酸幾丙基甲基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、鄰苯二甲酸幾丙基甲基纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸丁酸纖維素、曱基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-二曱基氨基乙基酯-曱基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、曱基丙烯酸-曱基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸曱酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸曱酯-氯化甲基丙烯酸三甲基氨基乙基酯共聚物和/或其混合物。25.根據(jù)以上權(quán)利要求中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于具有活性成分、擴(kuò)散層并酌情具有耐胃液包衣的活性成分載體具有耐唾液外層。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物制劑，其特征在于具有活性成分、擴(kuò)散層并酌情具有耐胃液包衣的活性成分載體具有耐唾液外層，所述耐唾液外層是由選自以下的物質(zhì)形成的乙基纖維素、醋酞纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、蟲(chóng)膠、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯鄰苯二曱酸酯、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、醋酸丁酸纖維素、曱基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、曱基丙烯酸-曱基丙烯酸曱酯共聚物、丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸甲酯-曱基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸三曱基氨基乙基酯共聚物和/或其混合物。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥物制劑，其特征在于所述耐唾液外層包含芳香劑、矯味劑和/或甜^^未劑。28.根據(jù)以上權(quán)利要求中至少一項(xiàng)所述的藥物制劑，其特征在于具有活性成分、擴(kuò)散層、耐胃液包衣層并酌情具有耐唾液外層的活性成分載體被用常規(guī)賦形劑壓制成片劑，或填充到由明膠、纖維素、淀粉或淀粉衍生物制成的膠嚢中，或其是液體形式或半固體或固體制劑以制備混懸劑或混懸凝膠。29.制備權(quán)利要求1至28所述的藥物制劑的方法，其特征在于用本身已知的方法，將活性成分栽體用包含活性成分、粘合劑、抗黏著劑并酌情包含緩沖物質(zhì)的溶液或混懸液包衣，然后相繼涂敷至少兩個(gè)對(duì)活性成分從內(nèi)向外擴(kuò)散的滲透性降低的擴(kuò)散層，涂敷耐胃液包衣層，并酌情涂敷耐唾液外層。全文摘要本發(fā)明描述了基于具有至少一種活性成分的活性成分載體的用于口服施用的在小腸中控釋活性成分的藥物制劑，所述載體具有控制活性成分釋放的內(nèi)層和位于其上的耐受胃液的保護(hù)層，其特征在于所述內(nèi)層是由至少兩個(gè)擴(kuò)散層構(gòu)成的，所述擴(kuò)散層對(duì)活性成分從內(nèi)向外擴(kuò)散的滲透性降低，本發(fā)明還描述了其制備方法。文檔編號(hào)A61K9/50GK101495103SQ200780026301公開(kāi)日2009年7月29日申請(qǐng)日期2007年7月5日優(yōu)先權(quán)日2006年7月10日發(fā)明者A·紹普,G·容申請(qǐng)人:R·普夫勒格·舍米斯切·法布里克博士有限公司