專利名稱：使用適形激光治療過程向樣本的至少一個部分提供電磁輻射的方法和系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用適形激光治療過程對于在樣本的至少 一個部分中施 加至少 一個電磁輻射進行控制的系統(tǒng)和方法。
背景技術(shù)：
將激光用于消融或者熱破壞患病組織是已知的，并且主要地由于可能 實現(xiàn)附帶損傷最少的精確局部效果而有時是優(yōu)選的。然而在實踐中激光治 療對于在比如處理早期上皮癌及其前體這樣的某些臨床應(yīng)用中的使用而 言并不那么理想。對于這些應(yīng)用，激光治療的問題之一在于不能準確地控 制和引導(dǎo)處理深度，從而導(dǎo)致由于不完全治療造成的疾病5JL或者與過度 激進處理關(guān)聯(lián)的并發(fā)癥。
夢街械理
人們普遍尋求用于在早期識別和處理癌的方法和技術(shù)以提供用以顯 著地減少與轉(zhuǎn)移關(guān)聯(lián)的發(fā)病率和死亡率的可能。由于上皮癌和前體損害常 常是病灶性的并且可能非均勻地廣域分布，所以靈敏診斷要求極高。應(yīng)當(dāng)在可能超過十億個細胞的場域中以單細胞的尺寸標度實施診斷。
上皮癌也對治療提出了挑戰(zhàn)。由于它們是淺表性的，所以常常可以通 過使用入侵最少的導(dǎo)管或者內(nèi)窺鏡來接近上皮損害。然而治療上的挑戰(zhàn)在 于全面地殺死、切除或者消融整個損害而不損傷下層或者鄰近組織。這之 所以特別具有挑戰(zhàn)性是因為疾病的深度以及甚至正常上皮層的厚度可能 變化相當(dāng)大。此外，上皮組織順應(yīng)性強而治療儀器可能造成明顯壓縮。因 此，被設(shè)計用來影響組織至固定深度的治療的風(fēng)險在于處理不足而造成復(fù) 發(fā)，或者風(fēng)險在于過度處理而可能導(dǎo)致明顯并發(fā)癥。
如在下文標識的出版物1中所述，巴雷特食管(BE)的重要性主要 地基于這一疾病的流行、它的發(fā)生率的快速增加以及對于患有高度不典型 增生和腺癌的患者的悲觀預(yù)后。當(dāng)前大多數(shù)意見(如在下文標識的出版物 2和3中所述)認為，以受控方式全面破壞BE以及抗返流處理造成鱗狀 再生，并且認為持續(xù)的返流控制阻止了 BE的返回。挑戰(zhàn)在于實現(xiàn)病理粘 膜的全面取出而又M食管壁的下層組織。不完全處理可能造成掩蓋下層 病理的磷狀過度生長。過度激進治療可能造成食管壁的狹窄或者穿孔。下 文提供與BE的篩查和治療有關(guān)的信息。
好
已經(jīng)考察用于在BE的處理中進行食管篩查的若干方式。刷檢(如在 下文標識的出版物4和5中所述)以及使用生物標志物(比如17p (p53 ) 基因的缺失和/或變異)可以獨立于內(nèi)寇鏡檢查來使用，但是不能提供疾 病的空間映射。高放大率視頻內(nèi)窺鏡檢查(如在下文標識的出版物8中所 述)、熒光光鐠學(xué)(如在下文標識的出版物9中所述)和光散射光鐠學(xué)(如 在下文標識的出版物10中所述)各自給出對于點診斷的保證、但是關(guān)于 亞表面微觀結(jié)構(gòu)所提供的信息并不充分，并且就廣域篩查而言尚未加以證 實。高分辨率超聲內(nèi)窺鏡和染色內(nèi)窺鏡(如分別在以下引用的出版物11 和12中所述)均可以應(yīng)用于廣域，但是受困于低靈翁:度和專一性。
人們已經(jīng)開發(fā)了光學(xué)相干斷層掃描(OCT)系統(tǒng)、方法和技術(shù)(如 在下文標識的出版物13和14中所述)。如在申請日為2004年9月8日的 國際專利申請PCT/US2004/029148、申請日為2004年7月9日的美國專 利申請第10/501,276號和在下文標識的出版物15-17中所述，已經(jīng)為專門 的腸上皮化生、異型增生和腺癌而開發(fā)某些準確的OCT診斷標準。例如，
6如在下文標識的出版物18-20中所述，OCT技術(shù)已經(jīng)有所JC艮，這表明 在波長域(與時域相對而言)中采集OCT信號可以將成像速度改進幾個 數(shù)量級而又保持優(yōu)良的圖像質(zhì)量。如在申請日為2005年11月2日的美國 專利申請第11/266，7^#4=^丈標識的出版物21中所述，已經(jīng)開發(fā)了一 種這樣的示例性第二代成像技術(shù)，如光學(xué)頻域成像(OFDI )。利用OFDI 方法、技術(shù)和系統(tǒng)，可以通過在調(diào)諧源波長之時檢測在組織樣本與參考之 間的光鐠分辨的干擾，在組織中進行高分辨率搜索(例如參見下文標識的 出版物22)。如在下文標識的出版物23中提供的那樣，OFDI方法、技術(shù) 和系統(tǒng)目前能夠以每秒約4千萬次的速率捕獲(例如10nm的)3個體元， 而成像速度有可能在不遠的將來超過翻番。此外如在下文應(yīng)用的出版物 24中提供的那樣，對相位靈敏的OFDI方法、^t術(shù)和系統(tǒng)已經(jīng)用于流成 像。
T控斬
已經(jīng)針對處理SIM (有異形增生和無異形增生)而評估了某些腔內(nèi) 方式，包括光動力治療(PDT)(如在下文標識的參考文獻25中提供的那 樣)、激光術(shù)(532nm和1064nm)(如在下文標識的參考文獻26中提供 的那樣)、多極電凝法(如在下文標識的參考文獻27中提供的那樣)、氬 等離子體凝固術(shù)(如在下文標識的參考文獻28中提供的那樣)、內(nèi)鏡下粘 膜切除術(shù)(如在下文標識的參考文獻29中提供的那樣)、射頻消融術(shù)(如 在下文標識的參考文獻30中提供的那樣)和使用液氮的冷凍術(shù)(如在下 文標識的參考文獻31中提供的那樣)。雖然這些技術(shù)每個都表現(xiàn)得成功， 但是大多數(shù)研究描述了可能潛在地造成持久SIM或者過分深入消融的非 一致治療，這造成了狹窄或者穿孔。在對超過100位患者的研究中，PDT 對于單次處理可能造成30 %的狹窄率，而對于多次處理可能造成50 %的 狹窄率(如在下文標識的參考文獻32中提供的那樣)。失敗的示例性原因 尚不完全清楚，但是可能起作用的肇因包拾許多這些手持、手動校準設(shè)備 與操作者有關(guān)的性質(zhì)、需要處理的大表面區(qū)域以及針對處理的由醫(yī)師確定 的視覺端點的固有偏賴如在下文標識的參考文獻3和30中提供的那樣)。 此外，粘膜層的厚度可能在患者內(nèi)和在患者之間存在高度可變性，并且可 能已經(jīng)直接觀察到食管軟組織的明顯壓縮。然而，現(xiàn)有治療方式?jīng)]有解決 層厚度的可變性或者食管壁的可壓縮性。
因而需要克服這里在上文中描述的不足。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決和/或克服上述問題和/或不足以及其它不足，可以提供用于 對使用適形激光治療過程在樣本的至少 一個部分中施加至少 一個電磁輻
射進行控制的乘^:和方法的示例性實施例。
可以使用本發(fā)明的示例性實施例來解決這些的不足。在本發(fā)明的一個 示例性實施例中，可以提供一種用于向生物結(jié)構(gòu)的至少一個部分施加激光 輻射的方法和系統(tǒng)。例如，可以向該部分提供激光輻射束，而該輻射束的
橫截面面積是所述至少一個部分的整個面積的至多約1/10。該輻射束可以 (a)基于預(yù)定圖案、(b)在調(diào)制激光輻射的波長之時和/或(c)在監(jiān)視
激光輻射的施加深度之時，被施加到該部分。
另外，可以在調(diào)制激光輻射的掃描速度和/或功率之時將輻射束施加
到所述部分。輻射束可以具有包含激光輻射的至少50%功率的第一橫截 面寬度。當(dāng)沿著所述部分中的預(yù)定路徑將輻射束施加至生物結(jié)構(gòu)時，被施 加到生物結(jié)構(gòu)的第二區(qū)域中的、具有第二寬度并且包^5定路徑的激光輻 射的能量大小可以近似為恒定。第一寬度和第二寬度可以大致相同并且是 在與輻射束的傳播方向橫切的方向上測量的。輻射束可以具有以下形狀
的積分大致恒定。可以4吏用至少一個非圓形孔徑4M吏所述輻射束成形?？?以修改輻射束的形狀為非圓形。預(yù)定路徑可以近似地是(i)近似螺旋形、 (ii)近似圓形和/或(iii)近似平行線的集合。生物結(jié)構(gòu)可以具有管狀形 狀。
在閱讀與附圖結(jié)合的對本發(fā)明實施例的以下具體描述時，本發(fā)明的這 些和其他目的、特征及優(yōu)點將變得清楚。


本發(fā)明的更多目的、特征和優(yōu)點將從與示出本發(fā)!^的示例性實施例的 附圖結(jié)合的以下具體描述中變得清楚，其中
圖1A是根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的OFDI球囊導(dǎo)管的示意圖1B是圖1A中所示OFDI球囊導(dǎo)管的照片；
圖2A是根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的、使用OFDI球囊導(dǎo)管獲得的 豬食管的透視圖的示例性圖像；圖2B是圖2A的豬食管的頂視圖的示例性圖像；
圖2C是圖2A的豬食管的食管壁的側(cè)視圖的示例性圖像；
圖￡是根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的、使用BE技術(shù)在人類對象中釆 集的示荷ff5f61圖像；
圖4是才艮據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的、用于處理和監(jiān)^a織的示例性 布置及其使用的示意圖5是使用圖4的示例性布置獲得的多個示例性m模式OFDI相圖
集以;sjit應(yīng)的組織結(jié)構(gòu)；
圖6A-6D是根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的、與針對平移樣本而采集 的OFDI數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)的示例性圖4象；
圖7A是使用本發(fā)明的示例性實施例獲得的示例性預(yù)激光處理OFDI 圖像；
圖像； ， ''、1 ' 1, ,
圖7C是使用本發(fā)明的示例性實施例獲得的示例性后激光處理OFDI
圖像；
圖7D是使用本發(fā)明的示例性實施例獲得的示例性后激光處理雙折射
圖像；
圖8是可以使用本發(fā)明的示例性實施例獲得的、從豬食管活體獲得的 綜合數(shù)據(jù)集中提取的示例性血管圖的圖像；
圖9是使用本發(fā)明的示例性實施例獲得的豬食管的示例性活體多普
勒流圖像；
圖IO是使用本發(fā)明的示例性實施例獲得的、作為波長的函數(shù)的水吸 收系數(shù)和對應(yīng)穿透深度的曲線圖ll是才艮據(jù)本發(fā)明另一示例性實施例的雙束導(dǎo)管探頭的示意圖12是根據(jù)本發(fā)明又一示例性實施例的三束導(dǎo)管探頭的示意側(cè)視圖 和正視圖13是根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的表簧(watch-spring)多通道 光學(xué)旋轉(zhuǎn)連接器的透視圖14是使用本發(fā)明的示例性實施例獲得的、可以向用戶提供反饋的、概念上的圖像呈現(xiàn)；
圖15是根據(jù)本發(fā)明又一示例性實施例的、并入光學(xué)開關(guān)的OFDI系 統(tǒng)的采樣臂的框圖16是根據(jù)本發(fā)明又一示例性實施例的、并入分光器的OFDI系統(tǒng) 的采樣臂的才匡圖17是根據(jù)本發(fā)明又一示例性實施例的、并入單個波分復(fù)用器的 OFDI系統(tǒng)的采樣臂的框圖18是根據(jù)本發(fā)明又一示例性實施例的、并入包層模耦合器和雙包 層光纖的OFDI系統(tǒng)的采樣臂的框圖19是根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的三端口旋轉(zhuǎn)耦合器和導(dǎo)管的框
圖20是才艮據(jù)本發(fā)明另一示例性實施例的、帶有對治療光后續(xù)去復(fù)用 并且能夠使成像光分路的單光纖旋轉(zhuǎn)耦合器的框圖21是根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的雙束線內(nèi)導(dǎo)管探頭的示意圖和
使用；
圖22 ;l^l據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的三束導(dǎo)管探頭和球囊導(dǎo)管的正 視圖和側(cè)視圖23是根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的、能夠生成可緩慢旋轉(zhuǎn)的治療 束和快速掃描成像束的基于微電機的裝置的側(cè)視圖24是根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的、并入跟隨有寬帶輔助放大器 的低功率可調(diào)電源的治療源的框圖25是根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例的、并入不同波長和極化的 多個激光二極管(LD)的治療源的框圖26是根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的、并入激光二極管條的波長可 調(diào)治療源以及由此產(chǎn)生的結(jié)果的圖示；
圖27是包括振鏡掃描器的系統(tǒng)的另一示例性實施例的側(cè)視圖及其使 用，其中該振鏡掃描器可以允許在組織的表面上將OFDI束進行反復(fù)掃 描;
圖28是根據(jù)本發(fā)明的OFDI系統(tǒng)的又一示例性實施例的示意圖，該 系統(tǒng)可以用來通過聲光移頻器檢測成像和監(jiān)視信號；圖29A是根據(jù)本發(fā)明的用于獲得與樣本的至少一個部分關(guān)聯(lián)的信息 的方法的示例性實施例的流程圖29B是根據(jù)本發(fā)明的用于控制樣本中溫度分布的方法的另一示例 性實施例的流程圖；以及
圖29C是根據(jù)本發(fā)明的用于向生物結(jié)構(gòu)的至少一個部分施加激光輻 射的方法的另一示例性實施例的流程圖。
在所有附圖中，相同標號和字符除非另有指明都用來表示所示實施例 的相似特征、元件、部件或者部分。另外，盡管現(xiàn)在將參照附圖詳細描述 主題發(fā)明，但是這是結(jié)合示例性實施例來完成的。本意在于可以對所述實 施例做出變化和修改，而并未脫離如所附權(quán)利要求限定的主JlliL明的真實 范圍和精神。
具體實施例方式
才艮據(jù)本發(fā)明的用于控制治療和4吏治療局部化的系統(tǒng)和方法的示例性 實施例可以基于由常規(guī)空間掃描激光束遞送的熱H。如在下文標識的出 版物33中所述，例如在沒有光化學(xué)或者相位轉(zhuǎn)變過程時，由組織吸收的 激光能量可以基本上或者完全地轉(zhuǎn)換成溫度上升。如在下文標識的出版物 34中所述，對于大于約10ms的膝光持續(xù)時間，超過60-70'C的溫度無論 持續(xù)時間如何一般都可能造成不可逆的蛋白質(zhì)變性和細胞死亡。當(dāng)能量被 吸收時，它可能因熱擴散而受到空間重新分布。在1983年，如在下文標 識的出版物35中所述，描述了以下示例性概念該概念提供了可以通過 使用比受熱體積的典型熱擴散時間更短的激光曝光來實現(xiàn)空間受限的顯 微外科效應(yīng)(選擇性光熱解效應(yīng))。對于相對大(>lmm)直徑的激光束 和1450nm左右的激光波長，針對生物組織的這一典型擴散時間可以是1 秒的數(shù)量級。在這些條件之下，溫度升高可以取決于激光功率密度Pd、 吸收系數(shù)jia和膝光時間t (如在下文標識的出版物33和34中所述)，如 下所示
<formula>formula see original document page 11</formula>方程i其中p是組織密度、c是熱容量而r是與半徑W為l/e2的高斯激光束的 中心之間的徑向距離。雖然這一近似忽略了激光在它傳播到組織中時的散 射，但是明確地包括散射的模型(如下文標識的出版物36中所述)在所 說明的條件之下表明與方程1的偏差少于10 % 。
由于吸收系數(shù)與波長有關(guān)，所以方程l表明激光參數(shù)Pd、 t和波長可 以用來控制熱傷害的深度和最小化對下層組織的附帶損傷。在光諳的可見 部分中操作之所以具有挑戰(zhàn)性是因為發(fā)色團的寬范圍支配了吸收，其中發(fā) 色團的濃度在不同組織和病理^Hf中是高度變化的。通過比較，生物組織 的1.45pm附近的吸收光鐠由水主導(dǎo)、因此可以在組織范圍中大致地恒定。 此外通過在例如從1375nm到1430nm的適度波長范圍中調(diào)諧，可以選擇 范圍在大于2mm到300nm的吸收長度。這一示例性范圍很好地匹配于上 皮損害的深度特征。
稀雖視
已經(jīng)針對監(jiān)視激光治療而考察了若干方式，包括對在消融過程中生 成的聲學(xué)瞬變的分析(如在下文標識的出版物37中所述的那樣)、組織反 射率的變化(如在下文標識的出版物38和39中所述的那樣)、用于區(qū)分 斑塊與血管壁的熒光光鐠學(xué))(如在下文標識的出版物40中所述的那樣)、 用以區(qū)別骨骼與神經(jīng)組織的等離子體光鐠學(xué)(如在下文標識的出版物41 中所述的那樣)和對在青光眼手術(shù)中用于受控鞏膜穿孔的激光光學(xué)探頭的 頂端處空化泡動力學(xué)的分析(如在下文標識的出版物42中所述的那樣)。 除了在出版物38和39中描述的基于反射率的過程之外，在每種這樣的方 法中，只有在熱傷害區(qū)已經(jīng)轉(zhuǎn)變跨過具體組織類型的邊R后才出現(xiàn)監(jiān)視 信號。沒有一種方法可以確定熱傷害的深度或者受損組織與相鄰存活組織 的空間關(guān)系。已經(jīng)通過監(jiān)視未被組織吸收的激光部分來實現(xiàn)某種程度的空 間分辨率。通過針來插入光纖，可以從受熱體積周圍的不同角度收集光， 并且可以測量與溫度有關(guān)的書:射變化(如在下文標識的出版物43中所述 的那樣)。也已經(jīng)針對將消融激光照射導(dǎo)致的組織物理去除以及散射變化 可視化而展示了 一種更直接方式高分辨率原位成像(如在下文標識的出 版物44中所述的那樣)。
根據(jù)本發(fā)明的監(jiān)視系統(tǒng)、方法和4支術(shù)的示例性實施例可以利用關(guān)于對 熱傷害的公知組織響應(yīng)的信息。這些示例響應(yīng)可以包括(但不限于)可能 由于激光加熱而造成的并且可以在起始低至45。C的溫度范圍觀察到的微 觀變形(如在下文標識的出版物33中所述的那樣)和^L射變化(如在下文標識的出版物36、 38和45中所述的那樣)、雙折射(如在下文標識的 出版物46中所述的那樣)以及血流(如在下文標識的出版物47中所述的 那樣)。根據(jù)本發(fā)明的方法和技術(shù)的示例性實施例的一個示例性方面在于 可以高空間分辨率地檢測這些熱響應(yīng)，以及以橫截面圖傳雄式隨m^組織 結(jié)構(gòu)一起呈現(xiàn)這些熱響應(yīng)。
眉于遂承歡^浴^^ ^W遂衷碟
根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例，可以提供能夠篩查和遞iiMt確引導(dǎo)的激 光治療的系統(tǒng)、裝置和方法。由于優(yōu)選地可用于綜合篩查和綜合治療的典 型長度標度可能不同，所以有可能分別地執(zhí)行這些目標。例如，(例如可 能作為第一步驟執(zhí)行的)篩查可以利用分辨率為細胞尺寸標度的綜合成像 技術(shù)。這一示例性過程可以用來標識用于后續(xù)治療的區(qū)域。在執(zhí)行篩查過 程之后，內(nèi)窺鏡探頭可以回指到指定區(qū)域，并且可以在實時指導(dǎo)之下執(zhí)行 治療，從而處理所有疾病并最小化附帶損傷。這一示例性結(jié)果可以通過例 如增加治療的有效性來改ii^巴雷特食管患者的處理，同時減少并發(fā)癥的 風(fēng)險。
雖然結(jié)合上皮癌的處理來進行描述，但是根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)、技術(shù)和 方法的示例性實施例可以適用于任何激光處理的應(yīng)用，包括(但不限于) 例如皮膚病學(xué)中的應(yīng)用。本發(fā)明的示例性實施例所解決的一些相關(guān)上皮癌 和癌前病變可以包括(但不限于)喉、子宮頸和印巢、膀胱、口腔和肺。 此夕卜，本發(fā)明的示例性實施例可以適用于監(jiān)視光動力學(xué)治療、射頻消融和 冷凍治療的領(lǐng)域，以提供對治療的深度和空間范圍的控制。
示辦廣銷廢查
為了執(zhí)行有效篩查過程，優(yōu)選對M面區(qū)域進行綜合檢查和應(yīng)用準確 診斷標準以便標識具體病理區(qū)。如在下文標識的出版物15-17中所述，已 經(jīng)針對專門的腸上皮化生、異形增生和腺癌而開發(fā)和m^各種oct診斷 標準。如在下文標識的出版物16中所述，例如針對從121位患者獲得的
288個活檢組織，用于診斷sim (與所有其它上層胃腸iiia織對比)的靈
敏度和特異性已經(jīng)確定分別為約97°/。和92%。然而直至最近為止，示例 性oct技術(shù)過于緩慢而無法對大的粘膜表面區(qū)域成像。如這里在下文中 討論的那樣，已經(jīng)有了可以克服這一時間問題并且提供對活體內(nèi)綜合食管 成像進行初步展示的i^JL
^孛;^磁成殺a^/2)J如上所述，下文標識的出版物21描述了 OFDI技術(shù)的t艮，作為OCT 技術(shù)運用的一種替代技術(shù)。雖然OFDI的檢測原理和光源(如在下文標識 的出版物22和23中討論的那樣)是有用的，但是對比度、分辨率和橫截
面圖像。OFDI的優(yōu)點之一在于OFDI具有更高的檢測靈敏度，因此能夠 實現(xiàn)圖像采集速度的明顯增加而無損于圖像質(zhì)量。如在下文標識的出版物 24中所述，用于這些初步研究的系統(tǒng)是針對內(nèi)窺鏡成像而專門設(shè)計的， 并且提供每秒10,000次深度掃描(A行)的采集速率、組織中8jim的軸 向分辨率和3.5mm的測距深度。這一示例性系統(tǒng)的成^U1度唯一地受限 于數(shù)據(jù)可以通過計算機的總線來傳送并且存儲到硬盤的速率。
為了綜a管成4象，可以根據(jù)本發(fā)明提供圖1A和1B所示的OFDI 導(dǎo)管的示例性實施例，該導(dǎo)管可以使用球嚢護套而居中于食管內(nèi)腔內(nèi)。示 例性導(dǎo)管可以包括探頭掃描儀2000，該掃描儀可以旋轉(zhuǎn)并且可以回拉內(nèi) 光芯2010。內(nèi)芯2010可以封閉于透明護套2020內(nèi)。在導(dǎo)管的遠端，球 囊2040在膨脹時可以4吏成像光學(xué)器件居中。成像束2030可以聚焦到食管 表面2050上。成<象束2030可以進行掃描以實現(xiàn)綜合成<象。球囊2040可 以具有1.8cm的膨脹直徑，并且可以允許4.5cm長度上的縱向成像而無需 重新定位。導(dǎo)管的光芯2010可以包括光纖、用于擴展光束的間隔物、用 于聚焦的梯度折射率透鏡和用于與導(dǎo)管的縱軸垂直地指引光束的直角棱 鏡。在殼內(nèi)制作并且在棱鏡的第二表面上放置小型圃柱透鏡。該透鏡補償 了塑料護套引起的散光并且在組織表面上造成衍射受限的光束(30nm直 徑)。在使用中可以按每秒約4轉(zhuǎn)的速率旋轉(zhuǎn)該示例性導(dǎo)管，這允許獲得 每圓形橫截面2500次軸向掃描。這一示例性O(shè)FDI系統(tǒng)可以記錄編碼器 信號以精確地跟蹤導(dǎo)管的旋轉(zhuǎn)和回拉。在重建3維數(shù)據(jù)集時4吏用此信息。
脊貪#初步郝
可以在兩頭 50kg的豬中執(zhí)行食管成像技術(shù)。雖然在個別圖中不可能 代表完整的20GB數(shù)據(jù)集，但是圖2A-2C中示出了信息內(nèi)容。例如在圖 2A的透視圖中，圖像2100提供整個成像食管的3D表現(xiàn)。在圖2B的正 視圖中，圖像2110示出了成像食管的單個橫向橫截面。在圖2C中，圖 像2120示出了食管的至少一個部分的放大橫截面圖像。分辨率為 10nmx20nmx30nm (r，9，z)的采樣可以產(chǎn)生綜合^^見數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集 可以立體地顯示為圖2A的用于映射和取向的圖像2100，或者顯示于高分辨率的橫截面圖像中，在這些橫截面圖像中可以將整個食管壁可視化，如
圖2B中的圖像2110那樣。圖2C的圖像2120的擴展視圖描繪了粘膜層 的體系結(jié)構(gòu)。
乂類》#初,4汆
在圖3中示出了示例性的單旋轉(zhuǎn)圖像2150。其中示出了患者的SIM 的標記特征(具有不規(guī)則表面的紊亂的上皮體系；存在大的上皮腺)。這 一患者具有在先的BE診斷并且在PDT之前執(zhí)行成像。
這些初步研究證實了 a )活體內(nèi)的綜合OFDI微觀成像是可行的；b) 可以將整個食管壁的體系結(jié)構(gòu)可視化；以及c)可以使用球囊定心探頭來 檢測人類對象中對于診斷SIM重要的特征。
羞視歡龍?zhí)藙?wù)#
組織蛋白和J!^f、蛋白可能因加熱而變性，這造成^U5(L變形(在下文標 識的出版物33中進行了描述)、散射增加(在下文標識的出版物36、 38 和45中進行了描述)、減少雙折射(在下文標識的出版物46中進行了描 述)和減少血流(在下文標識的出版物47中進行了描述)。以下描述提供 了根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的、用于使用示例性O(shè)FDI來監(jiān)視這些變化 的方法。在各示例性展示中，安裝新鮮獲得的豬食管樣本和十二指腸樣本 (作為SIM的媒介物)，其中在上皮表面上有微，見蓋玻片，從而可以模擬 球囊導(dǎo)管的近似壓力和熱傳導(dǎo)性。
在圖4中示出了根據(jù)本發(fā)明的、用于在激光照射過程中收集OFDI 信號的裝置及其使用的示例性實施例。例如，通過準直儀2200遞送處理 光。通過第二準直儀2220遞送成〗象光。處理束2210和成像束2230在到 達用薄蓋玻片2260覆蓋而擱置于墊板2280上的組織2270時交疊。該組 織由電動平移臺2290平移。成像束由透鏡2250聚焦。提供了描繪束交疊 的自頂向下的圖像2250。為了熱激發(fā)，可以使用準直的高功率高斯激光 束(例如直徑-l.lmm;波長-1450nm;功率-400mW)。 OFDI采樣束可 以在組織表面聚焦成例如23jim的1/e"雖度直徑并JJit準，使得它如圖4 中所示與激光斑交疊。在數(shù)據(jù)收集過程中，樣本可以保持于固定位置和/ 或4吏用電動臺來平移。
示辨，^形
當(dāng)激光能量沉積于組織中時，帶來的溫度升高可以使蛋白質(zhì)和^^、蛋 白變性?？梢酝ㄟ^銜見變形來證明這些變化，其中可以4吏用對相位敏感的OFDI來測量該微觀變形。以下數(shù)據(jù)證實了這一能力。
定點(fixed spot)-對于這樣的示例性實驗，樣本保持于固定位置。 在1450nm激光接通、以400mW的恒定功率保，定持續(xù)時間然后關(guān)斷 時，以約10kHz的速率持續(xù)地采集OFDI深度掃描。針對三個不同激光 膝光持續(xù)時間的代表性數(shù)據(jù)在圖5中表示為"M模式"圖像，其中豎軸 2300a、 2300b、 2300c代表組織內(nèi)的深度，水平軸2310a、 2310b、 2310c 表示時間，而使用顏色查找表2320來代表測量到的相移的量值(紅色= 正相移；藍色=負相移)。在各相移圖l象頂部的紅色水平線2330a、 2330b、 2330c表示激光接通的間隔。在初始激光膝光時已經(jīng)觀察到在負相移的下 方區(qū)域之上的正相移的表面區(qū)域。隨著激光照射繼續(xù)，相位從正轉(zhuǎn)變?yōu)樨?的深度逐漸地變深而上方相移的量值減少。在激光關(guān)斷之后沒有檢測到可 測的相移。蛋白質(zhì)變性造成局部銜見結(jié)構(gòu)變化和局部變形的病灶，該局部 變形作為干涉測量信號的相移而^L檢測到。隨著激光曝光繼續(xù)，活性變性 區(qū)域隨著上方組織變得完全變性而在深度上芟延。相移方向反向時的深度 標識了活性變性的病灶中心。
為了發(fā)汪這些結(jié)果，在激光膝光之后獲得組織結(jié)構(gòu)切片，而氯化硝基 四氯唑藍(nitro-blue tetrazolium chloride) (NBTC)染色用來評估激光 損傷的程度。NBTC染色對于作為不耐熱酶的乳^L氫酶(LDH)而言 正染色；繼熱誘發(fā)的細胞損傷之后i2JliL生LDH活性的損失，并且該活 性損失與細胞致死率相關(guān)(如在下文標識的出版物48和49中所述的那 樣)。因此，已經(jīng)選擇在未染色組織與染色組織之間邊界的深度作為激光 損傷的深度。在2340a、 2340b、 2340c中示出了對應(yīng)的相移數(shù)據(jù)和組織結(jié) 構(gòu)。初步發(fā)現(xiàn)認為，在熱變性組織與存活組織之間的邊界對應(yīng)于用OFDI 測量的相移的拐點。相移的深度導(dǎo)數(shù)定量地針對各A-行已經(jīng)加以確定并 且將傷害深度定義為該導(dǎo)數(shù)的最大負值點。以這一方式確定的深度在圖5 中作為與各M模式圖像相鄰的豎直線來提供并且示出了與組織形態(tài)學(xué)測 量的良好對應(yīng)。
部位平移(translating suot)-可以通過向現(xiàn)有OFDI導(dǎo)管添加治療激 光束使激光和OFDI束同時掃描，從而有助于對大的上皮表面區(qū)域的激光 處理。初步成像研究展示了利用尺寸為30nm的OFDI束的綜^管成像。 因此，應(yīng)當(dāng)可獲得在連續(xù)旋轉(zhuǎn)掃描上的lmm直徑激光束的精確對準。為 了在掃描之時模擬監(jiān)控，可以控制由計算機控制的平移臺2290(參見圖4) 以將采樣速率從1.8mm/s反復(fù)地轉(zhuǎn)換成0.9mm/s。在圖6A中示出了無激光照射而采集的OFDI強度圖像2400。分別對 于圖6B、 6C和6D中所示圖像2410、 2420和2430， 1450nm激光功率約 為400mW。樣本在膝光過程中的平移造成跨樣本表面的激光損傷線。由 于熱能量沉積可以與曝光時間成比例^Jl方殺1 )，所以激光損傷的深度 可以根據(jù)平移速率的倒數(shù)沿著該線而變化。從快平移和慢平移的區(qū)域獲得 的并且取向與該線垂直的組織結(jié)構(gòu)切片分別表明0.41mm和0.69mm的激 光傷害深度。與圖6B的圖像2410對應(yīng)的相移數(shù)據(jù)在圖6C中圖示為圖傳一 2420。與組織形態(tài)學(xué)測量的基本上一致，按照相移數(shù)據(jù)(最大負導(dǎo)數(shù))確 定的損傷深度在快速和慢速區(qū)域中可以分別是0.40mm和0.67mm。
戚W擬
斑點是在用相干照明進行成像時普遍觀察到的現(xiàn)象，并且表現(xiàn)為并不 顯得與微觀結(jié)構(gòu)相關(guān)的高強度和低強度粒狀圖案。在組織中，斑點一般歸 因于在以下光子之間的干擾這些光子在樣本內(nèi)的傳播過程中已經(jīng)穿越不 同#。如果組織內(nèi)的^t射體在移動，則即使在^^見標度斑點圖案也有可 能看起來在迅速波動。對斑點圖案時間演變的測量因此可以提供對樣本內(nèi) ^XC運動的洞察。這一示例性技術(shù)已經(jīng)被提供用于考察生物組織內(nèi)的生物 力學(xué)性質(zhì)(如在下文標識的出版物50中所述的那樣)和熱H (如在下 文標識的出版物51中所述的那樣)。已經(jīng)回顧了將這些概念延伸到對激光 組織與OFDI相互作用的深度分解監(jiān)視。
查看組織在激光曝光過程中的OFDI圖像表明了這一示例性技術(shù)的 潛力。在無激光膝光時，在OFDI中觀察到的斑點圖案在圖像的深度和橫 向范圍上保持恒定。在激光照射之下，觀察到斑點圖案在激光束的局部區(qū) 域中迅速波動。在慢運動查看時，觀察到斑點波動在組織表面附近開始而 隨時間向下傳播。為了量化這些觀察，確定了圖6B中所示的圖《象2410 的各深度點的斑點去相關(guān)率。具體而言，確定了 OFDI強度信號的時間自 相關(guān)函數(shù)的與深度有關(guān)的寬度。然后通過使用^JL查找表顯示自相關(guān)寬度 來生成斑點去相關(guān)圖像。圖6D的圖像2430是分別與圖6B和6C的圖像 2410和2420對應(yīng)的斑點去相關(guān)圖像?？梢杂^察到峰去相關(guān)2431率的深 度(圖6D中箭頭所示的黑帶)與樣本的平移速率和組織結(jié)構(gòu)中所示的激 光損傷的深度對應(yīng)地變化。就食管和十二指腸樣本而言，這一發(fā)現(xiàn)的一致 性確認了峰去相關(guān)率的深M用于確定激光傷害深度的可定量度量。
歡浙#
當(dāng)光在材料內(nèi)傳播時，如果折射率非各向同性，則光的極化狀態(tài)會變化。這一效應(yīng)稱為雙折射。許多組織、尤其AJ3^肉和^f、蛋白表現(xiàn)出強的 雙折射，該雙折射在加熱和熱變性時損失(如在出版物46中所迷的那樣)。 已經(jīng)描述了通過對雙折射損失的測量來量化燒傷深度的、對極化敏感的 OCT (PS-OCT )技術(shù)、方法#^^統(tǒng)—(卓見下文標識的出版物52和53 )。 在PS-OCT中，兩個檢測器通道可以被配置用以接^樣本返回的光的 正交極化狀態(tài)。雙折射樣本引起極化狀態(tài)與深度有關(guān)的旋轉(zhuǎn)，ilit成在各 通道中檢測的樣本光的百分比變化。如果將兩個通道之比顯示為橫截面圖 像中的灰度，則觀察到雙折射作為特征條帶圖案。
例如，圖4的裝置可以被修改為包括振鏡掃描器(galvanometric scanner),使得如圖27中所示在樣本保持固定而1450nm激光斑保持固定 于中心之時，可以跨組織的表面反復(fù)將OFDI束進行掃描。如圖27中所 示，可以通過第一準直儀2500遞送處理光，該準JX5l提供在由蓋片2540 覆蓋并且倚靠墊板2560的組織2550上入射的處理束2510。成像光可以 由第二準直儀2570提供，該準直儀產(chǎn)生由檢流計鏡2520指引經(jīng)itit鏡 2530的成像束2580。這一裝置/系統(tǒng)可以是適用于皮膚病學(xué)應(yīng)用的治療監(jiān) 視系統(tǒng)的示例性實施例。在激光照射過程中采集食管和十二指腸組織的 OFDI圖像或者視頻。
圖7A-7D示出了代表性數(shù)據(jù)的圖像。在激光照射之前采集的幀中， 在強度圖像2450中可以觀察到分層食管結(jié)構(gòu)(參見圖7A)，而在對應(yīng)極 化圖像2460中可以觀察到特征雙折射條帶(參見圖7B)。在激光膝光過 程中采集的幀中，上皮^t射強度可以在1.1mm激光斑2470內(nèi)明顯增加(參 見圖7C ),而在對應(yīng)極化圖像2480中的雙折射條帶(參見圖7D)可能丟 失?；仡櫬\動時的極化移動圖像，可以觀察到可能在表面附近開始而向 下蔓延的雙折射率減小的區(qū)域。這些觀察通常與變性組織的向下蔓延區(qū)域 一致。對雙折射百分比損失的測量是用于監(jiān)視激光熱損傷的量化度量。
我*
組織微觀結(jié)構(gòu)的熱誘變會更改光學(xué)散射。由于OFDI中的信號因散射
而生并且在大的動態(tài)范圍上可以檢測小的變化，所以考察將^:射測量用于
監(jiān),織中的熱誘變。在圖7B的圖像2460中觀察到的散射變化可以代 表對十二指腸和食管樣本的初步觀察。在某些情況下，已確定在上皮內(nèi)有
明顯散射變化，而在粘膜肌層和固有肌層的下層組織中變化相對較小。例 如，可以從散射測量中獲得激光損傷的兩個潛在量化度量深度分解散射 強度的變化和深度積分散射強度的變化。激光治療會改變血管和毛細管，這造成血流減少(如在下文標識的出
版物54中所述的那樣)。由于食管粘膜血管分布多，所以監(jiān)私k流變化可 以提供用于監(jiān)視激光治^tt,方法。在最近對豬的研究過程中釆集的圖 8的圖像2490在圖形上說明了豬食管血管分布。這一示例性圖像24卯是 通ii^開管式圖^Jt據(jù)以顯示上皮表面、就如同縱向打開和釘住固定食管 一樣生成的。強度數(shù)據(jù)已經(jīng)沿ii^組織的深度而積分。雖然這一類大標度 可視化是映射血管的便利方式，但是有可能將更靈敏和定量的方法/技術(shù)/ 系統(tǒng)用于測量血流。多普勒OCT (如在下文標識的出版物55和56中所 述的那樣)已經(jīng)針對可視化和量化組織中的血流而札艮示，并且已經(jīng)作為 一種用于在激光治療之后評估流的裝置而被考察(如在下文標識的出版物 57中所述的那樣)。借助OFDI的多普勒測量已經(jīng)被描述(如在下文標識 的出版物24中所述的那樣)并且同時測量活體結(jié)構(gòu)和流的可能性也被進 行回顧。
已經(jīng)在活豬的食管中采集了圖9的示例性圖像2590的橫截面視圖并 且將強度顯示為支變而將多普勒顯示為疊加色。此數(shù)據(jù)的坐標(r， 6)已 經(jīng)映射成笛卡爾坐標(豎直，水平)以求顯示簡單。這一結(jié)果對于在兩頭 豬中多個位置的觀察是具有代表性的。此外在多普勒圖像的時間序列中清 楚J^察到脈動流動。
原因效果測量
細胞蛋白質(zhì) 和膠J^、蛋白的 熱變性病灶變形相位和斑點
雙折射損失極化
/\散射強度
血管的熱凝結(jié)血流損失多普勒流&血管圖
基于初步考察，提出的測量可能是補充而只有在激光照射過程中才 適用的相移和斑點去相關(guān)可以更靈敏并且提供更大的空間分辨率.雙折 射、散射和流的變化是持久的并且可以適用于在激光處理之后跟蹤成像。
示辨遂控浙
除了監(jiān)視激光熱傷害之夕卜，有效的適形激光治療也可以使用對被處理 組織的體積的精確控制。 一種用以控制處理深度的示例性方式是在用于熱 局限的條件內(nèi)操作以便最小化附帶損傷，并且操控激光波長、功率和啄光 時間以控制熱傷害的深度。在橫向維度(沿著上皮表面)可以通過使用光
19柵掃描的空間校準束來控制熱傷害。直徑為l-3mm并適當(dāng)定義邊緣的平 頂束可以允許空間控制而又允許通過光柵掃描來治療大的上皮區(qū)域。下文 在方程1的背景下在這里描述示例性激光控制M。方程1的溫度分布一 般只有在弱散射^M工才適用，
鍵長
根據(jù)方程l的溫度分布，不言而喻Ha將可能是用于控制激光傷害深
度的最優(yōu)參數(shù)。雖然^是樣本的特征而不是外部可控^lt，但是在本發(fā) 明中利用m對波長的相關(guān)性來實現(xiàn)深度控制.在本發(fā)明中，以在水吸收 主導(dǎo)的較長波長的吸收系數(shù)為目標。由于水含量在上皮組織中近似地恒 定，所以可以通過少量改變激光波長來嚴密地調(diào)節(jié)熱傷害深度。在接近 1.45jun的水吸收帶附近，吸收長度(參見圖10的曲線圖2595)在窄的 光錯范圍(1375nm到1430nm)內(nèi)范圍從0.3mm到大于2mm。這些長度 很好地對應(yīng)于適合于處理上皮疾病的特征長度標度。在1450nm水吸收帶 附近可^^作的可調(diào)激光可以通過波長調(diào)諧用來控制治療.
^單和錄^持錄^7V
在回顧方程1時，吸收系數(shù)不僅僅是控制溫度分布的指數(shù)深度衰減而 已；例如它也可以控制幅度.由于幅度項也依賴于功率密度和膝光持續(xù)時 間，所以這些變量可以用來標準化幅度而又允許改變吸收系數(shù)。
迎程#鍵麟
在評價所提出的新治療時，可能重要的是估計優(yōu)選過程時間，并且在 竟爭性的方式以及臨床設(shè)置和患者接受度所特有的約束背景下評價這一 估計。PDT目前應(yīng)用于內(nèi)宛鏡設(shè)置中BE的處理并且要求20分鐘量級的 過程時間。對于示例性適形激光治療技術(shù)，可以按照2At/(7irv)來估計過 程執(zhí)行時間，其中At是處理面積、r是激光斑半徑而v是激光斑掃描速 率。對于60mm的食管處理長度和20mm的食管直徑。
根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例，能夠摘:供可以允許受控激光氣良的 組合系統(tǒng)。在一個示例性實施例中，可以用內(nèi)宛鏡檢查的方式將示例性系 統(tǒng)用于適形激光治療，該適形激光治療能夠綜合處理上皮損害而又最小化 對相鄰組織的附帶損傷。
示夕,^殺鍵沒^"
根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例，可以提供一種用于通過監(jiān)視和控制的組 合來執(zhí)行上皮疾病適形激光治療的系統(tǒng)。由于激光束易于成形和在空間上進行掃描，并且由于橫向平面(沿著食管的表面)中的裕度不那么關(guān)鍵，
深度?；谏鲜鼋：头治?，有可能利用激光波長和功率以及掃描速度來
改變在臨^#4^的范圍上激光損傷的深度，而不明顯改變橫向傷害程 度。
^W遂治^炎^袁f
在約1375nm與1430nm之間的激光波長可以提供范圍從大于2mm 到小于0.3mm的吸收長度。半導(dǎo)體激光器可以在這一光譜范圍中工作。 由于這樣的激光器可以是緊湊的并且在環(huán)境上穩(wěn)定，所以這些激光器可以 有效地使用于臨床應(yīng)用中。然而，適合于這一具體波長范圍的材料可能不 標準。通過四價旨雜YAG (Cr4+:YAG)這一固體激光材料可以提供用 于根據(jù)本發(fā)明的方法的示例性實施例的早期測試階段代價不那么高的替 代方式。例如，可以實施這一材料在1340nm-1570nm這一光鐠范圍的可 調(diào)性(如在下文標識的出版物58和59中所述的那樣)。在下文標識的出 版物60-65中描述了在近紅外光諉范圍中運行的可調(diào)固體激光器的示例性 設(shè)計和構(gòu)造。在激光諧振器外部的機電遮擋板可以用來接通/關(guān)閉示例性 激光器。
示辨遂^式系鍵
可以提供能夠與圖4和圖27中示出的以及這里描述的系統(tǒng)類似的、 根據(jù)本發(fā)明的臺式光學(xué)系統(tǒng)的一個示例性實施例。例如，OFDI釆樣束可 以在樣本上聚焦成 25nm的直徑。可以使用標準z掃描技術(shù)來確定以及可 以在OFDI橫截面圖像中記錄該焦點的軸向位置。樣本在OFDI圖像窗內(nèi) 的后續(xù)軸向定位可以保證用于所有樣本的恒定焦點位置。可以使兩個W目 對于彼此固定而樣本垂直于激光束軸平移來收集數(shù)據(jù)。
拔i和OF2)/ 乂 W^銀勝定在養(yǎng)記殺
根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例，在OFDI束與激光斑的中心之間的偏移 對于監(jiān)視而言不是關(guān)鍵的?？梢葬槍Ω鞣N偏移來收集OFDI數(shù)據(jù)(如4 中所示)以確定產(chǎn)生最大的所指示的熱傷害深度的偏移。這一偏移然后可 以使用于所有后續(xù)研究中并且可以如下記錄。在樣本保持固定(未平移) 之時，可以在樣本的表面上誘發(fā)少許低功率的持續(xù)時間短的上皮燒傷。如 圖7中所示，上皮散射的增加可以在OFDI中容易地觀察到并且按照激光 束輪廓的限定在空間上局部化。雖然在圖4中未示出，但是OFDI束可以
21200780010692.6
說明書第18/31頁
通過提供二維掃描的一對檢流計轉(zhuǎn)送到聚焦透鏡。檢流計可以用來生成樣
本的端面OFDI圖像，而上皮燒傷可以表現(xiàn)為散射增加的圓。然后可以定 位和固定檢流計，使得以所需偏移來定位OFDI束(如圖4中示意性地示
稀絲長敘
這一實驗的目的之一是測試用于實現(xiàn)激光損傷深度的臨床相關(guān)變化 的、根據(jù)本發(fā)明的改變波長和將功率標準化的示例性沖支術(shù)和方法。激光波 長可以在激光斑尺寸和掃描速度保持固定的情況下以2nm的步長從約 1375nm到1405nm變化。對于各波長，可以調(diào)整激光功率使得方程1中 的乘積Pd0Ha可以維持恒定。這應(yīng)當(dāng)產(chǎn)生寬度恒定的線而損傷深度范圍從 約0.25mm至1.5mm。
稀幼潘遽單裙放
用于影響治療深度的根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例可以包括縮放 掃描速率。例如，治療束掃描速度可以從lmm/s到5mm/s變化。較慢的 掃描速度允許熱傳導(dǎo)至組織的較深區(qū)域所需的時間，從而產(chǎn)生較深入治 療。
淡^￡和OFZ)/ ^t好^辨遂;t在希記表
為了保證準確的治療監(jiān)視，可以控制在OFDI采樣束與激光斑之間的 空間關(guān)系。
示鄰嫂沖蕃裙探興談^
本發(fā)明的一個示例性實施例可以如圖11中所示包括用于綜合體積成 像和同時激光治療的內(nèi)窺鏡探頭。例如，可以4吏用兩個束轉(zhuǎn)送光學(xué)器件 2640a和2640b，其中一個傳送成像光2640b而另一個傳送治療光2640a, 這些轉(zhuǎn)送光學(xué)器件放置于封閉在第一透明護套2600內(nèi)的殼2630內(nèi)。(如 上所述的)球囊定心機構(gòu)2620可以用來維持在光學(xué)探頭2630與組織表面 2610之間的恒定距離?？梢酝ㄟ^分離的光纖2641a和2641b遞送激光束 和OFDI束。各光纖可以具有它自己的轉(zhuǎn)送光學(xué)器件以產(chǎn)生獨立可控的斑 尺寸。本發(fā)明的又一示例性實施例可以包括i殳計用以產(chǎn)生交疊斑的這些轉(zhuǎn) 送光學(xué)器件。光纖和遠端光學(xué)器件可以容納于繞線驅(qū)動軸中并放置于與球 囊護套相同的球囊定心探頭內(nèi)部。
可以使用附接到驅(qū)動軸近端的由計算機控制的平移臺來激勵縱向掃 描。這一示例性裝置可以與能夠用于初步研究中回拉食管成像的裝置相同。與使用圖13中所示的示例性旋轉(zhuǎn)耦合器2卯0的自動化旋轉(zhuǎn)一樣，驅(qū) 動軸的手動旋轉(zhuǎn)也是可能的。在本發(fā)明的一個示例性實施例中，內(nèi)窺鏡系 統(tǒng)可以大視野地篩查疾病、準確監(jiān)視激光與組織的相互作用并且精確地控 制激光治療。這樣的示例性實施例的應(yīng)用之一可以是對上皮癌及其前體的 標識和處理。在又一示例性實施例中，該系統(tǒng)除了可以直接^#篩查、監(jiān) 視和控制之外還可以并入過程和軟件模塊。
在又一示例性實施例中，該系統(tǒng)可以用來生成整個遠端食管的高分辨 率3維圖，以有助于治療計劃。隨后如圖14中所示，可以向用戶呈現(xiàn)包 括三個區(qū)段的'活的，橫截面圖像。圖像的右區(qū)段2700可以是在緊接在治 療激光之前的組織，圖像的中心2730可以是具有標志2740的激光位置， 該標志指定了治療區(qū)，而圖像的左區(qū)段2710可以是已經(jīng)處理過的組織。 由于三個束可以持續(xù)掃描，所以組織可以在圖像更新時表現(xiàn)為從右到左移 動。用戶(例如內(nèi)窺鏡醫(yī)師)可以操作控制伺服器來開始/停止處理和增 加或者減少治療深度。通過查看處理區(qū)2710并且前瞻未處理組織2700， 用戶能夠操縱激光治療區(qū)并且使之與預(yù)期目標一致。
在圖12中示出了根據(jù)本發(fā)明的用于通過定心球囊來成像、監(jiān)視和激 光治療的內(nèi)窺鏡探頭的示例性實施例。這一示例性探頭可以旋轉(zhuǎn)以在周邊 掃描食管，并且可以較慢速率地縱向平移以限定用于治療的部分。這一探 頭可以包括例如三個或者更多光學(xué)通道用于在激光照射之前對組織成《象 的第一通道2800c、用于處理的第二通道2800b和用于監(jiān)視的第三通道 2800a。各光纖可以通過球囊分離地橫向成像到食管壁上。所得輸出束的 對準可以使得在順時針方向上旋轉(zhuǎn)時，成像束充分地領(lǐng)先于處理束，從而 可以對未處理組織采樣。監(jiān)視束可以被對準為落入激光斑內(nèi)。在三個束的 初始對準之后，光學(xué)器件可以用環(huán)氧樹脂粘合并且可以使得對準固定。
示辨#凌餘錄
在圖13中示出了^L據(jù)本發(fā)明的示例性旋轉(zhuǎn)耦合器，該旋轉(zhuǎn)耦合器可 以將三通道導(dǎo)管連接到OFDI系統(tǒng)，并且可以稱之為"表簧"旋轉(zhuǎn)結(jié)(因為 它可以倚靠于兩個同心巻軸上)。例如，當(dāng)內(nèi)巻軸2卯0在一個方向上旋轉(zhuǎn) 時，光纖從外巻軸2910纏繞到內(nèi)巻軸2卯0上。在^^吏方向反向時，光纖可 以從內(nèi)巻軸展開.可以使用帶狀光纖，而間隙與帶狀寬度匹配的兩個平行 板2920可以保證線團保持平坦而無束綽。板可以充分地大，使得在要求 相Jl旋轉(zhuǎn)之前有可能多達例如100次旋轉(zhuǎn)。就lmm的激光斑而言，6cm 長的食管部分的完全處理可以是60轉(zhuǎn)。可以使用小于10cm的板直徑除了容納三個光學(xué)通道之外，根據(jù)本發(fā)明的裝置和系統(tǒng)的這一示例性實施 例可以避免因氣隙耦合器引起的損失和反向反射。
^辨#漆遽^桌和義理
根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)和裝置的又一示例性實施例可以利用例如高速咸 像系統(tǒng)。數(shù)字采集和處理系統(tǒng)的示例性實施例可以基于用于實時采集、處
理和存儲OFDI信號的VEM總線硬件。這樣的示例性系統(tǒng)和裝置的示例 性部件可以包括VME底盤，該底盤包含駐留于單板計算機上的高速數(shù)字 轉(zhuǎn)換器和通向RAID存儲陣列的光纖鏈路。該示例性系統(tǒng)和裝置可以經(jīng)由 主機處理器(例如個人計算機)控制。模擬OFDI信號可以使用具有集成 的現(xiàn)場可編程門陣列(FPGA)處理器的寬帶接收器(例如12比特、 210MS/s)來數(shù)字化。釆集板上駐留的處理能力可能至關(guān)重要，因為原數(shù) 據(jù)速率對于OFDI系統(tǒng)的兩個極化通道而言可以是800MB/s。 FPGA處理 器可以被配置或者編程用以將各極化通道從頻域變換成代表反射率比對 深度的1024單元陣列(一個A線)。此數(shù)據(jù)可以傳遞到單板計算機，以 便后續(xù)處理并且在將最終數(shù)據(jù)傳送到^J[ RAID陣列之前組合兩個通道。 最終數(shù)據(jù)存儲速率可以例如是400MB/s。通it^多個^Syt剝離數(shù)據(jù)，可以 持續(xù)維持這一數(shù)據(jù)速率。
根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例的處理裝置上的軟件可以允許用戶 對示例性系統(tǒng)的控制，并且可以實現(xiàn)實時下采樣速率的圖像的顯示。例如， 可以在如下兩個示例性模式下使用示例性系統(tǒng)全數(shù)據(jù)速率的突發(fā)模式和 半數(shù)據(jù)速率的連續(xù)模式。示例性內(nèi)窺鏡系統(tǒng)和裝置可以包括上述部件和軟 件，并且可以提供附加過程(例如軟件)以對FPGA處理器和單板計算 機進行編程，從而有助于相移、雙折射、斑點和多普勒信號的實時計算。 Vertex 4 Pro FPGA和四重G4單板計算機的組合計算能力可以足以實時 顯示監(jiān)^L信號。
稀勝歡龍
使用方程l，可以通過使用4倍增加激光功率使斑尺寸翻倍而又維持 恒定掃描速率，以便維持組織中的恒定溫度分布。在斑尺寸恒定時使掃描 速率翻倍應(yīng)當(dāng)使用翻倍的激光功率。根據(jù)本發(fā)明的激光裝置的一個示例性 實施例可以利用單發(fā)射器半導(dǎo)體激光二極管。先前設(shè)備已經(jīng)使用包括用于 波長控制的衍射光柵的簡易外部空腔設(shè)計在這一光鐠范圍提供大于3W 的激光功率?？梢曰趤碜噪娢挥嫷哪M信號經(jīng)由OFDI系統(tǒng)的主機處理 裝置來控制激光功率和波長。電位計可以是用戶(例如內(nèi)窺鏡醫(yī)師)可以用來增加或者減少激光損傷深度的手持表盤。
根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)和方法的示例性實施例可以向搮作者提供包括組 織橫截面圖像的用戶接口。該圖像可以持續(xù)更新，并且可以包括已延理的
的指定。用戶接口可以在主機處理裝置上被編程，并且可以使用來自
FPGA處理器和單板計算機的計算結(jié)果。圖像和激光參數(shù)可以存檔到 RAID陣列。
在本發(fā)明的又一示例性實施例中，成像系統(tǒng)/裝置100可以如圖15的 框圖中所示使用光學(xué)開關(guān)115連接到三光纖探頭。如上文參照圖12所描 述的，這樣的示例性探頭可以包括兩個成像光纖和一個治療光纖。開關(guān) 115可以例如在治療成像過程中將成像光交替地耦合到可以用來釆集再治 療圖像的兩個成像光纖120a、 120b之一。治療光源105可以直接連接到 治療光纖125c。光纖可以連接到可以例如是圖12中所示的示例性導(dǎo)管的 導(dǎo)管130。來自成像系統(tǒng)100的信號可以控制光學(xué)開關(guān)115的狀態(tài)。
在圖16中所示的才艮據(jù)本發(fā)明的又一示例性實施例中，示例性成^f象系 統(tǒng)/裝置200可以經(jīng)由能夠?qū)⒐怦詈系絻蓚€成像光纖220a、 220b的分光器 215耦合到比如圖12中所示導(dǎo)管這樣的示例性三端口導(dǎo)管。這一示例性 成像系統(tǒng)可以使用5^長度編碼技術(shù)來分離各圖像信號。為了生成差別的 路徑長度，可以在一個光纖220b或者多個光纖中設(shè)置光學(xué)延遲235。治 療光源205可以直接或者間接耦合到導(dǎo)管的治療光纖225c。
在圖17中所示才艮據(jù)本發(fā)明的示例性成像系統(tǒng)/裝置800的又一示例性 實施例中，可以使用單波分復(fù)用器810將光與治療源805組合。組合光可 以耦合到單光纖旋轉(zhuǎn)耦合器、然后耦合到示例性單光纖導(dǎo)管，比如圖21 中所示的導(dǎo)管。
在圖18中所示的根據(jù)本發(fā)明的成像系統(tǒng)/裝置900的又一示例性實施 例中，可以使用下述包層模耦合器將光與治療光905組合該包層模耦合 器將成像系統(tǒng)卯0的M單模光纖卯l耦合到雙包層光纖911的單模芯， 而將治療光從多模光纖906耦合到雙包層光纖911的包層模。
圖19示出了經(jīng)由比如圖13中所示耦合器這樣的多通道旋轉(zhuǎn)耦合器 410在例如圖15和16中示意地所示系統(tǒng)這樣的具有三個輸出光纖405a、 405b、 405c的系統(tǒng)400與比如圖12中所示導(dǎo)管這樣的三端口導(dǎo)管415之間的示例性連接。
圖20示出了根據(jù)本發(fā)明的示例性系統(tǒng)300的示意圖，在該系統(tǒng)中包 含成像光和治療光的單光纖305可以耦合到單通道旋轉(zhuǎn)耦合器310。例如 在旋轉(zhuǎn)耦合器310之后，光可以由波分復(fù)用器(WDM) 3鄰分割，該 WDM將成像光分離到第一光纖332上而將治療光分離到第二光纖331 上。還可以使用具有兩個成像端口 336a和336b的分光器335來進一步分 離成4象光。光纖31、 336a、 336b可以連接到三端口導(dǎo)管325這一設(shè)計， 比如圖12中所示的導(dǎo)管。導(dǎo)管部分320可以是柔性的從而允"^午內(nèi)窺鏡插 入，而包含WDM330和分路器335的部分可以封閉于剛性管315內(nèi)以保 護這些部件。
圖21示出了根據(jù)本發(fā)明的遠端光學(xué)器件裝置的示例性實施例的側(cè)視 圖，該裝置可以從單模光纖1101產(chǎn)生單成像束1125和分離的治療束1120。 例如，包含成像光和治療光的來自光纖的光可以先由第一 GRIN透鏡1100 聚焦。光然后傳遞到波分復(fù)用棱鏡1105中，該棱鏡可以向上指引治療光 波長以產(chǎn)生治療束1120，而將成像光波長發(fā)送到第二 GRIN透鏡1110， 該透鏡可以交替地聚焦成像光并且將它引至向上指引成像束1125的最終 棱鏡1115。棱鏡1105和1115的角度可以使得讓^fr距設(shè)備的適當(dāng)距離處 交疊。
圖22示出了根據(jù)本發(fā)明的三端口導(dǎo)管的示例性實施例的側(cè)視圖和正 視圖。該示例性導(dǎo)管可以包括三個光纖1005，這些光纖連接到殼1040內(nèi) 部的V槽1020中包含的三組聚焦光學(xué)器件1035。聚焦光學(xué)器件可以提供 束聚焦。微棱鏡1025可以將光束向上重定向通過圓柱透鏡1030，該圓柱 透鏡對透明護套1000所引起的散光進行校正。球嚢1010定心機構(gòu)可以用 來維持光學(xué)器件1035居中于內(nèi)腔組織1015內(nèi)。在端視圖中可以看見監(jiān)視 束1050c、治療束1050b和預(yù)成4象束1050a。殼1040可以適于通過比如圖 13中所示耦合器這樣的多通道旋轉(zhuǎn)耦合器來旋轉(zhuǎn)。
圖23示出了可以利用小型電機1260來實現(xiàn)成像^t轉(zhuǎn)的根據(jù)本發(fā)明 的導(dǎo)管的示例性實施例的側(cè)視圖。例如，電機1260可以封閉于透明護套 1235內(nèi)。電機軸的旋轉(zhuǎn)可以旋轉(zhuǎn)棱鏡1220。成像光可以經(jīng)由光纖1210耦 合到遠端光學(xué)器件，其中光可以由聚焦光學(xué)器件1215聚焦而由反射器 1225反射到棱鏡1220上。棱鏡1220的旋轉(zhuǎn)將成〗象束在周邊掃描?？梢?通過與光纖1210相同的腔管來實現(xiàn)電機的電連接。治療光耦合到光纖 1200上的遠端光學(xué)器件。這一治療光可以^^用聚焦光學(xué)器件1250來聚焦并以相對于內(nèi)護套1235固定旋轉(zhuǎn)角的棱鏡1245側(cè)向指引。成《象束因此掃 過固定治療部位。通過整個內(nèi)護套1235在外護套1240內(nèi)的旋轉(zhuǎn)來實現(xiàn)治 療部位的平移?？梢酝ㄟ^使用比如圖13中所示的耦合器這樣的多通道旋 轉(zhuǎn)耦合器來實現(xiàn)這一示例性旋轉(zhuǎn)。導(dǎo)管可以使用球嚢42S5來將光芯1230 居中。
圖24示出了具有波長可調(diào)性的根據(jù)本發(fā)明的激光治療源的示例性實 施例的框圖，該激光治療源利用了低功率波長可調(diào)源600，在該可調(diào)源之 后是用以增加光功率的寬帶輔助放大器605。
圖25示出了并入不同波長和極化的多個激光二極管500a、 500b、 500c、 500d的激光治療源的示例性實施例的功能框圖和用以實施這樣的 裝置的示例過程。例如，光可以由極化復(fù)用器505a、 505b和波分復(fù)用器 510組合至單模光纖515?？蛇x地，光可以耦合到多模光纖520?？焖倌?加擾器525可以用來對從多模光纖輸出的橫向模圖案快速加擾?？梢栽趩?模光纖上輸出光的其他源裝置可以使用類似設(shè)計將光耦合到多模光纖。
圖26示出了根據(jù)本發(fā)明的治療光源及其使用的示例性實施例。例如， 激光二極管條700可以與多個波長701a-g —起使用。各波導(dǎo)可以通過透 鏡裝置705和光柵710以及部分反射端鏡耦合到自由空間激光腔。由于光 柵的波長色散，各波導(dǎo)所形成的激光器在不同波長發(fā)出激光。因此通過調(diào) 整對各波導(dǎo)701a-g的驅(qū)動電流，可以調(diào)整激光輸出720的功率和光鐠形 狀。
在根據(jù)本發(fā)明的又一示例性實施例中，可以修改單OFDI系統(tǒng)以有助 于通過使用圖28中所示的聲光移頻器~險測成<象信號和監(jiān)視信號。例如， 波長掃描激光源300可以由第一分路器3020分離以產(chǎn)生采樣臂路徑和參 考臂路徑。采樣臂路徑由第二分路器3030進一步分離，其中這一分路器 的笫一輸出被引向第一移頻器3061而第二輸出被引向第二移頻器3060。 各移頻器可以用單獨頻率來驅(qū)動。來自笫一移頻器3061的光可以通過光 環(huán)行器3071耦合到與圖13中耦合器相似的三光纖旋轉(zhuǎn)耦合器3110的成 像光纖3072。來自第二移頻器3060的光可以通過環(huán)形器3070耦合到同 一旋轉(zhuǎn)耦合器的監(jiān)視光纖3073v
分離的治療激光3010可以耦合到第三治療光纖。在成像光纖3072 和監(jiān)視光纖3073上的返回光可以在光學(xué)組合器3080上重新組合，并在第 二組合器3090與參考臂的光混合，其中輸出被引向一組檢測器3100。由 于移頻器，因成像光所致的干擾信號和因監(jiān)視光所致的干擾信號以分離的栽波頻率加以編碼并且可以通過常規(guī)頻域技術(shù)來分離。
圖29A示出了根據(jù)本發(fā)明的用于獲得與樣本的至少一個部分關(guān)聯(lián)的 信息的方法的示例性實施例的流程圖。例如，在步驟3100中可以在樣本 的該部分中引起溫度變化。在步驟3110中，至^-個第一電磁輻射可以 轉(zhuǎn)發(fā)到在樣本的該部分附近或者該部分中的區(qū)段。在步驟3120中，可以 根據(jù)(i)從該區(qū)段提供的至少一個第二電磁輻射的相位和/或(ii)第二電 磁輻射的相位和/或幅度的變化率來標識在多個深度上該區(qū)段的變形。
圖29B示出了根據(jù)本發(fā)明的用于控制樣本中溫度分布的方法的另一 示例性實施例的流程圖。例如，在步驟3130中，可以在特定波長向樣本 中的區(qū)段提供電磁輻射。在步驟3140中，當(dāng)可以向該區(qū)段提供電磁輻射 時，可以通過修改電磁輻射的特定波長來控制溫度分布。
圖29C是根據(jù)本發(fā)明的用于向生物結(jié)構(gòu)的至少一個部分施加激光輻 射的方法的另一示例性實施例的流程圖。例如，在步驟3150中，可以向 該部分^^供激光輻射的束，而激光束的橫截面積是所迷至少一個部分的整 個面積的至多約1/10。在步驟3160中，可以(I)基于預(yù)定圖案、(II)
^"娜封義妖
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權(quán)利要求
1.一種用于向生物結(jié)構(gòu)的至少一個部分施加激光輻射的方法，包括a)向所述至少一個部分提供所述激光輻射的束，其中所述束的橫截面面積是所述至少一個部分的整個面積的至多約1/10；以及b)在以下情況至少之一向所述至少一個部分施加所述束(I)基于預(yù)定圖案，(II)在調(diào)制所述激光輻射的波長之時，或(III)在監(jiān)視所述激光輻射的施加深度之時。
2. 根據(jù)權(quán)利要求所述1的方法，其中所述激光輻射以特定波長轉(zhuǎn)發(fā) 到所述樣本的至少一個部分；以及還包括c) 在步驟(a)過程中，通過修改所述激光輻射的所述特定波長來控 制所述樣本中的溫度分布。
3. 根據(jù)權(quán)利要求所述l的方法，還包括d) 在步驟(a)之前在所述樣本的如下區(qū)段中引起溫度變化該區(qū)段 在所述樣本的所述至少一個部分附近或者在所述樣本的所述至少一個部 分中；以及e) 根據(jù)以下至少之一來標識所述區(qū)段在多個深度的變形(I)從所 述區(qū)段提供的至少一個另外的激光輻射的相位，或者(II)所述至少一個 另外的激光輻射的相位或者幅度中至少之一的變化率。
4. 根據(jù)權(quán)利要求所述1的方法，其中在調(diào)制所述激光輻射的掃描速 度或者功率中的至少之一之時，向所述至少一個部分施加所述束。
5. 根據(jù)權(quán)利要求所述l的方法，其中所述束具有包含所述激光輻射的至少50%功率的第一橫截面寬度，其中當(dāng)沿著所述至少一個部分中的預(yù)定路徑向所述生物結(jié)構(gòu)施加所 述束時，向所述生物結(jié)構(gòu)中的具有第二寬度并且包括所述預(yù)定路徑的第二 區(qū)域施加的所述激光輻射的能量的量近似地恒定，以及其中所述第一寬度和第二寬度近似J^目同，并且是在與所述束的平移 方向橫切的方向上加以測量的。
6. 根據(jù)權(quán)利要求所述1的方法，其中所述束具有以下形狀:該形狀向上的積分近似地恒定。
7. 根據(jù)權(quán)利要求所述1的方法，還包括使用至少一個非圃形孔徑來 使所述束成形。
8. 根據(jù)權(quán)利要求所述l的方法，還包括修改所述束的形狀為非圓形。
9. 根據(jù)權(quán)利要求所述1的方法，其中所述預(yù)定路徑近似地是以下至 少之一(i)近似螺旋形、(ii)近似圓形或者(iii) 一組近似平行線。
10. 根據(jù)權(quán)利要求所述l的方法，其中所述生物結(jié)構(gòu)具有管狀形狀。
11. 一種用于向生物結(jié)構(gòu)的至少一個部分施加激光輻射的系統(tǒng)，包括第一裝置，其被配置用以向所述至少一個部分提供所述激光輻射的 束，其中所述束的橫截面面積是所述至少 一個部分的整個面積的至多約 1/10;以及第二裝置，其被配置用以在以下情況至少之一向所述至少一個部分施 加所述束(I)基于預(yù)定圖案，(II)在調(diào)制所述激光輻射的波長之時， 或(III)在監(jiān)視所述激光輻射的施加深度之時。
12. 根據(jù)權(quán)利要求所述ll的系統(tǒng)，其中所述激光輻射以特定波長轉(zhuǎn) 發(fā)到所述樣本的至少一個部分；以及還包括第三裝置，用以當(dāng)所述束提供給所述至少一個部分時，通過修改所述 激光輻射的特定波長來控制所述樣本中的溫度分布。
13. 根據(jù)權(quán)利要求所述ll的系統(tǒng)，還包括第四裝置，其被配置用以在所述束41供給所述至少一個部分之前在所 述樣本的如下區(qū)段中引起溫度變化該區(qū)段在所述樣本的所述至少一個部 分附近或者在所述樣本的所述至少一個部分中；以及第五裝置，其被配置用以根據(jù)以下至少之一來標識所述區(qū)段在多個深 度的變形(i)從所述區(qū)段提供的至少一個另外的激光輻射的相位，或者 (ii )所述至少一個另外的激光輻射的相位或者幅度中至少之一的變化率。
14. 根據(jù)權(quán)利要求所述11的系統(tǒng)，其中在調(diào)制所述激光輻射的掃描 速度或者功率中的至少之一時，向所述至少 一個部分施加所述束。
15. 根據(jù)權(quán)利要求所述ll的系統(tǒng)，其中所述束具有包含所述激光輻射的至少50 %功率的第 一橫截面寬度，其中當(dāng)沿著所述至少一個部分中的預(yù)定路徑向所述生物結(jié)構(gòu)施加所 述束時，向所述生物結(jié)構(gòu)中具有第二寬度并且包括所述預(yù)定路徑的第二區(qū) 域施加的所述激光輻射的能量的量近似地恒定，以及其中所述第 一寬度和第二寬度近似地相同，并且是在與所述束的平移 方向橫切的方向上加以測量的。
16.根據(jù)權(quán)利要求所述ll的系統(tǒng)，其中所述束具有以下形狀該形方向上的積分近似地恒定。
17. 根據(jù)權(quán)利要求所述ll的系統(tǒng)，還包括配置用以使用至少一個非 圓形孔徑來4吏所述束成形的第六裝置。
18. 根據(jù)權(quán)利要求所述11的系統(tǒng)，還包括配置用以修改所述束的形 狀為非圓形的第七裝置。
19. 根據(jù)權(quán)利要求所述11的系統(tǒng)，其中所述預(yù)定路徑近似地是以下 至少之一(0近似螺旋形、(ii)近似圓形或者(iii) 一組近似平行線。
20. 根據(jù)權(quán)利要求所述ll的系統(tǒng)，其中所述生物結(jié)構(gòu)具有管狀形狀。
全文摘要
根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例，可以提供一種用于向生物結(jié)構(gòu)的至少一個部分施加激光輻射的方法和系統(tǒng)。例如，可以向該部分提供激光輻射的束，而束的橫截面面積是所述至少一個部分的整個面積的至多約1/10?？梢?a)基于預(yù)定圖案、(b)在調(diào)制激光輻射的波長之時和/或(c)在監(jiān)視激光輻射的施加深度之時向該部分施加束。
文檔編號A61N5/06GK101410069SQ200780010692
公開日2009年4月15日 申請日期2007年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月1日
發(fā)明者吉列爾莫·J·蒂爾尼, 布雷特·E·鮑馬, 本杰明·J·瓦科奇, 米倫·希什科夫 申請人:通用醫(yī)療公司