專利名稱：：西他生坦鈉制劑的制作方法西他生坦鈉制劑本申請(qǐng)要求Chen等人于2006年3月13日提交的、題為"西他生坦鈉(Sitaxsentansodium)制劑"的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第60〃81,880號(hào)的優(yōu)先權(quán)。以上提到的申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供了西他生坦鈉制劑及使用該制劑治療由內(nèi)皮素(endothelin)介導(dǎo)的病癥的方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了凍干制劑。在某些實(shí)施方案中，該制劑為口服片劑。還提供了制備以及使用該制劑的方法。
背景技術(shù)：
：西他生坦鈉調(diào)節(jié)內(nèi)皮素族肽的活性，并且可用于治療由內(nèi)皮素介導(dǎo)的病癥。由于這些病癥的性質(zhì)，含有西他生坦鈉的制劑可能需要貯存較長(zhǎng)時(shí)間。對(duì)于凍干粉末的情況，復(fù)水制劑(reconstitutedformulation)的穩(wěn)定性非常重要。先前已知的西他生坦鈉凍干制劑在復(fù)水時(shí)不穩(wěn)定。因此，需要該化合物的穩(wěn)定制劑。
發(fā)明內(nèi)容在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了西他生坦鈉凍干制劑及使用該制劑來(lái)治療由內(nèi)皮素介導(dǎo)的病癥的方法。該制劑含有一種或多種抗氧劑以防止西他生坦鈉的氧化。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗氧劑是硫代甘油(monothioglycerol)、抗壞血酸、亞辟u酸氬鈉、或亞石克酸鈉、或它們的組合。該制劑還任選含有緩沖劑和/或膨脹劑(bulkingagent)，該膨脹劑選自糖、多元醇、氨基酸、聚合物和多糖。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了西他生坦鈉口服片劑及使用該片劑來(lái)治療由內(nèi)皮素介導(dǎo)的病癥的方法。該片劑含有一種或多種選自緩沖劑、抗氧劑、粘合劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑和包覆劑(coatingagent)的賦形劑。本發(fā)明還提供了該制劑的制備方法。還提供了包含包裝材料、西他生坦鈉穩(wěn)定制劑及標(biāo)簽的制品，該標(biāo)簽表明上述制劑用于治療內(nèi)皮素介導(dǎo)的病癥。圖1顯示了含有各種抗氧劑體系的西他生坦鈉制劑的小規(guī)模凍干法。(實(shí)施例中所述的制劑1A到4A與圖中所示樣品的對(duì)應(yīng)關(guān)系如下IVA=A;IIA=B;IA=C;IIIA=D)。圖2顯示將溶于20mM檸檬酸鹽緩沖劑(pH6)、含有2毫克/毫升抗壞血酸的4%右旋糖、6.6毫克/毫升亞石克酸氫鈉和2毫克/毫升亞硫酸鈉中的25毫克/毫升西他生坦鈉凍干以進(jìn)行原型穩(wěn)定性(prototypestability)研究。圖3顯示了將溶于20mM檸檬酸鹽緩沖劑(pH6)、含10毫克/毫升硫代甘油的4%右旋糖中的25毫克/毫升西他生坦鈉凍干。圖4顯示了將溶于20mM檸檬酸鹽緩沖劑(pH6)、含10毫克/毫升硫代甘油的4%右旋糖中的25毫克/毫升西他生坦鈉凍干以研究原型穩(wěn)定性。圖5顯示了制劑8a、8b和8c的凍干條件。具體實(shí)施方式A.定義除非另有定義，本文所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的相同的含義。所有專利、專利申請(qǐng)、專利申請(qǐng)公開(kāi)和其它公開(kāi)文件均通過(guò)引用以其整體并入本文。當(dāng)在本文中一個(gè)術(shù)語(yǔ)存在多個(gè)定義時(shí)，除非另有說(shuō)明，以本部分中的定義為準(zhǔn)。本文所用的"西他生坦(sitaxsentan)"是指N-(4-氯-3-曱基-5-異噁唑基)-2-[2-曱基-4，5-(亞曱基二氧基)苯乙酰基]-噻吩-3-磺酰胺。西他生坦也被稱為TBC11251。西他生坦的其它化學(xué)名稱包括4-氯-3-曱基-5-(2-(2-(6-曱基苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙?；?-3-噻吩基磺酰胺基)異噁唑和N-(4-氯-3-曱基-5-異噁唑基)-2-[3,4-(亞曱基二氧基)-6-曱基苯乙?；鵠-噻吩-3-石黃酰胺。本文其它地方描述了西他生坦和西他生坦鈉鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"受試者"指動(dòng)物，例如包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物，例如患者。本文所用的術(shù)語(yǔ)"由內(nèi)皮素介導(dǎo)的病癥"指由異常的內(nèi)皮素活性引起的疾病狀態(tài)，或者抑制內(nèi)皮素活性的藥物對(duì)其具有治療效用的疾病狀態(tài)。這類病癥包括但不限于，高血壓、心血管疾病、p孝喘、炎性疾病、眼科疾病、月經(jīng)紊亂、產(chǎn)科病癥、胃腸疾病、腎衰竭、肺性高血壓癥、內(nèi)毒素休克、過(guò)敏性休克或失血性休克。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療"、"醫(yī)治"和"治愈"表示在患者患有特定疾病或病癥時(shí)發(fā)生的一種作用，其降低了該疾病或病癥的嚴(yán)重性，或者阻止或減緩了該疾病或病癥的進(jìn)程。治療還涵蓋了本發(fā)明組合物的任何藥物用途，例如用于治療肺性高血壓癥。本文所用的，通過(guò)給予特定藥物組合物來(lái)改善特定病癥的癥狀是指可歸因于給予該組合物或者與給予該組合物相關(guān)的任何癥狀的減輕，無(wú)論其是永久的還是暫時(shí)的、持續(xù)的還是瞬時(shí)的。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"、"防止"和"免除"表示在患者開(kāi)始患上特定疾病或病癥之前發(fā)生的一種作用，其抑制或降低了該疾病或病癥的嚴(yán)重性。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)"控制"、"維持"和"保持"包括防止特定疾病或病癥在已經(jīng)患過(guò)該疾病或病癥的患者中復(fù)發(fā)，和/或延長(zhǎng)患有該疾病或病癥的患者保持好轉(zhuǎn)狀態(tài)(remission)的時(shí)間。該術(shù)語(yǔ)包括調(diào)節(jié)該疾病或病癥的開(kāi)始(threshold)、發(fā)展和/或持續(xù)時(shí)間，或者改變患者對(duì)該疾病或病癥的反應(yīng)方式。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"和"有效量"的化合物是指足以在疾病的治療、預(yù)防和控制中提供治療益處，延遲或盡可能減少與待治療疾病或病癥相關(guān)的一種或多種癥狀的量。術(shù)語(yǔ)"治療有效量"和"有效量"可包括能改善總體治療、減少或避免疾病或病癥的癥狀或誘因、或者增強(qiáng)其它治療劑的治療功效的量。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)藥物的"預(yù)防有效量"指足以預(yù)防疾病或病癥、或預(yù)防與該疾病或病癥有關(guān)的一種或多種癥狀、或預(yù)防其復(fù)發(fā)的量。術(shù)語(yǔ)"預(yù)防有效量，，可包括能改善總體預(yù)防或增強(qiáng)其它預(yù)防劑的預(yù)防功效的量。術(shù)語(yǔ)"共同給藥(co-administration)"和"與…聯(lián)合(inconbinationwith)"包括同時(shí)、并行(concurrently)或相繼(沒(méi)有特別的時(shí)間限制)給予兩種治療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，兩種藥劑同時(shí)存在于細(xì)胞內(nèi)或者患者體內(nèi)、或者同時(shí)發(fā)揮它們的生物或治療作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，兩種治療劑在同一組合物或單位劑型中。在其它實(shí)施方案中，兩種治療劑在獨(dú)立的組合物或單位劑型中。在某些實(shí)施方案中，第一藥劑可在給予第二治療劑之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、l周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、在給予第二治療劑的同時(shí)、或者在給予第二治療劑之后(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、l小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、l周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)給藥。B.西他生坦鈉西他生坦的化學(xué)名是N-(4-氯-3-曱基-5-異噁唑基)-2-[2-曱基-4,5-(亞曱基二氧基)苯乙?；鵠-噻吩-3-磺酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下西^也生坦西他生坦鈉具有如下結(jié)構(gòu)式:西^f也生坦鈉西他生坦鈉是有效的內(nèi)皮素受體拮抗劑，其具有在若干物種中的口服生物可利用性、長(zhǎng)效作用期和對(duì)ETA受體的高特異性。c.示例性的制劑本發(fā)明提供了西他生坦鈉的凍干制劑和口服片劑。凍干制劑在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了西他生坦鈉的凍干粉末制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，凍干粉末含有抗氧劑、緩沖劑和膨脹劑。在本文所提供的凍干粉末中，西他生坦鈉的量占凍干粉末總重的約25%到約60%。在某些實(shí)施方案中，西他生坦鈉的量占凍干粉末總重的約30%到約50%，或約35%到約45%。在某些實(shí)施方案中，西他生坦鈉的量占凍干粉末總重的約30%、33%、35%、37%、40°/。、41%、43%、45%、47%、50%、53%、55%或60%。在一個(gè)實(shí)施方案中，凍干粉末中西他生坦鈉的量占凍干粉末總重的約41%。在某些實(shí)施方案中，凍干粉末含有抗氧劑，例如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞碌b酸鈉、石克代甘油、抗壞血酸或它們的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗氧劑是硫代甘油。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗氧劑是抗壞血酸、亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉的組合。在某些實(shí)施方案中，與已知的西他生坦鈉凍干制劑(參見(jiàn)W098/49162)相比，本文所提供的凍干制劑在復(fù)水時(shí)具有改善的穩(wěn)定性。在某些實(shí)施方案中，抗氧劑為硫代甘油。在某些實(shí)施方案中，硫代甘油的含量占凍干粉末總重的約10%到約30%。在某些實(shí)施方案中，硫代甘油的含量占凍干粉末總重的約12%到約25%，或約15%到約20%。在某些實(shí)施方案中，凍干粉末中硫代甘油的量占凍干粉末總重的約10%、12%、14%、15%、15.5%、16%、16.2%、16.4%、16.8%、17%、17.5%、19%、22%、25%或30%。在某些實(shí)施方案中，硫代甘油的量占凍干粉末總重的約16.4%。在某些實(shí)施方案中，亞硫酸鈉的含量占凍干粉末總重的約1%到約6%。在其它實(shí)施方案中，亞硫酸鈉的含量為約1.5%到約5%,或約2%到約4%。在某些實(shí)施方案中，亞硫酸鈉的量占凍干粉末總重的約1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.3%、3.5%、3.8Q/0、4%、4.5%或5%。在一個(gè)實(shí)施方案中，亞硫酸鈉的量占凍干粉末總重的約3.3%。在某些實(shí)施方案中，抗壞血酸的含量占凍干粉末總重的約1%到約6%。在其它實(shí)施方案中，抗壞血酸的含量為約1.5%到約5%,或約2%到約4%。在某些實(shí)施方案中，抗壞血酸的量占凍干粉末總重的約1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.3%、3.5%、3.8%、4%、4.5%或5%。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗壞血酸的量占凍干粉末總重的約3.3%。在某些實(shí)施方案中，亞硫酸氫鈉的含量占凍干粉末總重的約5%到約15%,或約8%到約12%。在某些實(shí)施方案中，亞硫酸氫鈉的含量占凍千粉末總重的約5%、6%、7%、8%、9%、10%、10.3%、10.5%、10.8%、11%、11.5%、12%或15%。在一個(gè)實(shí)施方案中，亞硫酸氫鈉的量占凍干粉末總重的約10.8%。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗氧劑是抗壞血酸、亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，凍干粉末中的抗壞血酸量占凍千粉末總重的約3.3%,亞硫酸鈉的量占凍干粉末總重的約3.3%，且亞硫酸氫鈉的量占凍干粉末總重的約10.8%。在一個(gè)實(shí)施方案中，凍干粉末還包含以下賦形劑中的一種或多種緩沖劑，如磷酸鈉或磷酸鉀、或檸檬酸鹽緩沖劑；以及膨脹劑，如葡萄糖、右旋糖、麥芽糖、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮或者右旋糖酐。在一個(gè)實(shí)施方案中，膨脹劑選自右旋糖、D-甘露醇和山梨醇。在某些實(shí)施方案中，本文所提供的凍干粉末含有磷酸鹽緩沖劑。在某些實(shí)施方案中，-疇酸鹽緩沖劑的濃度為約10mM、約15mM、約20mM、約25mM或約30mM。在某些實(shí)施方案中，磷酸鹽緩沖劑的濃度為20mM。在某些實(shí)施方案中，磷酸鹽緩沖劑的濃度為20mM，且所組成的制劑的pH值為約7。在某些實(shí)施方案中，本文所提供的凍干粉末含有檸檬酸鹽緩沖劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，檸檬酸鹽緩沖劑為二水合檸檬酸鈉。在某些實(shí)施方案中，二水合檸檬酸鈉的量占凍干粉末總重的約5%到約15%,約6%到約12%或約7%到約10%。在某些實(shí)施方案中，凍干粉末中的二水合檸檬酸鈉量占凍干粉末總重的約5%、6%、7%、7.5%、8%、8.3%、8.5%、8.8%、9%、9.5%、10%、12%或約15%。在某些實(shí)施方案中，所組成的制劑具有約5-10或約6的pH值。在某些實(shí)施方案中，本文所提供的凍干粉末含有占凍干粉末總重的約30%到約60%的右旋糖。在某些實(shí)施方案中，右旋糖的量占凍干粉末總重的約30%、35%、40%、45%、50%或60。/。。在某些實(shí)施方案中，右旋糖的量占凍干粉末總重的約40%。在某些實(shí)施方案中，本文所提供的凍干粉末含有占凍干粉末總重的約20%到約50%的甘露醇。在某些實(shí)施方案中，甘露醇的量占凍干粉末總重的約20%、25%、30%、32.5%、32.8%、33%、34%、37%、40°/?；?0%。在某些實(shí)施方案中，甘露醇的量占凍干粉末總重的約32,8%。在某些實(shí)施方案中，本文所提供的凍干粉末含有占凍干粉末總重的約41%的西他生坦鈉、約3.3%的抗壞血酸、約3.3。/o的亞硫酸鈉和約10.8%毫克亞硫酸氫鈉、約8.8%的二水合檸檬酸鈉和約32.8%的D-甘露醇。在某些實(shí)施方案中，凍干粉末具有如下組成西他生坦鈉凍干制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在某些實(shí)施方案中，本文所提供的凍干粉末含有占凍干粉末總重的約40%到約30%的西他生坦鈉、約4%到約6%的抗壞血酸、約6%到約8%的二水合檸檬酸鈉、約50%到約60%的D-甘露醇和約1%到約2%的一水合檸檬酸。在某些實(shí)施方案中，本文所提供的凍干粉末含有占凍干粉末總重的約33。/。的西他生坦鈉、約5.3%的抗壞血酸、約7.6%的二水合種檬酸鈉、約53%的D-甘露醇和0.13%的一水合檸檬酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，凍干粉末具有如下組成西他生坦鈉凍干制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在某些實(shí)施方案中，本文所提供的凍干粉末含有占凍干粉末總重的約40%到約30%的西他生坦鈉、約4%到約6%的抗壞血酸、約3%到約4%的七水合磷酸氬二鈉、約50%到約60%的D-甘露醇和約1.5%到約2.5%的一水合磷酸二氫鈉。在某些實(shí)施方案中，本文所提供的凍干粉末含有占凍干粉末總重的約34%的西他生坦鈉、約5.5%的抗壞血酸、約3.7%的七水合磷酸氫二鈉、約55%的D-甘露醇和1.9%的一水合磷酸二氫鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，凍干粉末具有如下組成西他生坦鈉凍干制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>他生坦鈉凍干制劑給予需要它的患者，該治療方法包括但不限于本文所描述的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，凍干西他生坦鈉通過(guò)以下方法進(jìn)行給藥將治療有效量的本文所提供的凍干西他生坦鈉溶解在藥物可接受的溶劑中以產(chǎn)生藥物可接受的溶液，并將該溶液給予患者(例如通過(guò)靜脈注射)。本文所提供的凍干西他生坦鈉制劑可用任何藥物可接受的稀釋劑來(lái)復(fù)水，以便對(duì)患者進(jìn)行腸胃外給藥。這類稀釋劑包括但不限于，注射用無(wú)菌水、USP、注射用消毒抑菌水、鹽水、USP(用苯曱醇或?qū)αu苯曱酸防腐的)。可使用任何數(shù)量的稀釋劑來(lái)將凍干西他生坦鈉制劑復(fù)水(reconstitute),從而制備合適的注射用溶液。因此，稀釋劑的量必須足以溶解凍干西他生坦鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用10-50毫升或10-20毫升的稀釋劑來(lái)將凍干西他生坦鈉制劑復(fù)水，以得到約1-50毫克/毫升、約5-40毫克/毫升、約10-30毫克/毫升或10-25毫克/毫升的最終濃度。在某些實(shí)施方案中，復(fù)水溶液中的西他生坦鈉最終濃度為約25毫克/毫升或約12.5毫克/毫升。準(zhǔn)確量取決于所治療的適應(yīng)癥。這種量可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定。在某些實(shí)施方案中，復(fù)水溶液的pH值為約5到約10，或約6到約8。在某些實(shí)施方案中，復(fù)水溶液的pH值為約5、6、7、8、9或10。可在復(fù)水后立刻將凍干西他生坦鈉的復(fù)水溶液給予患者。可選擇地，可將復(fù)水溶液貯存，并在約l-72小時(shí)、約1-48小時(shí)或約1-24小時(shí)內(nèi)使用。在某些實(shí)施方案中，該溶液在制備后1小時(shí)內(nèi)使用。片劑在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含西他生坦鈉的口服片劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，口服片劑還含有緩沖劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，口服片劑還含有抗氧劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，口服片劑還包含防潮包衣。在某些實(shí)施方案中，片劑含有賦形劑，包括但不限于，抗氧劑，如抗壞血酸鈉、甘氨酸、偏亞石克酸氬鈉、棕櫚酸抗壞血酸酯、乙二胺四乙酸(EDTA)二鈉，或者它們的組合；粘合劑，如羥丙基曱基纖維素；稀釋劑，如直接壓片用一水合乳糖[粒外(extragranular)]和微晶纖維素；以及緩沖劑，如磷酸鹽緩沖劑。該片劑還可含有選自潤(rùn)滑劑、崩解劑和膨脹劑的一種或多種賦形劑。在某些實(shí)施方案中，口服片劑中的西他生坦鈉量占組合物總重的約5%到約40%。在某些實(shí)施方案中，西他生坦鈉的量占組合物總重的約7%到約35%、10%到約30%、12%到約32°/。、15%到約30%、17%到約27%、15%到約25。/。。在某些實(shí)施方案中，西他生坦鈉的量占組合物總重的約5%、7%、9%、10%、12%、15%、17%、20%、22%、25%、27%、30%、35%或40%。在某些實(shí)施方案中，西他生坦鈉的量為約20%。在某些實(shí)施方案中，口服片劑含有約10毫克、20毫克、25毫克、30毫克、40毫克、50毫克、60毫克、70毫克、80毫克、90毫克、100毫克、125毫克、150毫克、175毫克、200毫克、225毫克、275毫克、280毫克、300毫克或350毫克西他生坦鈉。在某些實(shí)施方案中，片劑包含兩種抗氧劑的組合，例如棕櫚酸抗壞血酸酯和EDTA二鈉。在某些實(shí)施方案中，制劑中棕櫚酸抗壞血酸酯的量占片劑總重的約0.05%到約3%。在其它實(shí)施方案中，棕櫚酸抗壞血酸酯的量占片劑總重的約0.07%到約1.5%、0.1%到約1%或0.15%到約0.5%。在某些實(shí)施方案中，制劑中棕櫚酸抗壞血酸酯的量為約0.05%、0.07%、0.09%、0.1%、0.12%、0.15%、0.17%、0.18%、0.2%、0.23%、0.25%、0.27%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.7%或1%。在某些實(shí)施方案中，制劑中棕櫚酸抗壞血酸酯的量占片劑總重的約0.2%。在某些實(shí)施方案中，口服片劑中棕櫚酸抗壞血酸酯的量為約0.1毫克到約5毫克、約0.5毫克到約4毫克、約0.7毫克到約3毫克或約1毫克到約2毫克。在某些實(shí)施方案中，口服片劑中棕櫚酸抗壞血酸酯的量為約0.1毫克、0.5毫克、0.7毫克、1毫克、1.3毫克、1.5毫克、1.7毫克、2毫克、2.5毫克或約3毫克。在某些實(shí)施方案中，制劑中椋櫚酸抗壞血酸酯的量為約1毫克。在某些實(shí)施方案中，制劑中EDTA二鈉的量占片劑總重的約0.05%到約3%。在其它實(shí)施方案中，EDTA二鈉的量占片劑總重的約0.07%到約1.5%、0.1%到約1%、或0.15%到約0.5%。在某些實(shí)施方案中，制劑中EDTA二鈉的量為約0.05%、0.07%、0.09%、0.1%、0.12%、0.15%、0.17%、0.18%、0.2%、0.23%、0.25%、0.27%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.7%或1%。在某些實(shí)施方案中，制劑中EDTA二鈉的量占片劑總重的約0.2%。在某些實(shí)施方案中，口服片劑中EDTA二鈉的量為約0.1毫克到約5毫克、約0.5毫克到約4毫克、約0.7毫克到約3毫克或約1毫克到約2毫克。在某些實(shí)施方案中，口服片劑中EDTA二鈉的量為約0.1毫克、0.5毫克、0.7毫克、1毫克、1.3毫克、1.5毫克、1.7毫克、2毫克、2.5毫克或約3毫克。在某些實(shí)施方案中，制劑中EDTA二鈉的量為約1毫克。在某些實(shí)施方案中，片劑包含稀釋劑組合，例如微晶纖維素(AVICELPH102)、直接壓片用一水合乳糖[粒內(nèi)(intragranular)]和直接壓片用一水合乳糖(粒外)。在某些實(shí)施方案中，口服片劑中直接壓片用一水合乳糖(粒內(nèi))的量占組合物總重的約5%到約30%。在某些實(shí)施方案中，直接壓片用一水合乳糖(粒內(nèi))的量占片劑總重的約7%到約25%、約10%到約20%或約13%到約20%。在某些實(shí)施方案中，直接壓片用一水合乳糖(粒內(nèi))的量占片劑總重的約5%、7%、10%、13%、14%、15%、15.5%、16%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、17%、17.5%、18%、18.5%、19%、20%、25%或30%。在某些實(shí)施方案中，直接壓片用一水合乳糖(粒內(nèi))的量占片劑總重的約16.9%。在某些實(shí)施方案中，直接壓片用一水合乳糖(粒內(nèi))的量為約40毫克到約100毫克、約45毫克到約95毫克、或約50毫克到約90毫克。在某些實(shí)施方案中直接壓片用一水合乳糖(粒內(nèi))的量為約40毫克、45毫克、50毫克、55毫克、60毫克、65毫克、70毫克、75毫克、80毫克、81毫克、82毫克、83毫克、83.5毫克、84毫克、84.1毫克、84.2毫克、84.3毫克、84.4毫克、84.5毫克、84.6毫克、84.7毫克、85毫克、85.5毫克、90毫克、90.5毫克或100毫克。在某些實(shí)施方案中，直接壓片用一水合乳糖(粒內(nèi))的量為約84.3毫克。在某些實(shí)施方案中，直接壓片用一水合乳糖(粒外)的量占片劑總重的約7%到約25%、約10%到約20%、或約13°/。到約20%。在某些實(shí)施方案中，直接壓片用一水合乳糖(粒外)的量占片劑總重的約5%、7%、10%、13%、14%、15%、15.5%、16%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、17%、17.5%、18%、18.5。/。、19%、20%、25%或30%。在某些實(shí)施方案中，直接壓片用一水合乳糖(粒外)的量占片劑總重的約16.4°/。。在某些實(shí)施方案中，直接壓片用一水合乳糖(粒外)的量為約40毫克到約100毫克、約45毫克到約95毫克、或約50毫克到約90毫克。在某些實(shí)施方案中直接壓片用一水合乳糖(粒外)的量為約40毫克、45毫克、50毫克、55毫克、60毫克、65毫克、70毫克、75毫克、80毫克、81毫克、81.3毫克、81.5毫克、81.8毫克、82毫克、82.3毫克、82.5毫克、82.7毫克、83毫克、83.5毫克、84毫克、85毫克、85.5毫克、90毫克、90.5毫克或100毫克。在某些實(shí)施方案中，直接壓片用一水合乳糖(粒內(nèi))的量為約82毫克。在某些實(shí)施方案中，口服片劑中微晶纖維素(AVICELPH102)的量占組合物總重的約10%到約50%。在某些實(shí)施方案中，微晶纖維素(AVICELPH102)的量占片劑總重的約15%到約45%、約20%到約43%、或約25%到約40%。在某些實(shí)施方案中，微晶纖維素(AVICELPH102)的量占片劑總重的約15%、17%、20%、23%、25%、27%、30%、32%、34%、35%、37%、40%、42%、45%或50%。在某些實(shí)施方案中，微晶纖維素(AVICELPH102)的量占片劑總重的約35%。在某些實(shí)施方案中，口服片劑中的微晶纖維素(AVICELPH102)的量為約130毫克到約300毫克。在某些實(shí)施方案中，微晶纖維素(AVICELPH102)的量為約140毫克到約275毫克，或約150毫克到約250毫克。在某些實(shí)施方案中微晶纖維素(AVICELPH102)的量為約150毫克、160毫克、165毫克、170毫克、175毫克、180毫克、185毫克、190毫克或200毫克。在某些實(shí)施方案中，口服片劑中微晶纖維素(AVICELPH102)的量為約175毫克。在某些實(shí)施方案中，粘合劑為羥丙基曱基纖維素(E-5P)。在某些實(shí)施方案中，片劑中羥丙基曱基纖維素(E-5P)的量占組合物總重的約0.5%到約20%。在某些實(shí)施方案中，幾丙基曱基纖維素(E-5P)的量占片劑總重的約1%到約15%,約2%到約10%，或約3%到約8%。在某些實(shí)施方案中，羥丙基曱基纖維素(E-5P)的量占片劑總重的約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%。在某些實(shí)施方案中，羥丙基曱基纖維素(E-5P)的量占片劑總重的約5%。在某些實(shí)施方案中，片劑中羥丙基曱基纖維素(E-5P)的量為約5毫克到約50毫克，約10毫克到約40毫克，或約15毫克到約30毫克。在某些實(shí)施方案中，片劑中羥丙基曱基纖維素(E-5P)的量為約10毫克、15毫克、20毫克、22毫克、25毫克、27毫克、30毫克、35毫克或約40毫克。在某些實(shí)施方案中，片劑中羥丙基曱基纖維素(E-5P)的量為約25毫克。本文所提供的西他生坦鈉制劑在中性pH下是穩(wěn)定的。在某些實(shí)施方案中，使用緩沖劑混合物如一水合磷酸二氫鈉與無(wú)水磷酸氫二鈉，來(lái)增強(qiáng)片劑中的藥物穩(wěn)定性。在某些實(shí)施方案中，一水合磷酸二氫鈉的量占片劑總重的約0.05%到約3%。在某些實(shí)施方案中，一水合磷酸二氫鈉的量占片劑總重的約0.07%到約1.5%,0.1%到約1%,或0.15%到約0.5%。在某些實(shí)施方案中，制劑中一水合磷酸二氫鈉的量占片劑總重的約0.05%、0.07%、0.09%、0.1%、0.12%、0.15%、0.17%、0.18%、0.2%、0.23%、0.25%、0.27%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.7%或1%。在某些實(shí)施方案中，制劑中一水合磷酸二氫鈉的量占片劑總重的約0.1%。在某些實(shí)施方案中，口服片劑中一水合磷酸二氫鈉的量為約0.1毫克到約3毫克，約0.2毫克到約2.5毫克，約0.5毫克到約2毫克，或約0.6毫克到約1毫克。在某些實(shí)施方案中，口服片劑中一水合磷酸二氫鈉的量為約0.1毫克、0.2毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.8毫克、0.9毫克或約1毫克。在某些實(shí)施方案中，口服片劑中一水合磷酸二氫鈉的量為約0.6毫克。在某些實(shí)施方案中，無(wú)水磷酸氫二鈉的量占片劑總重的約0.05%到約3%。在某些實(shí)施方案中，無(wú)水磷酸氫二鈉的量占片劑總重的約0.07%到約1.5%，0.1%到約1%，或0.15%到約0.5%。在某些實(shí)施方案中，制劑中無(wú)水磷酸氫二鈉的量占片劑總重的約0.05%、0.07%、0.09%、0.1%、0.12%、0.15%、0.17%、0.18%、0.2%、0.23%、0.25%、0.27%、0.3%、0.35%、0.4%、0.45%、0.5%、0.7%或1%。在某些實(shí)施方案中，制劑中無(wú)水磷酸氫二鈉的量占片劑總重的約0.2%。在某些實(shí)施方案中，口服片劑中無(wú)水磷酸氫二鈉的量為約0.1毫克到約3.5毫克，約0.5毫克到約2.5毫克，或約0.7毫克到約2毫克。在某些實(shí)施方案中，口服片劑中無(wú)水磷酸氫二鈉的量為約0.1毫克、0.3毫克、0.5毫克、0.7毫克、0.9毫克、l毫克、1.1毫克、1.3毫克、1.5毫克、1.7毫克或2毫克。在某些實(shí)施方案中，口服片劑中無(wú)水磷酸氫二鈉的量為約1.1毫克。在某些實(shí)施方案中，片劑含有崩解劑，例如羥乙酸淀粉鈉(粒內(nèi))和羥乙酸淀粉鈉(粒外)。在某些實(shí)施方案中，片劑中羥乙酸淀粉鈉(粒內(nèi))的量占組合物總重的約0.1°/。到約10%。在某些實(shí)施方案中，羥乙酸淀粉鈉(粒內(nèi))的量占片劑總重的約0.5%到約8%,約1%到約5%，或約2%到約4%。在某些實(shí)施方案中，羥乙酸淀粉鈉(粒內(nèi))的量占片劑總重的約0.5%、1%、1.5%、1.7%、2%、2.3%、2.5%、2.7%、3%、3.5%、4%或5%。在某些實(shí)施方案中，羥乙酸淀粉鈉(粒內(nèi))的量占片劑總重的約2.5%。在某些實(shí)施方案中，羥乙酸淀粉鈉(粒內(nèi))的量為約30毫克到約5毫克，約20毫克到約10毫克，約15毫克到約10毫克。在某些實(shí)施方案中，羥乙酸淀粉鈉(粒內(nèi))的量為約5毫克、7毫克、IO毫克、ll毫克、11.5毫克、12毫克、12.5毫克、13毫克、15毫克或20毫克。在某些實(shí)施方案中，羥乙酸淀粉鈉(粒內(nèi))的量為約12.5毫克。在某些實(shí)施方案中，片劑中羥乙酸淀粉鈉(粒外)的量占組合物總重的約0.1%到約10%。在某些實(shí)施方案中，羥乙酸淀粉鈉(粒外)的量占片劑總重的約0.5%到約8%，約1%到約5%,或約2%到約4%。在某些實(shí)施方案中，羥乙酸淀粉鈉(粒夕卜)的量占片劑總重的約0.5%、1%、1.5%、1.7%、2%、2.3%、2.5%、2.7%、3%、3.5%、4%或5%。在某些實(shí)施方案中，羥乙酸淀粉鈉(粒夕卜)的量占片劑總重的約2.5%。在某些實(shí)施方案中，羥乙酸淀粉鈉(粒夕卜)的量為約30毫克到約5毫克，約20毫克到約10毫克，約15毫克到約10毫克。在某些實(shí)施方案中，羥乙酸淀粉鈉(粒外)的量為約5毫克、7毫克、10毫克、ll毫克、11.5毫克、12毫克、12.5毫克、13毫克、15毫克或20毫克。在某些實(shí)施方案中，羥乙酸淀粉鈉(粒外)的量為約12.5毫克。在某些實(shí)施方案中，片劑含有潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。在某些實(shí)施方案中，片劑中硬脂酸鎂的量占組合物總重的約0.1%到約8%。在某些實(shí)施方案中，硬脂酸鎂的量占片劑總重的約0.5%到約6%,約0.7%到約5%，或約1%到約4%。在某些實(shí)施方案中，硬脂酸鎂的量占片劑總重的約0.5%、0.7%、1%、1.2%、1.5%、1.7%、2%、2.5%或3%。在某些實(shí)施方案中，硬脂酸鎂的量占片劑總重的約2.5%。在某些實(shí)施方案中，片劑中硬脂酸鎂的量為約15毫克到約1毫克。在某些實(shí)施方案中，片劑中硬脂酸鎂的量為約10毫克到約3毫克，或約7毫克到約5毫克。在某些實(shí)施方案中，硬脂酸鎂的量為約3毫克、4毫克、4.5毫克、5毫克、6毫克、7毫克、8毫克、9毫克或10毫克。在某些實(shí)施方案中，硬脂酸鎂的量為約5毫克。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所提供的片劑包含防潮包衣。適合的包衣材料是本領(lǐng)域公知的，其包括但不限于源于纖維素的包覆劑如羥丙基曱基纖維素(Sepifilm⑧，Pharmacoat);或者SepifilmECL型的源于乙烯聚合物的包覆劑；或者源于蔗糖的包覆劑，如SepisperseDR、AS、APORK(有色的)型的用于4唐衣的4唐，長(zhǎng)口S印isperseDry3302Yellow、BlueOpadry、EudragitEPO和OpadryAMB。不受限于任何具體的理論，相信包衣用作防潮層以阻止西他生坦鈉的氧化。在某些實(shí)施方案中，包衣材料是SepifilmLP014/SepispereDry3202Yellow(Sepifilm/Sepispere)(3/2wt/wt)，其使片劑增重約1%到約7%或約4%。在某些實(shí)施方案中，包衣材料是SepifilmLP014/SepispereDry3202Yellow(Sepifilm⑧/S印ispere)。在某些實(shí)施方案中，Sepifilm⑧/Sepispere比為1:2、1:1或3:2wt/wt。在某些實(shí)施方案中，200780008780.2說(shuō)明書(shū)第15/42頁(yè)Sepifilm/Sepispere包衣使片劑增重約1%、2%、3%、4%、5%、6%或7%。在某些實(shí)施方案中，Sepifilm/Sepispere包衣使片劑增重約1.6%。在某些實(shí)施方案中，SepispereDry3202(Yellow)使片劑增重約0.5%、0.8%、1%、1.3%、1.6%、2%、2.4%、2.5%、3%或4%。在某些實(shí)施方案中，SepispereDry3202(Yellow)使片劑增重約2.4%。在某些實(shí)施方案中，SepispereDry3202(Yellow)為每片約l毫克、3毫克、5毫克、6毫克、7毫克、8毫克、9毫克、10毫克、13毫克、15毫克或20毫克。在某些實(shí)施方案中，SepispereDry3202(Yellow)為每片約8毫克。在某些實(shí)施方案中，SepifilmLP014使片劑增重約0.5%、1%、1,5%、2%、2.2%、2.4%、2,6%、3%、3.5%或4%。在某些實(shí)施方案中，SepifilmLP014使片劑增重約2.4%。在某些實(shí)施方案中，Sepifilm⑧LP014為每片約5毫克、7毫克、9毫克、IO毫克、11毫克、12毫克、13毫克、15毫克、17毫克或20毫克。在某些實(shí)施方案中，SepifilmLP014包衣為每片約12毫克。在某些實(shí)施方案中，片劑含有西他生坦鈉、微晶纖維素、直接壓片用一水合乳糖(粒內(nèi))、直接壓片用一水合乳糖(粒外)、羥丙基曱基纖維素E-5P、棕櫚酸抗壞血酸酯、EDTA二鈉、一水合磷酸二氫鈉、無(wú)水磷酸氫二鈉、羥乙酸淀粉鈉(粒內(nèi))、羥乙酸淀粉鈉(粒外)、硬脂酸鎂和SepifilmLP014/SepispereDry3202Yellow包衣。在某些實(shí)施方案中，片劑含有約20%的西他生坦鈉、約35%的微晶纖維素、約16.9%的直接壓片用一水合乳糖(粒內(nèi))、約16.4%的直接壓片用一水合乳糖(粒外)、約5.0%的羥丙基曱基纖維素E-5P、約0.2°/。的棕櫚酸抗壞血酸酯、約0.2。/。的二鈉(EDTA)、約0.1%的一水合磷酸二氫鈉、約0.2%的無(wú)水磷酸氫二鈉、約2.5%的羥乙酸淀粉鈉(粒內(nèi))、約2.5%的羥乙酸淀粉鈉(粒外)和約1%的硬脂酸鎂。該片劑還含有增重約2.4%的SepifilmLPO14和增重約1.6%的S印ispereDry3202Yellow。在某些實(shí)施方案中，本文所提供的口服片劑是500毫克片劑，其含有約100毫克西他生坦鈉、約1.0毫克棕櫚酸抗壞血酸酯、約1.0毫克乙二胺四乙酸(EDTA)二鈉、約25毫克羥丙基曱基纖維素E-5P、約84.3毫克直接壓片用一水合乳糖(粒內(nèi))、約82毫克直接壓片用一水合乳糖(粒外)、約175毫克微晶纖維素、約0.6毫克一水合磷酸二氫鈉、約l.l毫克無(wú)水磷酸氫二鈉、約12.5毫克羥乙酸淀粉鈉(粒外)、約12.5毫克羥乙酸淀粉鈉(粒內(nèi))、約5毫克硬脂酸鎂(Non-Bovine)和約192.5毫克純水。該片劑還含有約12毫克SepifilmLP014與約8毫克SepispereDry3202Yellow的包衣。D.劑量在人類治療中，醫(yī)生可以根據(jù)預(yù)防性或治療性治療，并根據(jù)年齡、體重、疾病部位和待治療受試者的其它具體因素來(lái)確定最適合的劑量方案。在某些實(shí)施方案中，西他生坦鈉的劑量率(doserate)為每天約1到約350毫克(對(duì)成年人)、每天約1到約300毫克、每天約5到約250毫克、每天約5到約250毫克或每天約10-50毫克(對(duì)成年人)。本文也預(yù)期了約50到約300毫克每天的劑量率。在某些實(shí)施方案中，劑量為每個(gè)成人每天5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克、35毫克、40毫克、45毫克、50毫克、60毫克、70毫克、80毫克、100毫克、125毫克、150毫克、175毫克或200毫克。本文所提供的制劑中的西他生坦鈉量能有效預(yù)防或治療病癥或其一種或多種癥狀，且隨著疾病或疾病狀態(tài)的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及活性成分的給藥途徑而變化。頻率和劑量也會(huì)根據(jù)取決于所給予的具體治療劑(例如治療性或預(yù)防性藥劑)的每一受試者的具體因素，病癥、疾病或疾病狀態(tài)的嚴(yán)重性，給藥途徑，及受試者的年齡、體重、反應(yīng)和既往病史而變化。示例性的制劑劑量包括每千克受試者或樣品重量所對(duì)應(yīng)的活性化合物的毫克或微克量(例如約1微克/千克到約3毫克/千克，約10微克/千克到約3毫克/千克，約100微克/千克到約3毫克/千克，或約100微克/千克到約2毫克/千克)。在某些實(shí)施方案中，對(duì)需要給藥的受試者來(lái)說(shuō)，給予的西他生坦鈉量為約0.01到約3毫克/千克。在某些實(shí)施方案中，所給予的西他生坦鈉的量為約O.Ol、0.05、0.1、0.2、0.4、0.8、1.5、2或3毫克/千克受試者。在某些實(shí)施方案中，西他生坦鈉通過(guò)靜脈注射來(lái)給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在某些情況下可能需要使用超出本文所述范圍的活性成分劑量。此外，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是，結(jié)合受試者的反應(yīng)，臨床或治療醫(yī)生知道如何以及何時(shí)中斷、調(diào)整或終止治療。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，對(duì)于不同的疾病或疾病狀態(tài)可應(yīng)用不同的治療有效量。類似地，上述劑量和劑量率安排也涵蓋了足以預(yù)防、控制、治療或改善這類病癥，但不足以引起或足以減少與本文所提供的組合物相關(guān)的副作用的量。此外，當(dāng)對(duì)受試者給予多次劑量的本文所提供的組合物時(shí)，并不需要所有的劑量都相同。例如，對(duì)受試者給予的劑量可以升高以提高組合物的預(yù)防或治療效果，或者可以降低以減少特定受試者所經(jīng)受的一種或多種副作用。在其它實(shí)施方案中，本文所提供的制劑劑量以單位劑型給藥，以便預(yù)防、治療、控制或改善受試者的病癥或其一種或多種癥狀，該單位劑量含有約1毫克到300毫克、50毫克到250毫克或75毫克到200毫克西他生坦鈉。在某些實(shí)施方案中，可以重復(fù)給予本文所提供的相同制劑，并且多次給藥可以間隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個(gè)月、75天、3個(gè)月或6個(gè)月。E.制備方法可通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法來(lái)制備西他生坦鈉。示例性的制備方法如實(shí)施例1中所述。(還可參見(jiàn)US5,783,705、5,962,490和6,248,767;以及Wu等人的J.Med.Chem.1997，40，1690-1697)?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域公知的以及本文所述的方法來(lái)制備西他生坦鈉凍干制劑和片劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，制備凍干制劑的方法包括使用初級(jí)干燥段來(lái)將西他生坦鈉溶液凍干，該初級(jí)干燥段的持續(xù)時(shí)間為約2-10小時(shí)、或約4小時(shí)，溫度為約-20。C到約-60。C、或約-40。C。該方法還包括次級(jí)干燥段，其持續(xù)時(shí)間為約30小時(shí)到約70小時(shí)、或約50小時(shí)，溫度為約-30。C到約-5°C。在實(shí)施例部分描述了示例性的凍干制劑生產(chǎn)方法。F.活性測(cè)定可使用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)生理學(xué)、藥理學(xué)和生物化學(xué)方法(參見(jiàn)，例如6,432,994;6,683,103;6,686,382;6,248,767;6,852,745;5,783,705;5,962,490;5,594,021;5,571821;5,591,761;5,514,691。5，352,訓(xùn)、5,334,598、5,352,659、5,248,807、5,240,910、5,198,548、5,187,195、5,082,838、6,953,780、6,946,481、6,852,745、6,835,741、6，673，824、6,670,367和6，670,362)來(lái)檢驗(yàn)西他生坦鈉制劑在本文所提供的方法中的功效。G.治療方法通過(guò)給予本文所提供的凍干制劑來(lái)治療由內(nèi)皮素介導(dǎo)的病癥的方法。在某些實(shí)施方案中，病癥選自高血壓、心血管疾病、哮喘、肺性高血壓癥、炎性疾病、眼科疾病、月經(jīng)紊亂、產(chǎn)科病癥、創(chuàng)傷、胃腸疾病、腎衰竭、由免疫抑制劑介導(dǎo)的腎血管收縮、由紅細(xì)胞生成素介導(dǎo)的血管收縮、內(nèi)毒素休克、過(guò)敏性休克和失血性休克。在一個(gè)實(shí)施方案中，該病癥是肺性高血壓癥。H.聯(lián)合治療本文所提供的西他生坦鈉制劑可單獨(dú)使用，或者與其它可用于治療用這些制劑治療的疾病的合適治療劑聯(lián)合使用。例如，該制劑可與能調(diào)節(jié)內(nèi)皮素受體活性的其它公知化合物聯(lián)合給藥。此外，本文所提供的制劑可與本領(lǐng)域公知的內(nèi)皮素拮抗劑聯(lián)合使用，為BE-18257B，其是環(huán)五肽，環(huán)(D-GIu-L-Ala-allo-D-lle-L-Leu-D-Trp);與BE-18257B相關(guān)的環(huán)五肽，例如環(huán)(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(BQ-123)(參見(jiàn)Ishikawa等的US5,114,918;還可參見(jiàn)BANYUPHARMACEUTICALCO.，LTD的EPAl0436189(1991.10.7));以及在例如US6,432,994;6,683,103;6,686,382;6,248,767;6,852,745;5,783,705;5,962,490;5,594,021;5，571821;5,591,761;5,514,691;5,352,800;5,334,598;5,352,659;5,248,807;5,240,910;5，198，548;5,187,195;5,082,838;6,953,780;6,946,481;6;852,745;6,835,741;6,673,824;6,670,367;以及6,670,362中識(shí)別的其它肽和非肽ETA拮抗劑。這些物質(zhì)包括其它環(huán)五肽、?；?、六肽類似物、某些蒽醌衍生物、二氫化茚羧酸、某些N-嘧啶基苯磺酰胺(N-pyriminylbenzene-sulfonamides)、某些苯磺酰胺和某些萘磺酰胺(Nakajima等(1991)7:v4w^W.44:1348-1356;Miyata等(1992)J」"W/of.45:74-8;Ishikawa等(1992)J!MW.CTzem.35:2139-2142;Ishikawa等的US5,114,918;BANYUPHARMACEUTICALCO.,LTD(1991.10.7)的EPAl0569193;EPAl0558258;EPAl0436189;加拿大專利申請(qǐng)2,067,288;加拿大專利申請(qǐng)2，071，193;US5,208,243;US5,270,313;US5,612,359,US5,514,696,US5,378,715;Cody等(1993)MedC/2ew.i^y.3:154-162;Miyata等(1992)J45:1041-1046;Miyata等(1992)J"/^/o45:1029-1040,Fujimoto等(1992)F五^S丄e".305:41-44;Oshashi等(1002)爿""6z.oM5:1684-1685;EPA10496452;Clozel等(1993)Nature365:759-761;國(guó)際專利申請(qǐng)W093/08799;Nishikibe等(1993)h/e52:717-724;以及Benigni等(1993)^^^44:440-444)。眾多作為內(nèi)皮素肽拮抗劑的磺酰胺還公開(kāi)在US5,464,853;5,594,021;5,591,761;5,571,821;5,514,691;5,464,853;國(guó)際PCT申請(qǐng)96131492;以及國(guó)際PCT申請(qǐng)WO97/27979中。通過(guò)引用整體并入本文的以下文獻(xiàn)中描述的其它內(nèi)皮素拮抗劑是預(yù)期5,965,732;US6,080,774;US5,780,473;US5，543，521;WO96馬095;WO95/08550;WO95/26716;WO96/11914;WO95/26360;EP601386;EP633259;US5,292,740;EP510526;EP526708;WO93/25580;WO93/23404;WO96/04卯5;WO94/21259;GB2276383;WO95/03044;EP617001;WO95103295;GB2275926;WO95/08989;GB2266890;EP496452;WO94/215卯；WO94121259;GB2277446;WO95/13262;WO96/12706;WO94/24084;WO94125013;US5,571,821;WO95/04534;WO95/04530;WO94/02474;WO94/14434;WO96/07653;WO93/08799;WO95/05376;WO95/12611;DE4341663;WO95115963;WO95/15944;EP658548;EP555537;WO95/05374;WO95/05372;US5,389,620;EP628569;JP6256261;WO94/03483;EP552417;WO93/21219;EP436189;WO96/11927;JP6122625;JP7330622;WO96/23773;WO96/33170;W096/15109;WO96/33190;US5,541,186;WO96/19459;WO96/19455;EP713875;WO95/26360;WO96/20177;JP7133254;WO96/08486;WO96/09818;WO96/08487;WO96/04905;EP733626;WO96/22978;WO96/08483;JP8059635;JP7316188;WO95/33748;WO96/30358;US5,559,105;WO95/35107;JP7258098;US5,482,960;EP682016;GB2295616;WO95/26957;WO95/33752;EP743307;以及WO96/31492;例如在所列舉的文獻(xiàn)中描述的以下化合物BQ-123(Ihara,M.,等，"BiologicalProfilesofHighlyPotentNovelEndothelinAntagonistsSelectivefortheETAReceptor",^SWewces,Vol.50(4)，pp.247-255(1992》；PD156707(Reynolds,E.等，"PharmacologicalCharacterizationofPD156707，anOrallyActiveETAReceptorAntagonist",77zeTowwa/o/P/zormaco/ogyEx/en',wto/TTzerapewf/cs,Vol.273(3),pp.1410-1417(1995));L-754，142(Williams,D,L.等，"PharmacologyofL-754，142,aHighlyPotent,OrallyActive,NonpeptidylEndothelinAntagonist",77ze■Towwa/o/尸/za環(huán)aco/ogy￡!xper/we"to/T7zera/ew^,Vol.275(3),pp.1518-1526(1995));SB209670(Ohlstein，E.H.等，"SB209670,arationallydesignedpotentnonpeptideEndothelinreceptorantagonist",尸rac.A^/.Xcac/.固，Vol.91,pp.8052-8056(1994));SB217242(Ohlstein，E.H.等,"NonpeptideEndothelinReceptorAntagonists.VI:PharmacologicalCharacterizationofSB217242,APotentandHighlyBioavailableEndothelinReceptorAntagonist",7Tec/owrwa/o/尸/za環(huán)aco/ogy77z簡(jiǎn)戸^，Vol.276(2)，pp.609-615(1996));A-127722(Opgenorth，T.J.等，"PharmacologicalCharacterizationofA-127722:AnOrallyActiveandHighlyPotentE.sub.TA-SelectiveReceptorAntagonist",T7zeJowma/qfP/zarmaco/ogyW鄉(xiāng)en'me幽/772,戸"c、Vol.276(2),pp,473-481(1996》；TAK-044(Masuda,Y.等,"ReceptorBindingandAntagonistPropertiesofaNovelEndothelinReceptorAntagonist,TAK-044{Cyclo[D-a-Aspartyl-3-[(4-Phenylpiperazin-l-yl)Carbonyl]-L-Alanyl-L-a-Aspartyl-D-2-(2-Thienyl)Glycyl-L-Leucyl-D-Tryptophyl]DisodiumSalt),inHumanEndothelinAandEndothelinBReceptors",77zeJb^7a/o/戶/zormaco/ogy<3"<i五x/en.me"^/2Tzerapew/c;,Vol.279(2)，pp.675-685(1996》；bosentan(Ro47-0203,Clozel,M.等,"PharmacologicalCharacterizationofBosentan,ANewPotentOrallyActiveNonpeptideEndothelinReceptorAntagonist",TTzeTowma/o/尸/w環(huán)aco/ogyaw<iE!xpen'mewto/7T7era/ew"'cs，Vol.270(1),pp.228-235(1994》。本文所提供的制劑還可與其它種類的化合物聯(lián)合給藥。在本文中用于聯(lián)合給藥的示例性化合物種類包括內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑，如磷酰胺素；凝血噁烷受體拮抗劑，如伊非曲班(ifetroban);鉀通道開(kāi)啟劑；凝血抑制劑(例如水蛭素等)；生長(zhǎng)因子抑制劑，如PDGF活性調(diào)節(jié)劑；血小板活化因子(PAF)拮抗劑；抗血小板劑，如GPIIb/IIIa阻斷劑(例如abdximab、依替巴肽(eptifibatide)和替羅非班(tirofiban))。P2Y(AC)拮抗劑(例如氯吡格雷(clopidogrel)、p塞氯匹定(ticlopidine)和CS-747)和乙酰水楊酸；抗凝血?jiǎng)┤鐨⑹箪`、低分子量肝素如依諾肝素(enoxaparin)、因子VIIa抑制劑、和因子X(jué)a抑制劑、腎素抑制劑；血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，如曱巰丙脯酸、佐芬普利(zofenopril)、復(fù)辛普利(fosinopril)、施瑞普利(ceranapril)、阿拉普利(alacepril)、依那普利(enalapril)、地拉普利(delapril)、噴妥普利(pent叩ril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、賴諾普利(lisinopril)和這類化合物的鹽；中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑；vasopepsidase抑制劑(雙NEP-ACE抑制劑)，如奧馬曲4立(omapatrilat)和gemopatrilat;H亳克CoA還原酶抑制劑，如普伐他汀、洛弗斯特丁、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(也叫估支伊伐他汀，或者尼伐他汀或者nisbastatin)和ZD-4522(又名瑞舒伐他汀或者atavastatin或者visastatin);鯊烯合成酶抑制劑；苯氧酸類(fibrates);膽汁酸多價(jià)螯合劑，如消膽胺；煙酸；抗動(dòng)脈粥樣硬化劑，如ACAT抑制劑；MTP抑制劑鈣通道阻斷劑，如苯磺酸氨氯地平；鉀通道活化劑；a-腎上腺素能藥劑、(3-腎上腺素能藥劑，如卡維地洛(carvedilol)和美托洛爾；抗心律失常藥劑；利尿劑，如氯p塞嗪(chlorothlazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、三氟曱。塞、雙氫氟噻嗪、芐氟p塞漆、曱基氯遙。秦(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、多遂漆或者千虔嗪(benzothlazide)和利尿酸、tricrynafen、氯p塞酮、flirosenilde、musolimine、丁尿胺、氨苯口某口定、氨氯p比脒和螺甾內(nèi)酯、以及這類化合物的鹽；血栓溶解劑，如組織纖溶酶原活化劑(tPA)、復(fù)水體tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原和茴香?；睦w溶酶原鏈激酶活化劑復(fù)合物(APSAC);抗糖尿病藥劑，如雙胍(例如二曱雙胍)、葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖)、胰島素、氯茴苯酸類(meglitinides)(例如瑞格列奈(repaglinide))、磺酰脲類(例如格列美脲(glimepiride)、優(yōu)降糖和格列曱嗪)、噻唑烷二酮類(例如曲格列酮、羅格列酮和匹格列酮)、和PPAR-Y激動(dòng)劑；礦物類皮質(zhì)激素受體拮抗劑，如螺甾內(nèi)酯和依普利酮(eplerenone);生長(zhǎng)激素促泌劑；aP2抑制劑；非甾族消炎藥(NSAIDS),如乙酰水楊酸和布洛芬；磷酸二酯酶抑制劑，如PDEIII抑制劑(例如西洛地唑(cilostazol))和PDEV抑制劑(例如西地那非、伐地那非、他達(dá)那非)；蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑；消炎藥；抗增殖劑，如氨曱喋呤、FK506(大環(huán)哌喃、prograo、嗎替麥考酚酯；化療劑；免疫抑制劑；抗癌劑和細(xì)胞毒素藥劑(例如烷化劑，如氮芥類、烷基磺酸鹽、亞硝基脲、氮丙啶和三氮烯)抗代謝劑，如葉酸拮抗劑、嘌呤類似物和吡啶類似物；抗生素，蒽環(huán)類、爭(zhēng)光霉素、絲裂霉素、更生霉素和普卡霉素；酶，如左旋天冬酰胺；法呢基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；激素類藥劑，如糖皮質(zhì)激素(例如可的松)、雌激素/抗雌激素藥、雄激素/抗雄激素、孕酮、和黃體生成素釋放激素拮抗劑、奧曲肽醋酸鹽；微管破壞劑，如海鞘素，或者它們的類似物和衍生物微管-穩(wěn)定劑，如紫杉醇(pacitaxel)(紫杉酚⑧)、多烯紫杉醇(docetaxel)(Taxotere⑧)和埃博霉素(epothilones)A-F,或者它們的類似物或衍生物；植物-衍生產(chǎn)品，如長(zhǎng)春花生物堿、表鬼臼脂素、紫杉醇類(taxanes);以及局部異構(gòu)酶抑制劑；含異戊二烯基的蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)移酶抑制劑；以及混雜(miscellaneous)藥劑，如羥基脲、普魯千肼、米托坦、六曱三聚氰胺、鉑配位復(fù)合物如順氯氨鉑、satraplatin和卡鉑)；環(huán)孢子菌素；甾體，如強(qiáng)的松或地塞米松；金化合物；細(xì)胞毒類藥物，如硫唑噤呤(azathiprine)和環(huán)磷酰胺TNF-a抑制劑，如替尼達(dá)普(tenidap);抗TNF抗體或可溶性TNF受體，如依那西普(etanercept)(Enbrel)雷帕霉素(西羅莫司或Rapamune)、來(lái)氟米特(leflunimide)(Arava);以及環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，如p塞萊昔布(celecoxib)(Celebrex)和rofecoxib(Vioxx)。I.制品本發(fā)明還提供了一種制品，其包含包裝材料、位于該包裝材料內(nèi)的本文所提供的西他生坦鈉制劑、以及表明該制劑用于治療由內(nèi)皮素介導(dǎo)的病癥的標(biāo)簽。本文所提供的制品包含包裝材料。用于包裝藥物產(chǎn)品的包裝材料是本領(lǐng)域公知的。參見(jiàn)，例如US5，323，907;5,052,558和5,033,352。藥物包裝材料的例子包括但不限于，藥水瓶、容器、注射器、瓶子和任何適用于所選擇的制劑和預(yù)期給藥和治療方式的包裝材料。應(yīng)當(dāng)理解，前述具體描述和所附實(shí)施例僅為說(shuō)明性的，且不能作為對(duì)本發(fā)明主題范圍的限制。對(duì)所公開(kāi)的實(shí)施方案的各種變更和改造對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。在不偏離本發(fā)明精神和范圍的前提下可以得出這類變更和改造，包括但不限于，與本文所提供的化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、綜合體、制劑和/或使用方法相關(guān)的那些。本文涉及的美國(guó)專利和專利公開(kāi)文本均通過(guò)引用并入本文。實(shí)施例實(shí)施例1:4-氯-3-甲基-5-(2-(2-(6-甲基苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙?；?-3-噻吩磺酰胺基)異噁唑鈉鹽、或N-(4-氯-3-曱基-5-異噁哇基)-2-[2-曱基-4，5-(亞曱基二氧基)苯乙?；?噻吩-3-磺酰胺鈉鹽、或]^-(4-氯-3-曱基-5-異噁唑基)-2-[3，4-(亞曱基二氧基)-6-曱基苯乙酰基]-噻吩-3-磺酰胺鈉鹽的制備A.(4-氯-3-曱基-5-(2-(2-(6-曱基苯并間[1，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙?；?-3-塞吩磺酰胺基)異噁唑的制備1.5-氯曱基-6-曱基苯并[dl[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯的制備向二氯曱烷(130L)、濃鹽酸(130L)和四丁基溴化銨(1.61千克)的混合物中加入5-甲基苯并[d][l,3]間二氧雜環(huán)戊烯(10千克)，隨后緩慢加入曱醛(14L，在水中，37wt%)。將混合物攪拌過(guò)夜。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并濃縮成油。加入己烷(180L)，將混合物加熱至沸騰。從重的油性殘余物中傾析出熱的己烷溶液并蒸發(fā)，得到基本上純的白色固體狀5-氯曱基-6-曱基苯并[d][l,3]間二氧雜環(huán)戊烯。用己烷(50L)重結(jié)晶得到5-氯曱基-6-曱基苯并[d][l,3]間二氧雜環(huán)戊烯(重結(jié)晶后80%回收率)。2.(4-氯-3-曱基-5-(2-(2-(6-曱基苯并間1，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙?；?-3-逸吩磺酰胺基)異噁唑的合成在室溫下，將5-氯曱基-6-曱基苯并[d][l,3]間二氧雜環(huán)戊烯(16.8g，0.09mol)的四氫呋喃(THF)(120毫升)溶液的一部分加入鎂粉(3.3g,0.136g-原子，Alfa，或Joh勵(lì)n-Mathey,-20+100目)在THF(120毫升)中的良好攪拌的漿料中。將所得反應(yīng)混合物升溫至約40-45。C，并保持約2-3分鐘，啟動(dòng)反應(yīng)。一旦通過(guò)加熱使鎂活化且反應(yīng)開(kāi)始，則對(duì)混合物進(jìn)行冷卻并維持在低于約8°C的溫度。可用二溴乙烷而非加熱來(lái)對(duì)鎂進(jìn)行活化。將含反應(yīng)混合物的燒瓶冷卻，并在1.5小時(shí)內(nèi)滴加剩余的5-氯曱基-6-曱基苯并[d][l,3]間二氧雜環(huán)戊烯溶液，同時(shí)使內(nèi)部溫度保持低于8。C。溫度控制很重要如果產(chǎn)生格式試劑并保持低于8°C,則不會(huì)發(fā)生維爾茨偶合。在較高溫度下反應(yīng)較長(zhǎng)時(shí)間促進(jìn)了維爾茨偶合途徑。使用高質(zhì)量的Mg、將格式試劑的溫度保持低于約8。C并劇烈攪拌，可以避免維爾茨偶合。反應(yīng)在-20。C順利進(jìn)行，所以任何低于8。C的能夠形成格式試劑的溫度都可以接受。反應(yīng)混合物的顏色變綠。將反應(yīng)混合物在0。C再攪拌5分鐘，同時(shí)將溶于無(wú)水THF(90毫升)的N2-曱氧基-N2-曱基-3-(4-氯-3-曱基-5-異吡咯基氨磺酰基)-2-硫代-苯曱酰胺(6.6g,0.018mol)裝入加液漏斗中。將反應(yīng)混合物脫氣兩次，隨后在0。C下經(jīng)5分鐘加入N、曱氧基-N、曱基-3-(4-氯-3-曱基-5-異吡咯基氨磺?；?-2-硫代-苯曱酰胺。添加后立刻對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行TLC(二氧化硅，12%MeOH/CH2Cl2),顯示沒(méi)有N2-曱氧基-N2-曱基-3-(4-氯-3-曱基-5-異吡咯基氨磺?；?-2-硫代-苯曱酰胺。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移入含1NHC1(400毫升，0.4molHCl，水浴攪拌)的燒瓶中，并將混合物攪拌2-4分鐘，轉(zhuǎn)移入分液漏斗中，并用乙酸乙酯稀釋(300毫升)。振蕩后分層。用額外的乙酸乙酯(150毫升)萃取水層，并用半鹽水(half-brine)洗滌合并的有機(jī)層。分離后，通過(guò)用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并在約39°C減壓濃縮來(lái)除去THF。B.4-氯-3-曱基-5-(2-(2-(6-甲基苯并[d[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙?；?-3-蓉吩磺酰胺基)異噁唑鈉鹽的制備隨后將A部分的產(chǎn)物重新溶解在乙酸乙酯中，并用飽和NaHC03(5x50毫升)洗滌，直到洗滌液變無(wú)色。用鹽水洗滌溶液，Na2S04干燥，并真空濃縮得到半晶體黃色殘余物。將100毫升CH2Cl2加入溶液中，并將混合物在氮?dú)夥罩袛嚢?-10分鐘，直到形成細(xì)晶產(chǎn)物。加入乙醚(150毫升)，并將混合物攪拌適當(dāng)?shù)臅r(shí)間(如IO分鐘)。過(guò)濾分離產(chǎn)物，用CH2CV乙醚(1:2)混合物(30毫升)洗滌，隨后用乙醚(30毫升)洗滌，并減壓干燥。當(dāng)根據(jù)上述具體實(shí)施方案制備后，制備了7.3g標(biāo)題化合物，其純度為約85%(HPLC,RP,40%乙腈/水，用氨中和至pH2.5的0.1%TFA，等濃度(isocratic)條件，l毫升/分鐘)。將以上得到的鹽產(chǎn)物溶解在10°C的水中(600毫升)，將溶液攪拌較短時(shí)間(例如3分鐘)，隨后借助抽濾通過(guò)紙過(guò)濾器層(例如3個(gè)過(guò)濾器)。在某些情況下，大量不溶于水的雜質(zhì)(10%或更高)大大延緩了過(guò)濾過(guò)程。在過(guò)濾過(guò)程中使用大尺寸過(guò)濾器可以避免該問(wèn)題。通常，如果粗鹽的純度為90%或更高，則不存在過(guò)濾的問(wèn)題。將過(guò)濾得到的輕-微混濁的綠色溶液在冰浴中冷卻，使用諸如4NHC1的酸酸化至pH2。當(dāng)溶液的pH值為2時(shí)，產(chǎn)物沉淀為不可過(guò)濾的乳狀材料。緩慢滴加額外的4NHC1導(dǎo)致產(chǎn)物形成易過(guò)濾的細(xì)小沉淀。濾出淺黃色的沉淀，用水洗滌至中性，并在過(guò)濾器上擠壓以除去過(guò)量的水。通過(guò)HPLC測(cè)定，所得游離酸的純度通常為95%。將游離酸形式的產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯(約100毫升)中，用鹽水(30毫升)洗滌以除去水。將脫水的溶液與冷的飽和NaHC03溶液(2x30毫升)一起振蕩，隨后再次用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，并真空濃縮(浴溫低于40。C),得到極亮黃色的泡沫。從該產(chǎn)物中完全除去乙酸乙酯后，加入CH2Cl2(100毫升)并將混合物攪拌5-10分鐘，直到產(chǎn)物變?yōu)榫w。加入乙醚(150毫升)并持續(xù)攪拌10分鐘或更長(zhǎng)。通過(guò)過(guò)濾分離所形成的固體，用CH2CV乙醚(1:2)混合物(30毫升)，隨后用乙醚(30毫升)洗滌，并減壓干燥。當(dāng)以這種方式純化時(shí)，得到高收率(5.7g,68%)、高純度(HPLC,純度98.2%)的4-氯-3-曱基-5-(2-(2-(6-曱基苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙?；?-3-噻吩磺酰胺基)異噁唑鈉鹽。如果初始純度足夠高，則在上述步驟后該產(chǎn)物也可通過(guò)在EtOH/曱基^k丁基醚(MTBE)中重結(jié)晶來(lái)進(jìn)一步純化。C.1\-(4-氯-3-曱基-5-異噁唑基)-2-[3，4-(亞曱基二氧基)-6-曱基-苯乙酰基-3-硫代苯磺酰胺，磷酸氫鈉鹽，也稱為4-氯-3-甲基-5-(2-(2-(6-曱基苯并[d[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙酰基)-3-噻吩磺酰胺基)異噁唑的磷酸氫鈉鹽向N-(4-氯-3-曱基-5-異噁唑基)-2-[3,4-(亞曱基二氧基)-6-曱基]-苯乙?；?3-硫代苯磺酰胺(1.1492g,2.5263薩ol)和磷酸氬二鈉(0.3486g，2.5263mmol)的固體混合物中加入去離子水(25毫升)和乙腈(25毫升)。將所得混合物充分振蕩，并升溫至50°C，以得到澄清溶液，過(guò)濾該溶液。將濾液在-78。C冷凍并凍干，得到黃色粉末狀的鹽(-l.50g)。示例性的西他生坦鈉制劑以下實(shí)施例提供了示例性的西他生坦鈉凍干制劑和片劑及它們的穩(wěn)定性研究。A.凍干制劑實(shí)施例2.用于測(cè)定各種抗氧劑效力的溶液穩(wěn)定性研究如下，將八種實(shí)驗(yàn)抗氧劑制劑的穩(wěn)定性與已知的西他生坦鈉制劑(參見(jiàn)W098/49162)進(jìn)行比較。在每一個(gè)以下制劑中，西他生坦鈉的濃度為25毫克/毫升I:在pH為6的20mM檸檬酸鹽緩沖劑中的10毫克/毫升硫代甘油和2毫克/毫升EDTA二鈉+40毫克/毫升右旋糖II:在pH為6的20mM檸檬酸鹽緩沖劑中的10毫克/毫升硫代甘油+40毫克/毫升右旋糖III:2毫克/毫升抗壞血酸，6.6毫克/毫升亞硫酸氫鈉和2毫克/毫升亞硫酸鈉，pH為6的20mM檸檬酸鹽+40毫克/毫升右旋糖IV:在pH為8的20mM磷酸鹽中的2毫克/毫升亞石克酸鈉+40毫克/毫升右旋糖V:在pH為7的20mM磷酸鹽中的2毫克/毫升EDTA二鈉+40毫克/毫升右旋糖VI:在pH為6的20mM檸檬酸鹽緩沖劑中的2毫克/毫升抗壞血酸+40毫克/毫升右旋糖VII:對(duì)照(參見(jiàn)W098/49162):pH為6.8的20mM磷酸鹽+50毫克/毫升右旋糖VIIL在pH為6的20mM檸檬酸鹽緩沖劑中的6.6毫克/毫升亞碌^酸氫鈉+40毫克/毫升右旋糖IX:在pH為6的20mM檸檬酸鹽緩沖劑中的10毫克/毫升偏亞硫酸氫鈉+40毫克/毫升右旋糖將這9種制劑在室溫貯存，并曝光48小時(shí)。隨時(shí)間變化收集樣品，并進(jìn)行HPLC分析。多個(gè)制劑在某些時(shí)間點(diǎn)沉淀，但是對(duì)這些樣品繼續(xù)進(jìn)行研究。繼續(xù)研究是因?yàn)榭蓪?duì)產(chǎn)生沉淀的制劑進(jìn)行過(guò)濾，且仍通過(guò)HPLC測(cè)試％純度。氧化反應(yīng)產(chǎn)生了由黃到橙的顏色變化，從而也可能通過(guò)肉眼評(píng)估來(lái)測(cè)試制劑的穩(wěn)定性。最后，肉眼穩(wěn)定性評(píng)估結(jié)果與HPLC數(shù)據(jù)吻合良好。表1和2中總結(jié)了HPLC結(jié)果。表1.西他生坦鈉的9種抗氧化液體制劑的HPLC純度分析<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表2.西他生坦鈉的9種抗氧化液體制劑的HPLC分析<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表3總結(jié)了測(cè)試制劑的物理外觀，可以看出其中很多產(chǎn)生了沉淀，其它的一些則發(fā)生顏色變化，而少數(shù)在研究過(guò)程中未發(fā)生變化。表3.具有各種抗氧劑的西他生坦鈉制劑的物理外觀。樣品貯存在室溫和有光的情況下。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>A-澄清，黃色溶液B二霧濁(hazy)，黃色溶液C二霧濁和/或沉淀，琥珀色溶液D二澄清，琥珀色溶液E二澄清，橙色溶液F二霧法和/或沉淀，橙色溶液表4總結(jié)了考慮化學(xué)和物理穩(wěn)定性時(shí)，所有制劑的穩(wěn)定性等級(jí)排序。表4.考慮化學(xué)和物理穩(wěn)定性時(shí)，TBC西他生坦鈉抗氧制劑的總等級(jí)排序評(píng)估<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>考慮所有的數(shù)據(jù)，以下四種試劑進(jìn)入了計(jì)劃的凍干階段。I:在pH為6的20mM檸檬酸鹽緩沖劑中的10毫克/毫升^L代甘油和2毫克/毫升EDTA二鈉+40毫克/毫升右旋糖，凍干為標(biāo)簽IAII:在pH為6的20mM檸檬酸鹽緩沖劑中的10毫克/毫升硫代甘油+40毫克/毫升右旋糖，凍干為標(biāo)簽IIAIII:2毫克/毫升抗壞血酸，6.6毫克/毫升亞好u酸氫鈉和2毫克/毫升亞石克酸鈉,pH為6的20mM檸檬酸鹽+40毫克/毫升右旋糖，凍干為標(biāo)簽IIIAIV:在pH為8的20mM磷酸鹽中的2毫克/毫升亞At酸鈉+40毫克/毫升右旋糖，凍干為標(biāo)簽IVA<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>20mM檸檬酸鹽緩沖劑(pH6.0±0.3),4%右旋糖第2小時(shí)，開(kāi)始出現(xiàn)朦朧狀，在再1小時(shí)內(nèi)變得非常朦朧。第24小時(shí)，溶液外觀為淺黃色溶液，沉淀沉降在瓶底。25毫克/毫升西他生坦鈉，在含6.6毫克/毫升亞樣酸氫鈉和2毫克/毫升亞石克酸鈉的20mM檸檬酸鹽緩沖劑(pH6.0士0.3),4%右旋糖的觀蔞潛果借助手動(dòng)攪拌和渦流混合使藥餅溶解。在24小時(shí)內(nèi)樣品保持為澄清的淺黃色。在24小時(shí)時(shí)無(wú)沉淀。室溫貯存一周后溶液為澄清黃色，無(wú)沉淀。該數(shù)據(jù)表明制劑IVA和IIIA在幾天時(shí)間內(nèi)是物理穩(wěn)定的，而制劑IIA和IA在48小時(shí)內(nèi)沉淀。4種凍干制劑的HPLC數(shù)據(jù)如表7所示。表7.各種西他生坦鈉凍干制劑的HPLC分析制劑編號(hào)制劑組成分析(標(biāo)稱25毫克/毫升的％)%總相關(guān)峰IVA25毫克/毫升西他生坦鈉，在20mM磷酸鹽(pH8)+40毫克/毫升右凝:糖+2毫克/毫升亞s危酸鈉92.2;92.83.57;3.28IIA25毫克/毫升西他生坦鈉，在20mM檸檬酸(pH6)+40毫克/毫升右旋糖+10毫克/毫升疏代甘油94.8;97.20.14;0.14IA25毫克/毫升西他生坦鈉，在20mM對(duì)寧檬酸鹽(pH6)+40毫克/毫升右旋糖+10毫克/毫升硫代甘油+2毫克/毫升EDTA二鈉97.7;96.40.07;0.07IIIA25毫克/毫升西他生坦鈉溶于20mM檸檬酸鹽(pH6)+40毫克/毫升右旋糖+6.6毫克/毫升亞^_酸氫鈉和2毫克/毫升亞硫酸鈉96.0;95.80.08;0.13根據(jù)4種凍干制劑的HPLC數(shù)據(jù)(表VII)，很明顯pH為8的亞硫酸鈉制劑(制劑IVA)的穩(wěn)定性比其它3種制劑明顯要低。實(shí)施例4:制劑IIA和IA的再發(fā)展(redevelopment)使硫代甘油制劑再發(fā)展，以消除沉淀同時(shí)保持化學(xué)穩(wěn)定性。將多個(gè)溶液制劑設(shè)置為在室溫和光照條件下，觀察沉淀跡象。在該研究中測(cè)試了以下5種制劑。在每種制劑中西他生坦鈉的濃度為25毫克/毫升。1:10毫克/毫升硫代甘油溶于pH6的20mM檸檬酸鹽緩沖劑+40毫克/毫升右旋糖2:10毫克/毫升硫代甘油溶于pH7的20mM檸檬酸鹽緩沖劑+40毫克/毫升右旋糖3:10毫克/毫升硫代甘油溶于pH6的20mM磷酸鹽緩沖劑+40毫克/毫升右旋糖4:10毫克/毫升硫代甘油溶于pH7的20mM磷酸鹽緩沖劑+40毫克/毫升右旋糖5:10毫克/毫升硫代甘油溶于pH8的20mM磷酸鹽緩沖劑+40毫克/毫升右旋糖制劑1在貯存的頭24小時(shí)內(nèi)沉淀，其余制劑未變化。制劑3約在28小時(shí)后沉淀，因而表明初始pH對(duì)于穩(wěn)定硫代甘油制劑是一個(gè)重要的因素。pH7和8的制劑在較長(zhǎng)的貯存期(>48小時(shí))中保持穩(wěn)定，且看上去它們?nèi)魏我环N均可接受進(jìn)行凍干。伴隨著每一活性制劑，也監(jiān)測(cè)每種制劑的安慰劑溶液(無(wú)西他生坦鈉)，以更多地了解沉淀問(wèn)題。沒(méi)有一種安慰劑沉淀，表明沉淀與西他生坦鈉相關(guān)。實(shí)施例5.制劑2和4的凍干研究根據(jù)表8中的周期對(duì)制劑2和4進(jìn)行凍干。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>步驟6,初級(jí)干燥在-15。C和150毫托保持70小時(shí)步驟7,次級(jí)干燥將架子加熱至25°C保持80分鐘和50毫托步驟8,次級(jí)干燥在25°C和50毫托保持最少6小時(shí)兩種制劑的物理外觀都是可以接受的。兩種制劑的復(fù)水均良好(<2分鐘)。試圖通過(guò)修正凍干周期來(lái)改善制劑的藥餅外觀。測(cè)試了更低的冷凍溫度(-45。C)和更低的初級(jí)干燥溫度(-20。C和-25。C),在藥餅外觀上得到一定程度的改善。實(shí)施例6:制劑4的原型穩(wěn)定性研究選擇制劑4A進(jìn)行原型穩(wěn)定性研究，并以135瓶的規(guī)模根據(jù)表9所示的周期進(jìn)行生產(chǎn)。選擇表9的條件以試圖消除初級(jí)干燥過(guò)程中發(fā)生的藥餅收縮。因而在周期中增加了額外的、在-5。C進(jìn)行的初級(jí)干燥步驟。表9.用于原型穩(wěn)定性研究的溶于含10毫克/毫升硫代甘油的20mM磷酸鹽緩沖劑(pH7.0±0.3),4。/。右旋糖中的25毫克/毫升西他生坦鈉的凍干條件步驟條件步驟1將藥水瓶放在設(shè)為5°C的架子上步驟2,冷凍經(jīng)過(guò)1小時(shí)將架子冷卻至-40。C步驟3,冷凍在-40。C保持4小時(shí)步驟4,蒸發(fā)蒸發(fā)以使操作室內(nèi)的壓力為150毫托步驟5,初級(jí)干燥經(jīng)過(guò)50分鐘將架子加熱至-15。C,壓力保持在150毫托步驟6，初級(jí)干燥在-15。C和150毫托保持70小時(shí)步驟7,初級(jí)干燥經(jīng)過(guò)20分鐘將架子加熱至-5。C,壓力保持在150毫托步驟8,初級(jí)干燥在-5。C和150毫托保持4小時(shí)步驟9,次級(jí)干燥經(jīng)過(guò)1小時(shí)將架子加熱至25°C和50毫托步驟IO，次級(jí)干燥在25°C和50毫托保持最少6小時(shí)含有右旋糖的制劑在貯存后難以復(fù)水，因此改為實(shí)施例7中所述的含有甘露醇的相應(yīng)制劑。實(shí)施例7.含有甘露醇的制劑制劑A:西他生坦鈉25毫克/毫升、抗壞血酸2毫克/毫升、亞硫酸氫鈉6.6毫克/毫升和亞石克酸鈉2毫克/毫升溶于20mM檸檬酸鹽(pH6)+20毫克/毫升的甘露醇，按以下所示凍干(表10):<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>實(shí)施例8:用于測(cè)定抗氧劑抗壞血酸和硫代甘油的作用的溶液穩(wěn)定性研究研究了3種含抗壞血酸或硫代甘油的制劑的穩(wěn)定性。在以下每一制劑中西他生坦鈉的含量為25毫克/毫升8a:抗壞血酸4.0毫克/毫升+20mM檸檬酸鹽緩沖劑，pH6.8士0.18b:抗壞血酸4.0毫克/毫升+20虛磷酸鹽緩沖劑，pH6.8士0.18c:硫代甘油4.0毫克/毫升溶于20mM磷酸鹽緩沖劑，pH6.8士0.1根據(jù)如下的凍干周期將制劑凍干將批料(batch)冷凍至-45。C。開(kāi)始抽真空并控制在百萬(wàn)分之30(microns),隨后經(jīng)過(guò)10小時(shí)將架子溫度升高到+20°C，隨后保持該溫度直至根據(jù)批料的含水量而結(jié)束周期。將凍干制劑復(fù)水，并在室溫和曝光條件下貯存48小時(shí)。隨時(shí)間變化收集樣品，并進(jìn)行HPLC分析。HPLC結(jié)果如表8a所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>B.口服片劑實(shí)施例9:片劑的賦形劑相容性研究該研究用來(lái)評(píng)估各種稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、緩沖劑和抗氧劑對(duì)藥物物質(zhì)穩(wěn)定性的作用。通過(guò)將所需量的藥物和賦形劑放在20毫升玻璃瓶中，并將該瓶旋轉(zhuǎn)10-15分鐘混合該成分來(lái)制備西他生坦鈉與各種功能賦形劑的二元混合物。將這些玻璃瓶打開(kāi)并貯存在40。C/75。/。RH,在兩周和四周后測(cè)試。表12的結(jié)果表明，在所測(cè)試的賦形劑中，BHA、沒(méi)食子酸丙酯和Tween80使藥物物質(zhì)顯著降解。硅膠也導(dǎo)致西他生坦鈉的穩(wěn)定性顯著劣化(在40。C/75。/。RH下貝i存四周后，保留86.8%藥物和11.96%的總相關(guān)物質(zhì))。此外，以下賦形劑促進(jìn)藥物的降解.'葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、甘露醇、PVP、BHT和a-維生素E(在40。C/75。/。RH下貯存四周后，總相關(guān)物質(zhì)超過(guò)1.0%和/或分析物減少超過(guò)1.0%)。這些賦形劑被從片劑的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)研究中排除。表12:藥物-賦形劑相容性研究結(jié)果(40。C/75。/。RH開(kāi)口瓶)<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>根據(jù)藥物賦形劑相容性、可加工性和產(chǎn)生具有滿意的硬度和脆性的片劑的能力，選擇一水合乳糖和微晶纖維素作為稀釋劑，選擇羥丙基曱基纖維素作為結(jié)合劑用于西他生坦鈉的包衣片劑。實(shí)施例10:片劑上的包衣的作用將含有初始原型制劑B(表13)的包衣片劑在40。C/75。/。RH的藥物穩(wěn)定性與無(wú)包衣的制劑A相對(duì)比。表13:初始原型制劑B<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>純水1粒外組分膠體二氧化硅2,5羥乙酸淀粉鈉(Explotab)12.5硬脂酸鎂(Non-Bovine#5712)5.0核心片總重500.0過(guò)程內(nèi)(in-process)試劑；在過(guò)程中將其去除。表14:初始原型制劑與原始制劑(碾碎的無(wú)包衣片)在40°C/75%RH下在開(kāi)口瓶中的藥物穩(wěn)定性比較<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>總相關(guān)物質(zhì)如表14所示，與無(wú)包衣的制劑A相比，原型包衣制劑B具有改善的穩(wěn)定性。實(shí)施例11:抗氧劑的作用在藥物-賦形劑相容性研究中評(píng)估了各種類型的抗氧劑(實(shí)施例10)。在所評(píng)估的9種抗氧劑中，發(fā)現(xiàn)抗壞血酸鈉、氨基乙酸、偏亞硫酸氫鈉、棕櫚酸抗壞血酸酯和二胺四乙酸(EDTA)二鈉與該藥物相容。根據(jù)賦形劑相容性研究和片劑貯存穩(wěn)定性研究的結(jié)果，選擇棕櫚酸抗壞血酸酯和EDTA的組合。進(jìn)一步評(píng)估以研究各種水平的棕櫚酸抗壞血酸酯(0.1%、0.2%和2.0%)和EDTA(0.1%和0.2%)對(duì)藥物穩(wěn)定性的作用。如表15所示，含有0.2%的棕櫚酸抗壞血酸酯和0.2%EDTA的制劑隨時(shí)間是最穩(wěn)定的。<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>測(cè)試方法具有二極管陣列檢測(cè)器(264nm和240nm)的HPLC。柱phenomenexLunaC18(2)4.6mmx150mm,5孩丈米顆粒。移動(dòng)相50mNH3P04(pH3.5)和曱醇。實(shí)施例12:緩沖劑的作用使用緩沖劑混合物來(lái)改善片劑中的藥物穩(wěn)定性。發(fā)現(xiàn)相對(duì)于不含緩沖鹽的對(duì)照片劑，磷酸二氬鈉(0.1%wt/wt)和磷酸氫二鈉(0.2。/。wt/wt)的緩沖劑混合物(緩沖劑pH6.8)能改善藥物穩(wěn)定性(表16)。因此，在制劑中使用緩沖鹽混合物來(lái)控制?；^(guò)程中和所得片劑內(nèi)的藥物物質(zhì)的微環(huán)境。表16:緩沖鹽對(duì)西他生坦鈉(100g無(wú)包衣片在40°C/75%RH的開(kāi)口瓶中)穩(wěn)定性的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表17:含和不含緩沖劑的制劑F和G<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>1過(guò)程內(nèi)(in-process)試劑；在過(guò)程中將其去除。實(shí)施例13:包衣的作用最初評(píng)《介了四種類型的包衣，S印ifilm⑧LP014/SepisperseDry3202Yellow,BlueOpadry,EudragitEPO和OpadryAMB。主要目的是確定能充當(dāng)防潮層以進(jìn)一步阻止西他生坦鈉的氧化的包衣。在評(píng)估的四種類型的包衣材料中，4%片重增量的SepifilmLP014/SepisperseDry3202Yellow(Sepifilm/Sepisperse)(3/2wt/wt)和3%片重增量的BlueOpadry均能產(chǎn)生均勻平滑的包衣?；谄淞己玫目杉庸ば?，選擇4%片重增量的Sepifilm表18:包衣對(duì)西他生坦鈉(100g在40°C/75%RH的開(kāi)口瓶中)穩(wěn)定性的作用(測(cè)試方法如實(shí)施例11該)<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>總相關(guān)物質(zhì)制劑具有與表C相同的片劑核心。包衣是不同的，如表18所示。實(shí)施例14:西他生坦鈉100毫克包衣片劑以l公斤規(guī)模生產(chǎn)片劑。通過(guò)將磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和EDTA二鈉溶解在純水中來(lái)制備?；芤?。將棕櫚酸抗壞血酸酯加入西他生坦鈉藥物物質(zhì)中，并在袋內(nèi)用手混合約30秒。向袋內(nèi)加入約一半的微晶纖維素，并再混合30秒。將混合物過(guò)篩。將剩余的粒內(nèi)組分(即剩余的微晶纖維素、乳糖、HPMC、羥乙酸淀粉鈉)過(guò)篩，并加入混合物中。隨后將粉末加入加熱的GlattGPCG-1中。將?；芤簯?yīng)用到粒內(nèi)粉末上。如果需要，噴入額外的水以得到視覺(jué)上滿意的顆粒。之后，將顆粒干燥指導(dǎo)達(dá)到低于2%的LOD。將干燥的顆粒通過(guò)0.0024尺寸篩的菲茲磨機(jī)(Fitzmill)研磨。將粒外組分過(guò)篩，并與研磨的顆粒在8-qt.V-混合機(jī)中混合5分鐘。將硬脂酸鎂過(guò)篩，隨后與混合物混合3分鐘。使用0.2900"x0.6550，，改良卵形工具在壓片機(jī)上將最終混合物壓制成500毫克核心片。通過(guò)將SepifilmLP014和SepisperseDry3202(Yellow)力口入水中混合來(lái)制備包衣懸浮液。繼續(xù)混合直到形成均一的懸浮液。使用具有19"涂布盤的Compu-lab涂布才幾對(duì)片劑進(jìn)行包;f隻。表19.西他生坦鈉100毫克臨床片劑組分毫克/片%w/w西他生坦鈉100,020.0微晶纖維素(AvicelPH-102)175,035.0直接壓片用一水合乳糖(粒內(nèi))84.316.9直接壓片用一水合乳糖(粒外)82.016.4羥丙基纖維素E-5P25.05.0棕櫚酸抗壞血酸酯1.00.2EDTA二鈉1.00.2一水合磷酸二氫鈉0,60,1無(wú)水磷酸氫二鈉Gen1.10.2羥乙酸淀粉鈉(粒內(nèi))12.52.5羥乙酸淀粉鈉(粒外)12.52.5石更脂酸鎂，Non-Bovine5.01.0純水，USP192.5—核心片總重500.0100.0SepisperseDry3202(Yellow)8.01.6SepifilmLPO1412.02.4包衣片總重520.0104.0實(shí)施例15:無(wú)包衣的片劑核心與包衣片的比專交將通過(guò)實(shí)施例14的方法制備的無(wú)包衣片核心和包衣片進(jìn)行比較，以確定Sepifilm/Sepisperse防潮層的作用。表20:西他生坦鈉100毫克無(wú)包衣片核心的制劑穩(wěn)定性結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>總相關(guān)物質(zhì)相對(duì)濕度表21:西他生坦鈉100毫克包衣片核心的制劑穩(wěn)定性結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>總相關(guān)物質(zhì)2相對(duì)濕度從表20和21的結(jié)果可以看出，Sepifilm/Sepisperse包衣為片劑內(nèi)的藥物物質(zhì)提供了額外的保護(hù)。本文所引用的所有參考文獻(xiàn)均通過(guò)引用以其整體并入本文。雖然通過(guò)具體實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以顯而易見(jiàn)地想到在不脫離所附權(quán)利要求記載的發(fā)明的精神和范圍的前提下可以作出各種改變和變更。上述實(shí)施方案僅為示例性的，且本領(lǐng)域技術(shù)人員僅使用常規(guī)試驗(yàn)即可認(rèn)識(shí)到，或者能夠確定具體化合物、材料和方法的各種等價(jià)物。所有這類等價(jià)物應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為落入本發(fā)明的范圍內(nèi)，并被該權(quán)利要求所涵蓋。權(quán)利要求1.一種凍干粉末，其包含西他生坦鈉、抗氧劑、緩沖劑和膨脹劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉末，其中西他生坦鈉的含量占所述凍干粉末總重的約20%到約50%。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉末，其中西他生坦鈉的含量占所述凍干粉末總重的約41%。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)所述的凍干粉末，其中所述抗氧劑是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞石危酸鈉、硫代甘油、抗壞血酸或它們的組合。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的凍干粉末，其中所述抗氧劑是硫代甘油。6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的凍干粉末，其中所述抗氧劑是抗壞血酸、亞石克酸鈉和亞碌u酸氬鈉的組合。7.根據(jù)權(quán)利要求4或5中任何一項(xiàng)所述的凍干粉末，其中所述凍干粉末中的硫代甘油量占所述凍干粉末總重的約10%到約30%。8.根據(jù)權(quán)利要求4或6所述的凍干粉末，其中抗壞血酸的含量占所述凍干粉末總重的約1%到約5%。9.根據(jù)權(quán)利要求4、6或8中任何一項(xiàng)所述的凍干粉末，其中抗壞血酸的量占所述凍干粉末總重的約3.3%。10.根據(jù)權(quán)利要求4或6所述的凍干粉末，其中亞硫酸鈉的含量占所述凍干粉末總重的約1%到約5%。11.根據(jù)權(quán)利要求4或6所述的凍干粉末，其中亞硫酸鈉的量占所述凍干粉末總重的約3.3%。12.根據(jù)權(quán)利要求4或6所述的凍干粉末，其中亞硫酸氫鈉的含量占所述凍干粉末總重的約5%到約20%。13.根據(jù)權(quán)利要求4或6中所述的凍干粉末，其中亞硫酸氫鈉的量占所述凍干粉末總重的約10.8%。14.根據(jù)權(quán)利要求4所述的凍干粉末，其中抗壞血酸的量為約2毫克，亞硫酸鈉的量占所述凍干粉末總重的約3.3%,且亞硫酸氫鈉的量占所述凍干粉末總重的10.8%。15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)所述的凍干粉末，其中所述緩沖劑是磷酸鹽或檸檬酸鹽緩沖劑。16.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)所述的凍干粉末，其中所述緩沖劑是二水合檸檬酸鈉。17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的凍干粉末，其中二水合檸檬酸鈉的量占所述凍干粉末總重的約8.8%。18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)所述的凍干粉末，其中所述膨脹劑選自糖、多元醇、氨基酸、聚合物和多糖。19.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)所述的凍干粉末，其中所述膨脹劑是山梨醇、甘露醇或右旋糖。20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的凍干粉末，其中所述膨脹劑是右旋糖。21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的凍干粉末，其中右旋糖的含量占所述凍干粉末總重的約15%到約50%。22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的凍干粉末，其中所述糖是甘露醇。23.根據(jù)權(quán)利要求18或22所述的凍干粉末，其中甘露醇的含量占所述凍干粉末總重的約15%到約45%。24.根據(jù)權(quán)利要求18、22或23所述的凍干粉末，其中甘露醇的量占所述凍干粉末總重的約32.8%。25.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)所述的凍干粉末，其包含約41%的西他生坦鈉、約3.3%的抗壞血酸、約3.3%的亞石克酸鈉和約10.8%的亞石克酸氬鈉、約8.8%的二水合檸檬酸鈉、以及約32.8。/。的甘露醇。26.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)所述的凍干粉末，其包含占所述凍干粉末總重的約33%的西他生坦鈉、約5.3%的抗壞血酸、約7.6%的二水合檸檬酸鈉、約53%的D-甘露醇和約0.13%的一水合檸檬酸。27.根據(jù)權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)所述的凍干粉末，其包含占所述凍干粉末總重的約34%的西他生坦鈉、約5.3%的抗壞血酸、約3.7%的七水合磷酸氫二鈉、約55%的D-甘露醇和約0.19%的一水合磷酸二氫鈉。28.—種西他生坦鈉復(fù)水制劑，其中所述復(fù)水溶液包含如權(quán)利要求1-27中任何一項(xiàng)所述的凍干粉末。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的復(fù)水制劑，其中所述制劑的pH值為約5到約10。30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的復(fù)水制劑，其中所述制劑的pH值為約6。31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的復(fù)水制劑，其中所述制劑的pH值為約6.8。32.—種包含口服片劑，其包含西他生坦鈉、抗氧劑、粘合劑、稀釋劑、緩沖劑和防潮包衣。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的口服片劑，其中西他生坦鈉的含量占所述片劑總重的約5%到約40%。34.根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的口服片劑，其中西他生坦鈉的量占所述片劑總重的約15%到約25°/。。35.根據(jù)權(quán)利要求32-34中任何一項(xiàng)所述的口服片劑，其中西他生坦鈉的量占所述片劑總重的約20%。36.根據(jù)權(quán)利要求32-35中任何一項(xiàng)所述的口服片劑，其中西他生坦鈉的量為約100毫克。37.根據(jù)權(quán)利要求32-36中任何一項(xiàng)所述的口服片劑，其中所述抗氧劑是棕櫚酸抗壞血酸酯和EDTA二鈉的組合。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的口服片劑，其中棕櫚酸抗壞血酸酯的含量占所述片劑總重的約0.05%到約3%。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的口服片劑，其中棕櫚酸抗壞血酸酯的量占所述片劑總重的約0.2%。40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的口服片劑，其中棕櫚酸抗壞血酸酯的量為約0.1毫克至約5毫克。41.根據(jù)權(quán)利要求38所述的口服片劑，其中棕櫚酸抗壞血酸酯的量為約1毫克。42.根據(jù)權(quán)利要求37所述的口服片劑，其中EDTA二鈉的含量占所述片劑總重的約0.05%到約3%。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的口服片劑，其中EDTA二鈉的量占所述片劑總重的約0.2%。44.根據(jù)權(quán)利要求37-43所述的口服片劑，其中EDTA二鈉的量為約0.1毫克至約5毫克。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的口服片劑，其中EDTA二鈉的量為約1毫克。46.根據(jù)權(quán)利要求32-45中任何一項(xiàng)所述的口服片劑，其中所述稀釋劑包含作為粒內(nèi)組分的直接壓片用一水合乳糖和作為粒外組分的直接壓片用一水合乳糖的組合。47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的口服片劑，其中所述粒內(nèi)直接壓片用一水合乳糖的量占所述片劑總重的約5%到約30%，且所述粒外直接壓片用一水合乳糖的量占所述片劑總重的約5%到約30%。48.根據(jù)權(quán)利要求43所述的口服片劑，其中所述粒內(nèi)直接壓片用一水合乳糖的量占所述片劑總重的約16.9%,且所述粒外直接壓片用一水合乳糖的量占所述片劑總重的約16.4%。49.根據(jù)權(quán)利要求43所述的口服片劑，其中所述粒內(nèi)直接壓片用一水合乳糖的量為約84.3毫克，且所述粒外直接壓片用一水合乳糖的量為約82毫克。50.根據(jù)權(quán)利要求32-49中任何一項(xiàng)所述的口服片劑，其還包含占所述片劑總重的約10%到約50%的微晶纖維素。51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的口服片劑，其中微晶纖維素的量占所述片劑總重的約35%。52.根據(jù)權(quán)利要求50-51中任何一項(xiàng)所述的口服片劑，其中微晶纖維素的量為約130毫克到約300毫克。53.根據(jù)權(quán)利要求50-52中任何一項(xiàng)所述的口服片劑，其中微晶纖維素的量為約175毫克。54.根據(jù)權(quán)利要求32-53中任何一項(xiàng)所述的口服片劑，其中所述粘合劑為羥丙基曱基纖維素(E-5P)。55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的口服片劑，其中羥丙基曱基纖維素(E-5P)的量占所述片劑總重的約10%到約50%。56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的口服片劑，其中羥丙基甲基纖維素(E-5P)的量占所述片劑總重的約5%。57.根據(jù)權(quán)利要求55-56中任何一項(xiàng)所述的口服片劑，其中羥丙基曱基纖維素(E-5P)的量為約25毫克。58.根據(jù)權(quán)利要求32-57中任何一項(xiàng)所述的口服片劑，其中所述防潮包衣包含占所述片劑總重的約1%到約6%的羥丙基曱基纖維素。59.根據(jù)權(quán)利要求54所述的口服片劑，其中所述包衣包含每片約8毫克到約12毫克羥丙基曱基纖維素。60.根據(jù)權(quán)利要求29所述的口服片劑，其中所述片劑包含西他生坦鈉；微晶纖維素；直接壓片用一水合乳糖；輕丙基曱基纖維素E-5P;棕櫚酸抗壞血酸酯；EDTA二鈉；一水合磷酸二氬鈉；無(wú)水磷酸氪二鈉；羥乙酸淀粉鈉；硬脂酸鎂；以及雍丙基曱基纖維素防潮包衣。61.根據(jù)權(quán)利要求29所述的口服片劑，其中所述片劑包含約20%的西他生坦鈉；約35%的微晶纖維素；約16.9%的粒內(nèi)直接壓片用一水合乳糖；約16.4%的粒外直接壓片用一水合乳糖；約5.0%的羥丙基曱基纖維素E-5P;約0.2%的棕櫚酸抗壞血酸酯；約0.2%的EDTA二鈉；約0.1%的一水合磷酸二氳鈉；約0.2%的無(wú)水磷酸氫二鈉；約2.5%的粒外羥乙酸淀粉鈉；約2.5%的粒內(nèi)羥乙酸淀粉鈉；約1%的硬脂酸鎂；以及約2.4%/1.6%重量增量的羥丙基曱基纖維素防潮包衣。62.根據(jù)權(quán)利要求29所述的口服片劑，其中所述片劑包含約100毫克西他生坦鈉；約1.0毫克棕櫚酸抗壞血酸酯；約l.O毫克乙二胺四乙酸(EDTA)二鈉；約25毫克羥丙基曱基纖維素E-5P;約84.3的粒內(nèi)直接壓片用一水合乳糖；約82毫克粒外直接壓片用一水合乳糖；約175毫克微晶纖維素；約0.6毫克一水合磷酸二氫鈉；約1.1毫克無(wú)水磷酸氫二鈉；約12.5毫克粒外羥乙酸淀粉鈉；約12.5毫克粒內(nèi)羥乙酸淀粉鈉；約5毫克硬脂酸鎂；以及約20毫克羥丙基曱基纖維素防潮包衣。63.—種組合，其包括如權(quán)利要求1-31中任何一項(xiàng)所述的制劑和包含單劑量或多劑量所述制劑的無(wú)菌容器。64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的組合，其中所述容器是安瓿、藥水瓶或者注射器。65.—種配制用來(lái)進(jìn)行單劑量或多劑量給藥的藥物組合物，其通過(guò)將單劑量的如權(quán)利要求1-31中任何一項(xiàng)所述的制劑與水性介質(zhì)混合來(lái)制備。66.—種治療由內(nèi)皮素介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予有效量的如權(quán)利要求1-65中任何一項(xiàng)所述的制劑。67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述疾病選自高血壓、心血管疾病、哮喘、肺性高血壓癥、炎性疾病、眼科疾病、月經(jīng)紊亂、產(chǎn)科病癥、創(chuàng)傷、胃腸疾病、腎衰竭、由免疫抑制劑介導(dǎo)的腎血管收縮、由紅細(xì)胞生成素介導(dǎo)的血管收縮、內(nèi)毒素休克、過(guò)敏性休克和失血性休克。68.—種制品，其包括包裝材料和包含在所述包裝材料內(nèi)的如權(quán)利要求1-65中任何一項(xiàng)所述的制劑，其中所述包裝材料包括標(biāo)簽，該標(biāo)簽表明所述制劑用于治療由內(nèi)皮素介導(dǎo)的病癥。69.—種制備凍干粉末的方法，所述方法包括將西他生坦鈉與包含抗氧劑、緩沖劑和糖的溶液混合，得到西他生坦:容液；以及將該溶液凍干，得到粉末。70.—種包含西他生坦鈉和緩沖劑的口服片劑。71.—種包含西他生坦鈉和防潮包衣的口服片劑。72.—種包含西他生坦鈉和抗氧劑的口服片劑。全文摘要本發(fā)明提供了穩(wěn)定的西他生坦鈉凍干制劑和口服制劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明所提供的凍干制劑在復(fù)水時(shí)具有改善的穩(wěn)定性。還提供了制備和使用該制劑的方法。文檔編號(hào)A61K47/02GK101400339SQ200780008780公開(kāi)日2009年4月1日申請(qǐng)日期2007年3月12日優(yōu)先權(quán)日2006年3月13日發(fā)明者利安·G·雷朱斯基,安德魯·M·特拉梅爾,桑迪·科佩諾爾,肯特·L·阿姆斯伯里,阿倫·舍尼曼,陳金玲申請(qǐng)人:恩希賽弗制藥公司