專利名稱：：可佩戴式腎的制作方法可佩戴式腎相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)是部分繼續(xù)申請(qǐng)，要求享有2006年3月8日提交的美國(guó)申請(qǐng)No.11/371，216的優(yōu)先權(quán)。上述申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。發(fā)明背景腎功能障礙或腎衰竭，特別是晚期腎病，使機(jī)體喪失清除水和礦物質(zhì)和排泄有害代謝物、保持酸-堿平衡和將電解質(zhì)和礦物質(zhì)濃度控制在生理范圍內(nèi)的能力。毒性的尿毒性代謝廢物，包括尿素、肌酐和尿酸，在體內(nèi)組織中積累，如果腎臟的過(guò)濾功能沒(méi)有替代，則可能導(dǎo)致個(gè)體死亡。通常利用透析清除這些廢毒素和過(guò)量的水，來(lái)代替腎臟的功能。在一種類型的透析治療——血液透析中，利用血液透析機(jī)在外部過(guò)濾患者血液中的毒素。血液從患者開始通過(guò)透析器，與外部供應(yīng)的大量透析液之間通過(guò)半透膜隔開。廢物和毒素通過(guò)半透膜從血液中透析到透析液中，然后棄去透析液。血液透析治療一^:持續(xù)數(shù)小時(shí)，并且必須在醫(yī)療監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，每周進(jìn)行三次或四次，這顯著降低了患者的自主性和生活質(zhì)量。另外，由于血液透析定期進(jìn)行而不是連續(xù)進(jìn)行，患者的狀況和總體健康在血液透析之前(當(dāng)毒素水平高時(shí))和之后(當(dāng)電解質(zhì)失衡時(shí))較差，導(dǎo)致患者具有從惡心嘔吐到水腫的癥狀。腹膜透析是另一種類型的用于代替腎臟功能的透析治療，該治療將無(wú)菌的、不含熱原的透析液注入到患者的腹腔中。腹膜起到天然透析器的作用，毒性尿毒性代謝廢物和各種離子通過(guò)滲透梯度從患者的血流通過(guò)腹膜擴(kuò)散到透析液中。以半連續(xù)或連續(xù)的方式將透析液除去、丟棄以及更換為新鮮的透析液。盡管不是所有的腹膜透析系統(tǒng)都需要在治療中心進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)護(hù)，但是腹膜透析所需的排出、丟棄和更換大體積的溶液仍然是不方便的、難以操作的和昂貴的。為了解決這一問(wèn)題，已經(jīng)設(shè)計(jì)出了將血液透析和/或腹膜透析使用過(guò)的透析液進(jìn)行重建而不是丟棄的裝置。溶液可以在使用清除溶液中尿素的裝置的機(jī)器中再生。例如，最初的Redy⑧(REcirculatingDYalysis)SorbentSystem(Blumenkrantz等，爿Wz/C^ms13(3):230-236,1978)由具有五個(gè)層的吸附柱構(gòu)成，含有尿毒性代謝廢物的透析液通過(guò)這些層流動(dòng)，從而再生。用過(guò)的透析液通過(guò)以下的層流動(dòng)純化層，其除去重金屬(例如銅和鉛)和氧化劑(例如氯和氯胺)；氧化鋁層，其含有與一些氧化鋁結(jié)合的脲酶，脲酶將透析液中的尿素降解為碳酸銨；磷酸鋯層，其吸附尿素降解產(chǎn)生的銨離子以及其它陽(yáng)離子(例如鉀、鎂和4丐)；水合氧化鋯層，其結(jié)合磷酸根和其它陰離子(例如氟離子和硫酸根)，交換乙酸根；活性炭層，其吸附其它有機(jī)化合物(例如月幾酐和尿酸)。一般來(lái)說(shuō)，如Redy⑧SorbentSystem的裝置中使用的離子交換樹脂不僅吸附尿素降解產(chǎn)物，而且吸附必需離子，如已經(jīng)擴(kuò)散到腹膜透析液中的4丐和鎂。然后患者必須迅速補(bǔ)充這些離子；然而，當(dāng)前還沒(méi)有容易或方便的機(jī)制來(lái)做到這一點(diǎn)。此外，盡管血液透析和腹膜透析的透析液可以再生，但是還沒(méi)有設(shè)計(jì)出既能連續(xù)運(yùn)行、又能有效清除尿毒性代謝廢物并且足夠小和/或足夠輕從而使患者實(shí)際上可以舒適佩戴的裝置?，F(xiàn)在需要一種與現(xiàn)有的裝置和方法相比能夠顯著改善患者生活質(zhì)量的安全、有效的透析裝置。所需要的是定期運(yùn)行的透析裝置，它使患者在明顯的一段時(shí)間內(nèi)不會(huì)感覺(jué)到不適，并且不會(huì)耗費(fèi)患者的大量時(shí)間、不需要醫(yī)療監(jiān)護(hù)、不需要導(dǎo)致患者必須實(shí)際上保持固定的太大的透析液體積，也不會(huì)除去必須靠外部補(bǔ)充的患者中的必需離子和礦物質(zhì)。系統(tǒng)足夠安全從而使患者能夠沒(méi)有顧慮地連續(xù)佩戴并且進(jìn)行正?；顒?dòng)也是有利的；也就是說(shuō)，系統(tǒng)不涉及血液過(guò)濾(例如血液透析)，因?yàn)檠貉h(huán)系統(tǒng)內(nèi)可能容易發(fā)生故障或斷開，導(dǎo)致迅速的血液損失和死亡。因此，透析系統(tǒng)真正使患者能夠獨(dú)立工作是非常有益的。能夠重建透析液而不除去患者中的必需離子的腹膜透析裝置是進(jìn)一步有益的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種可被患者每周7天、每天24小時(shí)連續(xù)舒適地佩戴的腹膜透析裝置，作為傳統(tǒng)血液透析或腹膜透析治療的替代。該透析裝置將利用可置換柱(replaceablecartddge)再生的腹膜透析液再循環(huán)，該可置換柱使患者的陽(yáng)離子損失最小化。這種透析治療可以是連續(xù)的或半連續(xù)的。相應(yīng)地，本發(fā)明涉及一種可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該系統(tǒng)包括閉合的流體系統(tǒng)環(huán)路，該環(huán)路通過(guò)一個(gè)或多個(gè)入口(accessport)將一定體積的腹膜透析液循環(huán)進(jìn)入和離開患者的腹腔。可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)的流體系統(tǒng)環(huán)路上連接有至少一個(gè)泵，用于將腹膜透析液轉(zhuǎn)移進(jìn)入和離開患者的腹腔；可置換的排出容器，用于除去由于流體從患者身體到腹膜透析液內(nèi)滲透而產(chǎn)生的過(guò)量的流體；過(guò)濾器，用于除去腹膜透析液中的顆粒和殘?jiān)缓瓦B接到流體系統(tǒng)環(huán)路中的可置換柱，用于再生腹膜透析液，該可置換柱具有由排斥陽(yáng)離子(例如4丐、鎂、鈉、鉀)的材料組成的尿素清除層，使陽(yáng)離子保留在腹膜透析液中，因此保留在患者中。在一個(gè)實(shí)施方案中，可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)進(jìn)一步包括連接到流體系統(tǒng)環(huán)路上的混合容器，該混合容器在需要時(shí)將再生的腹膜透析液和另外的滲透劑再混合，從而實(shí)現(xiàn)所需的腹膜滲透流動(dòng)。在另外一個(gè)實(shí)施方案中，可佩戴式腹膜透析裝置進(jìn)一步包括連接到流體系統(tǒng)環(huán)路中的過(guò)濾器，該過(guò)濾器除去再生的腹膜透析液中的細(xì)菌污染物。微處理器可以與流體系統(tǒng)環(huán)路部件通訊，以控制泵的流速和透析系統(tǒng)部件的時(shí)間和順序，其中微處理器也可以設(shè)計(jì)為在外部控制。本發(fā)明還涉及一種再生腹膜透析液的可置換柱，該可置換柱包括純化層、排斥陽(yáng)離子的尿素清除層和離子交換層。純化層清除腹膜透析液中的重金屬、氧化劑和其它尿毒性代謝廢物，在一個(gè)實(shí)施方案中，它由活性炭組成。離子交換層清除腹膜透析液中的磷酸根和硫酸根，并且可以由聚合物磷酸根結(jié)合劑或無(wú)機(jī)吸附劑組成。尿素清除層由排斥陽(yáng)離子而允許尿素通過(guò)的材料組成。這樣，患者中的尿素被清除，而必需離子如鈣和鎂則保留在患者中，并且防止其它陽(yáng)離子如鈉和鉀在可置換柱中積累，延長(zhǎng)了柱的壽命。在一個(gè)實(shí)施方案中，排斥陽(yáng)離子的材料是由離子選擇性納米過(guò)濾膜組成的空心纖維、含有排斥陽(yáng)離子的材料層的空心纖維、離子交換膜或圍繞尿素清除成分的包封(encapsulation),該包封由排斥陽(yáng)離子的材料組成。組成陽(yáng)離子排斥材料或包封的離子排斥材料可以是通過(guò)靜電排斥力、疏水性、大小排阻、分隔或以上的組合而排斥陽(yáng)離子的材料。除了排斥陽(yáng)離子的材料以外，在一個(gè)實(shí)施方案中，尿素清除層還包括清除腹膜透析液中的尿素的材料。在一個(gè)實(shí)施方案中，尿素清除層包括吸收尿素的強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂以及堿性樹脂。在另一個(gè)實(shí)施方案中，尿素清除層進(jìn)一步包括尿素降解酶和至少一種吸附尿素降解產(chǎn)物的離子交換吸附劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，尿素降解酶是脲酶，在另一個(gè)實(shí)施方案中，脲酶連接到樹脂珠上或者空心纖維或?qū)嵭睦w維的壁上。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種使用可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)清除患者中的尿毒性代謝廢物的方法，該方法包括將一定體積的腹膜透析液通過(guò)一個(gè)或多個(gè)入口泵送到患者的腹腔內(nèi)，使患者的尿毒性代謝廢物穿過(guò)腹膜擴(kuò)散到腹膜透析液中；將含有尿毒性代謝廢物的透析液從患者中泵送到系統(tǒng)內(nèi)；將過(guò)量的流體排出到可置換的排出容器中；過(guò)濾腹膜透析液中的顆粒和殘?jiān)?；使用具有包含排斥?yáng)離子的材料的尿素清除層的可置換柱再生含有尿毒性代謝廢物的腹膜透析液；以及將再生的腹膜透析液返回到患者的腹腔內(nèi)。與現(xiàn)今的透析系統(tǒng)不同，本發(fā)明的可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)提供一種使患者能夠保持相對(duì)正常的、積極的生活方式的透析裝置。因此，該可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)遠(yuǎn)比可佩戴式血液透片斤和/或過(guò)濾系統(tǒng)安全，后者存在非常現(xiàn)實(shí)的管線斷裂或者與患者斷開的危險(xiǎn)，可能導(dǎo)致快速的和致命的血液損失。由于腹膜透析液再生，可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)中只需要相對(duì)較小體積的溶液循環(huán)，這使系統(tǒng)能夠小型化和具有較輕的重量，因此適于整體佩戴。由于可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)通過(guò)腹膜透析液的再生能夠連續(xù)運(yùn)行，它顯著改善了患者的總體健康狀況和生活質(zhì)量，將患者從勞動(dòng)密集、耗費(fèi)時(shí)間和/或其運(yùn)行需要醫(yī)療監(jiān)護(hù)的透析系統(tǒng)中解放出來(lái)。連續(xù)可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)中的腹膜透析液的再生也意味著患者不必頻繁地連接和斷開通向腹膜的液體連接器，而這在傳統(tǒng)腹膜透析中是必需的，常常在連接部位處引起感染。而且，可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)將腹膜透析液再生，而不除去溶液中及最終患者體內(nèi)的必需離子。這是最有利的，因?yàn)槟壳斑€不能在必要時(shí)給患者快速或者有效地補(bǔ)充這些必需離子。圖l說(shuō)明了本發(fā)明的可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)的流體系統(tǒng)環(huán)路。圖2說(shuō)明了本發(fā)明的可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)的改良的流體系統(tǒng)環(huán)路。圖3說(shuō)明了本發(fā)明的可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)的可置換柱。圖4說(shuō)明了含有強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換吸附劑和堿性樹脂的可置換柱的尿素清除層中的空心纖維裝置。圖5說(shuō)明了具有排斥陽(yáng)離子的涂層的可置換柱中的空心纖維。圖6說(shuō)明了含有降解尿素的脲酶和吸收尿素降解產(chǎn)生的銨的吸附劑的可置換柱中的空心纖維裝置。圖7是一張表格，概括了可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)的包括可置換柱的流體系統(tǒng)環(huán)路的規(guī)格。發(fā)明詳述本發(fā)明一般性地涉及連續(xù)的、可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)，該系統(tǒng)清除患有與尿毒性毒素積累有關(guān)的疾病(例如慢性腎衰竭)的患者中的尿毒性代謝廢物。該系統(tǒng)可以用來(lái)治療疾病，如腎病，例如，包括早期腎病、腎功能障礙或腎衰竭(例如晚期腎病)。本文使用的術(shù)語(yǔ)"尿毒性代謝廢物"是指機(jī)體作為廢物產(chǎn)生的化合物，如含氮化合物，包括如尿素、尿酸、肌酐和P2-微球蛋白的化合物和其它礦物質(zhì)(參見(jiàn)VanholderR.等人，《,W"^/"&r"W/o"a/63:1934-1943，2003)。腎衰竭或功能障礙導(dǎo)致當(dāng)患者中的尿毒性代謝廢物水平比具有正常腎功能個(gè)體中的毒素水平升高時(shí)，發(fā)生尿毒性。因此，本發(fā)明涉及一種可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)，與以前的系統(tǒng)和裝置不同，該系統(tǒng)在尺寸上可以足夠小，從而患者可以每周7天、每天24小時(shí)佩戴，而不會(huì)成為明顯的負(fù)擔(dān)。腹膜透析可以連續(xù)或半連續(xù)進(jìn)行，因?yàn)樵撓到y(tǒng)含有可置換柱，該柱使腹膜透析液再生，然后腹膜透析液在系統(tǒng)中再循環(huán)?？膳宕魇礁鼓ね肝鱿到y(tǒng)設(shè)計(jì)為相對(duì)較小的尺寸，例如總體積為500-1000立方厘米(cc)?；蛘撸鼓ね肝鱿到y(tǒng)的部件也可以裝配為小型或便攜式家用裝置。在這種情況下，裝置的每個(gè)部件可以4交大或者以可用于室內(nèi)治療的方式制造(例如NxStage⑧或Allient⑧系統(tǒng))?？膳宕魇礁鼓ね肝鱿到y(tǒng)包括一個(gè)或多個(gè)連接到部件上的入口，以提供向患者腹腔內(nèi)的流入和流出，該部件可以包括醫(yī)學(xué)上適宜的塑料管、雙腔導(dǎo)管或者兩個(gè)單腔導(dǎo)管?？膳宕魇礁鼓ね肝鱿到y(tǒng)也含有一定體積的腹膜透析液，該腹膜透析液被注入和排出患者的腹腔，使腹膜透析液除去通過(guò)腹膜擴(kuò)散到腹膜透析液內(nèi)的尿毒性代謝廢物。優(yōu)選地，該系統(tǒng)連續(xù)地再循環(huán)腹膜透析液，以通過(guò)腹膜最大量地轉(zhuǎn)運(yùn)尿毒性毒素，盡管周期性的停留時(shí)間可能有利于流體去除?？梢允褂萌魏胃鼓ね肝鲆?例如Delflex),這些溶液可以作為商品獲得(例如FreseniusMedicalCareNorthAmerica)并且是本領(lǐng)i或公知的?？梢証尋大約0.5-3升體積的腹膜透析液引入到可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)中，優(yōu)選注入大約2升的溶液。腹膜透析液也可以包含添加到溶液中用于結(jié)合附著到血清蛋白質(zhì)上的尿毒性毒素的材料。例如，可以向腹膜透析液中添加白蛋白以除去這些與蛋白質(zhì)結(jié)合的毒素。參見(jiàn)圖1,可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)10包括閉合的流體系統(tǒng)環(huán)路12,流體系統(tǒng)環(huán)路12將腹膜透析液從患者開始通過(guò)入口14在流體系統(tǒng)環(huán)路12的整個(gè)部件中沿流體路徑16循環(huán)，并返回患者。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少有一個(gè)泵連接到流體系統(tǒng)環(huán)路中，以向患者腹腔內(nèi)注入腹膜透析液，并且將含有尿毒性代謝廢物的腹膜透析液轉(zhuǎn)移到腹腔之外進(jìn)入流體系統(tǒng)環(huán)路12內(nèi)。流體系統(tǒng)環(huán)路中可以至少有一個(gè)這樣的泵，以幫助腹膜透析液的循環(huán)。如圖l所示，通過(guò)流入泵18向患者體內(nèi)注入腹膜透析液，并且通過(guò)流出泵20將含有已經(jīng)通過(guò)腹膜擴(kuò)散到腹膜透析液內(nèi)的尿毒性代謝廢物和其它離子的腹膜透析液轉(zhuǎn)移到患者體外。所述一個(gè)或多個(gè)泵可以是本領(lǐng)域所知的任何小型的和/或孩i型的泵(例如HarvardShuttle泵)。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)流體環(huán)路系統(tǒng)以大約50-500毫升/分鐘(mL/min)的速度泵送腹膜透析液。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)具有一個(gè)泵(例如泵20)的系統(tǒng)轉(zhuǎn)移腹膜透析液(參見(jiàn)圖2中的可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)11)。在流體系統(tǒng)環(huán)路12上也可以連接有可置換的排出容器22，它排出過(guò)量的由于患者體內(nèi)滲透而添加到腹膜透析液中的流體24?？膳宕魇礁鼓ね肝鱿到y(tǒng)IO可以進(jìn)一步包括與流體系統(tǒng)環(huán)路12連接的三通閥26(為可置換排出容器22的出口)和調(diào)節(jié)過(guò)量流體24排出的開關(guān)28(位于三通閥26和可置換排出容器22之間)。過(guò)量流體的排出(超濾)可以以技術(shù)人員確定的適宜速度進(jìn)行，優(yōu)選以每24小時(shí)大約0.5-2升的速度進(jìn)行。過(guò)量流體的排出可以隨連續(xù)透析定期進(jìn)行，患者定期從可置換排出容器中排空過(guò)量的流體?；蛘?，透析可以進(jìn)行一段特定時(shí)間，而過(guò)量流體的排出可以在透析后的一段時(shí)間之內(nèi)進(jìn)行。例如，可以每天進(jìn)行20小時(shí)透析，每天進(jìn)行4小時(shí)超濾?；蛘?，可以每天進(jìn)行12小時(shí)透析，每天進(jìn)行4小時(shí)超濾，每天有8小時(shí)使腹腔中不含腹膜透析液(即"千的，，)。使腹腔每天數(shù)小時(shí)保持為干據(jù)報(bào)道可以延長(zhǎng)患者腹膜的功能壽命。因此，在這個(gè)和其它的具有較短透析周期(例如2小時(shí))的實(shí)施方案中，不需要排出容器(參見(jiàn)圖2)。可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)IO也可以包括與流體系統(tǒng)環(huán)路12連接的過(guò)濾器30,它除去含有尿毒性代謝廢物的腹膜透析液中的顆粒、殘?jiān)?需要時(shí))某些蛋白質(zhì)。可以使用大量具有適宜大小和分子量截?cái)嘀?MWCO)的過(guò)濾器，它們可以作為商品獲得(例如Millipore)。過(guò)濾器30可以由任何有效的膜材料組成，一般由諸如纖維素、尼龍、聚偏氟乙烯、聚砜、聚醚砜和聚丙烯的材料制成。優(yōu)選地，過(guò)濾器30易于更換和/或是一次性的，使得過(guò)濾器可以在例如充滿顆粒和/或殘?jiān)鼤r(shí)更換。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，過(guò)濾器在直徑上不大于可置換柱，使其可以佩戴，并且具有大約100kDa的MWCO。通過(guò)流體系統(tǒng)環(huán)^各12連續(xù)循環(huán)的腹膜透析液#1連接到流體系統(tǒng)環(huán)路中的可置換柱32再生?？芍脫Q柱由三個(gè)主要部分構(gòu)成清除腹膜透析液中的重金屬、氧化劑和其它尿毒性代謝廢物的純化層34,清除溶液中的尿素但是排斥帶正電離子(例如鈉、鉀、鈣、鎂)從而使陽(yáng)離子保持在溶液中的尿素清除層36，以及除去腹膜透析液中的磷酸根和硫酸根的離子交換層38(參見(jiàn)圖3)。本發(fā)明的可置換柱的部件在大小上小于現(xiàn)有的裝置，使得該裝置易于佩戴在患者身體上。為了可以佩戴，可置換柱的尺寸優(yōu)選地盡可能小，突出最少。有利地，可以將柱和它的部件替換，因此當(dāng)各個(gè)層的內(nèi)容物被每個(gè)層結(jié)合和/或清除的特定試劑飽和時(shí)，可以將柱的層/部分和/或整個(gè)柱本身取下并且容易地更換。而且，該裝置的部分可以滅菌和/或再生以備再次使用。相應(yīng)地，在可置換柱中，腹膜透析液首先流經(jīng)一般由活性炭/炭組成的純化層34。該溶液然后流經(jīng)由尿素清除成分和排斥陽(yáng)離子的材料組成的尿素清除層36。本文使用的術(shù)語(yǔ)"尿素清除成分"是指通過(guò)吸附(例如通過(guò)強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂)或分解(例如通過(guò)尿素降解酶)尿素以及結(jié)合和/或清除(例如使用強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂或離子交換吸附劑)尿素清除反應(yīng)副產(chǎn)物而清除尿素的可置換柱的成分。尿素清除層36也可以由能夠排斥已經(jīng)通過(guò)濃度梯度從患者擴(kuò)散到患者腹腔中的腹膜透析液內(nèi)的陽(yáng)離子的材料組成。陽(yáng)離子排斥材料可以由阻止陽(yáng)離子從腹膜透析液中清除的離子選擇性成分組成，并且包括由離子選擇性納米過(guò)濾膜制成的空心纖維或膜(例如平面膜)、涂覆有離子排斥材料的空心纖維或膜、離子交換膜(例如AstromNeoseptaAFX陰離子交換膜)或圍繞尿素清除成分的包封。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，尿素清除層由強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂(例如苯乙烯/二乙烯基苯磺酸陽(yáng)離子交換樹脂)和堿性(堿)陰離子交換樹脂(例如Dowexl(OH))或雙重性質(zhì)樹脂(例如Bio-RadAG51-X8)制成以清除尿素(參見(jiàn)圖4)。本文使用的術(shù)語(yǔ)"雙重性質(zhì)樹脂"是指既能作為強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂又能作為堿性(堿)陰離子交換樹脂的離子交換樹脂。除了強(qiáng)酸性和堿性樹脂以外，尿素清除層還可以由空心纖維54組成，空心纖維54由離子選擇性納米過(guò)濾膜(例如可以獲自Amerida、Koch、GE、Hoechst和Dow)制成或者含有阻止陽(yáng)離子從腹膜透析液向外擴(kuò)散的陽(yáng)離子排斥材料層(例如乙酸纖維素)。另外，在另一個(gè)實(shí)施方案中，離子排斥成分可以是圍繞強(qiáng)酸性和堿性樹脂或雙重性質(zhì)樹脂的離子選擇性包封(例如乙酸纖維素)，該包封允許尿素通過(guò)但是排斥陽(yáng)離子。在另外一個(gè)實(shí)施方案中，尿素清除層可以由尿素降解酶(例如脲酶)和離子交換樹脂(例如強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換)或無(wú)機(jī)吸附劑(例如磷酸鋯)、陽(yáng)離子排斥材料(例如乙酸纖維素)包封的酶和吸附劑組成。在該實(shí)施方案中，排斥陽(yáng)離子的材料也可以由離子選擇性材料制成的空心纖維或含有離子排斥材料層的空心纖維組成。覆蓋空心纖維或圍繞尿素清除成分的材料最可能帶正電或者相對(duì)地不能透過(guò)極性分子，使其排斥陽(yáng)離子。為了完成腹膜透析液的再生，溶液然后流經(jīng)離子交換層38，離子交換層38除去腹膜透析液中的磷酸根和硫酸根。離子交換層可以由聚合磷酸根結(jié)合劑(例如Renage1⑧)或離子交換吸附劑(例如水合氧化鋯)組成?？膳宕魇礁鼓ね肝鱿到y(tǒng)的可置換柱優(yōu)選地以大約8-12毫升/分鐘(mL/min)的速度除去患者中的磷酸根，并以大約10-30mL/min的速度清除患者中的尿素。為了在24小時(shí)內(nèi)清除20g尿素，以10-15mL/min的速度清除尿素，而在12小時(shí)內(nèi)清除20g尿素需要尿素清除速度為20-30mL/min。硫酸根優(yōu)選地以每24小時(shí)大約50毫當(dāng)量(mEq)的速度從患者中清除，類似地，氫離子以每24小時(shí)大約60-70mEq的速度從患者中清除。在可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)中再循環(huán)的腹膜透析液在可置換柱中的再生允許在系統(tǒng)中使用小體積的溶液，使其足夠輕和緊湊，可以被患者容易地佩戴?？膳宕魇礁鼓ね肝鱿到y(tǒng)IO可以進(jìn)一步包括與流體系統(tǒng)環(huán)路12連接的混合容器42,這樣必要時(shí)可以添加滲透劑(例如葡萄糖、葡萄糖聚合物、氨基酸)，以保持腹膜中正確的滲透誘導(dǎo)的流動(dòng)。相應(yīng)地，可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)可以進(jìn)一步包括與流體系統(tǒng)環(huán)路12連接的三通閥40,它用作混合容器42的出口；位于三通閥40和混合容器42之間的流動(dòng)開關(guān)44，它調(diào)節(jié)再生的腹膜透析液向容器內(nèi)的流動(dòng)；和位于開關(guān)44和含有含滲透劑溶液的混合容器42之間的流動(dòng)泵46,該泵用于向含有再生的腹膜透析液的混合容器中注入滲透劑溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，滲透劑是葡萄糖，添加其以達(dá)到或保持可達(dá)大約4.25%的濃度。另外，可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)可以含有三通閥48，它將重新混合的和再生的腹膜透析液流連接到流體系統(tǒng)環(huán)^^的初始起點(diǎn)。然而，這些部件不是必需的，在透析期較短和/或?yàn)榘脒B續(xù)的實(shí)施方案中，混合容器可以省略(參見(jiàn)圖2)。能夠從再生的腹膜透析液中除去細(xì)菌污染物的過(guò)濾器50也可以連接到可佩戴式透析系統(tǒng)的流體系統(tǒng)環(huán)路12中。除去和/或清除細(xì)菌的過(guò)濾器在本領(lǐng)域中公知，并且可以作為商品獲得(例如，JMC、A-MSystems、Millipore和DirectMed..Inc)。過(guò)濾器可以由適合基于細(xì)菌的大小和/或化學(xué)或生物學(xué)性質(zhì)排除和/或隔離溶液中的細(xì)菌的任何材料(例如纖維素、聚醚砜、尼龍、聚酯或聚苯乙烯)制成，并且只需要是適配于可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)的正確的形狀和大小。因此，過(guò)濾器的直徑設(shè)計(jì)為不大于可置換柱，并且過(guò)濾截?cái)嘀禐榇蠹s0.1微米或更小。細(xì)菌過(guò)濾器50優(yōu)選地也是可移除的、可再生的和/或可置換的。作為控制可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)的部件的工具，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，^鼓處理器52可以與系統(tǒng)部件(例如流入泵18、流出泵20、三通閥26和/或三通閥40)通訊。微處理器52可以響應(yīng)于預(yù)編程的指令或者由技術(shù)人員決定按照患者的需要，控制、改變和調(diào)節(jié)泵的流速以及透析系統(tǒng)部件的時(shí)間和順序?？膳宕魇礁鼓ね肝鱿到y(tǒng)10也可以具有能夠測(cè)定尿毒性毒素濃度的傳感器，使微處理器52能夠計(jì)算相關(guān)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)(例如清除的尿毒性代謝廢物或吸附的離子的水平)，并且進(jìn)行編程，以相應(yīng)地調(diào)節(jié)泵速，例如，使患者接受最有效的治療。微處理器52優(yōu)選地位于容納可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)10本身的單元內(nèi)，引導(dǎo)和協(xié)調(diào)透析系統(tǒng)的部件。也可以存在外部的無(wú)線控制系統(tǒng)(例如另外一個(gè)微處理器)，需要時(shí)它能夠通過(guò)可佩戴式透析系統(tǒng)單元本身內(nèi)的微處理器52引導(dǎo)和調(diào)節(jié)可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)?？膳宕魇礁鼓ね肝鱿到y(tǒng)也可以與一種或多種能夠降解尿毒性代謝廢物的酶的來(lái)源一起使用，如O'Loughlin等人，T7^we10:1446-1455,2004和0'Loughlin等人.U.S.2005/0123529所述，其全部教導(dǎo)在此引入作為參考。0'Loughlin等人公開了通過(guò)使患者口服腎功能障礙酶(通常是包封的)或者能夠清除和/或降解尿毒性毒素的生物和/或細(xì)胞來(lái)降低尿毒性毒素體內(nèi)濃度的方法?；颊呖梢钥诜獾哪軌蚪到饽蚨拘源x廢物的酶，在胃腸道中該酶降解該代謝物。口服酶與使用腹膜透析系統(tǒng)相結(jié)合減輕了需要用可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)從患者中除去的尿毒性代謝廢物的負(fù)載，允許系統(tǒng)含有較少的用于再生透析液的尿素清除成分，因此更容易佩戴。進(jìn)一步地，口服的酶通過(guò)分解尿毒性代謝廢物使較少的降解產(chǎn)物更容易被可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)和/或患者的腸清除。酶的來(lái)源可以包括已知降解尿毒性代謝廢物的酶，例如尿酸酶、脲酶或肌酸肝酶，或者本領(lǐng)域才支術(shù)人員已知的任何其它合適的酶，或者天然存在的細(xì)胞或遺傳工程細(xì)胞，該細(xì)胞通過(guò)表達(dá)一種或多種降解酶或調(diào)節(jié)一種或多種酶的表達(dá)或活性的蛋白質(zhì)而降解尿毒性代謝廢物。這些酶可以通過(guò)任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄦ鶗?huì)予，包括直接纟合予酶(例如作為適當(dāng)載體中的藥物組合物)、在包封(例如膠嚢、緩釋丸劑或脂質(zhì)體)中給予、或者直接給予表達(dá)該酶的細(xì)胞(例如在適當(dāng)載體中的微生物、酵母或哺乳動(dòng)物細(xì)胞)。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，酶可以包封在如硅氧烷、聚苯乙烯、藻酸鹽、其它聚合物、纖維素的材料、上述材料的任意組合或本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其它適于醫(yī)用的無(wú)毒材料中。圍繞吸附劑和/或酶的包封也可以排斥陽(yáng)離子，使這些離子不被吸附劑吸收，并且不從患者體內(nèi)清除?？梢园庖环N酶，或者可以包封一種或多種酶，只要這一種或多種酶能夠分解尿素。降解的尿毒性代謝廢物可以被輸送到腸中并且被腸清除。酶可以與吸附尿素降解產(chǎn)物的吸附劑(即離子交換吸附劑，如磷酸鋯)一起給予。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，吸附劑與一種或多種酶一起被包封，在另一個(gè)實(shí)施方案中，與一種或多種酶分開包封。通常，吸附劑也可口服。如果尿毒性代謝廢物被細(xì)胞(例如微生物)降解，則細(xì)胞本身可以隔離降解產(chǎn)物，然后用細(xì)胞從患者體內(nèi)除去降解產(chǎn)物。給予患者的足以減輕尿毒性代謝廢物負(fù)載的酶或細(xì)胞的量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，并且因不同患者而不同。劑量取決于腎衰竭或功能障礙的嚴(yán)重程度、患者的年齡、體重、總體健康狀況和在特定給藥條件下選擇的特定試劑。優(yōu)選地，劑量對(duì)患者沒(méi)有不良效果。一種或多種酶的來(lái)源可以在24小時(shí)內(nèi)一次或數(shù)次給藥，給藥日程取決于患者滿足特定尿毒性代謝廢物清除水平的需要和如熟練技術(shù)人員確定的患者的耐受性，并且基于實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃团R床結(jié)果。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于該系統(tǒng)的可置換柱，該柱再生系統(tǒng)中的腹膜透析液，而不吸收已經(jīng)通過(guò)濃度梯度從患者體內(nèi)擴(kuò)散到腹膜內(nèi)的腹膜透析液中的過(guò)量的陽(yáng)離子(例如鈣、鎂、鈉、鉀)。用于可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)的可置換柱含有純化層、排斥腹膜透析液中的陽(yáng)離子的尿素清除層和離子交換層。該柱和/或其成分或?qū)涌梢灾脫Q(例如膜、尿素降解酶)、再生(例如樹脂、吸附劑)和/或滅菌，以在必要時(shí)(例如飽和、損害、消耗時(shí))重新使用。另外，(例如)當(dāng)柱的再生效率降低(例如由于層飽和)或柱用舊或損害時(shí)，可以將整個(gè)柱置換，因而從可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)中移除。如圖3所示，腹膜透析液進(jìn)入可置換柱，首先遇到純化層34,如Redy⑧URSSystem(RenalSolutions,Inc.)裝置的純化層，純化層34使用活性炭，一般使用炭，除去重金屬(例如鉛、汞、砷、鎘、鉻和鉈)、氧化劑(例如氯和氯胺)和其它尿毒性代謝廢物(例如肌酐和尿酸)。優(yōu)選地，活性炭每體積具有較大的表面積、具有用于吸收各種大小的尿毒性毒素的寬范圍的孔徑大小、和高純度和/或USP級(jí)。通過(guò)多次酸洗和/或水洗除去任何水溶性雜質(zhì)可以獲得高純度的炭。為了限制所需的泵功率，炭為顆粒或壓縮形式也是有利的。適當(dāng)?shù)幕钚蕴康睦影∟ucharAquaguard40、NoritROX和NoritESupra。腹膜透析液然后流經(jīng)尿素清除層36,該層可以利用多種方式清除溶液中的尿素，而使帶正電的離子和(在有些情況下)必需離子保留在其中。在一個(gè)實(shí)施方案中，該層由強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂、強(qiáng)堿陰離子樹脂和排斥陽(yáng)離子的材料組成。強(qiáng)酸性和堿性樹脂可以是分開的樹脂，或者是一種雙重性質(zhì)的混合珠樹脂。強(qiáng)酸性陽(yáng)離子樹脂是本領(lǐng)域公知的(例如，Amberlyst36，131,15,31,35,39，40和70;DOWEXC,C畫IO,C國(guó)350，C陽(yáng)400，650C(H)，575CNG(H)，N406,G-26(H),HCR-S/S，HCR-W2,HGR-W2,MSC，88，M畫31，MP-525C(H),DR-2030，MC-575(H),MSC-l,88MB和88;RexynTM樹脂)，并且可以作為商品獲得(例如RohmandHaas,DowandFisher-Scientific)。陽(yáng)性反離子(例如氫和/或鈉)可以在強(qiáng)酸性陽(yáng)離子樹脂中通過(guò)離子交換過(guò)程釋放。釋放的氫離子被堿性(堿)樹脂結(jié)合，從而將腹膜透析液的pH保持在所需的(例如生理)范圍內(nèi)。堿性(堿)樹脂可以是可以獲得的任何適宜的聚胺離子(例如陰離子)交換樹脂，或其酸式鹽復(fù)合物，包括DOWEX66，77，WBA，WBA-2，WB畫500，M-43，XUS43594.00和XUS43568.00，AmberliteIRA67,IRA743,IRA96等，這些樹脂例如可從Dow和RohmandHaas獲得。如圖4所示，強(qiáng)酸性樹脂和堿性樹脂是不同的，排斥帶正電離子的材料是空心纖維，該空心纖維含有排斥離子的材料層或者由離子選擇性納米過(guò)濾膜組成。腹膜透析液流經(jīng)空心纖維54，尿素通過(guò)空心纖維54并且被強(qiáng)酸性陽(yáng)離子樹脂56吸附。如上所述，堿性離子交換樹脂58有助于使溶液保持適當(dāng)?shù)膒H(例如生理pH)。通過(guò)排斥陽(yáng)離子，空心纖維使這些離子保留在腹膜透析液中，腹膜透析液被返回患者中。有利的是，由于尿素未被分解，沒(méi)有形成尿素降解產(chǎn)物(例如碳酸銨)，因此也不必從腹膜透析液中清除。圖5顯示了空心纖維由離子排斥材料制成或涂覆的一個(gè)實(shí)施方案。通過(guò)涂覆允許尿素通過(guò)但是排斥帶正電離子的材料，或者與該材料共擠出，可以在空心纖維上形成一個(gè)層。覆蓋空心纖維的材料可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的能夠有效排斥陽(yáng)離子因此使該離子保留在腹膜透析液中的任何材料(例如脂肪酸或聚合物鏈如乙酸纖維素)。或者，該材料可以帶正電荷；也就是說(shuō)，該材料可以具有許多與聚合物膜連接的帶正電荷的基團(tuán)(例如季銨基團(tuán))，該聚合物膜與空心纖維材料共擠出，或者涂覆到制造后的纖維上。在一個(gè)實(shí)施方案中，用來(lái)覆蓋空心纖維的材料是乙酸纖維素，特別是二乙酸纖維素和/或三乙酸纖維素?？招睦w維可以作為商品獲得(例如FreseniusMedicalCareNorthAmerica),并且為了用于本發(fā)明，只需要能夠覆蓋上所需的陽(yáng)離子排斥材料。或者，空心纖維可以由離子選擇性納米過(guò)濾膜組成，類似于可乂人大量來(lái)源(例如Amerida，Koch，GE，Hoechst和Dow)購(gòu)得的那些。這些膜的孔徑大小阻止離子物質(zhì)通過(guò)膜擴(kuò)散。例如，存在能夠排斥帶有一個(gè)以上正電荷的離子(例如鈣、鎂)而允許帶有一個(gè)電荷的離子(例如鈉)通過(guò)的納米過(guò)濾膜。在任一情況中，可以獲得多種尺寸的空心纖維裝置，并且只需要小到足以適應(yīng)可置換柱，可置換柱的大小可以為舒適地佩戴或者用于室內(nèi)系統(tǒng)的大小。在另一個(gè)實(shí)施方案中，陽(yáng)離子排斥材料可以是覆蓋有帶正電的材料如上述材料的平面膜。另外，該膜可以是限制帶正電的離子通過(guò)的離子交換(例如陰離子)膜(例如，AstromNeoseptaAFX陰離子交換膜，PCAGmbHPC-SA陰離子交換膜)。有利地，該離子交換膜也能夠吸附磷酸根，減少對(duì)可置換柱的離子交換層中磷酸根清除材料的需要/降低其水平。在另一個(gè)實(shí)施方案中，強(qiáng)酸性和堿性(堿)樹脂或雙重性質(zhì)樹脂(例如混合床)本身可以被一種材料包封，尿素可以通過(guò)這種材料，但是陽(yáng)離子不能通過(guò)。因此，腹膜透析液流入由包封的樹脂組成的尿素清除層中，腹膜透析液中的尿素通過(guò)包封擴(kuò)散，在包封處被強(qiáng)酸性或雙重性質(zhì)樹脂吸收。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂是質(zhì)子化氫(H+)形式的基于磺酸的樹脂。產(chǎn)生的陽(yáng)性反離子被同樣存在于包封中的堿性離子交換樹脂吸收或被雙重性質(zhì)樹脂吸收。腹膜透析液中的陽(yáng)離子被阻止通過(guò)排斥離子的包封。包封可以由以前所述的通過(guò)靜電排斥力(例如帶正電的聚合物)、疏水性(例如脂肪酸)、大小排阻(例如納米過(guò)濾)、分隔(例如乙酸纖維素)或上述性質(zhì)的組合而排斥陽(yáng)離子的材料組成。也可以使用一種或多種降解尿素的酶從腹膜透析液中除去尿素。因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，尿素清除由層由降解尿素的酶、吸附尿素降解產(chǎn)物的離子交換吸附劑和排斥陽(yáng)離子(特別是鈉、鉀、鈣和鎂)的材料組成。酶可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何可以將尿素分解為其離子成分(例如銨和碳酸根離子)的酶?？梢允褂玫木哂姓_特異性和活性的酶是天然存在的(例如來(lái)自刀豆、其它種子或細(xì)菌的脲酶)、通過(guò)重組技術(shù)(例如在表達(dá)和/或分泌尿素降解酶的細(xì)菌、真菌、昆蟲或哺乳動(dòng)物細(xì)胞中)產(chǎn)生的或者合成產(chǎn)生的(例如合成的)酶。在一個(gè)實(shí)施方案中，酶是脲酶。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，脲酶與強(qiáng)酸性離子交換樹脂(例如吸附劑)一起使用。在該實(shí)施方案中，脲酶和強(qiáng)酸性樹脂在用于可置換柱的尿素清除層之前優(yōu)選地都完全洗去雜質(zhì)/不需要的物質(zhì)。脲酶和強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂都可以在例如去離子水中洗滌，以除去這些雜質(zhì)。特別是，洗滌強(qiáng)酸性樹脂以除去在樹脂生產(chǎn)過(guò)程中殘留的摻雜的酸性物質(zhì)(例如游離磺酸或石克酸和強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂的低分子量寡聚殘余物)。除去這些酸性物質(zhì)防止了它們?cè)诟鼓ね肝鲆涸偕^(guò)程中浸出以及它們最終的脲酶滅活。另外，優(yōu)選地通過(guò)洗滌從脲酶中除去肽片段或其它帶正電的雜質(zhì)(例如陽(yáng)離子緩沖物質(zhì))，這樣不存在可被強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂吸收的雜質(zhì)，導(dǎo)致氫離子釋放，降低環(huán)境的pH,使脲酶失活。酶(例如脲酶)也可以化學(xué)附著到膜上，或者附著到多孔珠或樹脂上。這樣可以穩(wěn)定酶從而長(zhǎng)時(shí)間使用，并且對(duì)于多孔珠或樹脂而言，允許在裝置中填充和/或置換脲酶。特別是，脲酶可以化學(xué)附著到聚砜空心纖維膜的外部，或者附著到分開的纖維或樹脂上。附著是通過(guò)酶的氨基酸部分的反應(yīng)性側(cè)基，如硫醇基、氨基或不影響催化位點(diǎn)的羧酸基團(tuán)。可以用來(lái)固定酶或交聯(lián)酶晶體(CLEC)的化學(xué)方法是本領(lǐng)域7>知的(參見(jiàn),例^口,J.JeganRoy和T.EmiliaAbraham,5Vn^eg/es/"MaA:/wgOc^s-丄/wA:e(i五w^yweO^sYaAy,ChemicalReviews,104(9):3705-3721)。另外，脲酶可以作為結(jié)晶形式^f吏用，并且與離子交換樹脂或吸附劑混合，例如，用于尿素的降解。在涉及使用尿素降解酶的實(shí)施方案中，排斥陽(yáng)離子的材料可以類似地為含有離子排斥材料的平面膜或空心纖維、或由離子選擇性納米過(guò)濾膜組成的平面膜、空心纖維、或上述離子交換膜?；蛘?，陽(yáng)離子可以被圍繞尿素降解酶和離子交換吸附劑或樹脂的包封排斥。在圖6所示的實(shí)施方案中，含有尿素的腹膜透析液流經(jīng)空心纖維60。尿素通過(guò)空心纖維60,包封的酶62在此處將尿素分解為銨和碳酸鹽，尿素降解副產(chǎn)物被離子交換吸附劑64吸附。吸附劑(例如陽(yáng)離子交換樹脂)吸附銨離子或游離氨。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，離子交換吸附劑是質(zhì)子形式的強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂，但是可以是任何能夠有效吸附尿素降解產(chǎn)物的離子交換吸附劑(例如磷酸鋯)。如同在以前的使用強(qiáng)酸性和堿性(堿)樹脂的實(shí)施方案中一樣，空心纖維60允許腹膜透析液中的尿素?cái)U(kuò)散通過(guò)并且排斥溶液中的帶正電的離子。如果尿素降解酶和離子交換吸附劑被離子選擇性包封(與含有空心纖維的尿素清除層相對(duì))圍繞，腹膜透析液中的尿素通過(guò)該包封擴(kuò)散，在包封處被酶降解，然后這些降解產(chǎn)物被離子交換吸附劑結(jié)合。離子選擇性包封排斥腹膜透析液中的陽(yáng)離子，因此它們保留在溶液中。涂覆空心纖維或者組成圍繞酶和離子交換樹脂的包封的離子排斥材料一般通過(guò)靜電排斥、疏水性、大小排阻、分隔或上述因素的組合來(lái)實(shí)現(xiàn)排斥?？芍脫Q柱進(jìn)一步包括離子交換層38(參見(jiàn)圖1和2),該層設(shè)計(jì)用于在清除尿素后從腹膜透析液中除去磷酸根和硫酸根。離子交換層可以由那些能夠除去磷酸根和/或硫酸根的離子交換樹脂組成，例如，強(qiáng)堿陰離子交換樹脂和其它適宜形式的樹脂，例如碳酸鹽、碳酸氫鹽或氯化物。這些樹脂是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的，他們可以根據(jù)許多因素確定最適用于本發(fā)明的樹脂，這些因素包括患者的狀況和使用特定樹脂的生理優(yōu)點(diǎn)以及樹脂的潛在毒性。例如，離子交換樹脂可以是聚合/聚胺碌酸根結(jié)合劑，如鹽酸司維拉姆(sevelamerhydrochloride)(即，Renagel,Genzyme,Inc.)、聚(丙烯胺)和/或聚(丙烯胺鹽酸鹽)。其它可以作為商品獲得的用于結(jié)合磷酸根的離子交換樹脂包括DOWEXM-43(陰離子交換樹脂)、DOWEX21KXLT、DOWEX1(OH)、DOWEXMarathonMSA和DOWEXM4195(為銅形式)?；蛘?，離子交換層可以由結(jié)合磷酸根和硫酸根的陰離子交換樹脂(例如AmberliteTM96,RohmandHaas)組成，在特定實(shí)施方案中，為水合氧化鋯(例如與碳酸鋯結(jié)合的乙酸反離子形式的氧化鋯)。因此，在流經(jīng)本發(fā)明的可置換柱后，腹膜透析液基本上再生而可重新使用。該溶液基本上不含尿素、尿酸和肌酐，并且具有較低水平的磷酸根和硫酸根。由于尿素清除層的設(shè)計(jì)使其成分排斥特定離子，腹膜透析液在患者中保持足夠的鈣和鎂離子水平，從而不需要給患者補(bǔ)充這些離子的機(jī)構(gòu)。另外，排斥陽(yáng)離子如鈉和鉀阻止了離子進(jìn)入可置換柱，減輕了與柱成分(例如尿素清除層的強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂)結(jié)合的離子的負(fù)載，并且降低了需要更換/再生這些成分的頻率。因此，鈉和鉀的排斥提高了可置換柱的成分的壽命和/或可置換柱本身的壽命。圖7顯示尿毒性毒素的例子和計(jì)算出的清除尿毒性毒素所需的各種材料的量。通常，大多數(shù)透析患者的代謝每天產(chǎn)生20g尿素。在用透析治療患者12小時(shí)的一個(gè)實(shí)施方案中，20g尿素的水解至少需要1000國(guó)際單位(IU)的脲酶(1mg)。關(guān)于用于特定透析時(shí)間段的脲酶量的計(jì)算取決于幾個(gè)因素，包括，例如，整個(gè)治療過(guò)程中患者的代謝和尿素水平、脲酶的純度和脲酶的活性，特定患者治療中使用的脲酶水平的確定最好由熟練技術(shù)人員進(jìn)行。脲酶水解20g尿素產(chǎn)生大約11.4g氨。使用(例如)離子交換樹脂除去這種氨是必要的，在該情況下使用230g高容量強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂或者使用1200g磷酸鋯。在樹脂暴露于其它陽(yáng)離子的情況中可以使用更多的強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂。為了使溶液保持中性pH,必須中和由強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂和患者本身產(chǎn)生的酸。通常，利用堿性陰離子交換樹脂中和酸，如圖7所示，使用70g樹脂。包含有最好由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的水平的碳酸氫鈉可以幫助減少中和酸/達(dá)到中性pH所需的陰離子交換樹脂的量。過(guò)量的磷(磷酸鹽)和硫酸鹽由于蛋白質(zhì)分解代謝和食物攝取而釋放。在具有正常腎功能的人中，任何過(guò)量的磷和硫酸鹽都被腎臟排泄；然而，患有腎病/腎功能不全的患者可能具有高達(dá)800mg過(guò)量的磷和/或4.5g過(guò)量的硫酸鹽。在圖7所示的情況中，使用大約25g水合鋯結(jié)合估計(jì)800mg磷(2.4g磷酸鹽)，并且利用57g另外的水合氧化鋯結(jié)合4.5g硫酸鹽。通過(guò)透析也可以除去顯著量的其它尿毒性毒素，例如肌酐。在該實(shí)施方案中，利用55g高活性(活化的)高表面積炭結(jié)合1.3g肌酐。該活性炭也可以除去尿酸(400-600mg)、(3-2微球蛋白(最高達(dá)300mg)和其它尿毒性毒素。在可置換柱中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇適當(dāng)?shù)囊郧八龅某煞?材料在尿素清除層中使用，以允許尿素?cái)U(kuò)散，但是阻止陽(yáng)離子物質(zhì)(例如鈣、鎂)通過(guò)膜。可置換柱的這種設(shè)計(jì)阻止了陽(yáng)離子交換樹脂暴露于陽(yáng)離子，減少了氫離子的釋放，有助于防止pH改變。因此，只需要結(jié)合存在的氨所必需的陽(yáng)離子交換樹脂的量。該成分/材料也避免了和/或減少了患者中這些陽(yáng)離子的損失，而不需要相當(dāng)快速地補(bǔ)充它們。本發(fā)明進(jìn)一步涉及使用可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)清除患者的尿毒性代謝廢物的方法。該方法包括給患者提供一定量的腹膜透析液；通過(guò)一個(gè)或多個(gè)入口將腹膜透析液泵送到患者的腹腔內(nèi)，并使患者的尿毒性代謝廢物穿過(guò)腹膜擴(kuò)散到腹膜透析液中；將過(guò)量的流體排出到可置換的排出容器中；過(guò)濾含有尿毒性代謝廢物的腹膜透析液中的顆粒和殘?jiān)?；使用可置換柱再生含有尿毒性代謝廢物的腹膜透析液，該柱具有排斥陽(yáng)離子的尿素清除層；以及將再生的腹膜透析液返回到患者的腹腔內(nèi)。用于加入和移出腹膜透析液的入口可以位于患者腹腔的方便、適宜之處，并且可以通過(guò)任何適當(dāng)?shù)尼t(yī)用管、雙腔導(dǎo)管或單腔導(dǎo)管與可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)連接。可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)中開始時(shí)提供的腹膜透析液體積可以是0.5-3升，或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為適于有效清除患者的尿毒性代謝廢物的任何體積。將腹膜透析液以大約50-500mL/min的速度通過(guò)透析系統(tǒng)泵送，透析可以連續(xù)或半連續(xù)地進(jìn)行。在該方法的一個(gè)特定實(shí)施方案中，從患者中排出過(guò)量的流體以每24小時(shí)大約0.5-3升的速度進(jìn)行。如果可佩戴式透析系統(tǒng)連續(xù)運(yùn)行，如同在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中一樣，過(guò)量流體的排出也可以是連續(xù)的，過(guò)量的流體被患者從可置換排出容器中定期清除?；蛘?，透析系統(tǒng)也可以半連續(xù)運(yùn)行特定時(shí)間(例如12-20小時(shí))，過(guò)量流體的去除在透析后的一段時(shí)間(例如4小時(shí))內(nèi)進(jìn)行。優(yōu)選地，在方^更時(shí)向可佩戴式腎系統(tǒng)中添加一些新鮮的透析液，每天一次。提供的腹膜透析液用具有排斥陽(yáng)離子的尿素清除層的可置換柱再生。如前所述，腹膜透析液的再生可以減少進(jìn)行透析所需的溶液的量，因此縮小可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)的大小?？芍脫Q柱如前所述，并且通過(guò)在裝置中應(yīng)用一系列層再生腹膜透析液，一個(gè)層在純化層中去除溶液中的重金屬、氧化劑和其它尿毒性代謝廢物，另一個(gè)層在尿素清除層中清除溶液中的尿素而不除去必需離子，另一個(gè)層在離子交換層中去除腹膜透析液中的磷酸根和硫酸根。行使這些功能的可置換柱的成分也是以前所述的那些，即，活性炭(在純化層中)、聚合磷酸根結(jié)合劑或離子交換吸附劑(在離子交換層中)和尿素清除成分(例如強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂和堿性(堿)樹脂或尿素降解酶和離子交換吸附劑)以及排斥陽(yáng)離子的材料(例如，含有陽(yáng)離子排斥材料層的平面膜/空心纖維、由離子選擇性納米過(guò)濾膜組成的平面膜/空心纖維、離子交換膜或圍繞尿素清除成分的包封)(在尿素清除層中)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，平面膜或空心纖維的陽(yáng)離子排斥層或圍繞樹脂和/或酶的陽(yáng)離子排斥層帶正電荷，含有取代基如季銨基，或者該材料是二乙酸纖維素或三乙酸纖維素、脂肪酸或其它適當(dāng)?shù)木酆衔铩Ａ硗?，該方法可以進(jìn)一步包括給患者口服一種或多種能夠降解尿毒性代謝廢物的酶的來(lái)源，例如尿酸酶、脲酶或肌酸酐酶。這樣，需要利用可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)從患者中清除的尿毒性代謝廢物的負(fù)載在含量上可以顯著減少或者改變，從而易于除去和/或被腸清除?？诜拿傅膩?lái)源可以是在可接受的藥物載體中的和/或在適當(dāng)?shù)陌庵械囊环N或多種酶本身，或者是如前所述的能夠降解尿毒性代謝廢物的天然存在的細(xì)胞或遺傳工程細(xì)胞。優(yōu)選地，酶與吸附劑一起以包封形式給予，在某些情況中，這種包封也可以排斥鈣和鎂離子。給予患者的尿毒性毒素降解酶的來(lái)源的量和/或劑量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員適當(dāng)?shù)卮_定，并且取決于選擇的制劑、估計(jì)的清除患者中特定含量的尿毒性代謝廢物的必要性、和患者的狀況(例如年齡、體重和總體健康狀況)。該方法優(yōu)選地導(dǎo)致尿素以大約10-30mL/min的速度從患者中清除，并且磷酸根以大約8-12mL/min的速度從患者中清除。硫酸根優(yōu)選地以大約50mEq/24小時(shí)的速度從患者中清除，氫離子優(yōu)選地以大約60-70mEq/24小時(shí)的速度從患者中清除。在該方法的另外一個(gè)實(shí)施方案中，向混合容器中的再生腹膜透析液中添加適當(dāng)?shù)臐B透劑，以確保適當(dāng)滲透誘導(dǎo)的向患者腹腔內(nèi)的流動(dòng)。相應(yīng)地，該方法進(jìn)一步包括將濃縮的滲透劑溶液通過(guò)位于開關(guān)和混合容器之間的流動(dòng)泵注入到混合容器中，該泵調(diào)節(jié)再生腹膜透析液向混合容器內(nèi)的流動(dòng)將再生腹膜透析液與滲透劑溶液在混合容器中混合；將重新混合的和再生的腹膜透析液泵送回透析系統(tǒng)中。在該方法的另外一個(gè)實(shí)施方案中，過(guò)濾重新混合的和再生的腹膜透析液，以除去溶液中的細(xì)菌污染物。在另外一個(gè)實(shí)施方案中，重新混合的和再生的腹膜透析液通過(guò)三通閥流到透析系統(tǒng)的初始起點(diǎn)內(nèi)，之后腹膜透析液返回到患者的腹腔內(nèi)。為了一致地和有效地除去患者中的尿毒性代謝廢物，電控制可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)，特別是泵的流速和透析系統(tǒng)的部件的時(shí)間和順序。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，控制機(jī)構(gòu)是微處理器，該微處理器是在其自身控制下的包括透析系統(tǒng)的單元的一部分；然而，該微處理器也可以無(wú)線控制，一般由另外一個(gè)微處理器控制。實(shí)施例改進(jìn)GESepaTM實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的橫流膜過(guò)濾單元，以使膜能夠以逆流擴(kuò)散模式測(cè)試。該單元裝備有NeoseptaAFX-A0100膜。將具有1.5克尿素的腹膜透析液(1000ml)泵送經(jīng)過(guò)膜的一側(cè)。去離子水(1000ml)通過(guò)膜的另一側(cè)并且通過(guò)FMC-NAF6透析柱(其中空心纖維中注入洗滌的脲酶溶液)循環(huán)。去離子水也被泵送通過(guò)3個(gè)含有離子交換樹脂的小柱(兩個(gè)填充有Dowex1(OH)，一個(gè)填充有來(lái)自于RohmandHaas的高容量強(qiáng)酸性離子交換樹脂)。發(fā)現(xiàn)充分洗滌強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂是必要的，否則從其濾出的材料使脲酶失活。定期從流體環(huán)路中取樣，并且分析鈣、鎂、葡萄糖、BUN、pH和氨。分析表明相當(dāng)一部分尿素通過(guò)膜擴(kuò)散，鈣、鎂或鈉通過(guò)膜的擴(kuò)散最小。通過(guò)膜擴(kuò)散的尿素被透析器空心纖維中的脲酶水解為氨，然后被強(qiáng)酸性離子交換樹脂結(jié)合。離子交換樹脂的組合使溶液的pH保持在一定范圍內(nèi)，在該范圍內(nèi)脲酶在24小時(shí)內(nèi)保持活性。PD環(huán)路<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>已經(jīng)參考優(yōu)選實(shí)施方案具體顯示和描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不背離權(quán)利要求書包括的本發(fā)明范圍的情況下可以在形式和細(xì)節(jié)上進(jìn)行各種變化。權(quán)利要求1.一種用于患者的可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)，包括與用于提供向患者腹腔內(nèi)的流入以及流出的部件連接的一個(gè)或多個(gè)入口；一定體積的腹膜透析液，其被注入患者的腹腔內(nèi)并且從其中排出，由此除去患者中的已經(jīng)擴(kuò)散到腹膜透析液中的尿毒性代謝廢物；閉合的流體系統(tǒng)環(huán)路，用于從患者開始在整個(gè)系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)腹膜透析液，并返回患者體內(nèi)；至少一個(gè)連接到流體系統(tǒng)環(huán)路中的泵，用于將腹膜透析液注入患者的腹腔內(nèi)，并且將含有尿毒性代謝廢物的腹膜透析液轉(zhuǎn)移出患者的腹腔外，進(jìn)入流體系統(tǒng)環(huán)路內(nèi)；連接到流體系統(tǒng)環(huán)路上的可置換的排出容器，用于排出過(guò)量的流體；連接到流體系統(tǒng)環(huán)路中的過(guò)濾器，用于除去含有尿毒性代謝廢物的腹膜透析液中的顆粒和殘?jiān)缓瓦B接到流體系統(tǒng)環(huán)路中的可置換柱，用于再生腹膜透析液，所述可置換柱具有排斥陽(yáng)離子的尿素清除層。2.權(quán)利要求1的可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)，其中所述可置換柱包括用于從所述腹膜透析液中除去重金屬、氧化劑和其它尿毒性代謝廢物的純化層；排斥陽(yáng)離子的尿素清除層；和用于從所述腹膜透析液中除去磷酸根和硫酸根的離子交換吸附劑層。3.權(quán)利要求2的可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)，其中所迷尿素清除層包括尿素清除成分，該尿素清除成分選自與堿性樹脂一起的強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂、雙重性質(zhì)樹脂、和與至少一種離子交換吸附劑一起的尿素降解酶。4.權(quán)利要求3的可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)，其中所述尿素清除層包含排斥陽(yáng)離子的材料，所述材料選自由離子選擇性納米過(guò)濾膜組成的空心纖維、含有排斥陽(yáng)離子的材料層的空心纖維、離子交換膜和圍繞尿素清除成分的包封，該包封由排斥陽(yáng)離子的材料組成。5.權(quán)利要求4的可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)，其中所述柱的層為選自可移除、可再生和可置換的一種或多種層。6.權(quán)利要求5的可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)，進(jìn)一步包括連接到流體系統(tǒng)環(huán)路上、用于重新混合再生腹膜透析液和滲透劑的混合容器。7.權(quán)利要求6的可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)，進(jìn)一步包括將重新混合的和再生的腹膜透析液流與流體系統(tǒng)環(huán)路的初始起點(diǎn)連通的三通閥。8.權(quán)利要求7的可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)，進(jìn)一步包括連接到流體系統(tǒng)環(huán)路中、用于除去再生腹膜透析液中的細(xì)菌污染物的過(guò)濾器。9.權(quán)利要求8的可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)，進(jìn)一步包括與流體系統(tǒng)環(huán)路的部件通訊的微處理器，所述微處理器控制泵的流速和透析系統(tǒng)部件的時(shí)間和順序。10.—種用于再生腹膜透析液的可置換柱，包括用于從所述腹膜透析液中除去重金屬、氧化劑和其它尿毒性代謝廢物的純化層；排斥陽(yáng)離子的尿素清除層；和用于從所述腹膜透析液中除去磷酸根和硫酸根的離子交換層。11.權(quán)利要求10的可置換柱，其中所述純化層包含活性炭。12.權(quán)利要求10的可置換柱，其中所述離子交換層由選自聚合磷酸根結(jié)合劑、離子交換吸附劑和強(qiáng)堿陰離子交換樹脂的材料組成。13.權(quán)利要求10的可置換柱，其中所述尿素清除層包含排斥陽(yáng)離子的材料，所述材料選自由離子選擇性納米過(guò)濾膜組成的空心纖維、含有排斥陽(yáng)離子的材料層的空心纖維、離子交換膜和圍繞尿素清除成分的包封，該包封由排斥陽(yáng)離子的材料組成。14.權(quán)利要求13的可置換柱，其中覆蓋空心纖維的材料和圍繞尿素清除成分的包封帶正電荷。15.權(quán)利要求13的可置換柱，其中覆蓋空心纖維的材料和圍繞尿素清除成分的包封選自乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、脂肪酸和聚合物鏈。16.權(quán)利要求13的可置換柱，其中排斥陽(yáng)離子的材料是離子交換膜，并且所述離子交換膜吸附磷酸根，由此減少需要在可置換柱的離子交換層中清除的磷酸根的量。17.權(quán)利要求13的可置換柱，其中所述尿素清除層進(jìn)一步包括吸附尿素的強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂；和吸附由所述強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂通過(guò)離子交換釋放的反離子的堿性樹脂。18.權(quán)利要求17的可置換柱，其中洗滌強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂以除去酸性物質(zhì)。19.權(quán)利要求17的可置換柱，其中雙重性質(zhì)的樹脂是強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂和堿性樹脂。20.權(quán)利要求13的可置換柱，其中所述尿素清除層進(jìn)一步包括降解尿素的酶；和至少一種吸附尿素降解產(chǎn)物的離子交換吸附劑。21.權(quán)利要求20的可置換柱，其中所述降解尿素的酶是脲酶。22.權(quán)利要求21的可置換柱，其中脲酶附著到選自樹脂珠、空心纖維壁和實(shí)'^纖維壁的材料上。23.權(quán)利要求21的可置換柱，其中洗滌脲酶以除去帶正電的物質(zhì)或肽片段。24.權(quán)利要求20的可置換柱，其中所述離子交換吸附劑選自磷酸鋯吸附劑和高容量強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹脂。25.權(quán)利要求13的可置換柱，其中所述柱的層為選自可移除、可再生和可置換的一種或多種層。26.—種使用可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)清除患者中的尿毒性代謝廢物的方法，包4舌提供一定體積的腹膜透析液；將腹膜透析液通過(guò)一個(gè)或多個(gè)入口泵送到患者的腹腔內(nèi)，使患者的尿毒性代謝廢物穿過(guò)腹膜擴(kuò)散到腹膜透析液中；將含有尿毒性代謝廢物的腹膜透析液從患者中泵送到系統(tǒng)內(nèi)；將過(guò)量的流體排出到可置換排出容器中；過(guò)濾含有尿毒性代謝廢物的腹膜透析液中的顆粒和殘?jiān)皇褂镁哂信懦怅?yáng)離子的尿素清除層的可置換柱再生含有尿毒性代謝廢物的腹膜透析液；和將再生的腹膜透析液返回到患者的腹腔內(nèi)。27.權(quán)利要求26的方法，進(jìn)一步包括使用微處理器控制泵流速以及透析系統(tǒng)部件的時(shí)間和順序。全文摘要本發(fā)明涉及一種可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)(10)和可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)中的可置換柱(32)，該可置換柱再生腹膜透析液而不除去溶液中(因此患者中)的帶正電的必需離子。本發(fā)明還涉及使用可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)(10)除去患者中的尿毒性代謝廢物的方法。可佩戴式腹膜透析系統(tǒng)(10)連續(xù)或半連續(xù)運(yùn)行，并且可以被患者舒適地佩戴而沒(méi)有明顯的負(fù)擔(dān)。文檔編號(hào)A61M1/28GK101394876SQ200780007691公開日2009年3月25日申請(qǐng)日期2007年3月8日優(yōu)先權(quán)日2006年3月8日發(fā)明者A·斯滕奈特,B·J·利普斯,C·柯廷,D·厄普代克,H·F·桑福德,N·J·奧弗斯圖恩申請(qǐng)人:弗雷澤紐斯醫(yī)療保健控股有限公司