專利名稱：頭孢布烯分散片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物新技術(shù)領(lǐng)域，涉及頭孢布烯的一種新劑型，用于治療上呼吸道感染如咽
炎、扁桃體炎、猩紅熱、副鼻竇炎、中耳炎；下呼吸道感染如急性支氣管炎、慢性支氣管炎
急性發(fā)作、肺炎；泌尿道感染；腸炎及胃腸炎。具體地說(shuō)是一種頭孢布烯分散片的制備方法
及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
頭孢菌素類抗生素具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、療效高、毒性低等特點(diǎn)，臨床上得到了 大量的應(yīng)用，到1998年止世界上包括第1代至第4代共有56個(gè)品種上市。國(guó)內(nèi)自20世紀(jì) 70年代開發(fā)成功第1代頭孢菌素頭孢噻吩以來(lái)，頭孢類抗生素在我國(guó)得到長(zhǎng)足的發(fā)展，2001 年全國(guó)頭孢類抗生素的銷售額達(dá)160億元，并將以每年10%的速度遞增。
我國(guó)頭孢類抗生素的開發(fā)依然處于仿制階段，"十五"期間國(guó)家重點(diǎn)推薦一些臨床有特效、 高效，國(guó)外無(wú)大量生產(chǎn)的品種。生產(chǎn)這類產(chǎn)品，附加值高，又可避免同行競(jìng)爭(zhēng)。建議有選擇 地開發(fā)注射用第3代頭孢，重點(diǎn)開發(fā)口服第3代頭孢，大力開發(fā)第2代、第4代頭孢。對(duì)已 有的口服品種應(yīng)進(jìn)一步開發(fā)緩釋劑型、顆粒型干糖漿、粘膜給藥等新制劑，以改善國(guó)內(nèi)臨床 品種結(jié)構(gòu)和用藥結(jié)構(gòu)。
推薦開發(fā)列入國(guó)家基木藥物的品種有頭孢丙烯、頭孢美唑、頭孢克肟、頭孢替尼、頭孢 布烯、頭孢托侖酯、頭孢卡平酯；抗菌譜更廣、活性較強(qiáng)的第4代頭孢菌素頭孢匹羅、頭孢 唑蘭、頭孢吡唑。這些品種的專利，有的已過(guò)期，有的即將過(guò)期，有的行政保護(hù)即將過(guò)期。 開發(fā)這些品種可替代進(jìn)口，可提高國(guó)內(nèi)醫(yī)療水平。
頭孢布烯(Ceftibuten)是日本鹽野義公司創(chuàng)制的第三代廣譜口服頭孢菌素，化學(xué)名稱: (+ ) -(6R ，7R)-7- ((Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-4羧基-丁烯酰胺〕-8-氧-5-硫-1-氮雙環(huán) (4 ,2 ，0〕辛_2-烯-2-羧酸二水物。
頭孢布烯又名頭孢噻騰，頭孢布坦，是一種半合成的第三代口服頭孢類抗生素，具有很 強(qiáng)的抗菌活性。本品耐酸、可以口服，具廣譜抗菌活性，對(duì)腸桿菌屬細(xì)菌有較強(qiáng)抗菌活性， 對(duì)P-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。i992年首先在日本以商品名為Seftem上市，后在世界范圍內(nèi)(除F1本 和一些其它亞洲國(guó)家外)轉(zhuǎn)讓給先靈-葆雅公司，至今已在三十多個(gè)國(guó)家上市，商品名Cedax。 頭孢布烯專利已經(jīng)于2003年到期，膠囊及干混懸劑由先靈葆雅公司引進(jìn)我國(guó)。
4頭孢類抗菌素是抗感染類藥物中的重要組成部分，頭孢類抗生素類產(chǎn)業(yè)已經(jīng)發(fā)展成占約 世界抗感染藥物銷售額40%以上的重要產(chǎn)業(yè)，在國(guó)內(nèi)頭孢菌素的增長(zhǎng)速度超過(guò)了醫(yī)藥產(chǎn)品平 均增長(zhǎng)速度，為28%左右。
第三代頭孢菌素的特點(diǎn)是抗菌譜廣，主要能抑制革蘭陰性菌，包括對(duì)綠膿桿菌有效。 對(duì)e-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，感染部位組織的濃度高，半衰期較長(zhǎng)，而腎毒性小。但第三代多數(shù)品 種要注射給藥，十分不便?？煽诜念^孢克肟(cefixime)吸收不到一半。而頭孢布烯 (ceftibuten， CTB)生物利用度達(dá)90%，很值得推廣。
本品口服吸收較快而完全，生物利用度高，單次口服頭孢布烯400mg與肌注頭孢呋辛 500mg的峰濃度相當(dāng)，頭孢布烯的平均半衰期為1.5 1.6h，則平均滯留時(shí)間MRT約4h。本 品的有效血藥濃度較頭孢呋辛持久，如果以》2mg/L濃度計(jì)算，頭孢布烯可維持9h,而頭孢 呋辛僅4h。本品連續(xù)給藥，以實(shí)測(cè)值比較，血藥峰濃度比單次給藥時(shí)略高，但未見(jiàn)藥物蓄積 現(xiàn)象。因此，結(jié)果表明，頭孢布烯的抗菌后效作用(PAE)較持久，對(duì)某些呼吸道病原體，其 PAE可達(dá)10h以上，對(duì)某些感染性疾病，每天口服400mg/次，每天一次，可達(dá)到治療目的。
綜上所述，頭孢布烯吸收良好，療程短，副作用小，被評(píng)價(jià)為是目前最好的口服頭孢菌 素，因此，值得醫(yī)藥企業(yè)研究開發(fā)。
頭孢布烯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
，- 、s h
■ 2 h20
hooc
分子式C15H14NAS2 分子量410.42 本品具有以下特點(diǎn)
本品為分散片，遇水迅速崩解成細(xì)小顆粒，顆粒均勻分散且能夠通過(guò)2號(hào)篩(24目)。 劑量較小和水溶性較差的藥物制成分散片后，可明顯增加其體內(nèi)吸收，提高生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種穩(wěn)定性好、質(zhì)量高、療效顯著、不良反應(yīng)小的以頭孢布烯為主
藥制成的片劑及其制備方法，應(yīng)用該方法制得的頭孢布烯分散片在遇水迅速崩解成細(xì)小顆粒， 顆粒均勻分散且能夠通過(guò)2號(hào)篩(24目)。劑量較小和水溶性較差的藥物制成分散片后，可明顯增加其體內(nèi)吸收，提高生物利用度。
本發(fā)明的一種含頭孢布烯的分散片由下述組分組成-
頭孢布烯200份
微晶纖維素280份
淀粉100份
羧甲基淀粉鈉120份
阿司帕坦3份
草莓香精2份
微粉硅膠8份
硬脂酸鎂3份
本發(fā)明的一種頭孢布烯分散片是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的-
稱取處方量的頭孢布烯、微晶纖維素、淀粉、 一半量羧甲基淀粉鈉，過(guò)80目篩混合均勻， 50%乙醇18目篩制粒，加入另一半量羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、阿司帕坦、草莓香精、硬脂 酸鎂，過(guò)20目篩整粒，混勻，中間體檢驗(yàn)，壓片。
本發(fā)明得到的一種頭孢布烯分散片具有方法簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性好、質(zhì)量高的特點(diǎn)。 實(shí)施例1:規(guī)格1000片
處方:
頭孢布烯
微晶纖維素
淀粉
羧甲基淀粉鈉 阿司帕坦
微粉硅膠 硬脂酸鎂
200g 280g 100g 120g 3g 2g 8g 3g
制法
稱取處方量的頭孢布烯、微晶纖維素、淀粉、 一半量羧甲基淀粉鈉，過(guò)80目篩混合均勻， 50%乙醇18目篩制粒，加入另一半量羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、阿司帕坦、草莓香精、硬脂酸鎂，過(guò)20目篩整粒，混勻，中間體檢驗(yàn)，壓片。 實(shí)施例2:規(guī)格10000片
處方
頭孢布烯 2000g
微晶纖維素 2800g
淀粉 1000g
羧甲基淀粉鈉 1200g
阿司帕坦 30g
草莓香精 20g
微粉硅膠 80g
硬脂酸鎂 30g
制法
稱取處方量的頭孢布烯、微晶纖維素、淀粉、 一半量羧甲基淀粉鈉，過(guò)80目篩混合均勻， 50%乙醇18目篩制粒，加入另一半量羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、阿司帕坦、草莓香精、硬脂 酸鎂，過(guò)20目篩整粒，混勻，中間體檢驗(yàn)，壓片。
權(quán)利要求
1. 一種頭孢布烯分散片，其特征在于該分散片是以頭孢布烯為主藥制成的片劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的所述的頭孢布烯分散片，其特征在于遇水迅速崩解成細(xì)小顆粒，顆粒均 勻分散且能夠通過(guò)2號(hào)篩(24目)。劑量較小和水溶性較差的藥物制成分散片后，可明顯 增加其體內(nèi)吸收，提高生物利用度。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的頭孢布烯分散片，其特征在于該分散片是用于治療上呼吸道感染 如咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、副鼻竇炎、中耳炎；下呼吸道感染如急性支氣管炎、慢性支 氣管炎急性發(fā)作、肺炎；泌尿道感染。腸炎及胃腸炎。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的所述的頭孢布烯分散片，其特征是片劑的制備不限于采用直接壓片、 或制粒后壓片，該分散片由下述組分組成頭孢布烯200份微晶纖維素280份淀粉訓(xùn)份羧甲基淀粉鈉120份阿司帕坦3份草莓香精2份微粉硅膠8份硬脂酸鎂3份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的所述的頭孢布烯分散片，其特征在于所述稀釋劑為微晶纖維素、甘露醇， 崩解劑為交聯(lián)聚維酮，矯味劑為阿斯帕坦，助流劑為微粉硅膠，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂，但不 限于這些稀釋劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4、 5所述的頭孢布烯分散片，其特征在于該分散片的組方之一為-頭孢布烯加0g微晶纖維素280g淀粉100g羧甲基淀粉鈉120g阿司帕坦3g草莓香精2g微粉硅膠8g硬脂酸鎂3§ 。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的頭孢布烯分散片的制備方法，其特征在于包括以下步驟-稱取處方量的頭孢布烯、微晶纖維素、淀粉、 一半量羧甲基淀粉鈉，過(guò)80目篩混合均勻， 50%乙醇18目篩制粒，加入另一半量羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、阿司帕坦、草莓香精、硬脂 酸鎂，過(guò)20目篩整粒，混勻，中間體檢驗(yàn)，壓片。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物新技術(shù)領(lǐng)域，涉及頭孢布烯的一種新劑型，用于治療上呼吸道感染如咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、副鼻竇炎、中耳炎；下呼吸道感染如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、肺炎；泌尿道感染；腸炎及胃腸炎。該新劑型的特征在于本品為分散片，在遇水迅速崩解成細(xì)小顆粒，顆粒均勻分散且能夠通過(guò)2號(hào)篩(24目)。劑量較小和水溶性較差的藥物制成分散片后，可明顯增加其體內(nèi)吸收，提高生物利用度。
文檔編號(hào)A61K31/546GK101468017SQ20071030842
公開日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月29日
發(fā)明者吳廣俁, 王翰斌, 閆艷立 申請(qǐng)人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司