專利名稱：：用于靜脈和腦內(nèi)注射的兩元溶液型制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物的溶液型制劑，具體地說是替莫唑胺(Temozolomide)和溶解替莫唑胺的溶劑組成的供靜脈和腦內(nèi)局部應(yīng)用的新制劑。技術(shù)背景替莫唑胺(Temozolomide)化學(xué)名3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，l-d]-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺，由Schering-Plough公司開發(fā)。1999年FDA批準其口服膠囊制劑，用于治療成人膠質(zhì)細胞瘤和黑色素瘤，特別是多形性膠質(zhì)母細胞瘤或間變性星形細胞瘤的一線治療。據(jù)歐美的臨床統(tǒng)計表明，顱內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤的發(fā)病率為21/10萬，膠質(zhì)瘤約占60%，其中高度惡性的膠質(zhì)瘤占70%-85%，由于惡性的膠質(zhì)細胞瘤分化不全，且深入神經(jīng)細胞深處，手術(shù)不可能全部切除，復(fù)發(fā)率100%。替莫唑胺的出現(xiàn)是治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤一大進展。目前替莫唑胺只有口服膠囊制劑，雖然口服制劑使用方便，但口服藥物影響吸收的因素較多，文獻報道替莫唑胺口服給藥后吸收呈明顯的個體差異，其生物利用度在70-90%，這是由于在口服后7/29的病人出現(xiàn)惡心，胃腸道功能紊亂所致。而且對于口服制劑在臨床應(yīng)用的治療方案是一次150mg/n^,—曰一次連續(xù)28天為一個療程，治療時間長，每日的惡心和嘔吐的不良反應(yīng)極大的影響了患者的適應(yīng)性。另外，口服制劑冷藏(2-l(TC)保存，使用不方便。靜脈給藥不直接刺激胃腸道，而且可調(diào)節(jié)經(jīng)脈給藥的速度，控制血中藥物濃度，改變給藥周期，如每周一次，給四次，提高療效和減少毒性。靜脈給藥在體內(nèi)可以獲得穩(wěn)定的、最佳的藥物濃度，不存在生物利用度的問題(在研究生物利用度時，靜脈給藥作為100%，非靜脈途徑給藥存在吸收多少的問題)。替莫唑胺是治療腦腫瘤和黑色素瘤的有效藥物，腦瘤手術(shù)后的病人往往有神志不清，口服困難，因此不能及時服用藥物從而拖延治療時間，而靜脈給藥可及時治療，提高病人治療效果，在術(shù)后和術(shù)中的腦瘤病人可將靜脈注射藥物直接用到腫瘤部位，以提高治療作用。黑色素瘤常引起肝轉(zhuǎn)移，靜脈注射劑可用于肝動脈給藥。替莫唑胺是藥前藥物，本身沒有藥物活性，因此靜脈給藥對血管沒有刺激性，適合作靜脈注射劑。但由于替莫唑胺特殊的理化性質(zhì)，開發(fā)液體制劑十分具有難度。由于替莫唑胺在水溶液中極不穩(wěn)定，按常規(guī)制劑技術(shù)不能制成靜脈注射液。先靈公司對該品的后續(xù)開發(fā)也進行了不懈的努力，在usp6251886中公開了-種以微?；膽腋∫盒问浇o藥的替莫唑胺，但是因為容易導(dǎo)致血管堵塞該制劑并不理想。Usp005018(CN1685371)公開了該品的一種凍干粉針劑，用于靜脈注射。冷凍干燥一般是將藥物各種賦型成份和溶劑，預(yù)先進行低溫凍結(jié)成固體，然后在真空的條件下使水蒸汽直接升華出來，而物質(zhì)本身剩留在凍結(jié)時的冰架中，因此真空干燥技術(shù)費工費時，成本高昂，且過多的賦型成份不能用于腦內(nèi)的局部治療。研究發(fā)現(xiàn)，按常規(guī)方法配制替莫唑胺注射液，即用注射用水，0.9%氯化鈉配制替莫唑胺注射液，替莫唑胺極不穩(wěn)定，在室溫放置1小時含量下降達0.5-2%,5小時后即可下降達5%以上，而在40'C半小時含量即可下降3(W以上。所以普通的溶劑配制的替莫唑胺，在輸注期間，短短幾小時內(nèi)，就又明顯的降解，很難滿足替莫唑胺質(zhì)量穩(wěn)定性的要求，因此需要研究使替莫唑胺穩(wěn)定且無刺激的溶劑技術(shù)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明是研制一種供靜脈和腦內(nèi)局部應(yīng)用的注射液，是通過研究替莫唑胺溶液劑化學(xué)穩(wěn)定性來完成的，化學(xué)穩(wěn)定性是測定替莫唑胺的含量變化和有關(guān)物質(zhì)的變化情況，并在小鼠腦內(nèi)注射觀察藥物溶劑毒性反應(yīng)。凍干粉制劑含多種賦型成份，僅可供靜脈注射，不能腦內(nèi)局部應(yīng)用，且生產(chǎn)工藝復(fù)雜和成本高?？晒┠X內(nèi)應(yīng)用的注射液，要求制劑的添加成份單一，無毒無剌激，符合人體生理要求，又能滿足制劑的要求。本發(fā)明①采用二元制劑方法，即藥物和溶劑分別裝在兩個不同制劑瓶中，使用時將溶劑注射藥物中，溶解后使用，二元制劑方法可解決藥物長期穩(wěn)定性問題(2年以上)；本發(fā)明②是發(fā)現(xiàn)使替莫唑胺穩(wěn)定的溶劑，正如在技術(shù)背景所述，應(yīng)用普通常用溶劑，如注射用水，0.9%氯化鈉配制替莫唑胺注射液，替莫唑胺極不穩(wěn)定，在輸液的短短幾小時內(nèi)，已有明顯分解失效，本發(fā)明的穩(wěn)定劑使替莫唑胺在輸入的液體中48小時含量無明顯變化，使用符合要求。本發(fā)明的替莫唑胺溶劑為對人體無毒無害酸性物質(zhì)，如醋酸，乳酸，磷酸等。更為重要的是本發(fā)明發(fā)現(xiàn)這些酸性物質(zhì)用于穩(wěn)定替莫唑胺的最佳用量僅為藥物的1/4(按分子量計算)，酸堿度符合制劑的要求，因此沒有刺激性。
發(fā)明內(nèi)容替莫唑胺注射劑穩(wěn)定性研究表1替莫唑胺注射劑穩(wěn)定劑試驗一醋酸的穩(wěn)定作用和最佳條件_藥物穩(wěn)定劑克分子濃度比含量(％)和室溫放置時間(h)替莫唑胺(mM)醋酸(mM)藥物醋酸128244810ml40ml1:410010095909010ml20ml1:2100100100989510ml10ml1:110010010010010010ml5ml1:0.5100100100100100函2.5ml10.2510010010010010010ml2ml10.210010010010010010ml1.25ml10.12510098959595歸0109897927054表2替莫唑胺注射劑穩(wěn)定劑試驗一乳酸的穩(wěn)定作用和最佳條件_藥物穩(wěn)定劑克分子濃度比含量(％)和室溫放置時間(h)替莫唑胺(mM)乳酸(mM)藥物乳酸128244810ml80ml1:8989390909010ml11:410010095909010ml2(M1:21001001009595l(M10ml1:110010010010010010ml5ml1:0.510010010010010010ml2.5ml1:0.2510010010010010010ml2ml1:0.210010010010010010ml1.25ml1:0.12510097959595表3替莫唑胺注射劑穩(wěn)定劑試驗一磷酸的穩(wěn)定作用和最佳條件_藥物_穩(wěn)定劑克分子濃度比含量(％)和室溫放置時間(h)替莫唑胺(mM)磷酸(mM)藥物磷酸1282448麵德l1:41009893909010ml20ml1:2100100100959510ml10ml1:110010010010010010ml5ml1:0.510010010010010010ml2.5ml1:0.2510010010010010010ml2ml1:0.210010010010010010ml_1.25ml1:0.125_10096959590緩沖溶液對替莫唑胺注射液穩(wěn)定的影響緩沖溶液在pH3-5范圍，緩沖溶液對替莫唑胺有穩(wěn)定作用，但與濃度有關(guān)，高濃度緩沖溶液可使替莫唑胺不穩(wěn)定，pH3-5的緩沖溶液不如最佳用量的醋酸和乳酸。結(jié)果見下表表1緩沖溶液對替莫唑胺注射液穩(wěn)定的影響-一醋酸緩沖液_藥物穩(wěn)定劑pH含量(％)和室溫放置時間(h)替莫唑胺(mM)醋酸緩沖液(mM)128244810ml3100100989590麵l(M4100100979489編10ml5100100908880麵80ml31009085807810ml80ml41008580787610ml80ml59585787575表2緩沖溶液對替莫唑胺注射液穩(wěn)定的影響一-乳酸緩沖液藥物穩(wěn)定劑pH含量(％)和室溫放置時間(h)替莫唑胺(mM)乳酸緩沖液(mM)_128244810ml10ml41009595909010ml10ml510095909085畫80ml310090858075麵80ml49590807875l(M80ml59585787573口服和靜脈給藥對小鼠抑瘤作用口服和靜脈給藥對小鼠抑瘤作用，昆明種小鼠，每組10天，雄性，S180腫瘤，0.2ml接種小鼠右側(cè)前肢體下，第二天給藥，靜脈給藥為300mg/kg，每三天一次，給藥兩次，總藥量600rag/kg;口服給藥為100mg/kg，每天一次，給藥六次。總藥量600mg/kg，結(jié)果表明，在總劑量相同的情況下，靜脈給藥作用明顯好于口服給藥。(結(jié)果見表l)_表l口服和靜脈給藥對小鼠抑瘤作用_組別給藥方案體重變化平均瘤重(g)抑瘤率(％)_開始結(jié)束_對照23.328.52.30靜脈給藥300mg/kg，q3dX223.526.80.865.2口服給藥100mg/kg，qdX623.226.41.247.8q3dX2:3天給藥1次，共給2次qdX6:每天一次，共給6次腦內(nèi)注射替莫唑胺的毒性比較，在小鼠腦內(nèi)注射本專利替莫唑胺和凍干粉配方替莫唑胺，觀察小鼠的毒性死亡。本專利替莫唑胺為實施例l的配方，凍干粉為替莫唑胺+甘露醇(1:1)，用醋酸調(diào)pH至3，用28號針頭在小鼠腦內(nèi)注射50ml藥物，觀察一周小鼠死亡數(shù)。結(jié)果表明，本專利藥物死亡為2/10，凍干粉為9/10，對照生理鹽水為1/10。實施例以下通過實施例說明本發(fā)明，這些實施例不應(yīng)作為對本發(fā)明的限制。實施例l替莫唑胺粉針替莫唑胺真空干燥，分裝到棕色注射用10ral小瓶，裝量50、100和200mg。實施例2替莫唑胺溶劑取冰醋酸3.9ml加注射用水到2500ni1，分裝到注射用小瓶，裝量2.5、5和10ml。實施例3取2.5ml/瓶加入到50mg/瓶替莫唑胺溶劑溶解，在室溫48小時內(nèi)含量不少于99%。實施例4取5ml/瓶加入到50mg/瓶替莫唑胺溶劑溶解，在室溫48小時內(nèi)含量不少于99%。實施例5取10ml/瓶加入到50tng/瓶替莫唑胺溶劑溶解，在室溫48小時內(nèi)含量不少于99%。實施例6本專利替莫唑胺注射液在輸液瓶中的穩(wěn)定性(0.9%生理鹽水)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>權(quán)利要求1.一種替莫唑胺二元溶液劑型，其組成的特征描述如下①替莫唑胺粉針和②溶解藥物的溶劑2.權(quán)利要求1中溶解藥物溶劑為注射用水和酸性物質(zhì)組成。3.權(quán)利要求2的溶解藥物的溶劑中酸性物質(zhì)為醋酸、擰檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或他們的混合物。4.權(quán)利要求3的酸性物質(zhì)與藥物替莫唑胺的比例為0.125-1(按分子量計算)。5.權(quán)利要求3中優(yōu)選的酸性物質(zhì)與藥物的比例為0.2-0.3。6.權(quán)利要求3中優(yōu)選的酸性物質(zhì)與藥物的比例為0.25。7.權(quán)利要求3中在酸性物質(zhì)中優(yōu)選醋酸。全文摘要本發(fā)明公開了一種用于靜脈和腦內(nèi)注射的二元溶液型制劑，如右。該制劑的主要活性成分為替莫唑胺，其組成為二元體系，包括替莫唑胺無菌粉和溶解藥物的溶劑。利用該溶劑的組合配伍可獲得使用型替莫唑胺溶液劑。本發(fā)明的特點是①二元制劑在室溫穩(wěn)定兩年以上；②配制使用的藥液在室溫至少穩(wěn)定48小時，可以滿足注射給藥的使用要求；③溶劑無毒無刺激，配制藥物可用于手術(shù)中腦內(nèi)給藥，立體定位瘤內(nèi)注射局部化療。文檔編號A61K9/08GK101467967SQ20071030478公開日2009年7月1日申請日期2007年12月29日優(yōu)先權(quán)日2007年12月29日發(fā)明者馮志媛,張秀國,陳圓圓申請人:北京京衛(wèi)燕康藥物研究所有限公司