專利名稱：：一種治療白癜風(fēng)的中藥組合物及其制備方法一種治療白癜風(fēng)的中藥組合物及其制備方法茲術(shù)嚴(yán)波本發(fā)明涉及一種以中藥補(bǔ)骨脂為主藥的藥物組合物，以及該藥物凝膠劑的制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：白癜風(fēng)(vitiligo)在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中被稱為"白癜"、"白駁"、"白處"等，是一種獲得性色素脫失性疾病，在國(guó)內(nèi)的發(fā)病率高達(dá)O.1%2%，多發(fā)于830歲青少年，國(guó)外報(bào)道30%的患者有家族遺傳史，近年發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)。白癜風(fēng)臨床表現(xiàn)為境界清楚的色素脫失斑，治療較困難。多年臨床研究表明，白癜風(fēng)患者機(jī)體免疫功能異常，尤其是細(xì)胞免疫功能低下，中醫(yī)亦認(rèn)為白癜風(fēng)的發(fā)病跟虛、風(fēng)、濕、瘀等因素有關(guān)。目前，導(dǎo)致黑素細(xì)胞破壞的細(xì)胞和分子水平的機(jī)制尚未闡明，加上中、西醫(yī)理論系統(tǒng)不同，治療的出發(fā)點(diǎn)不同，沒(méi)有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，所以治療比較困難，但不管是藥物治療還是其他療法，患者都必須堅(jiān)持長(zhǎng)期治療，一個(gè)療程至少3個(gè)月。西醫(yī)廣泛使用激素，皮質(zhì)激素可能有抑制黑素細(xì)胞抗體的作用，使黑素細(xì)胞免遭破壞，但同時(shí)激素類藥物副作用很大，特別是初發(fā)期患者和兒童患者，"受害"表現(xiàn)幾乎和治療效果一樣明顯。除了會(huì)讓患者有惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，激素藥物還會(huì)對(duì)機(jī)體腎上腺皮質(zhì)功能產(chǎn)生抑制作用，久而久之使機(jī)體產(chǎn)生依賴性，患者一旦停藥會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重性反跳作用，導(dǎo)致病情更加難以治愈。中藥治療多以滋補(bǔ)肝腎、活血祛風(fēng)應(yīng)用較多，多為含有補(bǔ)骨脂的復(fù)方制劑，但尚無(wú)滿意療法，需長(zhǎng)期堅(jiān)持治療?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明補(bǔ)骨脂含有吸收紫外線的光敏性物質(zhì)-補(bǔ)骨脂和異補(bǔ)骨脂素，二者均能促進(jìn)皮膚黑色素的新生，并且補(bǔ)骨脂乙素能擴(kuò)張血管，促進(jìn)皮膚血液循環(huán)，改善皮膚局部的組織營(yíng)養(yǎng)，使皮膚色素增加，結(jié)合使用紫外線照射光療法達(dá)到治愈白癜風(fēng)的目的。目前補(bǔ)骨脂制劑加日光照射療法廣泛被用于白癜風(fēng)患者的臨床治療。經(jīng)過(guò)向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局查詢，國(guó)內(nèi)目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市用于治療白殿風(fēng)的補(bǔ)骨脂制劑，只有"補(bǔ)骨脂注射液"一種(國(guó)藥準(zhǔn)字Z41022361)，補(bǔ)骨脂注射液具有溫腎扶正之功，臨床上用于白癜風(fēng)療效較好。我們?cè)趯?shí)際應(yīng)用當(dāng)中，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂注射液對(duì)運(yùn)輸條件的要求較高，而且冬天易結(jié)冰，一旦不加以注意，往往就會(huì)出現(xiàn)破瓶漏液的現(xiàn)象；再加上注射液中主要活性成分補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素在生產(chǎn)、儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)鹊拳h(huán)節(jié)中易受到外界因素的干擾而變質(zhì)失去活性，易產(chǎn)生沉淀、變色等現(xiàn)象，影響患者的使用；更為重要的是對(duì)白癜風(fēng)的治療需要較長(zhǎng)的用藥療程，一般要堅(jiān)持?jǐn)?shù)月，甚至長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，使用注射液就給患者帶來(lái)了較多的不便，并且有一部分患者在注射后出現(xiàn)了不同程度的過(guò)敏反應(yīng)。所以為改進(jìn)補(bǔ)骨脂注射液應(yīng)用中的種種不足，本發(fā)明為補(bǔ)骨脂新型制劑，藥物與能形成凝膠劑的輔料制成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑，藥物直接作用于病變皮膚表面，起效快，療效高，并可增加藥物在病變皮膚的積累，從而降低劑量，減少全身吸收引起的不良反應(yīng)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，通過(guò)對(duì)補(bǔ)骨脂注射劑型改良，提供一種制備工藝簡(jiǎn)單，劑型新穎，生物利用度高，性質(zhì)穩(wěn)定，毒副作用小，釋藥快速，使用方便的外用凝膠劑。-補(bǔ)骨脂凝膠劑為局部外用的凝膠劑，與補(bǔ)骨脂注射液相比有以下優(yōu)點(diǎn)l)藥物直接作用于病變皮膚表面，起效快，療效高。2)可增加藥物在病變皮膚的積累，從而降低劑量，減少全身吸收引起的不良反應(yīng)。3)避免肝臟對(duì)藥物首過(guò)代謝的降解作用。4)皮膚用藥是一種方便的給藥方式，患者可以按醫(yī)囑自行用藥，也可以隨時(shí)終止用藥。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備上述補(bǔ)骨脂凝膠劑的方法。本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明補(bǔ)骨脂凝膠劑是由主藥和適合制成凝膠劑的藥用輔料制備而成，其中主藥是由100-500重量份的補(bǔ)骨脂(以生藥材計(jì))制備而成，輔料由下列重量份的物質(zhì)配制而成助溶劑200-450基質(zhì)5-25保濕劑2-20防腐劑0.5-2pH調(diào)節(jié)劑適量更確切地說(shuō)本發(fā)明補(bǔ)骨脂凝膠的主藥是由150-350重量份的補(bǔ)骨脂(以生藥材計(jì))制備而成，輔料由下列重量份的物質(zhì)配制而成助溶劑250-350基質(zhì)5-15保濕劑2-15防腐劑0.5-1.5pH調(diào)節(jié)劑適量再進(jìn)一步說(shuō)明述本發(fā)明補(bǔ)骨脂凝膠劑的主藥是由250重量份的補(bǔ)骨脂(以生藥材計(jì))制備而成，輔料由下列重量份的物質(zhì)配制而成助溶劑300基質(zhì)10保濕劑8防腐劑1pH調(diào)節(jié)劑適量其中凝膠基質(zhì)可以是卡波姆、海藻酸鹽、西黃薯膠、明膠、淀粉及纖維素衍生物(MC、CMC-Na)等中的一種或一種以上，保濕劑可以是甘油、丙二醇中的一種或兩種，防腐劑可以是羥苯乙醇、苯甲酸、山梨酸和山梨酸鉀中的一種或一種以上。本發(fā)明凝膠基質(zhì)優(yōu)選卡波姆，保濕劑優(yōu)選t靡+藍(lán),優(yōu)選羥尿乙醇-"助溶劑優(yōu)選乙醇，pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選三乙醇胺。本發(fā)明補(bǔ)骨脂凝膠劑制備工藝步驟為先將補(bǔ)骨脂粉碎成粗粉，用50-95%乙醇作溶劑，浸漬24-60小時(shí)后緩緩滲漉，收集滲漉液，濾過(guò)，在50-70。C減壓回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.301.35(55。C)的稠膏，備用；另取凝膠基質(zhì)均勻撒于適量的純化水表面，溶脹過(guò)夜，在攪拌下加入丙二醇、羥苯乙酯，加三乙醇胺調(diào)pH值至6.57.5，制成凝膠基質(zhì)；然后將補(bǔ)骨脂稠膏，加入助溶劑中，攪拌均勻，加入制備好的凝膠基質(zhì)中，加水至1000g，攪拌均勻，靜置，除氣泡，分裝，即得。其中工藝步驟中乙醇溶劑濃度優(yōu)選75%，浸漬時(shí)間優(yōu)選48小時(shí)，減壓回收溫度優(yōu)選6(TC下進(jìn)行制備。下述實(shí)驗(yàn)例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明凝膠與補(bǔ)骨脂注射液治療白癜風(fēng)藥效學(xué)比較本研究選用白癜風(fēng)動(dòng)物模型，對(duì)本發(fā)明凝膠(低、中、高劑量)及補(bǔ)骨脂注射液的藥效學(xué)進(jìn)行了比較。結(jié)果見(jiàn)表l、2。1.實(shí)驗(yàn)材料1.l動(dòng)物豚鼠，體重200250g，雌雄兼用。1.2實(shí)驗(yàn)藥品本發(fā)明凝膠河南輔仁醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司提供；補(bǔ)骨脂注射液(河南輔仁懷慶堂制藥有限公司提供)。2.方法與結(jié)果2.1白癜風(fēng)動(dòng)物模型的復(fù)制取黑色豚鼠60只，剪去背部黑色皮膚區(qū)毛約40cm2。隨機(jī)取10只作對(duì)照組，其余50只在去毛區(qū)涂5%過(guò)氧化氫，每次0.5ml，每日2次，連續(xù)40天，制備白癲風(fēng)動(dòng)物模型。對(duì)照組則涂等容量蒸餾水。2.2動(dòng)物分組及給藥方法將復(fù)制的白癜風(fēng)動(dòng)物模型豚鼠均分為模型組、本發(fā)明凝膠(低、中、高劑量)、補(bǔ)骨脂注射液、及對(duì)照組(等容量蒸餾水)，連續(xù)用藥l個(gè)月(給藥期間各實(shí)驗(yàn)組過(guò)氧化氫繼續(xù)應(yīng)用)。2.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果末次給藥后腹腔注射20%烏拉坦麻醉(0.5ml/100g體重)，由腹主動(dòng)脈抽血測(cè)MDA，并在脫毛區(qū)用藥的中心部位取lX0.5cm皮膚一塊，進(jìn)行皮膚黑色素檢查，結(jié)果如下。3.l對(duì)皮膚黑色素的影響肉眼觀察可見(jiàn)連續(xù)用藥1個(gè)月后，病模組皮膚顏色最淡，呈蒼白色，有的有白斑，黑毛變成黃毛，有的甚至長(zhǎng)出白毛，說(shuō)明模型制作成功。本發(fā)明凝膠組皮膚呈淺黑色或與正常組幾乎無(wú)差別，補(bǔ)骨脂注射液組皮膚呈淺黑色，但略淺于補(bǔ)骨脂凝膠組。對(duì)照組皮膚和毛色不變，呈黑色。病理結(jié)果可見(jiàn)將所取皮膚用中性甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋切片，用硫酸亞鐵Lillie法進(jìn)行黑素染色，用光鏡觀察皮膚棘層及表皮細(xì)胞黑色素分布，并隨意觀察50個(gè)毛囊，計(jì)算其中有黑色素毛囊數(shù)(表l)。表1本發(fā)明凝膠組與韋卜骨脂注射液組對(duì)皮膚黑色素的影響比較(X土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>本發(fā)明凝膠組(低)10++40.2±4.26**本發(fā)明凝膠組(中)10+++41.6±4.37**本發(fā)明凝膠組(高)10+++41.3±2..37**補(bǔ)骨脂注射劑組10+++41.9±3.98*與對(duì)照組比較AP〈0.01;與模型組比較fP〈0.01(下同)；本發(fā)明凝膠組與補(bǔ)骨脂注射液組比較"P〈0.01。注"+++"表示有黑色素，"++"表示l/2以上有黑色素"±"表示偶見(jiàn)黑色素。本發(fā)明凝膠組(低)指每kg凝膠相當(dāng)于含補(bǔ)骨脂100g本發(fā)明凝膠組(中)指每kg凝膠相當(dāng)T含補(bǔ)骨脂250g本發(fā)明凝膠組(高)指每kg凝膠相當(dāng)于含補(bǔ)骨脂500g3.2對(duì)血液中MDA的影響腹主動(dòng)脈取血，用化學(xué)法測(cè)定MDA。結(jié)果見(jiàn)表2。表2本發(fā)明凝膠組與補(bǔ)骨脂注射液組對(duì)血液^PMDA含量的影響比較(X±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>與對(duì)照組比較AP〈0.01;與模型組比較*P〈0.01(下同)；補(bǔ)骨脂凝膠組與補(bǔ)骨'脂注射液組比較"P〈0.01。結(jié)論動(dòng)物現(xiàn)代研究認(rèn)為，白癜風(fēng)的產(chǎn)生與免疫介導(dǎo)的黑色素破壞有關(guān)。而本發(fā)明凍干粉針具有明顯的調(diào)解免疫作用。我們根據(jù)黑色素的不穩(wěn)定性，采用5%過(guò)氧化氫建立白癜風(fēng)動(dòng)物模型，并考察補(bǔ)骨脂凝膠組與注射液組對(duì)藥效的影響。結(jié)果顯示連續(xù)用藥1個(gè)月后，給藥組動(dòng)物皮膚棘層及表皮細(xì)胞黑色素以及黑色素毛囊數(shù)明顯增加，MDA明顯減少；其中補(bǔ)骨脂凝膠組與注射液組相比，表皮黑色素較多，血液中MDA含量較低。有顯著性差異。說(shuō)明本發(fā)明補(bǔ)骨脂凝膠藥效好于補(bǔ)骨脂注射液，生物利用度相對(duì)較高。實(shí)施例一以下用具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明凝膠劑及其制備方法作進(jìn)一步說(shuō)明。組分補(bǔ)骨脂95%乙醇卡波姆丙二醇羥苯乙酯三乙醇胺、水重量(g)500g450ml5g2g0.制法先將500g補(bǔ)骨脂粉碎成粗粉，用95%乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后緩緩滲漉，收集滲漉液，濾過(guò)，在7(TC減壓fe]收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.301.35(55"C)的稠膏，備用；另取凝膠基質(zhì)均勻撒于適量的純化水表面，溶脹過(guò)夜，在攪拌下加入丙二醇、羥苯乙酯，加三乙醇胺調(diào)pH值至6.57.5，制成凝膠基質(zhì)；然后將補(bǔ)骨脂稠膏，加入助溶劑中，攪拌均勻，加入制備好的凝膠基質(zhì)中，加水至1000g，攪拌均勻，靜置，除氣泡，分裝，即得。實(shí)施例二組分補(bǔ)骨脂譜o乙醇卡波姆丙二醇羥苯乙酯重量(g)350g350ml15g10glg三乙醇胺、水制法先將350g補(bǔ)骨脂粉碎成粗粉，用80%乙醇作溶劑，浸漬30小時(shí)后緩緩滲漉，收集滲漉液，濾過(guò)，在70'C減壓回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.301.35(55X:)的稠膏，備用；另取凝膠基質(zhì)均勻撒于適量的純化水表面，溶脹過(guò)夜，在攪拌下加入丙二醇、羥苯乙酯，加三乙醇胺調(diào)pH值至6.57.5，制成凝膠基質(zhì)；然后將補(bǔ)骨脂稠膏，加入助溶劑中，攪拌均勻，加入制備好的凝膠基質(zhì)中，加水至1000g，攪拌均勻，靜置，除氣泡，分裝，即得。實(shí)施例三:組分補(bǔ)骨脂75%乙醇卡波姆丙二醇羥苯乙酯三乙醇胺、水重量(g)250g300ml10g8glg適量制法先將250g補(bǔ)骨脂粉碎成粗粉，用75%乙醇作溶劑，浸漬48小時(shí)后緩緩滲漉，收集滲漉液，濾過(guò)，在60。C減壓回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.301.35(55X:)的稠膏，備用；另取凝膠基質(zhì)均勻撒于適量的純化水表面，溶脹過(guò)夜，在攪拌下加入丙二醇、羥苯乙酯，加三乙醇胺調(diào)pH值至6.57.5，制成凝膠基質(zhì)；然后將補(bǔ)骨脂稠膏，加入助溶劑中，攪拌均勻，加入制備好的凝膠基質(zhì)中，加水至1000g，攪拌均勻，靜置，除氣泡，分裝，即得。實(shí)施例四組分補(bǔ)骨脂70%乙醇卡波姆丙二醇羥苯乙酯三乙醇胺、水(g)150g250ml15g15g0.5g制法先將150g補(bǔ)骨脂粉碎成粗粉，用70%乙醇作溶劑，浸漬54小時(shí)后緩緩滲漉，收集滲漉液，濾過(guò)，在60'C減壓回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.301.35(55'C)的稠膏，備用；另取凝膠基質(zhì)均勻撒于適量的純化水表面，溶脹過(guò)夜，在攪拌下加入丙二醇、羥苯乙酯，加三乙醇胺調(diào)pH值至6.57.5，制成凝膠基質(zhì)；然后將補(bǔ)骨脂稠膏，加入助溶劑中，攪拌均勻，加入制備好的凝膠基質(zhì)中，加水至1000g，攪拌均勻，靜置，除氣泡，分裝，即得。實(shí)施例五組分重量(g)補(bǔ)骨脂100g50%乙醇200ml卡波姆25g丙二醇20g羥苯乙酯0.5g三乙醇胺、水適量制法先將100g補(bǔ)骨脂粉碎成粗粉，用50%乙醇作溶劑，浸漬60小時(shí)后緩緩滲漉，收集滲漉液，濾過(guò)，在5(TC減壓回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.301.35(55'C)的稠膏，備用；另取凝膠基質(zhì)均勻撒于適量的純化水表面，溶脹過(guò)夜，在攪拌下加入丙二醇、羥苯乙酯，加三乙醇胺調(diào)pH值至6.57.5，制成凝膠基質(zhì)；然后將補(bǔ)骨脂稠膏，加入助溶劑中，攪拌均勻，加入制備好的凝膠基質(zhì)中，加水至1000g，攪拌均勻，靜置，除氣泡，分裝，即得。權(quán)利要求1、一種補(bǔ)骨脂凝膠劑，是由主藥和適合制成凝膠劑的藥用輔料制備而成，其特征在于主藥是由100-500重量份的補(bǔ)骨脂(以生藥材計(jì))制備而成，輔料由下列重量份的物質(zhì)配制而成助溶劑200-450基質(zhì)5-25保濕劑2-20防腐劑0.5-2pH調(diào)節(jié)劑適量2.如權(quán)利要求1所述的補(bǔ)骨脂凝膠劑，其特征在于主藥是由150-350重量份的補(bǔ)骨脂(以生藥材計(jì))制備而成，輔料由下列重量份的物質(zhì)配制而成助溶劑250-350基質(zhì)5-15保濕劑2-15防腐劑0.5-1.5pH調(diào)節(jié)劑適量3.如權(quán)利要求1所述的補(bǔ)骨脂凝膠劑，其特征在于主藥是由250重量份的補(bǔ)骨月旨(以生藥材計(jì))制備而成，輔料由下列重量份的物質(zhì)配制而成助溶劑300基質(zhì)10保濕劑8防腐劑1pH調(diào)節(jié)劑適量4.如權(quán)利要求13所述的補(bǔ)骨脂凝膠劑，其特征在于凝膠基質(zhì)可以是卡波姆、海藻酸鹽、西黃薯膠、明膠、淀粉及纖維素衍生物(MC、CMC-Na)等中的一種或一種以上，保濕劑可以是甘油、丙二醇中的一種或兩種，防腐劑可以是羥苯乙醇、苯甲酸、山梨酸和山梨酸鉀中的一種或一種以上。5.如權(quán)利要求13所述補(bǔ)骨脂凝膠劑，其特征在于，凝膠基質(zhì)優(yōu)選卡波姆，保濕劑優(yōu)選丙二醇，防腐劑優(yōu)選羥苯乙醇，助溶劑優(yōu)選乙醇，PH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選三乙醇胺。6、如權(quán)利要求15所述補(bǔ)骨脂凝膠劑制備方法，其特征在于工藝步驟為先將補(bǔ)骨脂粉碎成粗粉，用50-95%乙醇作溶劑，浸漬24-60小時(shí)后緩緩滲漉，收集滲漉液，濾過(guò)，在507(TC減壓回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.301.35(55"C)的稠膏，備用；另取凝膠基質(zhì)均勻撒于適量的純化水表面，溶脹過(guò)夜，在攪拌下加入丙二醇、羥苯乙酯，加三乙醇胺調(diào)pH值至6.57.5，制成凝膠基質(zhì)；然后將補(bǔ)骨脂稠膏，加入助溶劑中，攪拌均勻，加入制備好的凝膠基質(zhì)中，攪拌均勻，即得。7、如權(quán)利要求6所述補(bǔ)骨脂凝膠劑制備方法，其特征在于工藝步驟為先將補(bǔ)骨脂粉碎成粗粉，用75%乙醇作溶劑，浸漬48小時(shí)后緩緩滲漉，收集滲漉液，濾過(guò)，在6(TC減壓回收乙醇，并濃縮至相對(duì)密度為1.301.35(55°C)的稠膏，備用；另取凝膠基質(zhì)均勻撒于適量的純化水表面，溶脹過(guò)夜，在攪拌下加入丙二醇、羥苯乙酯，加三乙醇胺調(diào)pH值至6.57.5，制成凝膠基質(zhì)；然后將補(bǔ)骨脂稠膏，加入助溶劑中，攪拌均勻，加入制備好的凝膠基質(zhì)中，加水至，攪拌均勻即得。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種藥物組合物，尤其是一種用于治療白癜風(fēng)的中藥組合物，屬中藥領(lǐng)域。該中藥組合物主要是由補(bǔ)骨脂為原料藥制成的，通過(guò)對(duì)補(bǔ)骨脂注射劑型進(jìn)行改良，克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足；同時(shí)本發(fā)明提供一種制備工藝簡(jiǎn)單，劑型新穎，生物利用度高，性質(zhì)穩(wěn)定，使用方便的外用凝膠劑，藥物直接作用于病變皮膚表面，起效快，療效高，并可增加藥物在病變皮膚的積累，從而降低劑量，減少全身吸收引起的不良反應(yīng)。文檔編號(hào)A61K36/487GK101224236SQ200710301448公開(kāi)日2008年7月23日申請(qǐng)日期2007年12月28日優(yōu)先權(quán)日2007年12月28日發(fā)明者朱成功申請(qǐng)人:輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司