專利名稱：：一種治療跌打傷痛的外用中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療跌打傷痛的制劑及其制備方法，特別是涉及一種治療跌打傷痛的外用中藥制劑及其制備方法。技術(shù)背景急慢性軟組織損傷包括軟組織挫傷和關(guān)節(jié)扭傷，是骨科常見病、多發(fā)病。輕則扭傷撕裂肌肉筋膜韌帶，重則傷及血管、神經(jīng)，如不及時處理，可能造成后遺癥而影響工作學(xué)習(xí)和日常生活。跌打損傷后，不論有無骨折，都會引起軟組織損傷。由于過去被認為是小傷小病，對其治療不夠重視，而且以往多采用保守治療為主，包括局部制動，消炎止痛，神經(jīng)營養(yǎng)和中醫(yī)藥內(nèi)服藥物。但往往止痛效果不甚確切，或由于較長時間服用非留體消炎止痛藥，致消化性潰瘍、血小板功能障礙、腎毒性等藥物不良反應(yīng)。目前，市場上治療跌打損傷的藥物也較多，如三七片、紅花散等，其治療效果也是肯定的。但其治療費用比較高，治療周期也比較長?；颊咴趥笸ǔ６加斜M快治療的需求，以便解除病痛，恢復(fù)正常的工作和生活。因此，研制快速有效的消腫止痛藥就很有必要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種用藥費用低、見效快的治療跌打傷痛的外用中藥制劑及其制備方法，該中藥制劑配方構(gòu)成比較簡單，產(chǎn)品質(zhì)量較易控制，原料藥經(jīng)提取得到其有效成分使其更易吸收而發(fā)揮藥效，更好的提高本發(fā)明藥物的治療效果，從而提供一種能更加有效的治療跌打傷痛的外用中藥制劑。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案按照重量份計算，本發(fā)明治療跌打傷痛的外用中藥制劑是由牡丹皮79份、續(xù)斷79份、乳香1315份、沒藥1315份、威靈仙1214份、木鱉子57份、蓖麻子57份和麻油2025份制備而成。優(yōu)選地，選用如下的重量份配比牡丹皮8份、續(xù)斷8份、乳香14份、沒藥14份、威靈仙13份、木鱉子6份、蓖麻子6份和麻油21份。上述治療跌打傷痛的外用中藥制劑的制備方法取乳香和沒藥粉碎成細粉，混合均勻，得A品備用；取牡丹皮粉碎成細粉，得B品備用；取續(xù)斷和威靈仙放入8010(TC的麻油中，浸漬2.54小時后過濾，濾渣棄去不用，在濾液中加入木鱉子和蓖麻子于8010(TC浸漬2.54小時后再次過濾，濾渣打漿制成油質(zhì)漿狀物，得C品備用，濾液于8010(TC條件下加入蜂蠟并使之熔化，然后加入A品和C品攪拌均勻，待溫度冷至8(TC時加入B品，攪拌均勻，冷至室溫后按常規(guī)制劑工藝制成各種外用劑型。本發(fā)明外用貼劑是這樣制備的取乳香和沒藥粉碎成粒度為100目的細粉，混合均勻，得A品備用；取牡丹皮粉碎為粒度100目的細粉，得B品備用；取續(xù)斷和威靈仙放入9(TC的麻油中，浸漬3小時后過濾，濾渣棄去不用，在濾液中加入木鱉子和蓖麻子于9(TC浸漬3小時后再次過濾，濾渣打漿制成油質(zhì)漿狀物，得C品備用，濾液于9(TC條件下加入蜂蠟并使之熔化，然后加入A品和C品攪拌均勻，待溫度冷至8(TC時加入B品，攪拌均勻，冷至室溫后用制片機制成厚薄均勻的圓形膏片，置于醫(yī)用透氣膠帶內(nèi)，制得外用貼劑。本發(fā)明配方選用牡丹皮、續(xù)斷、乳香、沒藥、威靈仙、木鱉子、蓖麻子和麻油進行組合，將這些藥物組合在一起使各藥物協(xié)同增效，共奏活血去瘀、消腫止痛、強筋健骨之功效，從而有效治療淤血阻絡(luò)證，急、慢性軟組織損傷者。本發(fā)明選用牡丹皮是因為牡丹皮味苦、辛，性微寒，歸心、肝、腎經(jīng)，清熱涼血，活血化瘀，用于溫毒發(fā)班，吐血衄血，夜熱早涼，無汗骨蒸，經(jīng)閉痛經(jīng)，癰腫瘡毒，跌撲傷痛。續(xù)斷味苦、辛，性微溫，歸肝、腎經(jīng)，補肝腎，強筋骨，續(xù)折傷，止崩漏，用于腰膝酸軟，風(fēng)濕痹痛，崩漏，胎漏，跌撲損傷。酒續(xù)斷多用于風(fēng)濕痹痛，跌撲損傷。乳香味辛、苦，性溫?；钛雇矗糜谛母怪T痛，筋脈拘攣，跌打損傷，瘡癰腫痛；外用消腫生肌。沒藥味苦，辛，性平，入肝、脾、心、腎經(jīng)，散血去瘀，消腫定痛，用于治跌打損傷、金瘡、筋骨、心腹諸痛、癥瘕、經(jīng)閉、癰疽腫痛、痔漏、目障。威靈仙味辛、咸，性溫，歸膀胱經(jīng)，祛風(fēng)除濕，通絡(luò)止痛，用于風(fēng)濕痹痛，肢體麻木，筋脈拘攣，屈伸不利，骨哽咽喉。木鱉子，味苦微甘，性溫，有毒，入肝、脾、胃經(jīng)，散結(jié)，祛毒，治癰腫、疔瘡、瘰疬、痔瘡、無名腫毒、癬瘡，風(fēng)濕痹痛，筋脈拘攣。蓖麻子味甘辛，性平，有小毒，入大腸經(jīng)，消腫拔毒，瀉下通滯，治癰疽腫毒，瘰疬，喉痹，疥癩癬瘡，水腫腹?jié)M，大便燥結(jié)。麻油性味甘、涼，具有潤腸通便、解毒生肌之功效，臨床還用麻油來煎熬膏藥，有生肌肉、止疼痛、消癰腫、補皮裂的作用，外用作為軟膏及硬膏基質(zhì)。為了確保本發(fā)明藥物的有效性和用藥安全，申請人進行了有效性、安全性等動物實驗。一、主要藥效學(xué)研究1、材料來源1.1藥膏的制備取乳香280g和沒藥280g粉碎成粒度為100目的細粉，混合均勻，得A品備用；取徐長卿160g粉碎為粒度為100目的細粉，得B品備用；取威靈仙260g放入9(TC的麻油420g中，浸漬3小時后過濾，濾渣棄去不用，在濾液中加入木鱉子150g和蓖麻子140g在9(TC浸漬3小時后再次過濾，濾渣打漿制成油質(zhì)漿狀物，得C品備用，濾液即為藥油。稱取適量蜂蠟使之熔于90'C的藥油中，然后加入A品和C品攪拌均勻，待溫度冷至8(TC時加入B品，攪拌均勻，冷至室溫后即得膏塊，通過壓片機壓制成圓形外用膏片。1.2實驗動物來源Wister/SD大鼠，雌雄各半，體重160士10g，購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研究中心，合格證號SCXK11-00-0006。昆明/ICR種小鼠，雌雄各半，體重21士lg，由北京維通利華試驗動物技術(shù)研究所提供，許可證號SCXK(京)-2002-0003。2、劑量設(shè)計60kg人一日用量為2.3g藥膏，貝1」0.04g/kg/d，按人與動物等效劑量折算，試驗中大鼠用量分為大劑量組0.4g/kg/d、中劑量組O.2g/kg/d、小劑量組O.lg/kg/d、小鼠分為大劑量組O.8g/kg/d、中劑量組O.4g/kg/d、小劑量組O.2g/kg/d，均分別相當(dāng)于人用量的2倍、等倍及l(fā)/2倍。各劑量組均采用藥膏按等體積不等濃度皮膚涂抹給藥。藥物用賦形劑(麻油)調(diào)制成同體積。賦形劑組麻油的劑量采用調(diào)制小劑量時所采用的量。3、方法及結(jié)果1.1跌打傷痛膏對正常小鼠耳廓微循環(huán)的影響取健康昆明種小鼠60只，雌雄兼用。隨機分為6組空白對照組、賦形劑對照組、陽性藥組(通絡(luò)祛痛膏組18.2ciZ/kg/d)、跌打傷痛膏大、中、小劑量組。各組動物按2%戊巴比妥鈉4mg/kg腹腔注射麻醉后，顯微錄象系統(tǒng)下觀察右耳前面同一部位微循環(huán)情況。然后開始給藥，在右耳背面涂抹藥物，每日1次，連續(xù)3天。第4天用溫水去除藥物后，立即再觀察右耳同一部位微循環(huán)變化情況。在監(jiān)視器下放大150倍測量小動脈、小靜脈口徑。各項指標(biāo)采用組間比較差值T檢驗進行統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果如表l所示表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>與對照組比較*P〈0.05**P〈0.01單位cm表l結(jié)果顯示跌打傷痛膏三個劑量組有明顯擴張小鼠耳廓小動脈及小靜脈的作用，其給藥前后動靜、脈口徑的變化值與對照組比較有顯著性差別(P〈0.05P〈0.01)。3.2對小鼠醋酸疼痛模型的影響取小鼠60只，背部皮膚脫毛(面積為2X3cm2)，然后按體重隨機分為6組空白對照組、賦形劑組、陽性藥對照組、跌打傷痛膏大、中、小劑量組，各給藥組脫毛處皮膚涂抹經(jīng)藥，空白對照組涂抹水、賦形劑(麻油)組涂抹麻油，陽性藥對照組涂抹通絡(luò)祛痛膏(18.2cm2/kg/d)，每日一次，連續(xù)4天，第4天涂抹后1小時，各動物腹腔注射O.5%的醋酸0.2ml/只，觀察20分鐘內(nèi)各小鼠出現(xiàn)典型扭體的次數(shù)，結(jié)果采用組間比較t檢驗進行統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果如表2。表2跌打傷痛膏對醋酸所致小鼠疼痛模型的影響組別動物數(shù)扭體數(shù)(次)抑制率％空白對照組1036.90±6.79賦形劑組1035.50±4.503.79陽性藥對照組1017.50±2.67**52.57大劑量組1014.40±4.76**60.97中劑量組1016.10±5.95**56.36小劑量組1018.00±4.47**51.22與模型對照組比較林P〈0.01表2結(jié)果顯示注射醋酸后跌打傷痛膏大、中、小劑量組小鼠的扭體次數(shù)明顯少于模型對照組，與模型對照組比較有顯著性差別(P〈0.01)，說明跌打傷痛膏對醋酸所致小鼠疼痛有明顯的止痛作用。3.3對小鼠熱板疼痛模型的影響恒溫水浴先將水浴槽加滿水使水面接觸熱板，調(diào)節(jié)恒溫裝置使溫度控制在55士0.5°C，熱板預(yù)熱10分鐘。篩選合格小鼠取小鼠，體重20士2g，背部皮膚脫毛(面積為2X3cm2)。每次一只放在熱板上，小鼠從放在熱板上到出現(xiàn)舔足所需時間為該鼠的痛閾值。凡痛閾值小于5秒或大于30秒或跳躍者均剔除。重復(fù)測量2次，取平均值作為藥前痛閾值。然后按平均痛閾值將合格小鼠均勻分為6組空白對照組、賦形劑組、陽性藥對照組、跌打傷痛膏大、中、小劑量組，各給藥組脫毛處皮膚涂抹給藥，空白對照組涂抹水、賦形劑(麻油)組涂抹麻油，陽性對照組涂抹通絡(luò)琺痛膏18.2cm2/kg/d。于給藥后l小時再次側(cè)試。結(jié)果采用組間比較t檢驗進行統(tǒng)計學(xué)處理，如表3所示。表3跌打傷痛膏對小鼠熱板疼痛模型的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>與模型對照組比較林P〈0.01表3結(jié)果顯示跌打傷痛膏大、中、小劑量組給藥后小鼠的痛閾值明顯增加，與空白對照組比較有顯著性差別(P〈0.01)，說明跌打傷痛膏對熱燙所致小鼠疼痛有明顯的止痛作用。3.4抗炎作用3.4.1對大鼠棉球肉芽腫形成的影響取大鼠60只，背部脫毛(面積為4X5cm2)。乙醚淺麻醉后在無菌條件下背部剪一小切口，然后向兩側(cè)皮下植入20mg的滅菌棉球。術(shù)后隨機分組為6組，模型對照組、賦形劑組、陽性藥組、跌打傷痛膏大、中、小劑量組。手術(shù)當(dāng)天開始在脫毛處皮膚涂抹給藥，模型對照組涂抹水、賦形劑組涂抹麻油、陽性藥組涂抹通絡(luò)祛痛膏12.6cm2/kg/d，每天一次，連續(xù)7天，第8天先稱體重，藥后l小時將大鼠斷頭處死，剝離并取出棉球肉芽組織。于6(TC烘箱內(nèi)干燥12小時后稱重，即為肉芽腫干重，比較各組肉芽腫重量，同時取出大鼠的胸腺和脾臟測定臟器指數(shù)，結(jié)果采用組間比較t檢驗進行統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果如表4、5所示。表4跌打傷痛膏對大鼠棉球肉芽腫形成的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表4結(jié)果顯示跌打傷痛膏三個劑量組可明顯抑制大鼠棉球肉芽腫的形成，與模型對照組比較有顯著性差異(P〈0.05P〈0.01)。表5跌打傷痛晉劉<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表5結(jié)果顯示跌打傷痛膏三個劑量組對大鼠棉球肉芽腫實驗脾臟和胸腺臟器指數(shù)無明顯影響。3.4.2對小鼠皮膚毛細血管通透性的影響取小鼠60只，背部皮膚脫毛(面積為2X3cm2)，然后按體重隨機分為6組模型對照組、賦形劑組、陽性藥對照組、跌打傷痛膏大、中、小劑量組，各給藥組脫毛處皮膚涂抹給藥，模型對照組涂抹水、賦形劑組涂抹賦形劑、陽性藥對照組涂抹通絡(luò)琺痛膏18.2cm2/kg/d，每日一次，連續(xù)3天，第4天用溫水去除藥物后，各鼠尾靜脈注射O.5%伊文思蘭液體O.lml/10g，隨即皮膚上滴加二甲苯40y1，15分鐘后處死動物，取蘭染皮膚剪碎，放于蒸餾水丙酮(3:7)溶液2ml中，3000rpm離心15分鐘，取上清液于波長590nm處測定光密度值。結(jié)果采用組間比較t檢驗進行統(tǒng)計學(xué)處理。表6跌打傷痛膏對小鼠皮膚毛細血管通透性的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>與模型對照組比較**P〈0.01表6結(jié)果顯示跌打傷痛膏大、中二個劑量組能顯著抑制二甲苯引起的小鼠皮膚毛細血管通透性的增高，與對照組比較有顯著性差異(P〈0.05)。結(jié)論本實驗采用微循環(huán)、消炎、止痛等5個動物模型探討了跌打傷痛膏的藥效學(xué)作用，結(jié)果顯示跌打傷痛膏三個劑量組均可擴張小鼠耳部小動、靜脈；對醋酸及熱板引發(fā)的小鼠疼痛有明顯的止痛作用；對小鼠皮膚毛細血管通透性有明顯抑制；對大鼠棉球性肉芽腫形成有明顯抑制作用且不影響胸腺和脾臟指數(shù)。通過本實驗為跌打傷痛膏在臨床的進一步應(yīng)用提供了實驗依據(jù)。二、急性毒性實驗1、材料來源1.1藥膏的制備如實驗一、主要藥效學(xué)研究中l(wèi).l藥膏的制備方法。1.2實驗動物來源新西蘭家兔，體重2.02.5kg，一級，雌雄各半。由北京市海淀區(qū)通利實驗動物養(yǎng)殖場提供，合格證號為scxk(京)2000-0018。2、方法和結(jié)果2.l動物皮膚的準備各動物于給藥前24小時背部脊柱兩側(cè)去毛(先用剪刀，然后用脫毛劑)，去毛面積為身體的10%，24小時后檢査皮膚的情況。破損皮膚組用砂紙輕擦至滲血為度。2.2將家兔按分成分組，各給藥組在脫毛部位均勻涂抹藥物，空白對照組涂抹水，賦形劑組涂抹賦形劑麻油。6小時一次，共涂抹2次，涂藥部位用特制的膠布固定。給藥24小時后用溫水洗去殘留的藥物。連續(xù)觀察7天。觀察指標(biāo)觀察記錄給藥后動物的一般活動、皮膚毛發(fā)、眼和黏膜的變化，皮膚所產(chǎn)生的刺激反應(yīng)，按表7評分標(biāo)準來判斷其刺激強度。每天觀察呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、四肢活動等方面的中毒表現(xiàn)。每天記錄動物的體重。表7皮膚刺激反應(yīng)評分標(biāo)準<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>試驗結(jié)果1)接受跌打傷痛膏的家兔在觀察期間，一般活動正常，皮毛有光澤，攝食、大小便正常。2)呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、四肢活動未表現(xiàn)出明顯急性毒性反應(yīng)。3)觀察期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)家兔死亡4)局部皮膚所見對照組動物完整皮膚、破損皮膚均未見紅斑或水腫；跌打傷痛膏三個劑量組動物完整皮膚、破損皮膚均未見紅斑或水腫，結(jié)果見表8。5)各給藥組體重增長和空白對照組比較無顯著性差異，結(jié)果見表9。結(jié)論將跌打傷痛膏l(xiāng)g、2g、4g分別涂抹于家兔背部去毛后完整皮膚或破損皮膚，一日內(nèi)2次給藥，動物的一般狀態(tài)、體重、皮膚毛發(fā)、眼及粘膜、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、四肢活動未表現(xiàn)出明顯急性毒性反應(yīng)，對局部皮膚也無明顯刺激作用，因此認為跌打傷痛膏皮膚用藥是安全的。表8跌打傷痛營對家兔皮膚急性羞性試驗(皮膚觀察)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表9跌打傷痛膏對家兔皮膚急性毒性試驗〔體重觀察)組別動物數(shù)艦給藥3F同吋間后體重(g)(s/只)l天2天4天6天7天完整皮膚空白組61.95±0.101.95±0.121.99±0.112.05±0.112.08±0.122.07±0.11賦卿組641.93±0.121.95±0.101.98±0.122.06±0.092.05±0.132.05±0.11大劑量組101.95±0.111.%±0.092.02±0.092.04±0.102.10±0.082.08±0.10中劑量組1021.92±0.101.92±0.081.99±0.102.04±0.112.06±0.102.04±0.10小劑量組1011.95±0.111.95±0.092.00±0.092.04±0.092.09±0.092.09±0.09破損皮膚空白組61.95±0.101.95±0.102.00±0.122.05±0.112.08±0.092.07±0.08賦性劑組61.91±0.111.91±0.111.98±0.122.04±0.122.05±0.102.05±0.10大劑量組1041.92±0.161.92±0.121.97±0.132.00±0.132.06±0.132.04±0.15中劑量組1021.%±0.101.92±0.091.97±0.102.04±0.082.09±0.092.07±0.10小劑量組1011.%±0.101.99±0.082.04±0.092.08±0.102.08±0.102.08±0.08三、長期毒性實驗1、材料來源1.1藥膏的制備如實驗一、主要藥效學(xué)研究中l(wèi).l藥膏的制備方法。1.2實驗動物來源健康新西蘭家兔，體重2.02.5kg，雌雄各半。雌雄分籠飼養(yǎng)，每籠2只，自由取食及攝水。飼育在室溫2022。C的環(huán)境下。由北京通力試驗動物養(yǎng)殖場提供，動物合格證號SCXK(京)2000-0018。2、方法和結(jié)果2.1、試驗周期根據(jù)臨床試驗療程7天，長期毒性取其3倍以上，故定為連續(xù)給藥4周，停藥后恢復(fù)期2周。2.2、劑量及分組:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2.3、動物皮膚的準備各動物于給藥前24小時背部脊柱兩側(cè)去毛(先用剪刀，然后用脫毛劑)，去毛面積為身體的10%，24小時后檢査皮膚的情況是否正常。破損皮膚組用砂紙輕擦至滲血為度。2.4、將家兔按上述設(shè)計分組，各組動物雌雄各半，給藥組在脫毛部位均勻涂抹藥物，空白對照組涂抹水，賦形劑組涂抹賦形劑。每日一次，涂藥部位用一次性膠布固定，每次涂抹24小時后用溫水洗去殘留的藥物后再涂抹。連續(xù)4周，停藥后各組解剖6動物(雌雄各半)，繼續(xù)觀察2周后解剖4只動物。觀察指標(biāo)1)一般情況給藥期間，觀察記錄動物的精神、活動、毛發(fā)、糞便等情況。2)每日觀察動物皮膚、粘膜的反應(yīng)，按下表判斷并記錄皮膚的刺激反應(yīng)強度和過敏程度。3)每周稱體重。4)外周血象測外周血象，作白細胞分類。5)生化指標(biāo)測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Crea)、堿性磷酸酶(ALP)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、總膽固醇(T-CH0)、葡萄糖(GLU)、總膽紅素(T-BIL)。6)重要臟器重量指數(shù)7)重要臟器病理組織學(xué)檢査(附病理報告和彩色照片)結(jié)果采用組間比較t檢驗進行統(tǒng)計學(xué)處理。試驗結(jié)果1)給藥期間，三個劑量組家兔一般活動、精神狀態(tài)、毛發(fā)、糞便等均未見明顯異常。2)體重和體重增長與空白對照組比較無明顯差異(表IO、11);表10跌打傷痛營對家兔長期羞性試驗體重的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表11跌打傷痛營對家兔長期毒性試驗體重増長值的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>3、外周血象，包括紅細胞、白細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積、血小板、白細胞分類均在正常范圍內(nèi)波動(表12、13);表12跌打傷痛膏對家兔長期毒性試驗血象的影響(藥后l個月)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表13跌打傷痛膏對家兔長期毒性試驗血象的影響(恢復(fù)期)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表14跌打傷痛宮對家兔長期壽注生化指標(biāo)的影響(藥后1個月)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表15跌打傷痛膏對家兔長期毒性生化指標(biāo)的影響(恢復(fù)期)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>5)重要臟器包括心、肝、脾、肺、腎、胸腺、腎上腺、腦、子宮、卵巢、睪丸、副睪、前列腺的重量系數(shù)與空白對照組相比無顯著性差異(表16、17)。表16跌打傷痛敦3家兔長期壽注臟識旨數(shù)的影響(藥后l個月)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表17附丁傷痛營對家兔長期羞性臟器指數(shù)的影響(恢復(fù)期)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>6)完整皮膚的對照組和跌打傷痛膏三個劑量組給藥期間皮膚無明顯紅腫、脫屑等表現(xiàn);破損皮膚的對照組和跌打傷痛膏三個劑量組給藥期間個別動物的皮膚輕微發(fā)紅，無明顯水腫，主要發(fā)生在皮膚用砂紙摩擦后，通常在23天后好轉(zhuǎn)，并非藥物引起(見表18、19)。表18跌打傷痛膏家兔長期毒性試驗皮膚情況(完整皮膚組)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>評價無刺激性無刺激性無刺激性無刺激性無刺激性表19跌打傷痛膏家兔長期毒性試驗皮膚情況(破損皮膚組)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>7)各主要臟器肉眼檢査未見明顯腫大、充血、粘連、壞死等病理變化。用藥部位皮膚光滑，無紅腫，無斑丘疹、脫屑、粗糙、無色素沉著；8)病理組織學(xué)檢査，未發(fā)現(xiàn)有由于藥物引起的病理形態(tài)學(xué)方面的改變。結(jié)論跌打傷痛膏三個劑量組涂抹家兔完整皮膚和破損皮膚，連續(xù)1個月，對家兔體重、外周血象、十項生化指標(biāo)、臟器指數(shù)及皮膚粘膜無明顯影響；家兔主要臟器無明顯由藥物引起的病理改變，說明跌打傷痛膏在所試劑量范圍內(nèi)無明顯毒副反應(yīng)，是比較安全的。四、家兔皮膚刺激實驗及豚鼠過敏實驗1、材料來源1.1藥膏的制備如實驗一、主要藥效學(xué)研究中l(wèi).l藥膏的制備方法。1.2實驗動物來源新西蘭家兔，體重2.02.5kg，一級，雌雄各半。豚鼠，壹級，體重250300g，均由北京市海淀區(qū)通利實驗動物養(yǎng)殖場提供，合格證號為scxk(京)2000-0018。2、方法和結(jié)果2.1、對家兔單次給藥皮膚刺激性試驗試驗方法2.1.1.動物皮膚的準備各動物于給藥前24小時背部脊柱兩側(cè)去毛(先用剪刀，然后用脫毛劑)，去毛面積為身體的10%，24小時后檢査皮膚的情況。破損皮膚組用砂紙輕擦至滲血為度。2.1.2.試驗采用同體左右側(cè)自身對比，分完整皮膚組及破損皮膚組。每組家兔8只，去毛處左側(cè)涂跌打傷痛膏l(xiāng)g，右側(cè)涂賦性劑作為對照，每只動物分籠飼養(yǎng)。涂抹24小時后用溫水洗去殘留藥物，分別記錄l、24、48、72小時涂抹部位皮膚情況。試驗結(jié)果觀察期間完整皮膚組、破損皮膚組動物對照側(cè)和給藥側(cè)均未見紅斑或水腫。結(jié)果見表20。表20跌打傷痛膏對家兔皮膚刺激試驗(單次給藥)_<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>2.2、對家兔多次給藥皮膚刺激性試驗試驗方法步驟同一次給藥。連續(xù)涂抹給藥7天，停藥后觀察一周，除觀察并記錄每日的紅斑及水腫情況進行評分外，還觀察涂抹部位是否有色素沉著、出血點，皮膚粗糙等情況試驗結(jié)果完整皮膚組接受跌打傷痛膏的家兔在整個觀察期間對照側(cè)和給藥側(cè)均未見紅斑或水腫；破損皮膚組動物從給藥第4天開始對照側(cè)和給藥側(cè)在劃痕處可見輕度的發(fā)紅，停藥后逐日減輕，至停藥第7天觀察結(jié)束時所有動物均已恢復(fù)；所有動物涂抹部位皮膚未見色素沉著，出血點、皮膚粗糙等現(xiàn)象。結(jié)果見表21。表21跌打傷痛膏XT<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>五、跌打傷痛膏對豚鼠皮膚過敏試驗1.皮膚準備各動物于給藥前24小時背部脊柱兩側(cè)去毛(先用剪刀，然后用脫毛劑)，去毛面積為身體的10%，24小時后檢査皮膚的情況。2.分組將豚鼠按體重隨機分成3組，每組10只，雌雄各半，第一組為跌打傷痛膏組，第二組為賦形劑對照組，第三組為致敏劑對照組。3.致敏接觸取受試物0.2g涂抹在豚鼠左側(cè)脫毛區(qū)，特制膠布固定保持6小時。第7天、第14天再涂抹一次，共計3次，陽性致敏物組涂抹1%2，4一二硝基氯苯，賦形劑對照組在同等情況下涂抹賦形劑。4.激發(fā)接觸于末次給藥致敏后14天，將受試物0.2g涂抹豚鼠背部右側(cè)脫毛區(qū)，陽性對照用O.1%2，4一二硝基氯苯，6小時后去除藥物即刻觀察，然后于24、48、72小時再次觀察皮膚過敏反應(yīng)情況，按下表評分標(biāo)準[2]及致敏發(fā)生率推斷致敏性，致敏發(fā)生率的計算為將出現(xiàn)皮膚紅斑、水腫或全身性過敏反應(yīng)的動物例數(shù)(不論程度輕重)，除以受試動物總數(shù)，即致敏發(fā)生率。皮膚過敏反應(yīng)程度的評分標(biāo)準及評價標(biāo)準<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>實驗結(jié)果:1.實驗期間各組動物活動自如，大小便正常，無站立不穩(wěn)，哮喘、休克等全身癥狀。2.局部皮膚所見跌打傷痛膏和水對照組豚鼠均無一例發(fā)生皮膚紅腫及其他過敏反應(yīng);陽性對照藥2，4-二硝基氯苯組的10只豚鼠在第3次致敏后，致敏處皮膚開始出現(xiàn)紅斑和水腫，到激發(fā)性接觸前已形成中度紅斑和水腫，致敏率為100%，癥狀持續(xù)到觀察結(jié)束(激發(fā)后72小時)。結(jié)果見表223.對豚鼠皮膚過敏試驗體重?zé)o明顯影響，結(jié)果見表23表22跌打傷痛膏對豚鼠皮膚的過敏試驗<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表23跌打傷痛膏對豚鼠皮膚的過敏試驗(體重)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>結(jié)論1、將跌打傷痛膏1g—次涂抹或多次涂抹家兔完整皮膚和破損皮膚后均不弓1起明顯的刺激作用。2、跌打傷痛膏涂抹于豚鼠皮膚后不弓1起明顯的過敏反應(yīng)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明以常見的牡丹皮、續(xù)斷、威靈仙等為原料組成，產(chǎn)品配方來源于苗醫(yī)世代相傳的秘方，經(jīng)苗家特殊工藝精心制成，具有抗炎、消腫、鎮(zhèn)痛的作用。產(chǎn)品配方構(gòu)成比較簡單，產(chǎn)品質(zhì)量較易控制，原料藥經(jīng)提取得到其有效成分使其更易吸收而發(fā)揮藥效，更好的提高本發(fā)明藥物的治療效果，從而提供一種能更加有效的治療跌打傷痛的外用中藥制劑。本發(fā)明中藥制劑的制備方法簡單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，不粘皮膚、不需加熱，無毒副作用，無刺激性，非致敏性，臨床可長期使用，為患者提供了一種用藥成本低、療效好的治療跌打傷痛的外用藥物，豐富了市場，增加了患者的用藥選擇。具體實施方式實施例l:本發(fā)明外用貼劑的制備方法取乳香280g和沒藥280g粉碎成粒度為100目的細粉，將其混合均勻，得A品備用；取牡丹皮160g粉碎為粒度100目的細粉，得B品備用；取續(xù)斷160g和威靈仙260g粉碎為最粗粉，放入9(TC的麻油420g中，浸漬3小時后用100目不銹鋼篩網(wǎng)過濾，濾渣棄去不用，在濾液中加入搗碎的木鱉子120g和蓖麻子120g于9(TC浸漬3小時后再次過濾，濾渣(浸漬后的木鱉子和蓖麻子)送入打漿機內(nèi)打漿并經(jīng)100目不銹鋼篩網(wǎng)過濾制成油質(zhì)漿狀物，油質(zhì)漿狀物為C品備用，濾液即為藥油。稱取適量蜂蠟(蜂蠟、A品、B品、C品和藥油的總重量為2300g)使之熔于9(TC的藥油中，然后加入A品和C品后攪拌均勻，待溫度冷至8(TC時加入B品攪拌均勻，冷至室溫后用制片機制成厚薄均勻的圓形膏片，置于醫(yī)用透氣膠帶內(nèi)，分裝，即制得本發(fā)明的外用貼劑。性狀本品為黑色圓形膏片，油潤細膩，無飛邊缺口，氣微香。功能主治活血祛瘀、消腫止痛、強筋健骨。主治淤血阻絡(luò)證，急、慢性軟組織損傷者用法用量外用，傷處洗凈擦干，將貼膏與隔離紙分開，然后對準痛處貼牢，24小時換藥膏一次，7天為一療程。注意事項過敏者慎用，孕婦忌用，禁止內(nèi)服。有皮膚破傷出血者不宜貼敷。規(guī)格2.3g/片。儲藏密封，置干燥處。有效期暫定24個月。實施例2:本發(fā)明外用膏藥的制備方法取乳香260g和沒藥260g粉碎成細粉，混合均勻，得A品備用；取牡丹皮140g粉碎為細粉，得B品備用；取續(xù)斷180g和威靈仙280g放入8(TC的麻油500g中，浸漬4小時后過濾，濾渣棄去不用，在濾液中加入木鱉子140g和蓖麻子140g于8(TC浸漬4小時后再次過濾，濾渣打漿制成油質(zhì)漿狀物，得C品備用，濾液即為藥油。稱取適量蜂蠟(蜂蠟、A品、B品、C品和藥油的總重量為2300g)使之熔于8(TC的藥油中，然后加入A品、B品和C品攪拌均勻，冷至室溫后按常規(guī)制劑工藝制成膏劑。實施例3:本發(fā)明外用貼劑的制備方法取乳香300g和沒藥300g粉碎成粒度為100目的細粉，將其混合均勻，得A品備用；取牡丹皮180g粉碎為粒度100目的細粉，得B品備用；取續(xù)斷140g和威靈仙240g粉碎為最粗粉，放入10(TC的麻油400g中，浸漬2.5小時后用100目不銹鋼篩網(wǎng)過濾，濾渣棄去不用，在濾液中加入搗碎的木鱉子100g和蓖麻子100g于10(TC浸漬2.5小時后再次過濾，濾渣(浸漬后的木鱉子和蓖麻子)送入打漿機內(nèi)打漿并經(jīng)100目不銹鋼篩網(wǎng)過濾制成油質(zhì)漿狀物，油質(zhì)漿狀物為C品備用，濾液即為藥油。稱取適量蜂蠟(蜂蠟、A品、B品、C品和藥油的總重量為2300g)使之熔于10(TC的藥油中，然后加入A品和C品后攪拌均勻，待溫度冷至8(TC時加入B品攪拌均勻，冷至室溫后用制片機制成厚薄均勻的圓形膏片，置于醫(yī)用透氣膠帶內(nèi)，分裝，即制得本發(fā)明的外用貼劑。權(quán)利要求1.一種治療跌打傷痛的外用中藥制劑，其特征在于按照重量份計算，它是由牡丹皮7～9份、續(xù)斷7～9份、乳香13～15份、沒藥13～15份、威靈仙12～14份、木鱉子5～7份、蓖麻子5～7份和麻油20～25份制備而成。全文摘要本發(fā)明提供了一種治療跌打傷痛的外用中藥制劑及其制備方法，它是由牡丹皮、續(xù)斷、乳香、沒藥、威靈仙、木鱉子、蓖麻子和麻油制備而成。將牡丹皮粉碎為細粉。續(xù)斷和威靈仙用麻油先浸漬，所得的藥油再浸漬土鱉子和蓖麻子，浸漬后的土鱉子和蓖麻子打成漿狀物，而所得的藥油加入蜂蠟使之熔化。乳香和沒藥粉碎成細粉，然后將乳香和沒藥細粉、漿狀物和藥油混合均勻，溫度降至80℃時加入牡丹皮細粉攪拌均勻，按照常規(guī)制劑工藝制成各種劑型。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明以常見的中草藥為原料，配方構(gòu)成比較簡單，產(chǎn)品質(zhì)量較易控制，原料藥經(jīng)提取得到其有效成分使其更易吸收而發(fā)揮藥效，為患者提供了一種用藥成本低、療效好的治療跌打傷痛的外用藥物。文檔編號A61K36/716GK101156902SQ20071020191公開日2008年4月9日申請日期2007年9月29日優(yōu)先權(quán)日2007年9月29日發(fā)明者何宗祥,張和明申請人:貴州心意藥業(yè)有限責(zé)任公司