專利名稱：：用于pdt的治療性hpph劑量的制作方法用于PDT的治療性HPPH劑量相關專利申請的交叉參考本申請要求于2007年9月6日提交的美國臨時申請60,967,652，2007年1月9日提交的60/879,435和2007年1月9日提交的60/879,474的優(yōu)先權。關于聯(lián)邦政府資助研究的申明本發(fā)明是在國立衛(wèi)生研究院(NationalInstituteofHealth)的資金號NIH(1R21CA109914-01和CA55792)的資助下進行的。美國政府在本發(fā)明中具有某些權利。發(fā)明背景光動態(tài)治療(PDT)據(jù)信是利用了通過光動力學過程引發(fā)的局部氧化性損傷的生物學后果。最初的光動力學過程發(fā)生所需的三個關鍵要素是光敏劑、在光敏劑特定吸收頻率或波長處的光和氧。在所需波長處的光據(jù)信引發(fā)單線態(tài)氧的產(chǎn)生從而破壞該單線態(tài)氧集中于其中的組織。諸如以商標名PHOTOFRINtm出售(美國唯一被FDA批準的光敏劑)的光敏劑卟吩姆鈉，和HPPH的四吡咯光敏劑在大多數(shù)腫瘤組織中大量富集。出于這些原因，在最近數(shù)年中基于卟啉的化合物已經(jīng)被用于通過光動力療法(PDT)來治療癌癥。在惡性腫瘤中某些卟啉和相關四吡咯系統(tǒng)的濃度比大多數(shù)正常組織中的高，這是使用這些分子作為光敏劑的一個主要原因。一些基于四吡咯的化合物，例如PHOTOFRIN(卟吩姆鈉，在US再公告專利RE38，094的背景部分描述，此處引作參考)已經(jīng)有效用于多種惡性腫瘤，包括皮膚、肺、膀胱、頭和頸和食道和其它過度增生性組織，例如巴瑞特氏食道癥(Barrett'sEsophagus)和黃斑變性。然而，有一些與其使用相關的問題，包括皮膚的光毒性，正常組織損傷，滲透深度不足和高比例的食道狹窄。PDT的精確機制未知；然而，體內(nèi)的動物數(shù)據(jù)顯示直接的細胞殺傷和腫瘤血管功能的喪失二者都起著重要的作用。一種新的并得到充分試驗的四吡咯化合物是焦脫鎂葉綠酸-&的2-(l-己氧基)-2-乙基衍生物(HPPH)。此處使用的HPPH，表示以其游離酸，酯和鹽形式的焦脫鎂葉綠酸-a的2-(l-己氧基)-2-乙基衍生物。該化合物是親腫瘤的，并且已在紐約Buffalo的羅茲韋爾公園癌癥研究所(RoswellParkCancerInstitute)經(jīng)過I/II期人臨床試驗。該化合物的初始劑量根據(jù)在狗中含有表面活性劑的液體介質(zhì)中的最低毒性劑量的10。/。來選擇。HPPH在0.1。/。Tween80(聚山梨醇酯80)表面活性劑溶液中的最低毒性劑量是大約1.5mg/kg。在這些水平，在實驗動物中神經(jīng)障礙是常見的。毒性是由于表面活性劑而不是HPPH。因此這樣的劑量是基于體重平均70kg體表面積2平方米的人大約0.15mg/kg體重或大約6mg/n^體表面積?；谟孟惹暗墓饷魟┑呐R床試驗，小于最低毒性劑量的10%的劑量通常發(fā)現(xiàn)是沒有效果的。此外，活化HPPH的光能已經(jīng)類似地基于先前的其他光敏劑的研究，即大約135-大約283Joules/cm2。這據(jù)信主要通過在小鼠中對于HPPH的研究所證實，例如，在美國專利RE38，094的表1中所顯示的在能量為135Joules/cn^在0.05-0.3mg/kg的劑量沒有顯示或只有極低的長期的腫瘤反應。雖然隨著時間HPPH的光毒性比其他光敏劑持續(xù)的時間要短得多，并且可以在治療腫瘤和其它過度增生性組織中以對正常組織比較少的損傷來使用；然而，還是發(fā)生紅斑和其它損傷。理想的是獲得高腫瘤反應而沒有全身性毒性效應和光毒性。
發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，在人類中許多癌癥和其它過度增生性組織可以通過等同于注射24小時后0.05-0.1lmg/kg體重的劑量注射HPPH有效地治療，并且以總遞送的光劑量為50-200Joules/cm2暴露于665士10nm的光。低限時優(yōu)選75Joules/cm2，最優(yōu)選100Joules/cm2，上限是優(yōu)選150Joules/cm2。HPPH，即焦脫鎂葉綠酸-a的2-(l-己氧基)-2-乙基衍生物，具有如下化學式并包括其鹽，可以如美國專利5,198,460和5,314，905,分別再公告為RE39094和RE38994中所述方法制備，所有上述文件在此引為參考。發(fā)明詳述HPPH優(yōu)選作為組合物的一部分來注射，所述組合物包括0.5-1.5mg/mlHPPH,0.05-0.15wt。/o的具有親水-親脂平衡HLB為14-16的表面活性劑，l-3wt。/。的乙醇和3-8wt。/。的單糖，優(yōu)選葡萄糖，余量為水。優(yōu)選的表面活性劑是聚山梨醇酯80和蔗糖酯，例如，蔗糖月桂酸酯或蔗糖硬脂酸酯。對于大多數(shù)施用而言，HPPH的優(yōu)選劑量為從0.07到0.1mg/kg的體重，并且優(yōu)選的光劑量為從75到150Joules/cm2。表1給出了使用2-(l-己氧乙基)-2-去乙烯基焦脫鎂葉綠酸<(HPPH)用于治療基底細胞癌的光動力療法的研究結果表1在不同條件的治療能量下基底細胞癌的治療結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>*=基于在24小時和48小時之間藥物消除30%，內(nèi)插48小時的數(shù)據(jù)所替換的。所有的劑量數(shù)據(jù)是從假設具有2m2表面積的70kg患者的按患者的毫克每平方米表面積的實際藥物劑量轉(zhuǎn)換而來的。當暴露于133Joules/cm2(大約等同于在美國東南部中午陽光下暴露30分鐘)時對于正常皮膚組織的副作用1=淡的紅斑；2=具有清晰邊緣的最小紅斑；3=沒有水腫的明顯的紅斑；6-超過在動物中導致外周神經(jīng)障礙的毒性劑量的10%。對于FDA批準的PHOTOFRIN⑧B卜啉光敏劑，在以2mg/kg的劑量暴露于僅9Joules/cm2的活化光線后有非常嚴重的紅斑和壞死，并且對于FOSCANALA-誘導的原卟啉光敏劑在注射后一周暴露于陽光僅30分鐘報道有嚴重的紅斑。表2腔間(interluminal)HPPH-PDT治療支氣管肺癌注射48hr后665士5nm光能量劑量為每cm傳輸光的光纖的Joules。每cm漫射光纖的400Joules，通常用于腔間癌癥例如肺癌和食道癌的纖維劑量大約相當于在支氣管腔中的50Joules/cm2。沒有可觀察到的全身或光毒性副作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表3晚期的阻塞性支氣管內(nèi)肺癌的姑息治療。只用于緩解呼吸。由于大多數(shù)病人在支氣管的HPPH治療區(qū)域之外有廣泛分布的疾病，所以不期望有長程的反應。所有HPPH劑量是0.1mg/kg，暴露量為在注射后48小時665±5nm光能量下每cm漫射光纖100-140Joules。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>在所有情況下，至少部分減輕發(fā)生的反應，即改進的呼吸能力并且令人驚訝的是在長期繼續(xù)使用后發(fā)現(xiàn)沒有疾病。沒有可觀察到的全身或光毒性副作用。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>從以上的結果可以看出，與2mg/kg體重的所需劑量的PHOTOFRIN⑧相比，使用0.05-0.llmg/kg人體重，優(yōu)選0.6-0.lmg/kg人體重的出乎意料的低劑量的HPPH可以獲得良好的腫瘤反應。這與先前描述的在小鼠中的研究所預期的相反。在較低能量下的較低劑量可以獲得好的治療同時全身毒性的風險降低，并且只有極少或幾乎沒有光毒性。權利要求1.一種用于治療可以暴露于光的人的癌癥和其它過度增生性組織的方法，包括注射相當于注射24小時后0.05-0.11mg/kg體重的劑量的HPPH，以及將腫瘤或其他過度增生性組織暴露于50-200Joules/cm2的665±10nm的光。2.權利要求l的方法，其中的光為75-150Joules/cm2。3.權利要求l的方法，其中所述組織為基底細胞癌。4.權利要求l的方法，其中所述組織為晚期肺癌組織。5.權利要求l的方法，其中所述組織為早期肺癌組織。6.權利要求l的方法，其中所述組織為巴瑞特氏食道癥的高度發(fā)育異常癌瘤。7.權利要求l的方法，其中所述組織為晚期阻塞性食道癌。8.權利要求l的方法，其中所述組織為頭頸癌組織。9.用于治療可以暴露于光的人的癌癥和其它過度增生性組織的HPPH，包括注射相當于注射24小時0.05-0.1lmg/kg體重的劑量的HPPH，以及將腫瘤或其他過度增生性組織暴露于100-200Joules/cm2的665士10nm的光。10.權利要求9的HPPH，其中光為75-150Joules/cm2。11.權利要求1的方法，其中HPPH以組合物形式注射，所述組合物包括0.5-1.5mg/kg的HPPH，0.05-0.15wt。/。的具有親水-親脂平衡HLB為14-16的表面活性劑，l-3wt。/。的乙醇和3-8wt。/。的單糖，余量為水。12.權利要求ll的方法，其中單糖是葡萄糖，表面活性劑是聚山梨醇酯80。13.權利要求ll的方法，其中表面活性劑是蔗糖酯。全文摘要本發(fā)明涉及用于PDT的治療性HPPH劑量。在一種治療可以暴露于光的人的癌癥和其它過度增生性組織的方法中，包括注射相當于注射24小時后0.05-0.11mg/kg體重的劑量的HPPH，以及將腫瘤或其他過度增生性組織暴露于50-200Joules/cm²的665±10nm的光。文檔編號A61P35/00GK101254193SQ200710159998公開日2008年9月3日申請日期2007年12月18日優(yōu)先權日2007年1月9日發(fā)明者威廉·R·波特,托馬斯·J·多爾蒂,拉溫德拉·K·潘迪申請人:健康研究有限公司