專利名稱：：一種治療高血脂癥的滲透泵制劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，涉及一種含煙酸類藥物和一種他汀類藥物的滲透泵控釋制劑及其制備方法，特別是含有阿昔莫司和匹伐他汀鈣的復(fù)方滲透泵制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：隨著醫(yī)藥科學(xué)的不斷發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到膽固醇、脂肪等含量過高是發(fā)生心血管疾病的基本病因，高血脂是發(fā)生冠心病及高血壓的主要危險(xiǎn)因素。因此，人們開始把血脂調(diào)節(jié)藥的開發(fā)作為防治心血管疾病的重點(diǎn)。自20世紀(jì)80年代末起，降血脂藥物大量推出，其中他汀類藥物受到人們好評(píng)，其臨床療效之佳是其它各類調(diào)節(jié)血脂藥物所不能相比的。十多年來(lái)，幾個(gè)國(guó)際大規(guī)模冠心病防治試驗(yàn)的完成，證實(shí)他汀類藥物可以降低冠心病的發(fā)病率和死亡率，從而打破了冠心病不可逆轉(zhuǎn)的傳統(tǒng)觀念，由"他汀"引發(fā)的一場(chǎng)血脂革命正在全球興起。目前，醫(yī)藥界對(duì)調(diào)脂藥在防治心血管疾病方面的作用充滿信心，調(diào)脂療法將成為21世紀(jì)預(yù)防心血管疾病的主要方法。'匹伐他汀鈣(PitavastatinCalcium)是由日產(chǎn)化學(xué)公司和興和株式會(huì)社開發(fā)的第一個(gè)全合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，于1999年11月在日本注冊(cè)，并于2003年7月17日首次在日本批準(zhǔn)上市，為新一代他汀類血脂調(diào)節(jié)藥。本品主要作用部位在肝臟，經(jīng)口服吸收后，本品競(jìng)爭(zhēng)性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶HMG-CoA還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體增加，結(jié)果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平明顯降低，同時(shí)本品尚可中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。國(guó)外以其臨床試驗(yàn)中顯示的強(qiáng)大的降脂效力而被譽(yù)為"超級(jí)他汀"。根據(jù)已有的臨床試驗(yàn)結(jié)果及與國(guó)外同類已上市產(chǎn)品的比較，其降脂效果非常好，是迄今為止最強(qiáng)效的降脂藥物。阿昔莫司(Acipimox)是一種人工合成的煙酸衍生物，能抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸自脂肪組織釋放，從而降低甘油三酯(TG)在肝臟中的合成，并通過抑制VLDL和低密度脂蛋白LDL的合成，使血清中TG和總膽固醇(TC)的濃度下降。本品還可抑制肝臟脂肪酶的活性，減少高密度脂蛋白(HDL)的分解。該藥口服吸收迅速，藥后2小時(shí)內(nèi)血藥濃度即達(dá)峰值，半衰期為2小時(shí)。該藥不與血漿蛋白結(jié)合，不被代謝，主要以原形經(jīng)尿排出。在臨床上，阿昔莫司可有效治療高甘油三酯癥(W型)、高膽固醇血癥(Ifa型)及高甘油三醋合并高膽固醇血癥(lib型)，是一種安全、有效、耐受性好的調(diào)血脂藥。目前，該領(lǐng)域的研究趨勢(shì)是將兩種不同作用機(jī)制的調(diào)血脂藥制成復(fù)方制劑，從而使降脂作用更加全面，同時(shí)還可發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)療效，減少毒副作用。美國(guó)專利US526030SA公開了HMG-COA還原酶抑制劑普伐他汀和煙酸及其衍生物的組合物，具體公開了規(guī)格為普伐他汀5mg、10mg、20mg、40mg和阿昔莫司750mg的組合物的制備，但沒有公開其有益效果，最佳配比的藥理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以及合理的藥物制劑。中國(guó)專利申請(qǐng)CN1425374A公開了阿昔莫司和洛伐他汀組合物，公開的比例是阿昔莫司和洛伐他汀的重量比為2550:1，優(yōu)選的比例是25:1或37.5:1，但沒有涉及阿昔莫司和匹伐他汀鈣復(fù)方的最佳配比，相應(yīng)藥理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以及以及合理的藥物制劑。滲透泵技術(shù)從20世紀(jì)70年代問世以來(lái)，一直是控制給藥載體的典范，美國(guó)八1^公司于1970年首先開發(fā)了滲透泵片，將這類制劑定名為01108系統(tǒng)或01108，技術(shù)。自1983年以來(lái)巳有十多個(gè)產(chǎn)品上市，例如哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、維拉帕米、鹽酸哌甲酯、依拉地平、硝苯地平、鹽酸偽麻黃堿、硫酸沙丁胺醇、卡馬西平、溴苯那敏、依那普利、地爾硫、他克林等藥物的口服滲透泵制劑，多為一天用藥一次的產(chǎn)品。滲透泵片在體內(nèi)釋藥的最大特點(diǎn)，除均勻恒定外，其釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動(dòng)、pH、胃排空時(shí)間等的影響，而且適用于制備各種溶解度的藥物，是迄今為止口服控釋制劑中最為理想的一種。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是通過一系列科學(xué)的處方設(shè)計(jì)，提供一種新的治療高脂血癥的滲透泵控釋藥物組合物，其優(yōu)點(diǎn)是作用全面、毒副作用低和使用方便。本藥物含有特定比例的煙酸類、他汀類藥物阿昔莫司和匹伐他汀鈣，由于兩藥作用機(jī)制不同，組成組合物后降脂作用將更加全面，并且兩藥合用有協(xié)同作用，其降脂作用明顯優(yōu)于相同劑量的單方；此外，通過合理選擇組合物中匹伐他汀鈣的用量，使組合物在有效降低血脂水平的同時(shí)又無(wú)明顯的毒副作用。更重要的，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，我們發(fā)現(xiàn)應(yīng)用本發(fā)明提供的滲透泵制備方法所制備的滲透泵控釋片，在預(yù)防和治療家兔的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊過程中，體現(xiàn)出意想不到地的藥效學(xué)作用。同時(shí)本組合物一曰只需用藥一次，用藥方便，這將大大提高患者的順應(yīng)性。由于復(fù)方制劑設(shè)計(jì)為一天給藥一次，阿昔莫司的半衰期較短，僅為2h，其最小有效血藥濃度為0.2ug/ml。普通的速釋制劑很難在給藥間隔內(nèi)維持有效的血藥濃度，難以使復(fù)方藥物產(chǎn)生更好的協(xié)同作用，采用滲透泵控釋技術(shù)，使服藥后藥物在胃腸道平穩(wěn)的釋放出來(lái)，藥物從滲透泵的釋放速度使藥物吸收的限速步驟，被腸道吸收，維持穩(wěn)定的血藥濃度，在一次給藥的絕大多數(shù)時(shí)間內(nèi)，使阿昔莫司和他汀類藥物產(chǎn)生良好的協(xié)同作用。匹伐他汀鈣消除半衰期約llh，長(zhǎng)于阿昔莫司的半衰期，因此采用了阿昔莫司在滲透泵內(nèi)(控釋部分)和匹伐他汀鈣在半透膜外形成速釋部分的雙速釋放(附圖1，2)和采用的三層片芯的不對(duì)稱雙室雙速釋放設(shè)計(jì)(附圖3，4)。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明人在滲透泵技術(shù)上采用了單室滲透泵、雙室滲透泵及微孔滲透泵技術(shù)，極大的豐富了劑型的選擇空間。具有下述兩種形式(1)由煙酸類藥物和滲透促進(jìn)劑、填充劑、潤(rùn)滑劑制成片芯，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣，和他汀類藥物匹伐他汀鈣與粘合劑組成的薄膜衣；(2)由含煙酸類藥物層、含他汀類藥物層及隔離層組成的三層片芯，片芯中同時(shí)還包括滲透促進(jìn)劑，填充劑，潤(rùn)滑劑，片芯的兩表面曲率不同，其中煙酸類藥物層表面為曲率較大，他汀類藥物層表面曲率較小，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣，和/或由高分子材料組成的隔離薄膜衣組成；上述半滲透性質(zhì)的薄膜包衣一側(cè)或兩側(cè)開有釋藥小孔，或通過半透包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。上述的煙酸類藥物為阿昔莫司，他汀類藥物為匹伐他汀鈣。在半透膜所用的高分子成膜材料上，主要研究了醋酸纖維素和乙基纖維素兩種膜材。其中醋酸纖維素為國(guó)內(nèi)外較常采用的滲透泵控釋膜材，由于目前國(guó)內(nèi)還沒有藥用輔料級(jí)的醋酸纖維素，我們對(duì)乙基纖維素廣泛的研究，得到了與醋酸纖維素相當(dāng)?shù)捏w外釋放曲線和體內(nèi)藥時(shí)曲線。乙基纖維素性質(zhì)較醋酸纖維素穩(wěn)定，且國(guó)內(nèi)已有藥用輔料級(jí)乙基纖維素，對(duì)于本發(fā)明更具實(shí)用價(jià)值，且乙基纖維素溶于乙醇，在進(jìn)行緩釋包衣過程中不必使用醋酸纖維素使用的丙酮-乙醇-水體系，丙酮屬于限制使用溶劑，對(duì)于藥品生產(chǎn)工藝中使用的丙酮需嚴(yán)格控制殘留量。此外，由于丙酮沸點(diǎn)低、易揮發(fā)，在包衣過程中容易發(fā)生爆炸，增加了使用時(shí)潛在的危險(xiǎn)。因此本發(fā)明中采用的乙基纖維素制備滲透泵的方法，在工業(yè)化大生產(chǎn)中明顯優(yōu)于醋酸纖維素，具有現(xiàn)實(shí)的應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明方案(2)中采用的是雙室滲透泵雙控釋技術(shù)(附圖3，4)，利用滲透泵釋藥原理，采用的不同孔徑的釋藥孔對(duì)阿昔莫司和匹伐他汀鈣的釋藥速率進(jìn)行調(diào)節(jié)，其中阿昔莫司面孔徑為0.4-1.0mm，優(yōu)選0.5mm，匹伐他汀鈣面孔徑為0.8-1.9mm，優(yōu)選1.0mm。W將匹伐他汀鈣的釋藥速率控制在9h釋藥90%左右，避免多劑量給藥造成藥物的蓄積。同時(shí)采用片芯的不對(duì)稱外形設(shè)計(jì)，阿昔莫司層表面曲率較大，匹伐他汀層表面曲率較小。由于在包衣過程中由于對(duì)稱形片芯在包衣鍋中的翻滾并不是完全隨機(jī)的，小曲率面不易翻滾而使大曲率面有更多幾率朝上，從而接受包衣，使其表面形成的衣膜較厚，從而在釋放過程中的衣膜的透水速率較慢，釋藥速率較慢(通常情況形滲透泵片的釋藥速率與半透膜透水的速率成正比)，與孔徑不同的釋藥孔配合，可以的得到更好的雙速控釋效果。此外，采用不對(duì)稱可以便于識(shí)別兩面以進(jìn)行分別打孔。本發(fā)明的技術(shù)方案中，在壓制片芯過程時(shí)，采用三層壓片機(jī)壓片，采用不同曲率的沖頭，得到不同曲率的兩面，例如，下沖為深凹型沖，為阿昔莫司部分，曲率較大，上層為淺凹型沖，為匹伐他汀鈣部分，曲率較小。這樣可以較容易地區(qū)分不同藥物的兩面，從而準(zhǔn)確地打不同孔徑的孔。上述激光打孔滲透泵片和微孔滲透泵片，主要具有下述兩種形式(1)由阿昔莫司和滲透促進(jìn)劑、填充劑、潤(rùn)滑劑制成片芯，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣，和匹伐他汀鈣與粘合劑組成的薄膜衣；主要處方組成片芯組成阿昔莫司100300g滲透促進(jìn)劑50300g填充劑3~10g潤(rùn)滑劑3~10g半透膜成膜材料1050g增塑劑220g致孔劑220g匹伐他汀鈣包衣層匹伐他汀鈣0.3lg黏合劑330g(2)由含阿昔莫司層、含匹伐他汀鈣層及隔離層組成的三層片芯，片芯中同時(shí)還包括滲透促進(jìn)劑，填充劑，潤(rùn)滑劑，片芯的兩表面曲率不同，其中阿昔莫司藥物層表面為曲率較大，匹伐他汀鈣藥物層表面曲率較小，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣，和/或由高分子材料組成的隔離薄膜衣組成；主要處方組成阿昔莫司層阿昔莫司100300g潤(rùn)滑劑3~10g滲透促進(jìn)劑50200g填充劑3~10g隔離層2(M00g匹伐他汀鈣層匹伐他汀鈣層0.3lg滲透促進(jìn)劑20100g其他輔料黏合劑330g成膜材料1050g增塑劑220g致孔劑220g上述兩種形式的滲透泵控釋制劑，如果需要，均可以外包高分子材料組成的隔離薄膜衣。上述半滲透性質(zhì)的薄膜包衣一側(cè)或兩側(cè)開有釋藥小孔，或通過半透包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。上述片芯含主藥、滲透促進(jìn)劑、黏合劑、潤(rùn)滑劑，半透膜中含成膜材料、致孔劑及增塑劑，速釋藥物層含藥物、黏合劑、增塑劑、抗黏劑。對(duì)于激光打孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的5%45%，半透膜為片芯重量的3%15%。對(duì)于微孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的10%50%，半透膜為片芯重量的3%15%。對(duì)上述的滲透泵控釋片，其中所述的致孔劑，可以為甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化鈉、山梨醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮等可溶性物質(zhì)或上述材料的混合物，優(yōu)選為聚乙二醇(分子量20006000)或羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素。上述的滲透泵控釋片，其中所述的成膜材料，可以為醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂類、醋酸纖維素醋酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯、聚乙烯醇或上述材料的混合物。優(yōu)選為醋酸纖維素和乙基纖維素。上述的滲透泵控釋片，其中所述的滲透促進(jìn)劑，可以為低分子糖類為蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖；無(wú)機(jī)鹽類為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉之一種或多種，優(yōu)選為果糖，乳糖、氯化鈉和甘露醇。上述的滲透泵控釋片，其中所述的半透膜中包含增塑劑。其中，所述的增塑劑，可以為甘油，丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯或上述材料的混合物，優(yōu)選為癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇。上述的滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含填充劑，包括乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、粉狀纖維素或上述材料的混合物。上述的滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含助滲劑。其中，所述的助滲劑可以為微晶纖維素、海藻酸、海藻酸鹽、丙二醇海藻酸酯、聚乙二醇中的一種或兩種以上組成的混合物，優(yōu)選為微晶纖維素、海藻酸或丙二醇海藻酸酯和聚氧乙烯。上述的滲透泵控釋片，其中所述的片芯的黏合劑為聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素或上述材料的混合物等。上述的滲透泵控釋片，片芯的潤(rùn)濕劑為水、乙醇或上述材料的混合溶液等。上述的滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含潤(rùn)滑劑。其中，所述的潤(rùn)滑劑，可以為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二烷基硫酸鎂、滑石粉中的一種或兩種以上組成的混合物，優(yōu)選為硬脂酸鎂。上述的滲透泵控釋片，其中所述的半透膜包括成膜材料、增塑劑、致孔劑。成膜材料包括醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂類、醋酸纖維素醋酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯、聚乙烯醇或上述材料的混合物。增塑劑包括甘油，丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯或上述材料的混合物。致孔劑包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、氯化鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素，聚乙烯吡咯垸酮等可溶性物質(zhì)或上述材料的混合物。上述的滲透泵控釋片，其中所述的他汀類藥物與黏合劑組成的薄膜衣層為速釋藥物層，包括他汀類藥物、黏合劑、潤(rùn)滑劑、助溶劑。黏合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素或上述材料的混合物。潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉PEG、硬脂酸、富馬酸鈉或上述材料的混合物。助溶劑包括聚乙二醇、十二垸基硫酸鈉、聚山梨酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油，Tween-80或上述材料的混合物，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉、Tween-80，其中按1000片計(jì)，助溶劑310g,潤(rùn)滑劑310g。上述的滲透泵控釋片，其中所述的速釋藥物層中還可以包含增塑劑，可以為擰檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯類、聚乙二醇中得一種或兩種以上的混合物。上述的滲透促進(jìn)劑、填充劑、助溶劑、成膜材料、增塑劑以及潤(rùn)滑劑等輔料，可以根據(jù)藥物性質(zhì)、劑型設(shè)計(jì)要求、釋放效果以及具體應(yīng)用，進(jìn)行確定。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，可以通過常規(guī)試驗(yàn)確定其適宜用量。另外，如果需要，還可以在半透膜外包裹隔離薄膜衣層。可以選用藥學(xué)上常規(guī)的高分子薄膜包衣材料，例如歐巴代11，通過常規(guī)的薄膜包衣技術(shù)進(jìn)行包衣。附圖l含速釋層滲透泵制劑的結(jié)構(gòu)示意圖；附圖2含速釋層滲透泵制劑的結(jié)構(gòu)示意圖；附圖3不對(duì)稱雙室激光打孔型滲透泵示意圖；附圖4不對(duì)稱雙室微孔型滲透泵示意附圖5實(shí)施例1阿昔莫司釋放曲線(n=6)附圖6實(shí)施例1匹伐他汀鈣溶出曲線(n二6);附圖7實(shí)施例2阿昔莫司釋放曲線(n=6)附圖8實(shí)施例2匹伐他汀鈣溶出曲線(n=6)附圖9實(shí)施例3阿昔莫司滲透泵釋放曲線(n=6);附圖10實(shí)施例3匹伐他汀鈣溶出曲線(n=6);附圖11實(shí)施例4阿昔莫司滲透泵釋放曲線(n=6);附圖12實(shí)施例4匹伐他汀鈣溶出曲線(n=6);附圖13實(shí)施例5阿昔莫司/匹伐他汀鈣滲透泵釋放曲線(n=6);附圖14實(shí)施例6阿昔莫司/匹伐他汀鈣滲透泵釋放曲線(n=6)<具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋或說(shuō)明本
發(fā)明內(nèi)容。所述的實(shí)施例僅為了幫助理解本
發(fā)明內(nèi)容，不應(yīng)被理解為對(duì)本發(fā)明主旨和保護(hù)范圍的限定。以下實(shí)施例16為滲透泵劑型的最佳制備方法，實(shí)施例7、8、9為藥效學(xué)試驗(yàn)。本發(fā)明的釋放度測(cè)定方法參見中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法，以水為釋放介質(zhì)。實(shí)施例1片芯組成阿昔莫司100gNaCl55gPVPk302g硬脂酸鎂3g包衣膜組成醋酸纖維素7g聚乙二醇40001.5g鄰苯二甲酸二乙酯lg速釋藥物層組成匹伐他汀鈣lgHPMC6cp6g滑石粉lg隔離薄膜衣層歐巴代n制備工藝(1)片芯制備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含8%PVPk30的70X乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過20目篩制粒，45°C烘干2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規(guī)壓片技術(shù)壓制約1000片。(2)片芯包衣:取醋酸纖維素，加丙酮280ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解后再100ml乙醇，混合均勻，加入到上述280ml醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入鄰苯二甲酸二乙酯搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545。C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的環(huán)境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑，采用激光打孔機(jī)對(duì)制得的滲透泵片進(jìn)行單面打孔，釋藥孔數(shù)為l，孔徑為0.5mm。將打好孔的滲透泵片進(jìn)行速釋藥物層包衣，將上述制得的滲透泵片置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545'C之間，噴入速釋藥物層包衣液。按匹伐他汀鈣含量計(jì)算包衣增重，再以相同的操作包隔離衣層，平均增重2%即得。采用中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法測(cè)定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司和匹伐他汀鈣的釋放介質(zhì)均為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖5，匹伐他汀鈣溶出曲線見圖6。將上述工藝操作中的醋酸纖維素?fù)Q成等量乙基纖維素，丙酮改成等量乙醇，其余操作同上，所得產(chǎn)品釋放及溶出效果相當(dāng)。實(shí)施例2片芯組成阿昔莫司150g果糖60g乳糖70gPVPk305g硬脂酸鎂3g包衣膜組成醋酸纖維素8g聚乙二醇40002g癸二酸二丁酯2g速釋藥物層組成-匹伐他汀l丐lgHPMC6cp6g十二垸基硫酸鈉2g鈦白粉lg滑石粉0.5g制備工藝(1)片芯制備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含8%PVPk30的70X乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過20目篩制粒，45°C烘干2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規(guī)壓片技術(shù)壓制約1000片。(2)片芯包衣:取醋酸纖維素，加丙酮280ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解后再100ml乙醇，混合均勻，加入到上述280ml醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入癸二酸二丁酯搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的環(huán)境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑，采用激光打孔機(jī)對(duì)制得的滲透泵片進(jìn)行單面打孔，釋藥孔數(shù)為1，孔徑為0.5mm。將打好孔的滲透泵片進(jìn)行速釋藥物層包衣，將上述制得的滲透泵片置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545T:之間，噴入速釋藥物層包衣液。按匹伐他汀鈣含量計(jì)算包衣增重，平均增重2%即得。采用中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法測(cè)定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司和匹伐他汀鈣的釋放介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖7，匹伐他汀鈣溶出曲線見圖8。將上述工藝操作中的醋酸纖維素?fù)Q成等量乙基纖維素，丙酮改成等量乙醇，其余操作同上，所得產(chǎn)品釋放及溶出效果相當(dāng)。實(shí)施例3片芯組成阿昔莫司200gNaCl85gPVPk305g硬脂酸鎂4g包衣膜組成乙基纖維素12gHPMC6cp2g聚乙二醇4000lg速釋藥物層組成匹伐他汀鈣lgHPMC6cp6g滑石粉lg隔離薄膜衣層歐巴代II制備工藝(1)片芯制備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5%HPMC6cp的50X乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過20目篩制粒，5°C烘千2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規(guī)壓片技術(shù)壓制約1000片。(2)片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內(nèi)溶物全部溶解，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的環(huán)境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑，采用激光打孔機(jī)對(duì)制得的滲透泵片進(jìn)行單面打孔，釋藥孔數(shù)為l，孔徑為0.5mm。將打好孔的滲透泵片進(jìn)行速釋藥物層包衣，將上述制得的滲透泵片置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545t:之間，噴入速釋藥物層包衣液。按匹伐他汀鈣含量計(jì)算包衣增重，再以相同的操作包隔離衣層，平均增重1%即得。采用中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法測(cè)定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司的釋放介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，匹伐他汀鈣的溶出介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖9。匹伐他汀鈣溶出曲線見圖10。實(shí)施例4片芯組成阿昔莫司，g乳糖60g蔗糖90gPVPk305g硬脂酸鎂5g包衣膜組成乙基纖維素12gHPMC6cp3g聚乙二醇40002.5g速釋藥物層組成-匹伐他汀鈣lgHPMC6cp6g滑石粉lg隔離薄膜衣層愛勒易普通胃溶型薄膜衣制備工藝:片芯制備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5XHPMC6cp的50%乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過20目篩制粒，5'C烘干2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，采用常規(guī)壓片技術(shù)壓制約1000片。片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，力n80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內(nèi)溶物全部溶解，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的環(huán)境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑。將微孔滲透泵片進(jìn)行速釋藥物層包衣，將上述制得的滲透泵片置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545i:之間，噴入速釋藥物層包衣液。按匹伐他汀鈣含量計(jì)算包衣增重，再以相同的操作包隔離衣層，平均增重2%即得。采用中國(guó)藥典2000年版二部附錄XD第一法測(cè)定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司的釋放介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司的溶出介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖11。匹伐他汀鈣溶出曲線見圖12。實(shí)施例5雙層片芯組成阿昔莫司部分阿昔莫司，g果糖120gPVPk304g硬脂酸鎂2g匹伐他汀鈣部分匹伐他汀鈣lgPEG400020g甘露醇60gPVPk302g硬脂酸富馬酸鈉lg中間層部分聚乙烯醇20g乙基纖維素20g包衣膜組成乙基纖維素12gHPMC2g聚乙二醇40002.5g鄰苯二甲酸二乙酯lg隔離薄膜衣層歐巴代n制備工藝片芯制備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5XHPMC6cp的50%乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過20目篩制粒，45°C烘干2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻；將處方量的匹伐他汀鈣、PEG4000、甘露醇混合均勻，以含5%PVPk30的70%的乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過20目篩制粒，45。C烘干2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻；取處方量的聚乙烯醇和乙基纖維素，無(wú)水乙醇制軟材，20目篩制粒，50'C烘干2h，三層壓片機(jī)壓片，下沖為深凹型沖，為阿昔莫司部分，上層為淺凹型沖，為匹伐他汀鈣部分。片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，力B80ml水使其溶解后再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內(nèi)溶物全部溶解，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成后，放置于40°C的環(huán)境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑。應(yīng)用激光打孔機(jī)將進(jìn)行雙面打孔，阿昔莫司面孔徑為0.5mm，匹伐他汀鈣面孔徑為l.Omm。以相同的操作包隔離衣層，平均增重2%即得。采用中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法測(cè)定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司和匹伐他汀鈣均以水為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分。累積釋放曲線見附圖13。實(shí)施例6雙層片芯組成阿昔莫司部分阿昔莫司，g果糖120gPVPk304.5g硬脂酸鎂3g匹伐他汀鈣部分匹伐他汀鈣0.5gPEG400015g甘露醇65gPVPk302g硬脂酸鎂lg中間層部分聚乙烯醇20g乙基纖維素20g包衣膜組成醋酸纖維素!2g聚乙二醇40002.5g鄰苯二甲酸二乙酯lg隔離薄膜衣層歐巴代II制備工藝片芯制備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5XHPMC6cp的50%乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過20目篩制粒，45°C烘干2h，J0目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻；將處方量的匹伐他汀鈣、PEG4000、甘露醇混合均勻，以含5XPVPk30的70X的乙醇溶液為潤(rùn)濕劑，制軟材，過20目篩制粒，45。C烘干2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻；取處方量的聚乙烯醇和乙基纖維素，無(wú)水乙醇制軟材，20目篩制粒，50。C烘干2h，三層壓片機(jī)壓片，下沖為深凹型沖，為阿昔莫司部分，上層為淺凹型沖，為匹伐他汀鈣部分。片芯包衣取醋酸纖維素，加丙酮280ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解后再100ml乙醇，混合均勻，加入到上述280ml醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入鄰苯二甲酸二乙酯搖勻，制得包衣液。將上述制得的片芯置包衣機(jī)中，通熱風(fēng)，保持溫度在3545r之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重6%，包衣完成后，放置于40。C的環(huán)境中熱處理12h，并揮干殘留溶劑。將制備的微孔型滲透泵包隔離衣層，采用歐巴代II型薄膜包衣粉，進(jìn)風(fēng)溫度為45'C，片床溫度為3(TC,平均增重2%即得。采用中國(guó)藥典2005年版二部附錄XD第一法測(cè)定該制劑的釋放度，其中阿昔莫司和匹伐他汀鈣釋放的釋放介質(zhì)為水，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分。累積釋放曲線見附圖14。實(shí)施例7實(shí)施例1中所制備的復(fù)方滲透泵制劑對(duì)模型家兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響一、實(shí)驗(yàn)方法模型的建立與分組選成年新西蘭兔24只，隨機(jī)平均分成3組。模型對(duì)照組8只，飼以高脂飼料(5g/kg膽固醇及150g/kg蛋黃粉)，給與空白片劑(采用相同工藝制備的不含主藥成分的片劑)；普通制劑組8只，飼以高脂飼料(5g/kg膽固醇及150g/kg蛋黃粉)，給與阿昔莫司匹伐他汀鈣復(fù)方普通片劑(含阿昔莫司250g，匹伐他汀鈣10g);滲透泵制劑組8只，飼以高脂飼料(5g/kg膽固醇及150g/kg蛋黃粉)，造模2個(gè)月后給與實(shí)施例l中所制備的滲透泵控釋片。本實(shí)驗(yàn)采用口服給藥法給藥，給藥均在動(dòng)物進(jìn)食后進(jìn)行，可直接將藥片塞入家兔舌根處讓其吞下，連續(xù)給藥80天，藥用劑量l片/天。動(dòng)物單籠飼養(yǎng)，飲水不限，自由飲食，每日每只進(jìn)食150g左右。二、藥效學(xué)結(jié)果觀察與數(shù)據(jù)處理實(shí)臉結(jié)束后，采用放血法處死全部動(dòng)物，剪下主動(dòng)脈從心臟根部向上至左頸及無(wú)名動(dòng)脈lcm，剝?nèi)?dòng)脈外膜的結(jié)締組織，從膜側(cè)縱行剖開，并用數(shù)碼相機(jī)進(jìn)行拍照，肉眼觀察動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形態(tài)。用德國(guó)Leica圖像分析儀處理粥樣硬化斑塊的動(dòng)脈圖像，分析斑塊面積大小。參照動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，比較各組家兔的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小、面積，分析結(jié)果如表，所示。動(dòng)脈粥樣硬化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下O級(jí)內(nèi)膜表面光滑，無(wú)奶油變化，即無(wú)斑塊；0.5級(jí)內(nèi)膜有廣泛乳白色奶油變化，但無(wú)突出于表面的斑塊；l級(jí)有肯定的奶油斑塊，面積小于3,;2級(jí)斑塊面積大于3mm;3級(jí):有較多大小不同的斑塊融合成片，大斑塊的面積大于3mm;4級(jí)動(dòng)脈內(nèi)膜幾乎全部被斑塊所掩蓋。三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果(見表l),表l各組家兔動(dòng)脈粥樣硬化的分級(jí)(x士s)組別n0級(jí)0.5級(jí)l級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)x±s模型對(duì)照組80111412.43±4.51普通制劑組82113011.44±2.50滲透泵制劑組83220100.75士1.26"與模彎對(duì)照組比較，tfp<0.01，與普通制劑組比較，'p〈0.05實(shí)施例8實(shí)施例4中所制備的復(fù)方滲透泵制劑對(duì)模型家兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響一、實(shí)驗(yàn)方法如實(shí)施例7。二、藥效學(xué)結(jié)果觀察與數(shù)據(jù)處理如實(shí)施例7。三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果(見表2)表2各組家兔動(dòng)脈粥樣硬化的分級(jí)(x士s)組別n0級(jí)0.5級(jí)l級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)x±s模型對(duì)照組80012413.50±3.99普通制劑組83013011.83±1.87滲透泵制劑組83311000.75土0.82'與模型對(duì)照組比較，#p〈0.01，與普通制劑組比較，#p〈0.05實(shí)施例9實(shí)施例6中所制備的復(fù)方滲透泵制劑對(duì)模型家兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響一、實(shí)驗(yàn)方法如實(shí)施例7。二、藥效學(xué)結(jié)果觀察與數(shù)據(jù)處理如實(shí)施例7。三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果(見表3)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>1.158與模型對(duì)照組比較，"p〈0.Ql，與普通制劑組比較，〈0.0權(quán)利要求1.一種含煙酸類藥物和他汀類藥物的藥物組合物，其特征在于是滲透泵控釋制劑。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于滲透泵控釋制劑具有下述組成(1)由煙酸類藥物和滲透促進(jìn)劑、填充劑、潤(rùn)滑劑制成片芯，及一層含有成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣，和他汀類藥物與粘合劑組成的薄膜衣；或(2)由含煙酸類藥物層、含他汀類藥物層及隔離層組成的三層片芯，片芯中同時(shí)還包括滲透促進(jìn)劑，填充劑，潤(rùn)滑劑，片芯的兩表面曲率不同，其中煙酸類藥物層表面為曲率較大，他汀類藥物層表面曲率較小，及一層含有成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質(zhì)的薄膜包衣，和/或由高分子材料組成的隔離薄膜衣組成；或上述半滲透性質(zhì)的薄膜包衣一側(cè)或兩側(cè)開有釋藥小孔，或通過半透包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的煙酸類藥物和他汀類藥物的比例是100:11000:1。4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的煙酸類藥物為阿昔莫司，他汀類藥物為匹伐他汀鈣，阿昔莫司與匹伐他汀鈣比例200:1600:1。5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于阿昔莫司和匹伐他汀鈣比例是200:1350:1。6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的滲透促進(jìn)劑選自低分子糖類包括蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖和無(wú)機(jī)鹽類包括氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉中之一種或多種。7.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的填充劑包括乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、粉狀纖維素中之一種或多種。8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于片芯的粘合劑為聚乙烯吡咯垸酮，羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素中之一種或多種。9.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于片芯的潤(rùn)濕劑為水、乙醇中之一種或多種。10.如權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于片芯的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸富馬酸鈉中之一種或多種。11.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于半透膜包括成膜材料、增塑劑和致孔劑。12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于成膜材料包括醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂類、醋酸纖維素醋酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯、聚乙烯醇中之一種或多種。13.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于所述的增塑劑主要包括甘油，丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯或上述材料的混合物。14.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于所述的致孔劑包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、氯化鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素，聚乙烯吡咯垸酮等可溶性物質(zhì)中之一種或多種。15.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于他汀類藥物與粘合劑組成的薄膜衣層包括他汀類藥物、粘合劑、潤(rùn)滑劑和助溶劑。16.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其特征在于所述的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素中之一種或多種。17.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其特征在于所述的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、PEG、硬脂酸、富馬酸鈉中之一種或多種。18.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其特征在于所述的助溶劑包括十二烷基硫酸鈉、Tween-80中之一種或多種。19.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的隔離薄膜衣層包括歐巴代。20.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于半透膜厚度控制在0.05mm0.30mm，包衣完畢后將包衣片置于干燥箱中干燥，然后在包衣片上用激光單面打一個(gè)直徑為0.4mm1.2mm的釋藥小孔。21.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于阿昔莫司和匹伐他汀鈣均在滲透泵內(nèi)作為控釋部分，為雙速釋放滲透泵制劑，應(yīng)用激光打孔機(jī)將進(jìn)行雙面打孔，阿昔莫司面孔徑為0.4-1.Omm，匹伐他汀鈣面孔徑為0.8-1.9mm。22.如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其特征在于阿昔莫司面孔徑為0.5mm，匹伐他汀鈣面孔徑為l.Omm。23.如權(quán)利要求20或21任一所述的藥物組合物，其特征在于片芯兩面具有不同的曲率。24.如權(quán)利要求20或21任一所述的藥物組合物，其特征在于片芯采用三層壓片機(jī)壓片，下沖為深凹型沖，為阿昔莫司部分，上沖為淺凹型沖，為匹伐他汀鈣部分。25.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于對(duì)于微孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的10%50%，半透膜為片芯重量的3%15%。26.如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其特征在于對(duì)于微孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的35%45%，半透膜為片芯重量的5%8%。27.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于對(duì)于激光打孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的5%45%，半透膜為片芯重量的3%15%。28.如權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其特征在于對(duì)于激光打孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的15%35%，半透膜為片芯重量的5%8%。全文摘要本發(fā)明提供一種新的治療高脂血癥的滲透泵控釋藥物組合物及其制備方法，其中一種為煙酸類藥物阿昔莫司，另一種為他汀類藥物匹伐他汀鈣。其中阿昔莫司為控釋部分，匹伐他汀鈣為速釋部分；或者阿昔莫司和匹伐他汀鈣均為控釋部分。本發(fā)明的復(fù)方滲透泵制劑的優(yōu)點(diǎn)是作用全面、毒副作用低和使用方便。文檔編號(hào)A61K9/28GK101385718SQ20071014638公開日2009年3月18日申請(qǐng)日期2007年9月10日優(yōu)先權(quán)日2007年9月10日發(fā)明者趙志全申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司