專利名稱：香豆素、丁基化的羥基茴香醚和乙氧喹治療灰發(fā)癥的用途的制作方法
香豆素、丁靴的縫茴繊口乙辦治療^S的用途 鵬頁域
本發(fā)明涉及香豆素及其衍生物、丁S^的羥基茴香醚和乙氧ft(ethoxyquine) 在治療鄉(xiāng)赴的化妝用途。
背景獄
毛囊是表皮的管狀的內(nèi)陷，其延伸至真皮的深層。較低的部分，或毛球， 其本身含有其中發(fā)現(xiàn)有真皮乳頭的內(nèi)陷。毛球的較低部分是細(xì)胞增殖區(qū)域，在
這里發(fā)現(xiàn)了形成毛發(fā)的角質(zhì)化細(xì)胞的前體。源自于這些前體的上行的細(xì)胞逐漸 itt，的上部角質(zhì)化，并fii^角質(zhì)^胞的集合會形^干。
頭發(fā)和體毛的顏色尤其是取決于兩種黑色素真黑素(棕和黑色素)和褐 黑素(紅和黃色素)變化的存在SS比例。頭發(fā)和體毛的色素沉著需要毛囊的 毛球中黑素細(xì)胞的存在。這些黑素細(xì)胞處于活化狀態(tài)，也就是說，它們合成黑
色素。這些色素轉(zhuǎn)變鵬要形成毛干的角化細(xì)胞，這會導(dǎo)致著色的毛發(fā)或體毛 的生長。這種娜在下文稱之為"頓色緊贈單元"。
在哺乳動物中，黑色素生^^，少三種酶酪氨酸酶、多巴色素互^^構(gòu) 酶(DOPAchrome， TRP-2,酪氨^SIt目關(guān)蛋白2)和DHICA氧化酶(TRP-1， 酪氨,眹蛋白1)。
酪氨酸酶是發(fā)起黑色素生物合成的酶。它也被描述為黑色素生成的限制性
TRP-2催化多巴色素互變異構(gòu)為5,6-二羥基卩引哚-2-羧酸(DHICA)。沒有 TRP-2的情況下，多巴色鬆頓自發(fā)的 ^成5,6>二,引哚(DHI)。
DHI和DHICA都是色素前體，TRP-1氧化DHICA ^j^成奎寧衍生物 (Pawelek， J.M和Chakraborty A.K.，由Nordlun4 J.J.， Boissy, R.E.3earing, V丄^King, R,A,Ortonne, J-P,編撰的，The Pigmentary System:Physiology and Pathophysiology"中的"Theen2ymologyofmelanogenesis"，紐約，牛津大學(xué)出版 社，1998,第391400頁)。^H種酶，酪氨酸酶、TRP-2和TRIM,看刺以辦別地包含在黑色素生成 中。另外，據(jù)mH種酶的活艦于真黑素生^^成的最大雕Ji^領(lǐng)的。
頭發(fā)和體毛經(jīng)歷了一個循環(huán)。這個循環(huán)包括一個生長期(€^生長初期)、 退化期(毛發(fā)生長中期〉和休B民期(毛發(fā)生長終期)，接著一個新的^生長初 期開始。由于這個毛發(fā)周期，并不同于表皮色素満單元，毛囊色素満單元 必須也周期性魏。
被癥(自然的頭發(fā)變白)與特定的和M的毛黑素細(xì)胞的損糊關(guān)，其影 響毛球黑素細(xì)胞和黑素細(xì)胞前體細(xì)胞(Commo等，Br. J. Deraiatol.，2004,150,435443)。毛囊中的其它細(xì)胞鄉(xiāng)不受影響。另夕卜，這種黑 素細(xì)胞的損耗在表皮上沒有被發(fā)現(xiàn)。毛囊中這種特定的和漸進(jìn)的黑素細(xì)胞和黑 織胞前體的損耗原因至領(lǐng)沒糊定。
因此為對抗人類，中黑素細(xì)胞的消失，看來必須一種方法 響毛球的活 性黑織胞也影響魏的上部區(qū)域的靜止的黑織胞，從而) ^^^。
申請人已經(jīng)確認(rèn)了一種M51作用于TRP-2酶(WO03/103568) ^ 毛發(fā) 變白的方法，尤其;iii31提高GSH的水平。實際上，已證明TRP-2酶的表達(dá)與 黑素細(xì)胞中較高的GSH的水平有相互關(guān)系，TRP-2酶的鋭弓胞黑素細(xì)胞中 GSH的zK平的增加。因此，在沒有表達(dá)TRP-2的黑素細(xì)胞中(例如，頭發(fā)的黑 素細(xì)胞前體)，與，TRP-2酶的黑素細(xì)胞(例如，所有,黑素細(xì)胞)相比 GSH的^^H氏。

發(fā)明內(nèi)容
因此申請人確認(rèn)了一個用于治療鄉(xiāng)癥的新目標(biāo),尤其是其i^i正了會辦增加 缺乏TRP-2的黑素細(xì)胞中GSH水平的化合物增加了這些黑素細(xì)胞的生命力，減 少了頭發(fā)變白，并且不同于文獻(xiàn)中公開的它們的脫色素效應(yīng)，使得恢復(fù)毛發(fā)色 素歸(FR04/13756)。
本申請AJ見已艦
-香豆素；香豆素的衍生^^別為7-異皿g^香豆素；
-丁,的羥基茴香醚(也^為2-叔丁^4-羥基茴香醚和3-叔丁^4-羥基
茴彌)；
-和乙氧喹(6-乙錄2,2,4-三甲基111-娜，也稱作乙^^三甲基二1 ^)。 M31它們增加黑素細(xì)胞中的GSH的水平的能力，防止毛發(fā)變白并修復(fù)毛發(fā)的色
因ltW發(fā)明的主題是涉皿自香豆素及其衍生物、丁S4b的羥基茴lll和乙 氧喹的至少一種化合物作為使其可以防止、P艮制或停止織癥發(fā)展的試劑，從
而麟禾喊艦頭發(fā)稱或條的自然色素W^的用途。
鵬七糊還能作為混^wm
尤其，本發(fā)明的主題涉皿自香豆素及其衍生物、丁基化的羥基茴^BI和乙 氧喹及其混合物的至少一種化合物在防止和/或限制和/或停止灰發(fā)癥的發(fā)展的 用途。
本發(fā)明的主IS^涉皿自香豆素及其衍生物、丁基化的羥基茴fH和乙氧喹
的至A—種化鋤在麟灰色頭發(fā)禾喊條的自然色素贈的用途。
本發(fā)明的一個主,是一種用于對抗^:癥的組^t;,其包括，在化妝品上 可接受的介質(zhì)中，至少一種選自香豆素及其衍生物、丁靴的羥基茴香醚和乙 氧喹的化合物，結(jié)合一種選自用于對抗頭皮脫屑狀況的試劑和/或具有促著色
(propigmenting)活性的植^l取物的其它^^活性i^U。本發(fā)明還涉及一種用于) ^癥的組^1，其包括，在化妝品上可接受的 介質(zhì)中，至少一種選自香豆素及其衍生物、丁基化的羥基茴香醚和乙氧喹的化 鋤，結(jié)合^^發(fā)或艦頭發(fā)再生的試劑。
本發(fā)明的組，含有的至少一種選自香豆素及其衍生物、丁基化的羥基茴香
醚和乙氧喹的化^l的量為0.001-10重量％,相對于該組合吻的總重，皿為
0.01-5 Sfi%，相對于該組，的總重，更^為0.1-1 a*%，相對于該組合
物的總重。


圖l:乙fUt對NHM的影響觀iJ量由H2Qz誘導(dǎo)的ROS 圖2:乙自對NHM的影響測量生存能力。
具體實駄式:
驢的表皮區(qū)域)禾R/敏處。
ffi51口服的方式，本發(fā)明組合物可含有 #液體中的溶液中的選自香豆素 及其衍生物、丁基化的羥基茴香醚和乙氧喹的一種或多種化合物，所 #液
體例如任選的調(diào)味的7K溶液^7)d它們也可被摻入可攝取的固體賦形劑
中，和例如以顆粒、丸劑、片劑自衣片劑的形式存在。它們也可被溶jrat
貪液體中，0M3t^液體本身ft^被可食用的ra^f爐。
取決于施用的方法，本發(fā)明的組^I可以是任何常規(guī)使用的蓋侖形式，特別
是在化妝學(xué)方面。
對于局部使用，本發(fā)明可以使用的組，哮別JtS7K溶^7jCSl^^油溶 液的形式，或以洗液皿液型的懸浮液的形式，具有牛奶型液體或半液^度
的乳液'在含7K相中分散油相獲得(o/w)翻反獲得(w/o),或含tK^5水
的乳霜或 鵬型具有柔稠度的懸浮、鵬乳液，或另啲繊囊或微粒，棘離子
和/或非離子型泡狀的分散體。因此可以以軟膏、染料、學(xué)UI、發(fā)蠟、粉末、貼
片、浸漬墊、溶液、乳液或泡狀分散體、洗液、繊、噴劑、懸浮液、香波、
氣霧劑或泡沫劑的形式。它們可為無7K^含水的。其也可由形成皂，潔條的固體配制品,。
這些組糊可以根據(jù)常規(guī);^fe^制備。
本發(fā)明所使用的組，可以特別是用于毛發(fā)護(hù)理的組合物，尤其是香波，定
型洗液，醫(yī)療性洗液，定型學(xué)LH或定M^膠，任選的以染發(fā)香波、重構(gòu)洗、 態(tài)的用于鎖的染料組鋤(糊麟化條料組糊)或面膜。 本發(fā)明的化妝品組^^為孚LH、 ^ 液、f^^調(diào)理劑。 本發(fā)明可用的組^中各組分的^fi^戶;H寸^^域中的常夫OT量。 當(dāng)本發(fā)明可用的組合物是乳液時，月旨肪相的含歡5o/o"80 雌為 5°/『50相對于組糊的總重。乳液狀的組合物中所用的油、蠟、乳化劑 和輔助乳化劑選自化妝品領(lǐng)域常用的那些。組合物中乳化劑和輔助乳化劑的含
量為0.3V30 M%,雌為0.5-20 相對于組糊的總重。另外，該乳
液中含有I,o
當(dāng)本發(fā)明所用的組，是油性膠或溶液時，月旨肪相的含量會^a^;總重
的90%。
在本發(fā)明的一個變化中，組糊為這些選自封裝在包衣中，例如 、納米 球、油質(zhì)體或納米膠囊中的香豆素及其衍生物、丁基化的羥基茴香醚和乙氧喹 的化激。這種鄉(xiāng)的配方設(shè)計被證明是有利的，因為這使得具體定向毛囊然
后在其作用的^fi釋^t活性i^U^可能。
M51實施例，i^可鵬專利申請EP0375520所公開的方^^偉恪。 納，可M7JC懸浮、，態(tài)，并可根據(jù)專利申請F(tuán)R0015686和FR0101438所
公開的方、;fe^制備。
油質(zhì)體由7K包油乳液構(gòu)成,該乳液由具有分散婦誠中層狀液晶包衣的油性 小球來形成(參見專利申請EP0641557和EP0705593)。
選自香豆素及其衍生物、丁S^的羥基茴香醚和乙氧喹的化，也可封裝在 由聚硅氧烷表面活性劑獲得的層狀包衣構(gòu)成的納米膠囊中(參見專利申請 EP0780115),該納米膠囊還可基于水分散性磺酸聚酯來制備(參見專利申請 FR0113337)。
選自香豆素及其衍生物、丁基化的羥基茴香醚和乙氧喹的化^l還可復(fù)合在 陽離子油性小球的表面上，不管其大小(參見專利申請EP1010413、 EP1010414、 EP10畫5、 EP10腿6、 EP1013338、 EP1016453、 EP1018363、 EP1020219、EP1025898、 EP11201(H、 EP1120102、 EP1129684、 EP1160005和EP1172077)。 選自香豆素及其衍生物、丁基化的羥基茴香醚和乙氧喹的化，還可最后復(fù) 合在具有層狀包衣的納米膠囊或納米粒的表面上(參見EP0447318和 EP0557489)并在表面上含有陽離^m^面活性劑(參見關(guān)于陽離子表面活性劑 的前述參考)。
特別是，更繊陛組^m有選自香豆素及其衍生物、丁靴的羥基茴香 醚和乙氧喹的化糊的缺直徑小于或等于lOnm。當(dāng)該包衣沒有形成球鵬囊 時，直徑是l賊繊的最大尺寸。
以公知的方式，本發(fā)明的組合物還可含有那l^七妝品領(lǐng)域常用的輔助劑，例 如，親水或親脂的膠凝劑、親7K或親脂的添加劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑、 香料、 $4、防曬劑、吸味劑和染色物質(zhì)。這些各種輔助劑的含量是用在化妝 品領(lǐng)域的常Mffl量，例如，該組合物總重的0.01%"10%。這些輔助抓取決于 ^3^，可加到脂肪相、7細(xì)禾n/鄉(xiāng)旨質(zhì)小球中。
本發(fā)明所用的組^)把至少一種選自香豆素及其衍生物、丁m的羥基茴香 醚和乙氧喹的化合物與其它活性試劑相結(jié)合。在這些活性試劑中，可以提及的 實例有-
-調(diào)節(jié)艦細(xì)胞分化和/鵬殖和/或色素贈的試劑，例如維生素A及其酯、 維生素D及其衍生物、雌激素例如雌甾二醇、環(huán)腺苷酸(cAMP)調(diào)節(jié)劑例如 POMC衍生物、腺苷、毛喉素及其衍生物、前列腺素及其衍生物、triiodotrionine
及欺性抓
-植tUI取物例如那些從Iridaceae ^S得到提取物，其中含有或不含有異 黃酮；
-自由S^除齊,如a-生飾或其酯、超氧物歧化酶等等、特定的金屬螯合 劑離壞血艦其酯；
-抗鵬溢劑，例如特定的含硫錢酸、13-,維錢A酸、,孕酮；
-其它用于防止頭 屑狀況的試劑例如硫氧吡啶鋅、二硫化硒、苯咪丁酮、 十一 酸、酮康唑、批羅克酮乙醇胺(octopirox)或ciclopiroctone (環(huán)吡酮)；
尤其是，它們可為刺激再生和/或減緩掉發(fā)的活性試劑，非限制性的特別需-煙酸酯，雌包括生蹄煙酸酯(tocopheiylnicotinate)、 ;1$ ^纖和煙酸 織酯例如鵬甲基或彌旨；
-嘧錠衍生物，例如專利US4139619和US4596812公開的2，4-二^6-哌啶 基嘧啶3-氧化物或",定"；WO96/09048公開的Aminexil或2，4-二^S^啶 3-氧她
-倉辦鵬頭發(fā)再生的脂肪氧化,制劑或環(huán)氧iW誘導(dǎo)劑，例如歐洲專利 申請EP0648488所描述的那些；
-抗菌齊服ij如大環(huán)內(nèi)酯、P胸H^和四環(huán)素，M^E霉氣
-鈣^[劑，例如肉,哌嗪、尼莫地平和硝苯地平； 例如雌甾三醇^,或甲，素及其鹽； -微臓，例如奧生多龍、！fiJ定內(nèi)酯甾酮、二^改1 ^^氟 #; -5-a-還原酶的類固醇或非類固醇抑制劑，例如歐洲專利申請EP0964852和 EP1068858所描述的那些、鄉(xiāng)它非那龍嫩； -1^，的鉀^1激動劑，例如chromakalim和尼可il^K;和 -具有促著色活性的植 取液，例如在FK2768343中所公開的菊花提取液和在 FR2782920中所公開的地榆提取物。
,地，選自香豆素及其衍生物、丁基化的羥基茴香^和乙氧喹的化合物 結(jié)合至少一種選自用于對抗頭皮脫屑狀況的試劑、減少掉發(fā)或,其再生的試
劑、具有促^fe活性的植t/JI取物的其它^:活性鄉(xiāng)U。
本發(fā)明的另一主題涉及一種用于灰發(fā)癥的化妝品處理方法，其特征在于如 前述定義的組合物被施用，或施加在需要處理的區(qū)域，該組，含有至少一種 選自香豆素及飾生物、丁靴的縫茴繊口乙辦的化她
本發(fā)明鄉(xiāng)及一種用于保持灰色或白色的頭發(fā)和/或條的天然色素歸的 化妝^方法，其特征在于如前述定義的組，^fi用，或施加在需要處理的 區(qū)域，該組合物含有至少一種選自香豆素及其衍生物、丁基化的羥基茴香醚和 乙鞭的化溯。
用于治療M癥和灰色或白色的頭發(fā)和/或體毛的色素沉著的方法，還可以 由攝取一種含有至少一種選自香豆素及其衍生物、丁基化的羥基茴香醚和乙氧 喹的化，的組溯艦。
所要處理的區(qū)域，例如，非P艮制性的，頭皮、眉毛、胡子和/或頷毛和被毛娜驗的頓脈
著的方法由施加一種含i至少」種選自香p豆素及"行生物:丁基化的^基茴香 醚和乙fut的化，的組^/,0
著的化妝處理方法:可:是例如在晚j^毛發(fā)和頭皮施加^組合物、;持該組
合物整晚，且任選在早上洗頭，綳該組^w發(fā)并且在漂洗之前保雜觸幾
射中。本發(fā)明的組合物已證明當(dāng)其以任選的用后需漂洗掉的洗發(fā)、皿甚至以香 波形式娜時尤其有利。
實^S例l: i正明^:發(fā)明化^T活'性
l-A-l.用于湖懂由在培養(yǎng)的正常人類的黑素細(xì)胞(NHM)中H,a應(yīng)鵬 產(chǎn)生的活性,類(ROS)的方案
在DO正常人類的黑素細(xì)胞(NHMs)接種密度為4X104細(xì)Bg/cm2。在Dl, 培養(yǎng)介質(zhì)用IOmM的6-羧蟇2，,7，-二^z:氫熒光素二乙酸酯、二[乙酰竊甲基 酯]在PBS(H2DCFDA，C2938,肝探針沖的溶液取代。20射中之后，H2DCFDA 溶OT培養(yǎng)，代。在加入H202溶液(250pM)之前，NHMs保留30，。 15併中后在熒光掃描儀( 485nm，鄉(xiāng)538 nm)上測戯光。
研究的化合物根據(jù)其特點(濃度、預(yù)培養(yǎng)時間)來使用。N-乙酰半胱氨酸 (A9165-Sigma)用作參比分子。在與H2DCFDA (IOmM在PBS中)接觸20 分鐘之前，黑素細(xì)胞被用在培養(yǎng)介質(zhì)中所研究的化合物預(yù)處理，在37'C, 12h/18h。該H2DCFDA溶液然后用含有所研究的活性劑的:I^介質(zhì)取代。培育 30^H中之后氧4WI31在培養(yǎng)介質(zhì)中加入250MM的H2O2誘發(fā)氧化應(yīng)激。15， 后在熒光掃描儀(、M: 485ran， ， 538 ran)上測量熒光。
l-A-2結(jié)果
結(jié)果f^處理的熒光數(shù)據(jù)，從M^推論出"空白"細(xì)胞的自身熒光值， 用熒光單位(fo)婉在典^M、司獲得。
結(jié)果在圖l中給出。觀察到在乙氧喹，割牛下活性，類的確是減少了。 LB~1用于測量生存能力(毒^^'j)肺案
在DO正常人類的黑素細(xì)胞(NHMs)接種密度為4X104細(xì)膨cm2。細(xì)鵬粒后(3h)，所研究的化溯被加Ai髒介質(zhì)中。24h48h之后，根據(jù)供應(yīng)商 的指導(dǎo)用AlamarBlue (UP669413, UPTIME lnterchim)觀,胞的生存能九 l-B-2結(jié)果
結(jié)mf^典型的微獲得的熒光信號的百分比(三重測定)(進(jìn)行2^te 的試驗)，并作為所研究活性試劑的濃度(MM)的函數(shù)以％熒光曲線的形式表 示。結(jié)果在圖2中給出。
實施例2-組糊
-微液
香豆素 0.5g 丙二醇 20g 95°乙醇 30g 水 3!Sii 100g
該洗液每^M用在需要艦的區(qū)域，ifc^h頭^h至少io天，雌l-2 個月。觀察到白發(fā)^^:的出現(xiàn)M^并fiJ^:色素MW。
該香波在每次洗滌時^ffl,時間大約i辦中。,^大約2個月會減 慢頭發(fā)變灰荊吏得^3iitfe素l^m該發(fā)艦育調(diào)于M^發(fā)變白。
丁靴的羥基茴魏 聚甘油(3)縫芳繊
由Hercules以KLUCELL為名售賣的羥丙基^Fi隹素
防腐劑 95°乙醇
水 itfti^
1.5 g 26g
2g 體
50g 100g
-治療繊
乙辦
桉葉精油
織唑
lg 0.2g
月^^甘油(6)十7V十八:iim 防腐劑
由BF Goodrich公司售賣的CARBOPOL 934P
縫 0.3g中和劑 ^SS&pH7
水 ioog
該 —天兩次(早晚各一次)通過手指按摩施用在需要治療的區(qū)域。使
用三個月后，發(fā)i見治療區(qū)域的體^^發(fā)色素Wi^。 畫撓性明M^
香豆素 0.05g^^
,劑
每天可月,三個跳
權(quán)利要求
1.選自香豆素及其衍生物、丁基化的羥基茴香醚和乙氧喹及其混合物的至少一種化合物在防止和/或限制和/或阻止灰發(fā)癥發(fā)展的化妝用途。
2. 如權(quán)利要求1臓的用途，用于保持和/或恢復(fù)妙發(fā)柳或體毛的自然色素満。
3. 如權(quán)利要求1或2臓的用途,其特征在于戶腿的化糊S^部或口服 的方^W。
4. 化妝品組合物，在化妝品上可接受的介質(zhì)中，含有選自香豆素及^m生 物、丁基化的羥基茴fH和乙氧喹及其混合物的至少一種化糊，結(jié)合一種選 自用于,頭皮脫屑狀況的試劑和/或具有促*^活性的植^1$1取物的其它活性 劑。
5. 化妝品組合物，在化妝品上可接受的介質(zhì)中，含有選自香豆素及其衍生 物、丁基化的羥基茴魏和乙氧喹及其混^l的至少一種化合物，結(jié)合減飄 發(fā)或鵬其再生的試劑。
6. 如權(quán)利要求4或5所述的組糊，辦征在于臓的化糊封裝在像微球、 納W、油質(zhì)體劍^SI的被中。
7. 如權(quán)利要求4>6中任一權(quán)利要求戶腐的組溯，^ir征在于其適于局部施用在頭處柳^^被徵驢的區(qū)域。
8. 用于化妝治療綠癥的方法，其特征在于口I,待治療的區(qū),部施用 含有選自香豆素及其衍生物、丁基化的羥基茴香醚和乙氧喹及其混合物的至少 一種化糊的組撒
全文摘要
本發(fā)明涉及香豆素及其衍生物、丁基化的羥基茴香醚和乙氧喹在治療灰發(fā)癥上的用途，還涉及化妝品組合物，其在化妝品上可接受的介質(zhì)中含有選自香豆素及其衍生物、丁基化的羥基茴香醚和乙氧喹及其混合物的至少一種化合物，結(jié)合一種選自對抗頭皮脫屑狀況的試劑、具有促著色活性的植物提取物和減緩掉發(fā)或促進(jìn)其再生的試劑的其它活性劑。
文檔編號A61K31/47GK101095650SQ200710138839
公開日2008年1月2日 申請日期2007年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月20日
發(fā)明者S·康莫 申請人:萊雅公司