專利名稱：蜘蛛香在制備治療異食癖的獸藥中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蜘蛛香的新用途，具體地，是在制備治療異食癖的獸藥中的用途，屬獸藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
異食癖是由于代謝機(jī)能紊亂，味覺異常和飼養(yǎng)管理不當(dāng)?shù)纫鸬囊环N非常復(fù)雜的多種疾病的綜合征。
豬的異食癖是一種由于飼養(yǎng)管理不當(dāng)、環(huán)境不適、飼料營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不平衡、疾病及代謝機(jī)能紊亂等引起的一種應(yīng)激綜合癥。常見的豬異食癖表現(xiàn)為咬尾、咬耳、咬肋、吸吮肚臍、食糞、飲尿、拱地、鬧圈、跳欄等現(xiàn)象。豬咬尾(耳)癥是發(fā)生在豬群中的以相互啃咬尾(耳)部為特征的一種惡癖，它是豬的異食癖中的一種。過去此病僅見于成年豬群，但現(xiàn)在在剛剛斷奶的仔豬中也日益普遍，尤其平養(yǎng)(木板地面)和籠養(yǎng)的豬。除了哺乳母豬及其仔豬很少發(fā)生外，其他所有年齡的豬斷奶豬、生長(zhǎng)豬、育肥豬均可發(fā)生，12～16周齡的豬最易發(fā)生。在育肥期的第2個(gè)月，隨著豬體重的增加，該病的發(fā)生率日益下降。關(guān)于豬咬尾(耳)癥的具體發(fā)病率，報(bào)道的數(shù)據(jù)盡管不是很一致。但大量報(bào)告均表明；在許多養(yǎng)豬業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家此病正在日益嚴(yán)重化。我國(guó)亦開始屢屢發(fā)生。英國(guó)屠宰場(chǎng)的調(diào)查數(shù)據(jù)顯小，體重80kg左右的豬發(fā)病率為11.6％。而體重120kg左右豬的發(fā)病率約為4.3％；調(diào)查中還發(fā)現(xiàn)，公豬的發(fā)病率大約是母豬的兩倍(Pennyand Hill，1974)。另外，豬咬尾(耳)癥的發(fā)病率呈一定的季節(jié)性，Haarbo等(1966)報(bào)道秋季和冬季發(fā)病較多.但Penny和Hill(1974)發(fā)現(xiàn)4，5，6三個(gè)月發(fā)病率較高，尤以5月份最為嚴(yán)重。農(nóng)業(yè)部等部門分析了這10年的屠宰統(tǒng)計(jì)數(shù)字，趨向于支持后種觀點(diǎn)。該病的病因?qū)W仍不清楚，但大多數(shù)研究者認(rèn)為，發(fā)病時(shí)至少存在這樣一個(gè)個(gè)體較小的母豬，啃咬其他豬的尾巴(耳朵)并使其受傷或出血。這種不正常的行為進(jìn)而發(fā)展成惡癖，并蔓延至豬群中其他豬。咬尾(耳)是由不適刺激引起行為異常并轉(zhuǎn)化而成的一種惡癖。關(guān)于治療和預(yù)防滿足豬的營(yíng)養(yǎng)需要、合理組群、飼養(yǎng)密度要適宜、給予良好的環(huán)境條件、育肥豬去勢(shì)、有咬尾(耳)惡癖的豬應(yīng)單圈飼養(yǎng)、定期驅(qū)蟲、鎮(zhèn)靜劑的應(yīng)用等。(參見豬咬尾咬耳癥的病因分析及防治劉永旺，劉海艦，王小龍，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，江蘇南京(2003)020047-02。) 家禽異食癖表現(xiàn)食毛(羽)癖、啄肛癖(可能是硫缺乏或銅缺乏)，啄趾癖、食卵癖(可能是鈣或蛋白質(zhì)缺乏)；一般發(fā)病快速，可出現(xiàn)互相攻擊和啄食，造成雞只、鴨只等傷亡。在家禽飼養(yǎng)過程中的各個(gè)階段經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)互啄的現(xiàn)象，造成被啄者致傷或死亡，直接影響了家禽飼養(yǎng)的整體效益。依據(jù)其癥狀不同，常見的主要有啄肛、啄趾、啄羽、啄蛋、異食癖等幾種啄癖現(xiàn)象。啄肛癖和啄趾癖的發(fā)病原因主要發(fā)生在家禽育雛階段。常因飼養(yǎng)密度大、光線強(qiáng)，或潮濕悶熱；或雛雞發(fā)生白痢、產(chǎn)蛋雞泄殖腔外翻；或飼料中營(yíng)養(yǎng)不平衡，缺乏某些營(yíng)養(yǎng)成分；或育雛器清掃不及時(shí)，家禽腳趾粘有飼料或糞便等而誘發(fā)。目前防治方法有(1)在飼料中添加5～10％動(dòng)物性蛋白質(zhì)(淡魚粉、血粉)或蛋氨酸、賴氨酸各0.1％。(2)制止啄肛，可短時(shí)間內(nèi)將食鹽添加量提高到2％，喂2天，并保證充足的飲水。(3)將青菜等青綠飼料捆扎吊起，誘使雞不斷跳起啄菜。(4)發(fā)現(xiàn)啄肛、啄趾應(yīng)立即將育雛室全部遮黑3～5天(飼喂時(shí)可用小功率紅色燈泡照明)，可緩解并解除啄肛、啄趾現(xiàn)象。(5)用止啄靈或啄肛寧拌料飼喂3～5天，對(duì)啄肛癥有效。目前治療豬咬尾(耳)癥藥物治療有應(yīng)激預(yù)防劑、促適應(yīng)劑、對(duì)癥治療藥物或應(yīng)激緩解劑。如應(yīng)激預(yù)防劑(減弱應(yīng)激對(duì)機(jī)體的作用)安定止痛劑(氯丙嗪、嘧哌嗪、三氟拉嗪、氟哌啶醇)、安定劑(苯二氮卓類)、鎮(zhèn)靜劑(苯納嗪、溴化鈉、鹽酸地巴唑)；促適應(yīng)劑(提高機(jī)體的非特異性抵抗力，從而提高抗應(yīng)激能力)參與糖類代謝物質(zhì)(檸檬酸、琥珀酸等)、緩解酸中毒和維持酸堿平衡的物質(zhì)(NaHCO3、NH4Cl等)、微量元素(鋅、硒等)、微生態(tài)制劑、瓊脂組織制劑、中草藥制劑、維生素制劑(維生素C和E效果最好)；應(yīng)激緩解劑(緩解應(yīng)激源的刺激)桿菌肽鋅。
用于動(dòng)物的藥物進(jìn)入畜禽體內(nèi)被富集，再通過畜禽產(chǎn)品的形式進(jìn)入人體，所以，人往往是終端生物富集者。有毒有害物質(zhì)在人體內(nèi)的蓄積濃度最高，已對(duì)人體健康構(gòu)成了威脅并正逐漸引起人們的高度警惕，這也正是當(dāng)今畜禽產(chǎn)品需求市場(chǎng)處于低迷的原因之一；國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)畜禽產(chǎn)品的安全問題非常重視，我國(guó)食品動(dòng)物用藥物的不合理或違法濫用也直接影響了出口，制約產(chǎn)品的擴(kuò)大和發(fā)展。2002年4月國(guó)家農(nóng)業(yè)部發(fā)布了《食品動(dòng)物禁用的獸藥及其它化合物清單》(農(nóng)業(yè)部第193號(hào)公告，以下簡(jiǎn)稱《禁用清單》)，限制了8種獸藥作為動(dòng)物促生長(zhǎng)劑使用，并廢止了禁用獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，注銷了禁用獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)，對(duì)獸藥生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用單位的庫存禁用獸藥一律做銷毀處理，從養(yǎng)殖生產(chǎn)用藥環(huán)節(jié)對(duì)動(dòng)物產(chǎn)品質(zhì)量安全實(shí)施監(jiān)控。其中明確規(guī)定催眠、鎮(zhèn)靜類-安眠酮Methaqualone及制劑，催眠、鎮(zhèn)靜類-氯丙嗪Chlorpromazine、地西泮(安定)Diazepam及其鹽、酯及制劑禁止在所有食品動(dòng)物中使用。
纈草(Valerian)屬敗醬科植物，因其藥用歷史悠久、市場(chǎng)廣闊而為世人矚目。歐、美、亞各洲在纈草資源的工業(yè)開發(fā)與利用上均獲得成功，創(chuàng)造了巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。纈草作為天然鎮(zhèn)靜、解痛劑，毒副作用小，療效確切，深受歡迎。現(xiàn)代藥理研究表明，纈草類植物具有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用。在纈草類生藥中，纈草的藥理作用主要是鎮(zhèn)靜安神、解痙鎮(zhèn)痛、改善微循環(huán)、抗心肌缺血及縮小急性心肌梗死范圍、抗肺水腫、抗抑郁、抗腫瘤和抗菌等；寬葉纈草的藥理作用主要是解痙、抗心律失常、調(diào)節(jié)血脂；蜘蛛香是敗醬科纈草屬植物，其藥理作用主要是中樞抑制、抗腫瘤及抗病毒；蜘蛛香的鎮(zhèn)靜催眠活性要高于纈草，并且其中鎮(zhèn)靜催眠的活性成分纈草素類的含量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其它常用的纈草類生藥。
人用藥與獸藥在使用上有較大的差別。獸藥是用來預(yù)防、治療和診斷動(dòng)物疾病的藥物。獸藥的使用對(duì)象是動(dòng)物，它包括所有的家畜、家禽、各種飛禽走獸等野生動(dòng)物和魚類等；它是專門為防治動(dòng)物的疾病而生產(chǎn)的，它適合于動(dòng)物的生理機(jī)能、代謝特點(diǎn)和一些特有的動(dòng)物病。獸藥的許多劑型，規(guī)定的用藥劑量，投藥的途徑與方法，都是根據(jù)動(dòng)物本身的特點(diǎn)而制定的。例如許多藥物都是大劑量規(guī)格，是專門為某些大動(dòng)物生產(chǎn)的；某些藥物適合于混在水或飼料內(nèi)，只適合動(dòng)物使用。人用藥物是專門用于醫(yī)治人類疾病的藥。人與種屬不同的各種動(dòng)物，對(duì)藥物的反應(yīng)差異有時(shí)很大。比如反芻動(dòng)物對(duì)某些麻醉藥比較敏感；牛對(duì)汞劑耐受性很低；禽類對(duì)呋喃類藥物易發(fā)生中毒；抗生素對(duì)草食動(dòng)物易引起消化機(jī)能失常等等。。
畜禽的發(fā)病病因病機(jī)復(fù)雜。雖然有報(bào)道豬咬尾(耳)癥的治療采用安定劑、鎮(zhèn)靜劑治療，但是由于異食癖發(fā)病病因復(fù)雜，且人與動(dòng)物的種屬個(gè)體差異較大，故對(duì)人用有效的鎮(zhèn)靜類藥物，在畜禽上不一定能發(fā)揮相同功效。目前尚無蜘蛛香治療異食癖的獸藥的相關(guān)報(bào)道。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了蜘蛛香的新用途，具體地，是在制備治療異食癖的獸藥中的用途。本發(fā)明還提供了一種治療異食癖的獸藥。
本發(fā)明提供了蜘蛛香在制備治療異食癖的獸藥中的用途。
其中，所述的獸藥是預(yù)防和/或治療豬咬尾咬耳癥的藥物。
其中，所述的獸藥是預(yù)防和/或治療家禽啄羽啄肛癥的藥物。
所述的蜘蛛香為敗醬科纈草屬植物Valeriana jatamansi Jone。
本發(fā)明還提供了一種治療異食癖的獸藥，它是含有有效量的蜘蛛香原生藥材、水或有機(jī)溶劑提取物為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔料性成分制備而成的制劑。
所述的每制劑單位含有蜘蛛香，以原生藥材計(jì)，為0.01g-100g/每制劑單位。
進(jìn)一步地，所述的每制劑單位含有蜘蛛香，以原生藥材計(jì)，為3.5g/每制劑單位。
其中所述的每制劑單位是指每1克成品。
所述的制劑為散劑、片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑。
蜘蛛香生藥中含有纈草素類(Valeportriates)、揮發(fā)油類(Volatile oils)、生物堿類(alkaloids)、黃酮類(flavonoids)等多種成分。其中，纈草素類成分是其鎮(zhèn)靜催眠、抗病毒等作用的主要活性成分。因此，總纈草素的含量可以作為評(píng)價(jià)該生藥質(zhì)量的重要指標(biāo)。
本發(fā)明藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案中規(guī)定蜘蛛香藥材中，總纈草素含量以纈草三酯(C22H30O8)計(jì)不少于1.5％。若以轉(zhuǎn)移率為70％計(jì)，制劑中總纈草素含量應(yīng)在3.7％以上，即相當(dāng)于每1g成品含總纈草素以纈草三酯計(jì)為37mg。為保證符合藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的蜘蛛香藥材按既定工藝生產(chǎn)出的成品均能符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的含量限度要求，本發(fā)明藥物每克含總纈草素以纈草三酯(C22H30O8)計(jì)，不得少于30mg。
本發(fā)明還提供了該獸藥在制備預(yù)防和/或治療豬咬尾咬耳癥的藥物中的用途。所述的藥物的最佳用量為0.8g/Kg。
本發(fā)明還提供了該獸藥在制備預(yù)防和/或治療家禽啄羽啄肛癥的藥物中的用途。
蜘蛛香屬天然植物，具有瀉熱消癰，除煩安神的功效，可收養(yǎng)豬增重之功。由于總纈草素類成分是纈草類植物的主要有效成分，國(guó)外制備總纈草素的方法繁瑣，還需大量有害的有機(jī)溶劑(如苯、冰乙酸等)。本發(fā)明藥物以總纈草素的含量為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，通過科學(xué)合理的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，確定了一條能保證有效成分含量，質(zhì)量易于控制，成本低廉，方法簡(jiǎn)便的制備工藝。本發(fā)明藥物最佳劑型為散劑，方便給豬混飼，劑型選擇恰當(dāng)，具有臨床用藥的可行性，生產(chǎn)成本低，填補(bǔ)了現(xiàn)有制劑的空缺?？勺鳛榇呙?、鎮(zhèn)靜類違禁藥物的替代藥物使用。由于具有確切的治療異食癖的作用，且對(duì)動(dòng)物安全無毒，通過檢測(cè)纈草素殘留，表明本發(fā)明藥物在豬組織中無殘留，人食用也非常安全，可作為安全的飼料添加劑使用，為畜禽用治療異食癖的藥物提供了一種新的藥用選擇。



圖1纈草素標(biāo)準(zhǔn)品的色譜圖； 圖2豬肉空白樣品的色譜圖； 圖3豬肉添加樣品的色譜圖； 圖4豬肉實(shí)測(cè)樣品的色譜圖； 圖5豬肝空白樣品的色譜圖； 圖6豬肝添加樣品的色譜圖； 圖7豬肝實(shí)測(cè)樣品的色譜圖； 圖8豬腎空白樣品的色譜圖； 圖9豬腎添加樣品的色譜圖； 圖10豬腎實(shí)測(cè)樣品的色譜圖。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1本發(fā)明藥物散劑的制備 a、取原料蜘蛛香3500g b、制法取蜘蛛香藥材最粗粉[2500÷(1-藥材出膏率)]g，加90％乙醇浸泡2次，第一次加3倍量乙醇，第二次加2倍量乙醇，每次24h，合并兩次浸泡液，40℃減壓濃縮至相對(duì)密度為1.05～1.10(40℃)；剩余蜘蛛香打粉后過80目篩；將所得浸膏加入細(xì)粉中混勻，干燥，過篩，即得1000g。
功能與作用鎮(zhèn)靜催眠。
用于 A、多種應(yīng)激因素引起的狂躁不安、亂跳、驚叫、啃墻、咬耳吃尾的豬、馬、牛、羊及啄羽啄肛的雞、鴨等動(dòng)物； B、厭食少吃，吃飽睡不好，少睡或不睡的動(dòng)物； C、生長(zhǎng)速度慢，基礎(chǔ)代謝高，能量耗費(fèi)大的動(dòng)物。
性能與特點(diǎn) 本發(fā)明為黃棕色至棕褐色粉末，有特異香味，味微苦。療效持久、安全無毒、無殘留，不含任何違禁成分， 使用方法及添加量與飼料拌勻后飼喂動(dòng)物。

(豬0.8g/Kg，連用20日，重癥加倍使用或遵醫(yī)囑；禽0.8g/Kg，連用7日。) 包裝100克鋁塑復(fù)合膜包裝和1Kg塑袋包裝。
以下通過臨床試驗(yàn)、藥效學(xué)試驗(yàn)和毒理試驗(yàn)證明本發(fā)明的有益效果。
試驗(yàn)例1本發(fā)明藥物臨床試驗(yàn) 經(jīng)臨床診斷為異食癖的豬，表現(xiàn)為躁狂、咬尾、咬耳、咬肋、吸吮肚臍、食糞、飲尿、拱地、鬧圈、跳欄等癥狀。當(dāng)躁狂、咬尾、咬耳等癥狀消失或明顯減輕，表明達(dá)到治療異食癖的目的。按治療量(豬0.8g/Kg)使用本發(fā)明藥物，臨床試驗(yàn)證明，藥效顯著。
第1次臨床試驗(yàn)對(duì)豬場(chǎng)150頭中豬按治療量用本發(fā)明藥物，用藥前有115頭豬表現(xiàn)為躁狂、咬尾、咬耳現(xiàn)象，6-7天后咬尾、咬耳癥狀消失，僅有5頭表現(xiàn)為輕微躁動(dòng)。有效率為95.7％。
第2次臨床試驗(yàn)對(duì)豬場(chǎng)150頭中豬按治療量用本發(fā)明藥物，用藥前有120頭豬表現(xiàn)為躁狂、咬尾、咬耳現(xiàn)象，6-7天后咬尾、咬耳癥狀消失，僅有6頭表現(xiàn)為輕微躁動(dòng)，有效率為95％。
第3次臨床試驗(yàn)對(duì)豬場(chǎng)100頭中豬按治療量用本發(fā)明藥物，用藥前有86頭豬表現(xiàn)為躁狂、咬尾、咬耳現(xiàn)象，6-7天后咬尾、咬耳癥狀消失，僅有5頭表現(xiàn)為輕微躁動(dòng)。有效率為94.2％。
第4次臨床試驗(yàn)對(duì)豬場(chǎng)100頭中豬按治療量用本發(fā)明藥物，用藥前有80頭豬表現(xiàn)為躁狂、咬尾、咬耳現(xiàn)象，6-7天后咬尾、咬耳癥狀消失，僅有5頭表現(xiàn)為輕微躁動(dòng)。有效率為93.75％。
第5次臨床試驗(yàn)對(duì)豬場(chǎng)100頭仔豬按治療量用本發(fā)明藥物，用藥前有80頭豬表現(xiàn)為躁狂、咬尾、咬耳現(xiàn)象，6-7天后咬尾、咬耳癥狀消失，僅有4頭表現(xiàn)為輕微躁動(dòng)。有效率為95％。
第6次臨床試驗(yàn)對(duì)豬場(chǎng)100頭仔豬按治療量用本發(fā)明藥物，用藥前有90頭豬表現(xiàn)為躁狂、咬尾、咬耳現(xiàn)象，6-7天后咬尾、咬耳癥狀消失，僅有6頭表現(xiàn)為輕微躁動(dòng)。有效率為93.3％。
試驗(yàn)例2本發(fā)明藥物行為指標(biāo)積分試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明，本發(fā)明藥物對(duì)試驗(yàn)豬的活動(dòng)量有明顯影響在飼料中添加0.2，0.4，0.8mg/kg體重的本發(fā)明藥物后，其每小時(shí)活動(dòng)次數(shù)記分均隨著試驗(yàn)時(shí)間的延長(zhǎng)而降低，且藥物劑量越大，其活動(dòng)量越小。本發(fā)明藥物3個(gè)劑量組能顯著減少試驗(yàn)豬自發(fā)活動(dòng)次數(shù)，說明本發(fā)明藥物有減少試驗(yàn)豬興奮，增加睡眠的作用。
具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下 表1本發(fā)明藥物臨床試驗(yàn)分組
安神膠囊，為部頒標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)WS3-B-3818-98。
第I組結(jié)果統(tǒng)計(jì) 表2第I組行為指標(biāo)積分結(jié)果

第II組結(jié)果統(tǒng)計(jì) 表3第II組行為指標(biāo)積分結(jié)果
第III組結(jié)果統(tǒng)計(jì) 表4第III組行為指標(biāo)積分結(jié)果
第IV組結(jié)果統(tǒng)計(jì) 表5第IV組行為指標(biāo)積分結(jié)果

第V組結(jié)果統(tǒng)計(jì) 表6第V組行為指標(biāo)積分結(jié)果
第VI組結(jié)果統(tǒng)計(jì) 表7第VI組行為指標(biāo)積分結(jié)果
總結(jié)以上試驗(yàn)數(shù)據(jù)，各組行為指標(biāo)如下 表8實(shí)驗(yàn)各組行為指標(biāo)積分結(jié)果
從整體上來看，本發(fā)明藥物的鎮(zhèn)靜效果低于鎮(zhèn)靜藥物安定，但同時(shí)高于中藥制劑安神膠囊。這說明在同等試驗(yàn)條件下，安定、本發(fā)明藥物和安神膠囊都具有安神鎮(zhèn)靜的功效，但鎮(zhèn)靜效果各不相同，本發(fā)明藥物對(duì)試驗(yàn)豬的鎮(zhèn)靜作用弱于安定而強(qiáng)于安神膠囊，是一種較為理想的安神鎮(zhèn)靜藥物。
試驗(yàn)例3本發(fā)明藥物對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物的血液生化指標(biāo)結(jié)果分析 具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下 一、血清尿素氮的測(cè)定及統(tǒng)計(jì)分析(mmol/L) 表9各組血清尿素氮含量的測(cè)定
各組內(nèi)尿素氮比較(組內(nèi)比) 表10各組內(nèi)尿素氮分析比較
注小寫字母0.01＜P≤0.05，大寫字母P≤0.01N＝10a/A以I為基準(zhǔn)比較，b/B以II為基準(zhǔn)比較，c/C以III為基準(zhǔn)比較，d/D以IV為基準(zhǔn)比較，e/E以V為基準(zhǔn)比較，f/F以VI為基準(zhǔn)比較各組間尿素氮比較(組間比) 表11各組間尿素氮分析比較
注小寫字母0.01＜P≤0.05，大寫字母P≤0.01N＝10a/A以I為基準(zhǔn)比較，b/B以II為基準(zhǔn)比較，c/C以III為基準(zhǔn)比較，d/D以IV為基準(zhǔn)比較，e/E以V為基準(zhǔn)比較，f/F以VI為基準(zhǔn)比較 安鈉咖組在整個(gè)試驗(yàn)過程中血清尿素氮含量先逐漸增加而后逐漸減少。其余試驗(yàn)組則成逐漸減少的趨勢(shì)，且各次各組各次間變化較大，差異極顯著。從縱向來看，試驗(yàn)初期各組血清尿素氮差異不明顯，只有I、II組間有顯著差異，到試驗(yàn)中期時(shí)，I組尿素氮明顯升高，而其余各組有不同程度的下降，且下降的幅度為本發(fā)明藥物高劑量組大于低劑量組，安定藥物組大于本發(fā)明藥物組，安神膠囊組與本發(fā)明藥物低劑量組下降幅度相當(dāng)。各次中每組尿素值差異極顯著，說明本發(fā)明藥物具有降低血清尿素氮的作用。
二、血清葡萄糖的測(cè)定及統(tǒng)計(jì)分析(mmol/L) 表12各組血清葡萄糖含量
各組內(nèi)葡萄糖比較(組內(nèi)比) 表13各組內(nèi)葡萄糖分析比較
注小寫字母0.01＜P≤0.05，大寫字母P≤0.01N＝10 a/A以I為基準(zhǔn)比較，b/B以II為基準(zhǔn)比較，c/C以III為基準(zhǔn)比較，d/D 以IV為基準(zhǔn)比較，e/E以V為基準(zhǔn)比較，f/F以VI為基準(zhǔn)比較 各組間葡萄糖比較(組間比) 表14各組間葡萄糖分析比較
注小寫字母0.01＜P≤0.05，大寫字母P≤0.01N＝10 a/A以I為基準(zhǔn)比較，b/B以II為基準(zhǔn)比較，c/C以III為基準(zhǔn)比較，d/D 以IV為基準(zhǔn)比較，e/E以 V為基準(zhǔn)比較，f/F以VI為基準(zhǔn)比較 血清葡萄糖的變化趨勢(shì)與尿素氮相似，第I組在整個(gè)試驗(yàn)前期血清葡萄糖含量升高，隨著時(shí)間的推移而呈下降趨勢(shì)，而其他試驗(yàn)組有不同程度降低。由各組內(nèi)葡萄糖數(shù)值統(tǒng)計(jì)表可以看出，各試驗(yàn)組在不同的時(shí)間血清葡萄糖變化較大，差異極顯著。從縱向來看，試驗(yàn)初期各組血清葡萄糖差異不明顯，到試驗(yàn)中期時(shí)，I組葡萄糖明顯升高，而其余各組有不同程度的下降，且下降的幅度為本發(fā)明藥物高劑量組大于低劑量組，安定藥物組大于本發(fā)明藥物組，安神膠囊組與本發(fā)明藥物低劑量組下降幅度相當(dāng)。各次中每組葡萄糖值差異極顯著，總變化趨勢(shì)與尿素氮相似，說明本發(fā)明藥物具有降低血清葡萄糖的作用。
通過第一、二組試驗(yàn)說明，本發(fā)明藥物具有降低血清尿素氮和血清葡萄糖含量，進(jìn)一步證實(shí)了本發(fā)明藥物具有抗應(yīng)激，安神鎮(zhèn)靜的功效。
三、各組5-羥色胺濃度比較 表15各組血清5-羥色胺的測(cè)定(umol/L)

表16各組內(nèi)血清5-羥色胺各次分析比較
注小寫字母0.01＜P≤0.05，大寫字母P≤0.01N＝10 a/A以I為基準(zhǔn)比較，b/B以II為基準(zhǔn)比較，c/C以III為基準(zhǔn)比較，d/D以IV為基準(zhǔn)比較，e/E以V為基準(zhǔn)比較，f/F以VI為基準(zhǔn)比較 表17各組間血清5-羥色胺各次分析比較
注小寫字母0.01＜P≤0.05，大寫字母P≤0.01N＝10 a/A以I為基準(zhǔn)比較，b/B以II為基準(zhǔn)比較，c/C以III為基準(zhǔn)比較，d/D 以IV為基準(zhǔn)比較，e/E以V為基準(zhǔn)比較，f/F以VI為基準(zhǔn)比較 5-羥色胺是機(jī)體中一種有用的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，為參與睡眠的中樞神經(jīng)介質(zhì)，其含量的多少直接影響睡眠質(zhì)量。含量越高，越能幫助睡眠。由以上結(jié)果可以看出，各試驗(yàn)組內(nèi)各次和組間5-羥色胺變化較大，相互間差異顯著或極顯著。第I組在試驗(yàn)前期5-羥色胺含量逐漸降低，隨著藥物在機(jī)體內(nèi)的代謝而逐漸恢復(fù)。而第II組、III組、IV組、V組和VI組在整個(gè)試驗(yàn)過程中不斷升高，且各組間及各次間變化明顯，差異極顯著。從每次各組間5-羥色胺變化可以看出，實(shí)驗(yàn)開始初(第一次采血)，各組間5-羥色胺較明顯。從中期和后期(第二、三次采血)血液5-羥色胺含量可以看出，各組差異在不斷加大，第I組數(shù)值在實(shí)驗(yàn)前期表現(xiàn)為下降，之后有上升趨勢(shì)，而第II、III、IV、V、VI組都有不同程度的上升，且上升后最終值是V組＞IV組＞III組＞II組，第VI組增長(zhǎng)后最終值稍弱于第III組，各試驗(yàn)組各次間變化明顯，差異極顯著，說明本發(fā)明藥物具有明顯提高血清5-羥色胺含量的作用。
本發(fā)明藥物明顯增加血清5-羥色胺含量，使機(jī)體出現(xiàn)疲倦感和睡意，從而增加睡眠時(shí)間，減少活動(dòng)量，起到安神鎮(zhèn)靜的功效。
此外，本發(fā)明藥物對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物的白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞亞積等血常規(guī)指標(biāo)無明顯影響，有輕微增加機(jī)體紅細(xì)胞數(shù)量的功能；本發(fā)明藥物能增加血清總蛋白及白蛋白含量，增強(qiáng)肝臟合成蛋白質(zhì)的功能；本發(fā)明藥物對(duì)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶無明顯影響，證明該藥物對(duì)動(dòng)物肝細(xì)胞無影響。
試驗(yàn)例4殘留分析試驗(yàn) 取臨床試驗(yàn)中高劑量組試驗(yàn)豬的組織(肝、腎、肌肉)(在飼料中按0.8g/kg體重添加本發(fā)明藥物，進(jìn)行為期10d的臨床試驗(yàn))，以主要有效成分纈草素為指標(biāo)，采用高效液相色譜法測(cè)定含量，對(duì)其殘留情況進(jìn)行了分析。結(jié)果未檢測(cè)到纈草素殘留，表明本發(fā)明藥物在豬組織中無殘留，可作為安全的飼料添加劑使用。
纈草素標(biāo)準(zhǔn)品色譜圖、空白樣品、添加樣品和實(shí)測(cè)樣品的色譜圖，見圖1、2、3、4、5、6、7、8、9和圖10。
試驗(yàn)例5急性毒性試驗(yàn) 急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明 本發(fā)明藥物1次灌胃小鼠61.4～150g(相當(dāng)于原生藥)/kg，5個(gè)劑量組均有部分動(dòng)物出現(xiàn)一定毒性反應(yīng)或死亡，反應(yīng)癥狀為給藥后安靜少動(dòng)、呈嗜睡態(tài)(但翻正反射持續(xù)存在)、聳毛、腹瀉、體溫降低而死亡。死亡小鼠經(jīng)尸體解剖肉眼觀察均未見主要臟器明顯異常。測(cè)得本發(fā)明藥物1次ig小鼠的半數(shù)致死量(LD50)為85.87g/kg，其95％可信限為75.94g/kg～97.09g/kg。
表18本發(fā)明藥物一次灌胃給藥測(cè)定LD50

大鼠1次灌胃本發(fā)明藥物最大給藥量60.0g(相當(dāng)于原生藥)/kg。給藥后動(dòng)物出現(xiàn)一過性安靜少動(dòng)、呈嗜睡態(tài)，但翻正反射始終不消失，略有聳毛和精神不振現(xiàn)象，約1～2小時(shí)內(nèi)恢復(fù)常態(tài)，余未見異常，上述反應(yīng)可能與本品的主要功效和灌胃給藥量偏大有關(guān)，不屬于藥物所致異常。從本品的急性毒性所試劑量以及給藥后毒性表現(xiàn)判斷，本品應(yīng)屬實(shí)際無毒藥物。
表19本發(fā)明藥物ig大鼠急性毒性試驗(yàn)體重變化情況(X±SD)
試驗(yàn)例6大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn) 大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果表明 本發(fā)明藥物18.0、6.0、2.0g(原生藥)/kg，每天1次，連續(xù)灌胃給藥13周，停藥恢復(fù)性觀察4周。結(jié)果各組動(dòng)物外觀體征、行為活動(dòng)未見明顯異常，動(dòng)物進(jìn)食量組間差異不明顯。各給藥組大鼠體重增長(zhǎng)與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見下表 表20本發(fā)明藥物ig大鼠長(zhǎng)期毒性大鼠體重(♀)變化情況(g，X±SD)

表21本發(fā)明藥物ig大鼠長(zhǎng)期毒性大鼠體重

變化情況(g，X±SD)

表22本發(fā)明藥物ig大鼠長(zhǎng)期毒性大鼠體重

變化情況(g，X±SD)

表23本發(fā)明藥物ig大鼠長(zhǎng)期毒性大鼠飼料消耗情況記錄 (單位g/鼠·日)(X±SD)
給藥90天結(jié)束，大鼠血液細(xì)胞學(xué)檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血紅蛋白濃度(HGB)、血小板數(shù)(PLT)、血球壓積(HCT)、紅細(xì)胞平均體積(MCV)、紅細(xì)胞平均血紅蛋白(MCH)、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)、WBC小細(xì)胞比值(W-SCR)、WBC大細(xì)胞比值(W-LCR)、WBC小細(xì)胞計(jì)數(shù)(W-SCC)、WBC大細(xì)胞計(jì)數(shù)(W-LCC)、紅細(xì)胞分布寬度(RDW-CV)、血小板分布寬度(PDW)、血小板平均體積(MPV)、白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(Ret)、凝血時(shí)間(CT)以及血液生化學(xué)檢查血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、尿素(BU)、總蛋白(TP)、白蛋白(Alb)、葡萄糖(Glu)、總膽紅素(T.Bili)、總膽固醇(TC)，組間統(tǒng)計(jì)差異不顯著(P＞0.05)。對(duì)每只動(dòng)物進(jìn)行系統(tǒng)尸體解剖，肉眼觀察均無明顯異常發(fā)現(xiàn)。見下表 表24本發(fā)明藥物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)給藥90天大鼠血液細(xì)胞學(xué)指標(biāo)結(jié)果(X±SD)
表25本發(fā)明藥物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)停藥觀察28天大鼠血液細(xì)胞學(xué)指標(biāo)結(jié)果(X±SD)

表26本發(fā)明藥物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)給藥90天大鼠血液生化檢測(cè)結(jié)果(X±SD)
表27本發(fā)明藥物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)停藥觀察28天血液生化檢測(cè)結(jié)果(X±SD)
取心、肝、脾、肺、腎、腦、胸腺、甲狀腺、腎上腺、前列腺、睪丸、子宮、卵巢稱重，并計(jì)算臟器系數(shù)(臟器重量g/100g體重)，各劑量組大鼠臟器系數(shù)與對(duì)照組比較均無顯著差異(P＞0.05)。見下表 表28本發(fā)明藥物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)大鼠給藥90天臟器系數(shù)(g/100g體重)測(cè)定結(jié)果(X±SD)
表29本發(fā)明藥物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)停藥28天大鼠臟器系數(shù)(g/100g體重)測(cè)定結(jié)果(X±SD)
取心、肝、脾、肺、腎、腦、垂體、視神經(jīng)、胸段脊髓、甲狀腺、胸腺、胰腺、腎上腺、膀胱、睪丸(附睪)、前列腺、子宮、卵巢、食道、氣管、胃、十二指腸、結(jié)腸、回腸等臟器組織置于10％甲醛液中固定，經(jīng)常規(guī)包埋、切片、染色等，光鏡下組織病理學(xué)檢查未見受試藥物引起大鼠上述各臟器組織病理改變。故可認(rèn)為本次大鼠90天長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明藥物無明顯毒性作用，停藥后4周作恢復(fù)性和延遲毒性觀察，未見本發(fā)明藥物引起上述指標(biāo)的明顯異常改變。
權(quán)利要求
1.蜘蛛香在制備治療異食癖的獸藥中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的獸藥是預(yù)防和/或治療豬咬尾咬耳癥的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的獸藥是預(yù)防和/或治療家禽啄羽啄肛癥的藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于所述的蜘蛛香為敗醬科纈草屬植物Valeriana iatamansi Jone。
5.一種治療異食癖的獸藥，它是含有有效量的蜘蛛香原生藥材、水或有機(jī)溶劑提取物為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔料性成分制備而成的制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的獸藥，其特征在于所述的每制劑單位含有蜘蛛香，以原生藥材計(jì)，為0.01g-100g/每制劑單位。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的獸藥，其特征在于所述的每制劑單位含有蜘蛛香，以原生藥材計(jì)，為3.5g/每制劑單位。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)所述的獸藥，其特征在于所述的制劑為散劑、片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑。
9.權(quán)利要求5-8任一項(xiàng)所述的獸藥在制備預(yù)防和/或治療豬咬尾咬耳癥的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求5-8任一項(xiàng)所述的獸藥在制備預(yù)防和/或治療家禽啄羽啄肛癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬獸藥領(lǐng)域。提供了植物蜘蛛香的新用途。具體地，是在制備治療異食癖的獸藥中的用途。本發(fā)明還提供了含有蜘蛛香的獸藥及用途。本發(fā)明藥物最佳劑型為散劑，方便給豬混飼，劑型選擇恰當(dāng)，具有臨床用藥的可行性，降低了生產(chǎn)成本，填補(bǔ)了現(xiàn)有制劑的空缺。由于具有確切的治療異食癖作用，且安全無毒，為畜禽用治療異食癖的藥物提供了一種新的藥用選擇。
文檔編號(hào)A61K36/185GK101164554SQ200710135719
公開日2008年4月23日 申請(qǐng)日期2007年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月11日
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