專利名稱:<sup>18</sup>F-FDG自動(dòng)化合成方法及設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種正電子斷層顯像(PET)診斷所用放射性藥物2-氟 一18代-2脫氧-(3-D-葡萄糖(18F-FDG)的自動(dòng)化合成方法及設(shè)備,尤 其涉及通過親核反應(yīng)制備18F-FDG的方法及設(shè)備。
背景技術(shù):
18F-FDG廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的診斷、心肌和大腦的葡萄糖代謝 測(cè)定等。目前,國際上廣泛使用的18F-FDG合成方法,是基于1986 年Hamacher K報(bào)道的選擇性立體親核反應(yīng)原理,合成出P-D-2-氟代 脫氧葡萄糖。隨著臨床對(duì)18F-FDG的需求量越來越大,研究人員主要 從兩個(gè)方面開展了研究(1)提高單次合成的效率。單次高效率的合 成不但提高了 18F-FDG的產(chǎn)量,同時(shí)也節(jié)約了生產(chǎn)18F-FDG的成本。 但由于18F的半衰期僅為110分鐘,如果早晨合成96mCi的18F-FDG, 6小時(shí)使用衰變到12mCi, 8小時(shí)后則為6mCi。很明顯,單次合成的 量不但浪費(fèi)大,而且難以滿足臨床長(zhǎng)時(shí)間需求。因此,國內(nèi)一些醫(yī)院 或公司配備了多臺(tái)18F-FDG合成器,以便于根據(jù)需要分批次進(jìn)行生 產(chǎn)。配備多臺(tái)獨(dú)立的"F-FDG合成器,大大提高了生產(chǎn)成本。而且, 由于18F-FDG合成是在放射性條件下進(jìn)行的,相關(guān)設(shè)備需置于60mm 的鉛防護(hù)下,即每套合成設(shè)備都有一個(gè)獨(dú)立的合成防護(hù)箱,從而使其 生產(chǎn)成本再一次被提高。而多臺(tái)設(shè)備的閑置會(huì)造成極大的浪費(fèi)。(2) 開發(fā)同一模塊下的多次合成技術(shù),即同一合成器下的一次裝料,多次 合成。如CTI公司的Black-to-Black兩次合成技術(shù)(Bruce H. Mock, Michael T. : Back-to-back "one-pot" [18F]FDG syntheses in a single Siemens-CTI chemistry process control unit 'Nuclear Medicine and Biology, Volume 23, Issue 4, May 1996, Pages 497-501 )及GE公司的雙 系統(tǒng)18F-FDG合成技術(shù)(通用電氣(中國)醫(yī)療系統(tǒng)部,GE新一代FDG 化學(xué)自動(dòng)合成系統(tǒng)。世界醫(yī)療器械2001V7N12 68),均是采用同一 合成器內(nèi)的兩個(gè)合成系統(tǒng),即同一合成器內(nèi)有兩套獨(dú)立的合成系統(tǒng),
兩套反應(yīng)管,兩套試劑。該系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)是允許在有放射性的情況下二 次合成。但這種系統(tǒng)不能超過二次,因此,僅適用于部分醫(yī)院,對(duì)
18F-FDG量較大的醫(yī)院或公司仍不能滿足需要。因此有必要開發(fā)一種 能在一個(gè)合成器上多次合成18F-FDG的新方法及設(shè)備,在滿足生產(chǎn)的 同時(shí),盡量降低成本。而現(xiàn)有將反應(yīng)溶液移入反應(yīng)容器的操作,普遍 采用的是氣動(dòng)/負(fù)壓方式,尚無法實(shí)現(xiàn)對(duì)反應(yīng)溶液的可控移取。
另外,如前所述,現(xiàn)有的合成方法均是利用親核反應(yīng)原理,這種 反應(yīng)的過程需要通過加熱除水,然后再在加熱條件下完成親核反應(yīng)。
但由于除水必須在io(rc以上,而反應(yīng)所需試劑乙腈的沸點(diǎn)為src,
中間產(chǎn)物18FDG的沸點(diǎn)為82°C,所以這種不同的加熱溫度對(duì)加熱裝
置提出較高的要求。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種既能滿足生產(chǎn)需要,又能大大降低生 產(chǎn)成本的多次自動(dòng)化"F-FDG合成方法及設(shè)備。
本發(fā)明的第一個(gè)目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的 一種18F-FDG的自動(dòng)化合成方法,包括如下步驟
(1) 采用含碳酸鉀的K2.2.2乙腈溶液洗脫1,,在100 120。C 溫度下煮沸洗脫溶液至干;
(2) 冷卻,加入三氟甘露糖無水乙腈溶液;
(3) 在密閉條件下,將含有"F的三氟甘露糖無水乙腈溶液加 熱,直到親核反應(yīng)結(jié)束;
(4) 冷卻,收集反應(yīng)產(chǎn)物,并進(jìn)行水解、洗脫和純化處理; 其中步驟(1)、 (2)中反應(yīng)溶液的加入根據(jù)需要分批次進(jìn)行;
相應(yīng)的,步驟(4)中反應(yīng)產(chǎn)物的收集,以及水解、洗脫和純化處理 也分批次進(jìn)行;且還包括在各反應(yīng)批次之間用無水乙腈和水對(duì)反應(yīng)容 器進(jìn)行清洗的操作。
本發(fā)明的自動(dòng)化合成設(shè)備,包括盛放反應(yīng)溶液/水的容器、反應(yīng) 容器、加熱裝置、產(chǎn)品收集裝置,其中,盛放反應(yīng)溶液的容器分別通 過管路和閥門與反應(yīng)容器相通,且在盛放含碳酸鉀的K2.2.2乙腈溶 液的容器與反應(yīng)容器之間的管路上設(shè)有QMA柱;反應(yīng)容器通過相應(yīng)
的管路和閥門與產(chǎn)品收集裝置相通,該管路在反應(yīng)容器內(nèi)伸入底部, 且該管路還通過閥門與盛放氮?dú)獾难b置相通;反應(yīng)容器還通過另一管
路和相應(yīng)閥門與空氣和/或氮?dú)庀嗤?,該管路在反?yīng)容器內(nèi)伸入反應(yīng)
容器的頂端;加熱裝置位于反應(yīng)容器下部;其中盛放反應(yīng)溶液的容 器均與步進(jìn)電機(jī)相連;在反應(yīng)容器與收集裝置之間的管路上靠近收集 裝置的一端設(shè)有一進(jìn)多出閥,且產(chǎn)品收集裝置也有相應(yīng)的多套。
利用本發(fā)明的方法和設(shè)備,相應(yīng)的反應(yīng)溶液可在步進(jìn)電機(jī)控制 下,根據(jù)需要的量分批次的被移入同一反應(yīng)容器中進(jìn)行反應(yīng),以生成 所需產(chǎn)品,且在裝置末端通過一進(jìn)多出閥和相應(yīng)的多套收集裝置對(duì)產(chǎn) 品進(jìn)行收集。從而可以做到一次裝料,分批次合成,即開始向盛放反 應(yīng)溶液/水的容器中加入足夠的溶液,然后,根據(jù)需要先向反應(yīng)容器 中移入所需量的溶液,反應(yīng)后,通過收集裝置前端的一進(jìn)多出閥將產(chǎn) 品移入設(shè)備末端的一套收集裝置中。用乙腈和水將反應(yīng)容器自動(dòng)化清 洗干凈后等待下一次反應(yīng)。待需要再一次合成時(shí),再將所需量的反應(yīng) 溶液移入反應(yīng)容器,待反應(yīng)完畢后,通過收集裝置前端一進(jìn)多出閥將 產(chǎn)品移入另一套要收集裝置。
由于本發(fā)明做到了利用一套反應(yīng)裝置, 一次裝料、分批次合成, 因此,本發(fā)明在解決對(duì)"F-FDG需求高這一問題的同時(shí),大大降低了 成本,減少了對(duì)空間的占用。而且,在進(jìn)行親核反應(yīng)時(shí),可以容易的 實(shí)現(xiàn)反應(yīng)容器的密閉,使反應(yīng)在密閉條件下進(jìn)行,避免反應(yīng)溶液乙腈 和中間體"FDG-(Ac)4沸騰蒸發(fā),且反應(yīng)溫度也可以是100 120°C,
與開始煮沸除水的溫度相同,因此,用一套簡(jiǎn)單的加熱裝置即可完成。 作為對(duì)本發(fā)明合成設(shè)備進(jìn)一步限定的技術(shù)方案,在每一個(gè)盛放反 應(yīng)溶液的容器和反應(yīng)容器之間的管路上均設(shè)有中間轉(zhuǎn)移容器,且中間 反應(yīng)容器均與盛放氮?dú)獾难b置相連。這樣,可以首先將每批次所需量 的反應(yīng)溶液通過步進(jìn)電機(jī)移入相應(yīng)的中轉(zhuǎn)容器,然后,再用氮?dú)鈱⒅?轉(zhuǎn)容器中的溶液壓入反應(yīng)容器中,確保了每次加入的液體能全部被轉(zhuǎn) 移到反應(yīng)容器中,減少了反應(yīng)溶液在轉(zhuǎn)移管線上的殘留造成的浪費(fèi), 同時(shí)減少了轉(zhuǎn)移管線上的殘留液體對(duì)親核反應(yīng)的影響。
本發(fā)明合成設(shè)備中的加熱裝置位于反應(yīng)容器下方,由電機(jī)和可上
下移動(dòng)的電加熱塊組成;電加熱塊頂部與反應(yīng)容器相應(yīng)的位置上設(shè)有 與反應(yīng)容器大小和形狀相應(yīng)的開槽。
電加熱塊被提前加熱至所需溫度,需要時(shí),只需將其提升到反應(yīng) 容器下方即可,從而保證加熱的迅速實(shí)現(xiàn),減小加熱所需時(shí)間、提高 生產(chǎn)效率。其開槽結(jié)構(gòu),保證了從多個(gè)角度同時(shí)對(duì)反應(yīng)容器加熱,同
樣也可以減小加熱時(shí)間、提高生產(chǎn)效率。尤其是,這種固定反應(yīng)容器, 上下移動(dòng)加熱裝置的設(shè)置,使對(duì)反應(yīng)容器的密封變得容易實(shí)現(xiàn)。
附圖1為本發(fā)明設(shè)備一個(gè)具體實(shí)施方式
的組成示意圖。 圖中,1、 2、 3-中轉(zhuǎn)瓶,4-盛放含碳酸鉀的^.2.2乙腈溶液的容 器,5-盛放無水乙腈的容器,6-盛放三氟甘露糖無水乙腈溶液的容器, 7-注射器,8-盛放水的容器,9-反應(yīng)容器,10-電加熱塊,11-電機(jī),12-盛放NaOH的注射器,13-—進(jìn)六出閥,14-收集裝置,15-冷卻裝置, 16-第一C-18柱,17-IC-H柱,18陽Al203柱,19-第二 C-18柱,20國收 集瓶,21-廢液瓶,22-氮?dú)猓?3-調(diào)節(jié)閥,24-單向閥,25-QMA柱, 26-回旋加速器;V0 Vll-閥門。
下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作更具體的描述。
具體實(shí)施例方式
一種18F-FDG的自動(dòng)化合成設(shè)備,如附圖所示。其中,盛放K2.2.2 溶液的容器4與中轉(zhuǎn)瓶1相連通,盛放無水乙腈的容器5與中轉(zhuǎn)瓶2 相連通,盛放三氟甘露糖無水乙腈溶液的容器6與中轉(zhuǎn)瓶3相連通。 盛放含碳酸鉀的K2.2.2乙腈溶液的容器4、盛放無水乙腈的容器5, 和盛放三氟甘露糖無水乙腈溶液的容器6通稱為盛放反應(yīng)溶液的容 器。中轉(zhuǎn)瓶1、 2、 3分別通過二位六通閥V0、和三進(jìn)一出閥VI、 V2、 V3及相應(yīng)的管路與反應(yīng)容器9相連通,且均與盛放氮?dú)獾难b置 相連。閥V0的一個(gè)進(jìn)口端與回旋加速器26出口相通,能夠使來自 于回旋加速器26的"F通過。在閥V0與閥V1間的管路上設(shè)有一個(gè) QMA柱25,用于捕捉來自于回旋加速器26的"F。注射器7以及盛 放水的容器8均與三通閥V8的進(jìn)口相連通,三通閥V8與三通闊V7
連通,三通閥V7另外兩個(gè)口中的一個(gè)通過兩通閥V5與反應(yīng)容器9 相連通,另一個(gè)口則與三通閥V4的一個(gè)進(jìn)口相通。三通閥V4的另 一個(gè)進(jìn)口與盛放氮?dú)獾娜萜?2相連通,出口與三通閥V9的進(jìn)口相
連通,在氮?dú)膺M(jìn)入閥V4的管路上設(shè)有調(diào)節(jié)閥23和單向閥24。
三通閥V9出口通過一進(jìn)六出閥13與六套收集裝置14相通。每 一套收集裝置依次包括第一 C-18柱16、三通閥Vll、 IC-H柱17、 八1203柱18、第二C-18柱19、無菌濾膜和收集瓶20。
反應(yīng)容器9還依次與二通閥V6、三通閥V10相連通,其中閥 V10另外兩個(gè)口分別與氮?dú)夂痛髿庀嗤ā?br>
盛放反應(yīng)溶液的容器4、 5、 6,注射器7,以及盛放NaOH的注 射器12上均設(shè)有步進(jìn)電機(jī)。盛放在注射器12中的NaOH溶液可在步 進(jìn)電機(jī)的控制下通過三通閥V9被移入收集裝置14的第一 C-18柱16 上進(jìn)行水解反應(yīng),盛放在容器8中的水可通過注射器中轉(zhuǎn),被注射器 7上的步進(jìn)電機(jī)可控的轉(zhuǎn)移至閥門V7中,盛放在容器4、 5、 6中的 反應(yīng)溶液可在相應(yīng)步進(jìn)電機(jī)的控制下轉(zhuǎn)移到相應(yīng)的中轉(zhuǎn)瓶1、2、3中, 并進(jìn)而通過相應(yīng)的閥門在氮?dú)庾饔孟卤灰迫敕磻?yīng)容器9內(nèi)。
所說的加熱裝置由一個(gè)電加熱塊IO和電機(jī)11組成,位于反應(yīng)容 器9的下方。整個(gè)加熱裝置可在電機(jī)11控制下上下移動(dòng)。電加熱塊 10頂部中間位置開有凹槽,該凹槽大小及形狀與反應(yīng)容器9相應(yīng)。 在對(duì)反應(yīng)容器9加熱時(shí),通過電機(jī)11將電加熱塊10提升,使反應(yīng)容 器進(jìn)入其凹槽中,以便減小加熱所用時(shí)間,提高合成速度。
冷卻裝置15可以是任何結(jié)構(gòu),如風(fēng)冷裝置,只要能夠盡快使反 應(yīng)容器冷卻即可。
下面通過舉例的方式對(duì)使用本發(fā)明設(shè)備生產(chǎn)18F-FDG的具體操 作加以詳細(xì)說明。
(1) .由回旋加速器26產(chǎn)生的18F由氮?dú)廨d帶經(jīng)閥V0被QMA 柱25捕獲;
(2) .利用步進(jìn)電機(jī)將容器4內(nèi)的1.5ml含碳酸鉀的K2.2.2的乙 腈溶液加入到中轉(zhuǎn)瓶1中,打開閥V0、 VI,用氮?dú)鈱⒑妓徕浀?1^.2.2乙腈溶液從中轉(zhuǎn)瓶1中壓出,經(jīng)閥V0,將QMA柱25上吸附
的18F離子淋洗下來進(jìn)入反應(yīng)容器9;
(3) .經(jīng)閥V4、 V7、 V5向反應(yīng)容器9內(nèi)通入氮?dú)?,并打開閥 V6、閥VIO,使反應(yīng)容器9與空氣連通;將預(yù)先加熱到IO(TC以上的 電加熱塊10提升至靠近反應(yīng)容器9,加熱使乙腈和水共沸至干;
(4) .利用步進(jìn)電機(jī)將容器5內(nèi)2ml無水乙腈轉(zhuǎn)移到中轉(zhuǎn)瓶2 中,打開閥門V2,用氮?dú)鈱⒅修D(zhuǎn)瓶2中無水乙腈加到反應(yīng)容器9中, 繼續(xù)加熱至反應(yīng)容器內(nèi)9液體蒸發(fā)完畢;
(5) .下移電加熱塊10,并通過冷卻裝置15冷卻反應(yīng)容器9, 利用步進(jìn)電機(jī)將容器6內(nèi)lml三氟甘露糖無水乙腈溶液轉(zhuǎn)移到中轉(zhuǎn)瓶 3中,打開閥V3,用氮?dú)鈱⑷事短且译嫒芤恨D(zhuǎn)移到反應(yīng)容器9 中;關(guān)閉閥V6,并使閥V5處于關(guān)閉狀態(tài),從而將反應(yīng)容器9封閉, 將預(yù)先加熱至IO(TC以上的電加熱塊IO上移,進(jìn)行親核反應(yīng);
(6) .待反應(yīng)完畢,將電加熱塊下移,冷卻反應(yīng)容器9,利用步 進(jìn)電機(jī)從容器8內(nèi)抽取30ml水轉(zhuǎn)移到注射器7中;
(7) .通過閥V8、 V7和V5,將注射器7中的10ml水移至反 應(yīng)容器9,打開閥VIO、 V6,用氮?dú)鈱⒎磻?yīng)容器9中的混合液通過閥 V5、 V7、 V4、 V9和一進(jìn)六出閥13轉(zhuǎn)移到第一套收集裝置的第一 C-18 柱上。此時(shí),中間體被吸附在C-18柱上,廢液通過閥V11的一個(gè)出 口進(jìn)入廢液瓶21;
(8) .重復(fù)步驟(7)操作,用注射器7內(nèi)10ml水沖洗上述第一 C誦18柱;
(9) .打開閥V9與注射器12相連的進(jìn)液口、第一套收集裝置 閥Vll的另一個(gè)出口,利用步進(jìn)電機(jī)將注射器12內(nèi)2mol/L的NaOH 溶液lml加入到第一套收集裝置的第一 C-18柱上,對(duì)中間體進(jìn)行水
(10) .用步進(jìn)電機(jī)將注射器7中最后10ml水通過閥V8、 V7、 V4、 V9,以及一進(jìn)六出閥13移入第一套收集裝置第一 C-18柱16上, 再依次流經(jīng)后面的IC-H柱17、 "203柱18、第二 C-18柱19純化。 最終,產(chǎn)品"F-FDG經(jīng)無菌濾膜進(jìn)入收集瓶20。
上述操作中,步驟(3)、 (5)中的加熱溫度在100 12(TC為宜。
利用上述裝置和操作,制備一批最終產(chǎn)品18F-FDG ,生產(chǎn)過程小 于23分鐘,合成效率大于60% (不衰減校正)。
上述操作即完成一個(gè)批次的合成。如果需要再一次合成,只需將 中間體首先轉(zhuǎn)移至第二套收集裝置的第一 C-18柱上,其余操作完全 相同,但在兩次操作的間隙,需要用乙腈和水對(duì)反應(yīng)容器進(jìn)行清洗。 在最初原溶液足夠的情況下,利用上述實(shí)施方式的方法和設(shè)備共可以 進(jìn)行六批次合成。
根據(jù)本發(fā)明的原理, 一次裝料后進(jìn)行生產(chǎn)的批次、收集裝置可以 根據(jù)需要設(shè)置成任意數(shù)量,只要與一進(jìn)多出閥相對(duì)應(yīng)即可,如與一進(jìn) 三出閥想對(duì)應(yīng)的三套收集裝置,即可進(jìn)行三批次的生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種18F-FDG自動(dòng)化合成方法,包括如下步驟(1)采用含碳酸鉀的K2.2.2乙腈溶液洗脫18F-,在100~120℃溫度下煮沸洗脫溶液至干;(2)冷卻,加入三氟甘露糖無水乙腈溶液;(3)在密閉條件下,將含有18F-的三氟甘露糖無水乙腈溶液加熱,直到親核反應(yīng)結(jié)束;(4)冷卻,收集反應(yīng)產(chǎn)物,并進(jìn)行水解、洗脫和純化處理;其特征在于步驟(1)、(2)中反應(yīng)溶液的加入根據(jù)需要分批次進(jìn)行;相應(yīng)的,步驟(4)中反應(yīng)產(chǎn)物的收集,以及水解、洗脫和純化處理也分批次進(jìn)行;且還包括在各反應(yīng)批次之間用無水乙腈和水對(duì)反應(yīng)容器進(jìn)行清洗的操作。
2. 如權(quán)利要求1所述的18F-FDG自動(dòng)化合成方法,其特征在于: 步驟(3)中的加熱溫度為100~120°C。
3. —種"F-FDG自動(dòng)化合成設(shè)備,包括盛放反應(yīng)溶液的容器、反 應(yīng)容器、加熱裝置、產(chǎn)品收集裝置,其中,盛放反應(yīng)溶液的容器分別 通過管路和閥門與反應(yīng)容器相通,且在盛放含碳酸鉀的K2.2.2乙腈 溶液的容器與反應(yīng)容器之間的管路上設(shè)有QMA柱;反應(yīng)容器通過相 應(yīng)的管路和閥門與產(chǎn)品收集裝置相通,該管路在反應(yīng)容器內(nèi)伸入底 部,且該管路還通過閥門與盛放氮?dú)獾难b置相通;反應(yīng)容器還通過另 一管路和相應(yīng)閥門與空氣和/或氮?dú)庀嗤?,該管路在反?yīng)容器內(nèi)伸入 反應(yīng)容器的頂端;加熱裝置位于反應(yīng)容器下部;其特征在于盛放反 應(yīng)溶液的容器均與步進(jìn)電機(jī)相連;在反應(yīng)容器與收集裝置之間的管路 上靠近收集裝置的一端設(shè)有一進(jìn)多出閥,且產(chǎn)品收集裝置也有相應(yīng)的 多套。
4. 如權(quán)利要求3所述的18F-FDG自動(dòng)化合成設(shè)備,其特征在于 在每一個(gè)盛放反應(yīng)溶液的容器與反應(yīng)容器之間的管路上均設(shè)有中間 轉(zhuǎn)移容器。
5. 如權(quán)利要求3或4所述的18F-FDG自動(dòng)化合成設(shè)備,其特征 在于所說的加熱裝置由電機(jī)和可上下移動(dòng)的電加熱塊組成;電加熱 塊頂部與反應(yīng)容器相應(yīng)的位置上設(shè)有與反應(yīng)容器大小和形狀相應(yīng)的 開槽。
6.如權(quán)利要求3或4所述的18F-FDG自動(dòng)化合成設(shè)備,其特征 在于從一進(jìn)多出閥末端開始,每套收集裝置依次包括第一C-18柱、 三通閥、IC畫H柱、Al203柱、第二C-18柱、無菌濾膜和收集瓶。
全文摘要
<sup>18</sup>F-FDG自動(dòng)化合成方法及設(shè)備,涉及通過親核反應(yīng)制備<sup>18</sup>F-FDG。本發(fā)明中,盛放反應(yīng)溶液的容器通過閥門和管路與反應(yīng)容器相通,反應(yīng)溶液在步進(jìn)電機(jī)控制下,可根據(jù)需要分批加入反應(yīng)容器,反應(yīng)容器通過管路和一進(jìn)多出閥與多套產(chǎn)品收集裝置連通,通過此一進(jìn)多出閥,可以將反應(yīng)容器內(nèi)產(chǎn)品移入各收集裝置。所述方法可以使親核反應(yīng)進(jìn)行時(shí)密閉反應(yīng)容器中100~120℃條件下,從而使除水和親核反應(yīng)共用一套加熱裝置。所述設(shè)備可實(shí)現(xiàn)一次裝料,多次合成;所述方法使加熱裝置得到簡(jiǎn)化。本發(fā)明主要用于放射性藥物的一次裝料、分批生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K51/02GK101104627SQ20071012991
公開日2008年1月16日 申請(qǐng)日期2007年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月20日
發(fā)明者于生民, 彤 周, 張錦明, 田嘉禾 申請(qǐng)人:張錦明;周 彤