專利名稱：：茋氧代酸或其鹽在制備降血脂藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及芪氧代酸類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，尤其涉及該化合物在制備降血脂藥物中的用途。
背景技術(shù)：
：中國專利CN1546455A公開了一類新型的白藜蘆醇衍生物及其制備方法，該專利所述新型白藜蘆醇衍生物包括白藜蘆醇和/或虎杖苷衍生的賞氧代酸以及芪氧代酸酯系列化合物，并且公開了此類化合物的抗血栓活性。本發(fā)明進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，其所述芪氧代酸化合物具有良好的降血脂作用，證明其降血脂活性與其PPARa受體激活作用機(jī)制相關(guān)，由此發(fā)現(xiàn)此類化合物在治療和/或預(yù)防高脂血癥、動脈粥樣硬化及其相關(guān)的高血壓、冠心病、腦中風(fēng)等疾病中具有重要的潛在應(yīng)用價(jià)值。鑒于中國專利CN1546455A所述新型芪氧代酸類化合物是本發(fā)明所述用途的基礎(chǔ)，因此該專利公開全文作為參考文獻(xiàn)結(jié)合于本說明書中。高脂血癥是一種常見的心血管疾病，主要是由于血脂代謝紊亂引起的，在臨床上常表現(xiàn)為高膽固醇血癥(TC升高)，高甘油三酯血癥(TG升高)或二者兼有。血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)和肝臟TC、TG水平是反映機(jī)體脂質(zhì)代謝的常用指標(biāo)，其與動脈硬化以及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有緊密的聯(lián)系。由血脂異常，如高低密度脂蛋白膽固醇血癥、高甘油三脂血癥、尤其低高密度脂蛋白膽固醇血癥引起的血管疾病，如外周血管疾病、冠心病、中風(fēng)疾病、血管再狹窄等血管疾病，成為嚴(yán)重威脅人類健康的危險(xiǎn)因素。因?yàn)楦咧Y主要表現(xiàn)為高膽固醇血癥(TC升高)，高甘油三酯血癥(TG升高)或二者兼有，故，降低血清總膽固醇或甘油三酯是治療和預(yù)防高脂血癥的重要方法。動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的機(jī)制研究一直是心血管疾病研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)。脂質(zhì)代謝異常是AS獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。循證醫(yī)學(xué)的結(jié)果顯示高甘油三酯(TG)，高低密度脂蛋白(LDL)與臨床心血管事件發(fā)生率密切相關(guān)。國外大病例數(shù)的流行病學(xué)調(diào)查.如"Stockholm"前瞻性研究證實(shí)血TG增高也是男、女患者發(fā)生心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。"PROCAM"和"Hdsink"心臟研究結(jié)果表明，高TG、低HDL-C、高LDL-C對冠心病事件發(fā)生的危險(xiǎn)性增高2倍多。PPAR即過氧化物酶體增殖物激活型受體(peroxisomeprolifemtoractivatedreceptors,PPARs)，是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，與高血脂癥有著密切的關(guān)系。PPARa是PPARs的一個亞型。PPARa與AS的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，血脂代謝中，富含TG的脂蛋白參與形成AS?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)PPARci在巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞中的表達(dá)能減少炎癥因子的產(chǎn)生，在血管內(nèi)皮有抗炎作用。PPARct配體貝特類在臨床觀察上己明確能延緩AS損傷的進(jìn)程。對PPARa合成配體，降脂藥貝特類進(jìn)行的二項(xiàng)國際多中心臨床試驗(yàn)VA-HIT試驗(yàn)顯示PPARa激活劑能顯著降低CHD危險(xiǎn)；BECAIT也顯示它延緩了冠狀動脈動脈粥樣(atherosclorosis，AS)硬化斑塊的進(jìn)展，降低青年男性心肌梗死存活者心臟病事件的發(fā)生，顯示了該制劑能形成不易發(fā)生AS的血脂譜。PPARa是脂質(zhì)、脂肪酸、脂蛋白代謝的調(diào)節(jié)因子，參與脂質(zhì)代謝的許多過程(1)增加人肝臟脂蛋白酯酶的活性；(2)通過上調(diào)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和脂肪酸移位酶，增加乙酰輔酶A合成酶的表達(dá)，刺激脂肪酸的攝入和向脂酰輔酶A的轉(zhuǎn)化，通過誘導(dǎo)肌肉和肝臟特異性肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶I的表達(dá)而調(diào)控脂肪酸向線粒體的轉(zhuǎn)運(yùn)；(3)調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶、脂肪酸催化酶的表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸卩-氧化過程而達(dá)到降低脂肪酸和TG合成的作用；(4)參與許多載脂蛋白的調(diào)節(jié)；(5)PPARa激活物誘導(dǎo)肝細(xì)胞Apo-AI、All基因表達(dá)，升高血液HDL水平；(6)增加Apo-AE和LDL基因表達(dá)，加速血液富含TG的脂蛋白如乳糜微粒及VLDL分解代謝，降低血TG水平。眾所周知的降血脂藥物貝特類(如氯貝特，苯扎貝特，環(huán)丙貝特等)即是PPARa的合成配體，臨床上廣泛用于治療高甘油三酯血癥和混合型高酯血癥。PPARa受體激活劑可通過PPARa激活作用降低血清脂質(zhì)水平，進(jìn)而產(chǎn)生預(yù)防和/或治療動脈粥樣硬化的作用。由于高血脂是動脈粥樣硬化肇始危險(xiǎn)因子之一，高血脂、動脈粥樣硬化可引發(fā)多種心血管疾病，故PPARa受體激活劑又可進(jìn)一步用于預(yù)防和/或治療動脈粥硬化相關(guān)性疾病，例如高脂血癥、高血壓、腦中風(fēng)等臨床病癥。本發(fā)明的一個目的在于在提供芪氧代酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備降血脂藥物中的用途，所述氧代酸為式(I)化合物-式中，Ri為H、CH2COOH或C(CH3)2COOH，R2為H、CH2COOH、C(CH3)2C00H或葡萄糖基，R3為H、CH2C00H或C(CH3)2COOH，并且R!、R3不同時為H。式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括與其羧基成鹽的堿金屬鹽和/或堿土金屬鹽和/或有機(jī)銨鹽。中國專利CN1546455A公開了式(I)化合物在抗血栓形成方面生理學(xué)活性和潛在應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明人現(xiàn)已驚奇發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所述化合物具有PPARa激活作用。高血脂是動脈粥樣硬化的最重要的肇始危險(xiǎn)因子之一。如本發(fā)明背景所述，PPARa是脂質(zhì)、脂肪酸、脂蛋白代謝的調(diào)節(jié)因子，PPARa受體激活劑可通過PPARa激活作用降低血清脂質(zhì)水平，對血清甘油三酯水平的調(diào)節(jié)作用尤為重要，因此，PPARa受體激活劑可以通過血脂調(diào)節(jié)機(jī)制產(chǎn)生預(yù)防和/或治療動脈粥樣硬化的作用。本發(fā)明進(jìn)一步通過在體實(shí)驗(yàn)動物病理模型證實(shí)，式(I)化合物具有顯著的降血脂作用，其降低血清甘油三酯(TG)水平的作用尤為顯著；此外，式(I)化合物對血清總膽固醇(TC)也具有顯著的降低作用，能夠有效抑制高血脂動物模型之動脈粥樣硬化斑塊的形成。
發(fā)明內(nèi)容高血脂、動脈粥樣硬化可引發(fā)多種心血管疾病，例如高脂血癥、高血壓、腦中風(fēng)等臨床病癥。顯然，PPARa受體激活劑在預(yù)防和/或治療這些動脈粥硬化相關(guān)性疾病中具有重要的潛在應(yīng)用價(jià)值。由此，本發(fā)明的目的之一在于在提供式(I)芪氧代酸在制備降血脂藥物中的用途。本發(fā)明中，優(yōu)選的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括下述各具體化合物化合物l:HOCOCH20^^^^白藜蘆醇-3,4',5-三-0-乙酸^"YJ"AJ^"^WHOCOCH20化合物2:NaOCOCH20白藜蘆醇-3，4，,5-三-0-乙酸鈉)^"VJ"^J^"G"^GGWa化合物3:虎杖苷-4',<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>:-o-乙酸化合物4:虎杖苷-4'，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>化合物5:白藜戸醇-3，4',<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>-o-二甲乙酸,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>優(yōu)選的式(I)所示芪氧代酸的鹽為其鈉鹽和/或鉀鹽。本發(fā)明人對式(I)化合物進(jìn)行的PPARa受體激動活性檢測以及高血脂實(shí)驗(yàn)動物降血脂量效關(guān)系實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，以成人計(jì)，本發(fā)明所述式(I)化合物或其鹽降血脂作用的合適的有效給藥劑量可以是約每日lpM10mM;其中優(yōu)選的有效給藥劑量為約每日5pMlmM;更優(yōu)選的有效給藥劑量為約每日50fxM500jaM。本發(fā)明進(jìn)一步涉及含式(I)化合物的藥用組合物的新用途，即，所述藥用組合物可用作治療和預(yù)防高血脂、動脈粥樣硬化、高血壓、腦中風(fēng)以及脂肪肝等疾病的藥物。由此，本發(fā)明的另一個目的在于在提供含有式(I)芪氧代酸的藥物組合物在制備降血脂藥物中的用途，所述降血脂藥物可用于治療和/或預(yù)防高脂血癥、動脈粥樣硬化、高血壓、腦中風(fēng)以及脂肪肝等臨床病癥。該藥物組合物含有治療和/或預(yù)防劑有效量的式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的輔料，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括但不限于藥用載體、矯味劑、助流劑、潤滑劑等本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員熟知的藥用輔料。優(yōu)選地，該藥物組合物單位制劑中含有約0.25pM1mM量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。該藥物組合物可以經(jīng)口給藥，也可以通過胃腸外途徑給藥，其制劑劑型可以是口服片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口服溶液和或混懸液等，也可以是胃腸外給藥的注射用溶液、混懸液等。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，式(I)所示芪氧代酸可以容易地制備成藥學(xué)上可接受的鹽，例如堿金屬鹽、堿土金屬鹽、有機(jī)氨鹽等，因此，本發(fā)明所述式(I)化合物以及含式(I)化合物的藥用組合物的范圍包括其藥學(xué)上可接受的鹽以及含有這些藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。顯然，本發(fā)明所述芪氧代酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以及其藥物組合物在制備降血脂藥物中的用途包括顯著降低血清總膽固醇和/或甘油三酯水平，尤其是顯著降低血清甘油三酯水平，臨床上應(yīng)用于治療和/或預(yù)防高甘油三酯血癥和/或高膽固醇血脂癥，優(yōu)選用于治療和/或預(yù)防高甘油三酯血癥。本發(fā)明所述式(I)化合物具有PPARa激活作用，已知PPARa受體激活劑可通過PPARa激活作用降低血清脂質(zhì)水平，進(jìn)而產(chǎn)生預(yù)防和/或治療動脈粥樣硬化的作用，因此可用于預(yù)防和/或治療動脈粥硬化相關(guān)性疾病，例如高脂血癥、高血壓、腦中風(fēng)、脂肪肝、代謝綜合癥等。顯然，由于PPARa受體激活是本發(fā)明所述式(I)化合物的主要藥效機(jī)制，對于混合型高脂血癥以及其它特定的遺傳性高脂血癥，式(I)化合物與其它降血脂藥物如他汀類、煙酸類、樹脂類等藥物聯(lián)用可能會產(chǎn)生更好的治療效應(yīng)，因此式(I)化合物還可以與其它降血脂聯(lián)合用藥來治療高血脂以及與高血脂、動脈粥樣硬化相關(guān)的心血管疾病。聯(lián)合用藥可以分別順次或同時給藥，也可以以復(fù)方制劑形式給藥，用藥時可根據(jù)特定的疾病情況調(diào)整給藥劑量。本發(fā)明的范圍包括式(I)化合物在制備聯(lián)用(I)化合物和其它降血脂藥物的復(fù)方藥物中的用途。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1對PPARs受體的激活作用PPARs是核受體超家族成員，參與脂肪細(xì)胞分化、脂代謝調(diào)節(jié)等重要的生理過程。PPARct主要存在于與脂肪酸分解代謝密切相關(guān)的組織中，包括肝臟、腎臟、心臟以及肌肉中。目前認(rèn)為，PPARa在肝臟脂代謝中發(fā)揮重要作用。1.材料與藥品化合物l，白藜蘆醇-3，4，，5-三-0-乙酸；化合物2，白藜蘆醇-3，4，，5-三-0-乙酸鈉；化合物3，虎杖苷-4，,5-二-0-乙酸；化合物4，虎杖苷-4，，5-二-0-乙酸鈉；化合物5，白藜蘆醇-3,4，，5-三-0-二甲乙酸；化合物6，白藜蘆醇-3，4，，5-三-0-二甲乙酸鈉；化合物7，虎杖苷-4，,5-二-0-二甲代乙酸；化合物8，虎杖苷-4，，5-二-0-二甲代乙酸鈉；化合物9，白藜蘆醇-3,4，-二-0-二甲乙酸；化合物IO，虎杖苷-4，-二甲乙酸上述化合物由海王藥業(yè)技術(shù)中心化學(xué)合成室根據(jù)CN1546455A所述方法制備，化合物純度均不低于95%。2.實(shí)驗(yàn)方法原理熒光素酶報(bào)告基因系統(tǒng)分析化合物激活RXR/PPARa異二聚體活性的激活作用。該分析方法構(gòu)建了一個報(bào)告基因質(zhì)粒，將核受體DNA結(jié)合序列(NRE)插到熒光素酶基因的上游，使熒光素酶基因的表達(dá)受到核受體的控制。該報(bào)告基因質(zhì)粒與核受體被同時轉(zhuǎn)入培養(yǎng)細(xì)胞，將受試化合物以不同濃度加入培養(yǎng)基，檢測發(fā)光強(qiáng)度計(jì)算受試化合物對核受體的激活強(qiáng)度(當(dāng)核受體被激活時，激活的受體可誘導(dǎo)熒光素酶基因表達(dá)，而熒光素酶的產(chǎn)量可通過其發(fā)光底物檢測)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果以轉(zhuǎn)染內(nèi)參質(zhì)粒進(jìn)行矯正。檢測本實(shí)驗(yàn)中觀察了樣品在6種不同濃度條件下對PPARct受體的激活情況。分析計(jì)算半數(shù)有效濃度EC50(產(chǎn)生50%最大激活效應(yīng)的受試物濃度)3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物l-10對PPARa受體均有顯著漠《活作用，其ECso如表1所示<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)施例2小鼠降脂試驗(yàn)1.材料與藥品化合物l(白藜蘆醇-3，4，，5-三-0-乙酸)白色粉末狀，含量98.71%，由深圳海王藥業(yè)有限公司技術(shù)中心化學(xué)合成室合成?；衔?(白藜蘆醇-3,4，，5-三-0-二甲乙酸)白色粉末狀，含量95.8%，由深圳海王藥業(yè)有限公司技術(shù)中心化學(xué)合成室合成。洛伐他汀(陽性對照藥)白色粉末，市售原料藥。2.方法KM小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分組(1)正常對照組；(2)模型對照組；(36)化合物1之40.5、13.5、4.5、1.5mg/kg劑量給藥組；(710)化合物5之45、15、5、1.7mg/kg劑量給藥組；(11)洛伐他汀陽性對照組。除正常對照組進(jìn)行基礎(chǔ)飼料喂飼外，其它各組動物均以高脂飲食造模將10%膽固醇、20%豬油、2%膽鹽、1%丙基硫氧嘧啶、10%蔗糖等高脂材料用15%吐溫-80、5%丙二醇配成乳劑。造模小鼠上午灌服高脂乳劑0.5ml/只，下午給予各受試藥0.2ml/10g?？瞻缀湍Ｐ徒M給予溶劑對照。連續(xù)造模、給藥14天后，停止造模，繼續(xù)給藥7天，停藥后次日取血，測血清TC(總甘油三酯)、TG(總膽固醇)。3.數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均以7士s(均值士標(biāo)準(zhǔn)差)表示。用t檢驗(yàn)比較組間差異的顯著性。4.試驗(yàn)結(jié)果表2結(jié)果，小鼠造模后，血清TC、TG顯著升高。陽性對照洛伐他丁可顯著降低高脂模型動物的TG,同時對TC也呈降低趨勢?；衔飈各給藥組顯示出良好的降血脂作用，降TC的作用顯著，對顯著升高的血清TG也呈現(xiàn)出良好的降低作用，其中，4.540.5mg/kg給藥組血清TC、TG與模型組比較有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?；衔?同樣顯示出良好的降血脂活性，在近似等摩爾給藥劑量下，其降血脂活性較化合物1略強(qiáng)。表2化合物1和化合物5對高脂模型小鼠血清總膽固醇的影響(11=12，義±力<table>complextableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)施例3鵪鶉降脂及抗動脈粥樣硬化作用1.藥物化合物l(白藜蘆醇-3,4，，5-三-0-乙酸)白色粉末狀，含量98.71%，由深圳海王藥業(yè)有限公司技術(shù)中心化學(xué)合成室合成?；衔?(白藜蘆醇-3，4，，5-三-0-二甲乙酸)白色粉末狀，含量95.8%，由深圳海王藥業(yè)有限公司技術(shù)中心化學(xué)合成室合成。洛伐他汀(陽性對照藥)白色粉末，市售原料藥。3.試驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)動物鵪鶉，雄性，體重110士15g，每組動物分籠詞養(yǎng)在40x30x20cm3竹籠內(nèi)。膽固醇顆粒及高脂飼料配方膽固醇豬油蛋黃粉丙基硫氧嘧啶基礎(chǔ)飼料為0.12:12:12:0.004:76。為了保證每只動物能準(zhǔn)確攝入膽固醇，將膽固醇36g與丙基硫氧嘧啶1.2g加面粉和水做成面團(tuán)，充分揉勻，均分做成300粒小丸，粒/只/天，即鵪鶉每天攝入膽固醇120mg，丙基硫氧嘧啶4mg。豬油及蛋黃粉按比例加入基礎(chǔ)飼料中，12g/只/天。受試藥分別按給藥劑量、動物體重，每周給藥總量稱取，加入淀粉作賦型劑，制成藥丸口服。連續(xù)造模(4周)及給藥(4周)共八周。觀察指標(biāo)及檢測時間造模的同時給藥，給藥后八周從鵪鴉右翅前臂靜脈處取血，測定血清中TC、TG、LDL-C、HDL-C含量。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，處死動物，剖取主動脈、頭臂動脈，10%中性福爾馬林固定。取固定后的主動脈、頭臂動脈各橫切兩小段，自來水沖洗12h后常規(guī)脫水、包埋，HE染色，Verhooff氏法染彈力纖維，觀察主動脈、頭臂動脈血管壁及內(nèi)膜的病變情況。觀察指標(biāo)包括(1)檢測頭臂動脈內(nèi)膜厚度；(2)內(nèi)膜泡沫細(xì)胞分級計(jì)分O級(O分)--內(nèi)膜光滑完整；1級(1分)-內(nèi)膜有散在泡沫細(xì)胞，多半僅位于膜下或內(nèi)膜表面;2級(2分)-泡沫細(xì)胞增多，灶性或彌漫性分布整個內(nèi)膜，可有少量浸潤中層；3級(3分)-細(xì)胞外脂質(zhì)聚集增加，有數(shù)量不等的細(xì)胞外脂質(zhì)核出現(xiàn)，可有少量纖維和平滑肌細(xì)胞增生。6.數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均以7土s(均值士標(biāo)準(zhǔn)差)表示。用t檢驗(yàn)比較組間差異的顯著性。7.試驗(yàn)結(jié)果(1)對高脂模型鵪鶉血清TC的影響表3所示結(jié)果表明，模型組與正常組比較，TG、LDL明顯升高。陽性對照藥洛伐他丁顯著降低TC和LDL-C，對TG僅有降低作用趨勢；化合物1和化合物5各劑量組有顯著降低鵪鷯高脂模型血清TC、LDL-C作用，其強(qiáng)度弱于洛伐他丁，而降TG作用做強(qiáng)于洛伐他丁，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義。(2)對高脂模型鵪鶉頭臂動脈內(nèi)膜病變的影響表4所示結(jié)果表明，高脂模型鵪鶉可見頭臂內(nèi)膜增厚，內(nèi)膜泡沫浸潤顯著，具有典型的動脈粥樣硬化表征。試驗(yàn)劑量下的洛伐他丁和化合物l、化合物5均能顯著抑制高脂模型鵪鵓的血管內(nèi)膜增厚；減輕血管內(nèi)膜下的泡沫細(xì)胞浸潤，減輕動脈粥樣硬化癥狀。表3化合物1和化合物5對高脂模型鵪鶉血清TC、TG的影響(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>與模型對照組比較*P<0.05表4化合物1和化合物5對鵪鶉高血脂模型頭臂動脈內(nèi)膜病變的影響(n=10)組另IJ劑量內(nèi)膜厚度內(nèi)膜泡沫細(xì)胞分級mg/kgOm)012p值正常對照—37.7±9.6*10000承模型對照—59.3±10.81432—洛伐他汀7.544.2±6.9*7210承化合物12043.2±6.9*8200承46.7±9.5*5410化合物52039.67±6.5*8110承545.9±7.3*5500*與模型對照組比較*P<0.0實(shí)施例4化合物1(白藜蘆醇-3，4，,5-三-0-乙酸)片劑制備下列成分以常規(guī)方法混合并制備成每片含10mg化合物1的片劑1000片?；衔飈10g乳糖120g淀粉50g硬脂酸鎂0.5g羧甲基纖維素鈣"g合計(jì)漁5g化合物1以合適的藥篩過篩并與乳糖、淀粉混合直至形成均一的混合物。加入適量的水并將粉末制粒。干燥后，將此顆粒過篩并與其余賦形劑混合。然后將所得顆粒壓制成所需形狀的片劑。其它含量的片劑可以通過改變活性化合物和賦形劑的比例或壓片重量而制備。權(quán)利要求1、式(I)所示的芪氧代酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備降血脂藥物中的用途其中R1為H、CH2COOH或C(CH3)2COOH，R2為H、CH2COOH、C(CH3)2COOH或葡萄糖基，R3為H、CH2COOH或C(CH3)2COOH，并且R1和R3不同時為H。2、權(quán)利要求l所述的用途，其中所述式(I)化合物藥學(xué)上可接受的鹽為與其羧基成鹽的堿金屬鹽和/或堿土金屬鹽和/或有機(jī)銨鹽。3、權(quán)利要求2所述的用途，其中所述式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽和/或鉀鹽。4、權(quán)利要求l所述的用途，其中所述式(I)化合物為白藜蘆醇-3,4，，5-三-O-乙酸，結(jié)構(gòu)式為<formula>seeoriginaldocumentpage2</formula>5、權(quán)利要求l所述的用途，其中所述式(I)化合物為白藜蘆醇-3，4'，5-三-O-二甲乙酸，結(jié)構(gòu)式為<formula>seeoriginaldocumentpage2</formula>6、權(quán)利要求1所述的用途，所述降血脂為顯著降低血清甘油三酯和/或總膽固醇水平。7、權(quán)利要求1所述的用途，所述降血脂藥用于預(yù)防和/或治療高脂血癥。8、權(quán)利要求1所述的用途，所述降血脂藥用于預(yù)防和/或治療動脈粥樣硬化。9、權(quán)利要求1所述的用途，所述降血脂藥用于預(yù)防和/或治療與動脈粥樣硬化相關(guān)的高血壓、冠心病、腦中風(fēng)。10、含有權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物在制備降血脂藥物中的用途。11、權(quán)利要求10所述的用途，所述藥物組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的輔料。12、權(quán)利要求10所述的用途，其所述藥物組合物單位制劑中含有0.25^MlmM的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。13、權(quán)利要求10所述的用途，所述降血脂為顯著降低血清甘油三酯和/或總膽固醇水平。14、權(quán)利要求10所述的用途，所述降血脂藥物用于預(yù)防和/或治療高脂血癥。15、權(quán)利要求10所述的用途，所述降血脂藥物用于預(yù)防和/或治療動脈粥樣硬化。16、權(quán)利要求10所述的用途，所述降血脂藥物用于預(yù)防和/或治療動脈粥樣硬化相關(guān)的高血壓、冠心病、腦中風(fēng)。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的茋氧代酸類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備降血脂藥物中的新用途，其中R₁為H、CH₂COOH或C(CH₃)₂COOH，R₂為H、CH₂COOH、C(CH₃)₂COOH或葡萄糖基，R₃為H、CH₂COOH或C(CH₃)₂COOH，并且R₁和R₃不同時為H。所述降血脂是指降低血清甘油三酯、總膽固醇，降低LDL膽固醇水平以及升高HDL膽固醇水平，降血脂藥物在臨床上用于治療和/或預(yù)防高血脂、高膽固醇、脂肪肝和抗動脈粥樣硬化等疾病的藥物。文檔編號A61K31/194GK101199500SQ20071012441公開日2008年6月18日申請日期2007年11月8日優(yōu)先權(quán)日2007年11月8日發(fā)明者嚴(yán)啟新,琳于,馮漢林,勤葉,周玉平,田唐,暉康,曾偉珍,丹朱,兵王,石忠峰,焰薛,趙金華,紅陳,黃傳貴申請人:深圳海王藥業(yè)有限公司