專利名稱：一種藥物的雙層芯滲透泵片的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制造技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種藥物的雙層芯滲透泵片的制 備方法。
技術(shù)背景Raj an K Verma, Divi Murali Krishna禾口 Sanjay Garg (Journal of Controlled Release, 2002， 79:7-27)，以及Giancarlo Santus和Richard W Baker (Journal of Controlled Release,1995，35:l-21)對滲透泵片的原理和發(fā)展過程做了比較詳細(xì)的 綜述。莊越等(實(shí)用藥物制劑技術(shù)，北京人民衛(wèi)生出版社，1999)對壓片機(jī)做了介紹。滲透泵片直接利用滲透壓差為動力控制藥物勻速釋放，是迄今為止最理想 的一種口服控釋制劑，具有許多優(yōu)點(diǎn)，比如，(l)勻速釋放藥物，維持血藥濃度 穩(wěn)定，減少藥物毒副作用；(2)作用時間長，實(shí)現(xiàn)每天一次給藥，減少頻繁給藥 的不便；G)體內(nèi)和體外釋藥結(jié)果一致，不受胃腸道酸度及其蠕動的影響；4)經(jīng)濟(jì)價值高等。早期的滲透泵片是單層芯滲透泵片， 一般由水溶性藥物片芯、半透性高分 子包衣和釋藥孔構(gòu)成。當(dāng)與水接觸后,水經(jīng)擴(kuò)散透過包衣進(jìn)入其內(nèi)部，溶解片芯生 成藥物溶液，隨之產(chǎn)生內(nèi)外滲透壓差。在滲透壓差的驅(qū)動下，水經(jīng)包衣不斷地進(jìn) 入其內(nèi)部產(chǎn)生靜壓力。此靜壓力驅(qū)使藥物溶液從釋藥孔向外釋放。由于藥物的 溶解速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于水的滲透速度,滲透泵片內(nèi)部的溶液濃度恒定為藥物的飽和溶 解度，滲透泵片內(nèi)、外滲透壓差基本穩(wěn)定，藥物釋放勻速進(jìn)行，直至其內(nèi)部的 固態(tài)藥物完全溶解消失，僅剩下內(nèi)含藥物溶液的包衣時為止。包衣既控制水的 透過速度，又維持滲透泵片的形狀?，F(xiàn)有的化學(xué)藥中1/3以上的難溶于水。這些藥物自身產(chǎn)生的滲透壓低，雖然 添加滲透劑能解決滲透壓問題，但固態(tài)的藥物粉末趨于向下沉降，很難用普通 的單層芯滲透泵片原理控制其釋放。中國發(fā)明專利CN 1823742A公開了一種用 帶針沖頭壓制帶孔單層片芯再包衣制備單層芯滲透泵片的方法。該單層芯滲透 泵片的片芯中引入了增稠劑，以滲透-懸浮共同作用機(jī)理控制難溶性藥物的釋放。與單層芯滲透泵片相比，雙層芯滲透泵片由于具有推動層，能夠更加完全 地釋放藥物，且釋藥勻速性更好。但是，在現(xiàn)有雙層芯滲透泵片制備過程中，
一般需要使用具有藥物層辨識功能的激光打孔機(jī)，工藝復(fù)雜且成本很高。激光 打孔機(jī)價格昂貴，進(jìn)口的每臺耗資百萬美元以上，國產(chǎn)的也需數(shù)百萬元人民幣。 另外，國產(chǎn)打孔設(shè)備的性能尚需完善，打孔速度尚待提高。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種藥物的雙層芯滲透泵片的制備方法。 一種雙層芯滲透泵片的制備方法包括如下步驟1) 將1 100重量份藥物或藥物固體分散體與過100目篩的1 150重量份 滲透劑、1 150重量份增稠劑、0.1 200重量份填充劑混合均勻，加入0.1 50 重量份粘合劑濕法制粒，在烘箱中55 65度烘干，整粒，加入0.1 30重量份 潤滑劑，得到藥物層片芯物料，藥物在藥物固體分散體中的重量百分比為10 70%;2) 將過100目篩的1 150重量份滲透劑、1 150重量份膨脹劑、0.1 200 重量份填充劑混合均勻，加入0.1 50重量份粘合劑濕法制粒，在烘箱中55 65度烘干，整粒，加入0.1 30重量份潤滑劑得到推動層片芯物料；3) 用沖頭帶有鋼針的壓片機(jī)將上述藥物層片芯物料和推動層片芯物料壓制 成雙層片芯，雙層片芯由藥物層和推動層組成，藥物層具有凹孔，雙層片芯硬 度30 20N;4) 用包衣液在包衣鍋內(nèi)將上述帶凹孔的雙層片芯包衣制成包衣片，將包衣 片放入烘箱中，經(jīng)45 50度干燥16 24小時除去殘留溶媒即得雙層芯滲透泵 片，包衣厚度為50 300微米，包衣液的制備方法為將10 100重量份半透 性高分子材料、0.1 40重量份增塑劑、0.1 40重量份滲透率調(diào)節(jié)劑溶解在1000 體積份溶媒中。另一種藥物的雙層芯滲透泵片的制備方法包括如下步驟1) 將1 100重量份藥物或藥物固體分散體與過100目篩的1 150重量份 滲透劑、1 150重量份增稠劑、0.1 200重量份填充劑、0.1 50重量份粘合劑、 0.1 30重量份潤滑劑混合均勻，得到藥物層片芯物料，藥物在藥物固體分散體 中的重量百分比為10 70%;2) 將過100目篩的1 150重量份滲透劑、1 150重量份膨脹劑、0.1 200 重量份填充劑、0.1 50重量份粘合劑、0.1 30重量份潤滑劑混合均勻，得到 推動層片芯物料；3) 用沖頭帶有鋼針的壓片機(jī)將上述藥物層片芯物料和推動層片芯物料干法 壓制成雙層片芯，雙層片芯由藥物層和推動層組成，藥物層具有凹孔，雙層片
芯硬度30 120N;4)用包衣液在包衣鍋內(nèi)將上述帶凹孔的雙層片芯包衣制成包衣片，將包衣 片放入烘箱中，經(jīng)45 50度干燥16 24小時除去殘留溶媒即得雙層芯滲透泵 片，包衣厚度為50 300微米；包衣液的制備方法為將10 100重量份半透 性高分子材料、0.1 40重量份增塑劑、0.1 40重量份滲透率調(diào)節(jié)劑溶解在1000體積份溶媒中。 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)-1) 本發(fā)明免去了雙層芯滲透泵片包衣后的打孔過程及激光打孔機(jī)，既簡化 工藝，又降低成本，非常有利于工業(yè)化生產(chǎn)；2) 運(yùn)用本發(fā)明制備的滲透泵片，可以克服普通制劑服用次數(shù)多、血藥濃度 波動大的缺點(diǎn)，達(dá)到每天服用l次，維持血藥濃度穩(wěn)定的效果。


圖1是本發(fā)明壓片機(jī)的上沖頭的結(jié)構(gòu)示意圖； 圖2是本發(fā)明的帶凹孔雙層片芯的結(jié)構(gòu)示意圖 圖3是本發(fā)明的帶凹孔雙層片芯包衣前、后的結(jié)構(gòu)示意圖； 圖4是按本發(fā)明制成的硝苯地平雙層芯滲透泵片的體外釋藥曲線示意圖。
具體實(shí)施方式
一種雙層芯滲透泵片的制備方法包括如下步驟1) 將1 100重量份藥物或藥物固體分散體與過100目篩的1 150重量份 滲透劑、1 150重量份增稠劑、0.1 200重量份填充劑混合均勻，加入0.1 50 重量份粘合劑濕法制粒，在烘箱中55 65度烘干，整粒，加入0.1 30重量份 潤滑劑，得到藥物層片芯物料，藥物在藥物固體分散體中的重量百分比為10 70%;2) 將過100目篩的1 150重量份滲透劑、1 150重量份膨脹劑、0.1 200 重量份填充劑混合均勻，加入0.1 50重量份粘合劑濕法制粒，在烘箱中55 65度烘干，整粒，加入0.1 30重量份潤滑劑得到推動層片芯物料，粘合劑用 水或醇作為溶媒；3) 用沖頭1帶有鋼針2的壓片機(jī)將上述藥物層片芯物料和推動層片芯物料 壓制成雙層片芯，雙層片芯由藥物層4和推動層5組成，藥物層具有凹孔3，雙 層片芯硬度30 120N;4) 用包衣液在包衣鍋內(nèi)將上述帶凹孔的雙層片芯包衣制成包衣片，將包衣 片放入烘箱中，經(jīng)45 50度干燥16 24小時除去殘留溶媒即得雙層芯滲透泵
片，包衣厚度為50 300微米，包衣液的制備方法為將10 100重量份半透 性高分子材料、0.1 40重量份增塑劑、0.1 40重量份滲透率調(diào)節(jié)劑溶解在1000 體積份溶媒中。雙層片芯的凹孔在包衣過程中未被包覆的部分即為滲透泵片的藥物釋放通 道；即使凹孔全被包覆，但凹孔附近也會因存在包覆弱點(diǎn)，在滲透泵片與水接 觸從外部吸進(jìn)水造成內(nèi)部靜壓力上升時，凹孔處的包衣出現(xiàn)裂縫而成為釋藥通道。所述的藥物為化學(xué)藥或中藥單體。粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、糊精、羥丙 基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚氧化乙烯。固體分散體的載體材料為聚乙 二醇、聚乙烯吡咯垸酮、泊洛沙姆或吐溫；滲透劑為鹽或糖；增稠劑為聚氧化 乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羥乙基纖維素； 填充劑為乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇或微晶纖維素；潤滑劑為硬酯酸鎂、硬酯 酸鈣或滑石粉；膨脹劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化 乙烯或羥丙基甲基纖維素；半透性高分子材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、鄰 苯二甲酸醋酸纖維素或(甲基)丙烯酸(共聚)樹脂的一種或多種；增塑劑為聚乙二 醇、三醋酸甘油酯或鄰苯二甲酸酯；滲透率調(diào)節(jié)劑為聚乙二醇、三醋酸甘油酯、 羥丙基甲基纖維素、鹽或糖；溶媒為有機(jī)溶劑或水。壓片機(jī)的上沖頭1內(nèi)凹面的中心或中心附近帶有一枚鋼針2，鋼針的直徑為 0.2 3mm，鋼f十的長度為0.2 6mm。另一種藥物的雙層芯滲透泵片的制備方法包括如下步驟1) 將1 100重量份藥物或藥物固體分散體與過100目篩的1 150重量份 滲透劑、1 150重量份增稠劑、0.1 200重量份填充劑、0.1 50重量份粘合劑、 0.1 30重量份潤滑劑混合均勻，得到藥物層片芯物料，藥物在藥物固體分散體 中的重量百分比為10 70%;2) 將過100 H篩的1 150重量份滲透劑、1 150重量份膨脹劑、0.1 200 重量份填充劑、0.1 50重量份粘合劑、0.1 30重量份潤滑劑混合均勻，得到 推動層片芯物料；3) 用沖頭1帶有鋼針2的壓片機(jī)將上述藥物層片芯物料和推動層片芯物料 干法壓制成雙層片芯，雙層片芯由藥物層4和推動層5組成，藥物層具有凹孔3， 雙層片芯硬度30 120N;4) 用包衣液在包衣鍋內(nèi)將上述帶凹孔的雙層片芯包衣制成包衣片，將包衣 片放入烘箱中，經(jīng)45 50度干燥16 24小時除去殘留溶媒即得雙層芯滲透泵
片，包衣厚度為50 300微米；包衣液的制備方法為將10 100重量份半透性高分子材料、0.1 40重量份增塑劑、0.1 40重量份滲透率調(diào)節(jié)劑溶解在1000 體積份溶媒中。所述的藥物為化學(xué)藥或中藥單體。固體分散體的基材為聚乙二醇、聚乙烯 吡咯垸酮、泊洛沙姆或吐溫；滲透劑為鹽或糖；增稠劑為聚氧化乙烯、聚乙烯 吡咯垸酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羥乙基纖維素；填充劑為乳 糖、蔗糖、淀粉、甘露醇或微晶纖維素；粘合劑為微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉； 潤滑劑為硬酯酸鎂、硬酯酸鈣或滑石粉；膨脹劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián) 聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素；半透性高分子材料為醋酸 纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素或(甲基)丙烯酸(共聚)樹脂的一種 或多種；增塑劑為聚乙二醇、二醋酸甘油酯或鄰苯二甲酸酯；滲透率調(diào)節(jié)劑為 聚乙二醇、三醋酸甘油酯、羥丙基甲基纖維素、糖或鹽；溶媒為有機(jī)溶劑或水。壓片機(jī)的上沖頭1內(nèi)凹面的中心或中心附近帶有一枚鋼針2，鋼針的直徑為 0.2 3mm，鋼針的長度為0.2 6mm。實(shí)施例1將難溶性藥物硝苯地平30 g與過100目篩的氯化鈉60 g,聚乙烯吡咯烷酮80 g,淀粉8g混合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)的聚乙烯吡咯垸酮的水溶液制軟材，過 16目篩制粒，放入烘箱在60度下經(jīng)24小時千燥，再經(jīng)14目篩整粒，加入1% 重量分?jǐn)?shù)硬脂酸鎂得到藥物層片芯物料。將過100目篩的羧甲基纖維素鈉鹽50g， 氯化鈉50 g,淀粉6 g混合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制 軟材，過16目篩制粒，放入烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥，再經(jīng)14目篩整粒， 加入1%重量分?jǐn)?shù)硬脂酸鎂制得推動層片芯物料。用上沖頭帶有鋼針的壓片機(jī)將 藥物層和推動層片芯物料壓制成雙層片芯1000片，片芯硬度80 100N，藥物 層中央帶有直徑lmm，深1.5mm的凹孔。稱取乙基纖維素30g,聚乙二醇9g,溶入1000mL的95%體積分?jǐn)?shù)乙醇中制成 包衣液。在包衣鍋內(nèi)用包衣液將片芯進(jìn)行包衣，包衣后放入烘箱中，經(jīng)45 50 度千燥16 24小時除去殘留溶媒即得滲透泵片，包衣厚度120微米。按《中國 藥典》2005版規(guī)定測定藥物的體外釋放度，得到釋藥曲線圖4。由圖4可見， 所制滲透泵片能夠在長達(dá)24小時的范圍內(nèi)比較勻速地釋放硝苯地平。實(shí)施例2將含有難溶性藥物硝苯地平的硝苯地平-泊洛沙姆188固體分散體(硝苯地 平重量[O]百分比為50%) 60 g與過100目篩的氯化鈉40g,聚氧乙烯吡咯烷酮50g,微晶纖維素10g混合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)的聚乙烯吡咯垸酮的水溶液制軟材，過16目篩制粒，放入烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥，再經(jīng)14目篩整粒， 加入1%重量分?jǐn)?shù)硬脂酸鎂得到藥物層片芯物料。將過100目篩的羧甲基纖維素 鈉鹽50g，氯化鈉50g，微晶纖維素40g混合均勻后，用10°/。重量分?jǐn)?shù)聚乙烯吡 咯烷酮的水溶液制軟材，過16目篩制粒，放入烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥， 再經(jīng)14目篩整粒，加入1%重量分?jǐn)?shù)硬脂酸鎂得到推動層片芯物料。用上沖頭 帶有鋼針的壓片機(jī)將藥物層和推動層片芯物料壓制成雙層片芯1000片，片芯硬 度80 100N，藥物層中央帶有直徑lmm，深1.5mm的凹孔。稱取乙基纖維素30g,聚乙二醇9g,溶入1000mL的95%體積分?jǐn)?shù)乙醇中制成 包衣液。在包衣鍋內(nèi)用包衣液將片芯進(jìn)行包衣，包衣后放入烘箱中，經(jīng)45 50 度干燥16 24小時除去殘留溶媒即得滲透泵片，包衣厚度140微米。所制滲透 泵片能夠在長達(dá)24小時的范圍內(nèi)比較勻速地釋放硝苯地平。實(shí)施例3將難溶性藥物硝苯地平30 g與過100目篩的氯化鈉60 g，聚乙烯吡咯烷酮80 g,淀粉8g混合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制軟材，過 16目篩制粒，放入烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥，再經(jīng)14目篩整粒，加入1% 重量分?jǐn)?shù)硬脂酸鎂得到藥物層片芯物料。將過100目篩的羧甲基纖維素鈉鹽50 g， 氯化鈉50 g,淀粉6 g混合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制 軟材，過16目篩制粒，放入烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥，再經(jīng)14目篩整粒， 加入1%重量分?jǐn)?shù)硬脂酸鎂得到推動層片芯物料。用上沖頭帶有鋼針的壓片機(jī)將 藥物層和推動層片芯物料壓制成雙層片芯1000片，片芯硬度80 100N,藥物 層中央帶有直徑lmm，深1.5mm的凹孔。稱取丙烯酸聚合物EudragitRSlOO 20g， Eudragit RL100 5g,聚乙二醇5g ，氯化 鈉lg溶入1000mL的95%乙醇中制成包衣液。在包衣鍋內(nèi)用包衣液將片芯進(jìn)行 包衣，包衣后放入烘箱中，經(jīng)45 50度干燥16 24小時除去殘留溶媒即得滲 透泵片，包衣厚度160微米。所制滲透泵片能夠在長達(dá)24小時的范圍內(nèi)比較勻 速地釋放硝苯地平實(shí)施例4將難溶性藥物硝苯地平30 g與過100目篩的氯化鈉50 g,聚乙烯吡咯烷酮70 g,微晶纖維素25g，硬脂酸鎂lg混合均勻得到干法壓片用藥物層片芯物料。將 過100目篩的羧甲基纖維素鈉鹽50 g,氯化鈉50 g,微晶纖維素25 g，硬脂酸鎂lg 混合均勻得到干法壓片用推動層片芯物料。用上沖頭帶有鋼針的壓片機(jī)將藥物
層和推動層片芯物料壓制成雙層片芯1000片，片芯硬度S0 100N，藥物層中 央帶有直徑1 mm，深1.5 mm的凹孔。稱取乙基纖維素30g,聚乙二醇9g，溶入1000mL的95%體積分?jǐn)?shù)乙醇中制成 包衣液。在包衣鍋內(nèi)用包衣液將片芯進(jìn)行包衣，包衣后放入烘箱中，經(jīng)45 50 度干燥16 24小時除去殘留溶媒即得滲透泵片，包衣厚度140微米。所制滲透 泵片能夠在長達(dá)24小時的范圍內(nèi)比較勻速地釋放硝苯地平。:難溶性藥物阿替洛爾25 g與過100目篩的氯化鉀55 g,聚氧化乙烯60 g, 淀粉10g混合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制軟材，過 16目篩制粒，放入烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥，再經(jīng)14目篩整粒，加入1% 重量分?jǐn)?shù)硬脂酸鎂得到藥物層片芯物料。將過100目篩的羧甲基纖維素鈉鹽70 g, 氯化鉀50 g,淀粉30 g混合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制 軟材，過16目篩制粒，放入烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥，再經(jīng)14目篩整粒， 加入1%重量分?jǐn)?shù)硬脂酸鎂得到推動層片芯物料。用上沖頭帶有鋼針的壓片機(jī)將 藥物層和推動層片芯物料壓制成雙層片芯1000片，片芯硬度30 50N，藥物層 中央帶有直徑l.lmm，深1.5mm的凹孔。稱取乙基纖維素30g,聚乙二醇9g,溶入1000mL的95%體積分?jǐn)?shù)乙醇中制成 包衣液。在包衣鍋內(nèi)用包衣液將片芯進(jìn)行包衣，包衣后放入烘箱中，經(jīng)45 50 度干燥16 24小時除去殘留溶媒即得滲透泵片，包衣厚度200微米。所制滲透 泵片能夠在長達(dá)24小時的范圍內(nèi)比較勻速地釋放阿替洛爾。實(shí)施例6將含有難溶性藥物齊墩果酸的齊墩果酸-泊洛沙姆188固體分散體(齊墩果 酸重量含量50%) 60 g與過100目篩的氯化鈉50g,聚氧化乙烯60 g,淀粉10g混 合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)的聚氧化乙烯水溶液制軟材，過16目篩制粒，放入 烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥，再經(jīng)14目篩整粒，加入1。/。重量分?jǐn)?shù)硬脂酸鎂 得到藥物層片芯物料。將過IOO目篩的羧甲基纖維素鈉鹽50g，氯化鈉50g，淀粉 10g混合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)的聚氧化乙烯水溶液制軟材，過16目篩制粒， 放入烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥，再經(jīng)14目篩整粒，加入1%重量分?jǐn)?shù)硬脂 酸鎂得到推動層片芯物料。用上沖頭帶有鋼針的壓片機(jī)將藥物層和推動層片芯 物料壓制成雙層片芯1000片，片芯硬度30 50N，藥物層中央帶有直徑lmm， 深1.5mm的凹孔。稱取乙基纖維素30g,聚乙二醇12g，溶入1000mL的95%體積分?jǐn)?shù)乙醇中制成包衣液。在包衣鍋內(nèi)用包衣液將片芯進(jìn)行包衣，包衣后放入烘箱中，經(jīng)45 50度干燥16 24小時除去殘留溶媒即得滲透泵片，包衣厚度170微米。所制滲 透泵片能夠在長達(dá)24小時的范圍內(nèi)比較勻速地釋放齊墩果酸。 實(shí)施例7將含有難溶性藥物齊墩果酸的齊墩果酸-聚乙烯吡咯烷酮-吐溫80固體分散 體(重量比l: 1: 0.2) 66 g與過100目篩的氯化鈉50g，聚氧化乙烯60 g,淀粉 10g混合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制軟材，過16目 篩制粒，放入烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥，再經(jīng)14目篩整粒，加入1%重量 分?jǐn)?shù)硬脂酸鎂得到藥物層片芯物料。將過100目篩的羧甲基纖維素鈉鹽50 g,氯 化鈉50 g,淀粉10 g混合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)聚乙烯吡咯垸酮的水溶液制軟 材，過16目篩制粒，放入烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥，再經(jīng)14目篩整粒， 加入1%重量分?jǐn)?shù)硬脂酸鎂得到推動層片芯物料。用上沖頭帶有鋼針的壓片機(jī)將 藥物層和推動層片芯物料壓制成雙層片芯1000片，片芯硬度80 100N，藥物 層中央帶有直徑lmm，深1.5mm的凹孔。稱取乙基纖維素30g,聚乙二醇12g，溶入1000mL的95%體積分?jǐn)?shù)乙醇中制 成包衣液。在包衣鍋內(nèi)用包衣液將片芯進(jìn)行包衣，包衣后放入烘箱中，經(jīng)45 50度干燥16 24小時除去殘留溶媒即得滲透泵片，包衣厚度160微米。所制滲 透泵片能夠在長達(dá)24小時的范圍內(nèi)比較勻速地釋放齊墩果酸。實(shí)施例8將難溶性藥物鹽酸哌唑嗪2.5g與過100目篩的氯化鈉50g，聚氧化乙烯60 g， 淀粉30g，乳糖7.5g混合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)的聚乙烯吡咯垸酮的水溶液 制軟材，過16目篩制粒，放入烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥，再經(jīng)14目篩整 粒，加入1%重量分?jǐn)?shù)滑石粉得到藥物層片芯物料。將過IOO目篩的羥丙基甲基 纖維素60 g,氯化鈉50 g,淀粉30 g混合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)聚乙烯吡咯烷酮 的水溶液制軟材，過16目篩制粒，放入烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥，再經(jīng)14 目篩整粒，加入1%重量分?jǐn)?shù)滑石粉得到推動層片芯物料。用上沖頭帶有鋼針的 壓片機(jī)將藥物層和推動層片芯物料壓制成雙層片芯1000片，片芯硬度30 50N， 藥物層中央帶有直徑1 mm，深1.5 mm的凹孔。稱取乙基纖維素30g,聚乙二醇12g，溶入1000mL的95%體積分?jǐn)?shù)乙醇中制 成包衣液。在包衣鍋內(nèi)用包衣液將片芯進(jìn)行包衣，包衣后放入烘箱中，經(jīng)45 50度干燥16 24小時除去殘留溶媒即得滲透泵片，包衣厚度170微米。所制滲 透泵片能夠在長達(dá)24小時的范圍內(nèi)比較勻速地釋放鹽酸哌唑嗪。
實(shí)施例9將難溶性藥物格列吡嗪5g與過100目篩的氯化鈉50g,聚乙烯吡咯烷酮60 g, 淀粉20g，乳糖15g混合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)的聚乙烯吡咯垸酮的水溶液制 軟材，過16目篩制粒，放入烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥，再經(jīng)14目篩整粒， 加入1%重量分?jǐn)?shù)硬脂酸鎂得到藥物層片芯物料。將過100目篩的聚氧化乙烯60 g,氯化鈉50 g,淀粉30 g混合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)聚乙烯吡咯烷酮的水溶液 制軟材，過16目篩制粒，放入烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥，再經(jīng)14目篩整 粒，加入1%重量分?jǐn)?shù)硬脂酸鎂得到推動層片芯物料。用上沖頭帶有鋼針的壓片 機(jī)將藥物層和推動層片芯物料壓制成雙層片芯1000片，片芯硬度30 50N，藥 物層中央帶有直徑1.2mm，深1.8mm的凹孔。稱取乙基纖維素30g，聚乙二醇12g,溶入1000mL的95%體積分?jǐn)?shù)乙醇中制 成包衣液。在包衣鍋內(nèi)用包衣液將片芯進(jìn)行包衣，包衣后放入烘箱中，經(jīng)45 50度干燥16 24小時除去殘留溶媒即得滲透泵片，包衣厚度180微米。所制滲 透泵片能夠在長達(dá)24小時的范圍內(nèi)比較勻速地釋放格列吡嗪。實(shí)施例10將難溶性中藥單體葛根素50g與過100目篩的氯化鈉50g,聚乙烯吡咯垸酮 60g,淀粉10g混合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)的聚乙烯吡咯垸酮的水溶液制軟材， 過16目篩制粒，放入烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥，再經(jīng)14目篩整粒，加入 1%重量分?jǐn)?shù)硬脂酸鎂得到藥物層片芯物料。將過100目篩的交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉60 g,氯化鈉50 g,淀粉20 g混合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)聚乙烯吡咯垸酮的水 溶液制軟材，過16目篩制粒，放入烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥，再經(jīng)14目 篩整粒，加入1%重量分?jǐn)?shù)硬脂酸鎂得到推動層片芯物料。用上沖頭帶有鋼針的 壓片機(jī)將藥物層和推動層片芯物料壓制成雙層片芯1000片，片芯硬度80 IOON，藥物層中央帶有直徑lmm，深1.5mm的凹孔。稱取乙基纖維素30g,聚乙二醇12g，溶入1000mL的95%體積分?jǐn)?shù)乙醇中制 成包衣液。在包衣鍋內(nèi)用包衣液將片芯進(jìn)行包衣，包衣后放入烘箱中，經(jīng)45 50度干燥16 24小時除去殘留溶媒即得滲透泵片，包衣厚度170微米。所制滲 透泵片能夠在長達(dá)24小時的范圍內(nèi)比較勻速地釋放葛根素。實(shí)施例11將水溶性藥物鹽酸青藤堿120g與過100目篩的氯化鈉20g，聚乙烯吡咯烷酮 40 g,甘露醇10g混合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制軟 材，過16目篩制粒，放入烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥，再經(jīng)14目篩整粒，
加入1%重量分?jǐn)?shù)硬脂酸鎂得到藥物層片芯物料。將過100目篩的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉60 g,氯化鈉40 g，淀粉20 g混合均勻后，用10%重量分?jǐn)?shù)聚乙烯吡咯烷酮 的水溶液制軟材，過16目篩制粒，放入烘箱在60度下經(jīng)24小時干燥，再經(jīng)14 目篩整粒，加入1%重量分?jǐn)?shù)硬脂酸鎂得到推動層片芯物料。用上沖頭帶有鋼針 的壓片機(jī)將壓片用藥物層和推動層片芯物料壓制成雙層片芯1000片，片芯硬度 80 100N，藥物層中央帶有直徑lmm，深1.5mm的凹孔。稱取醋酸纖維素40g,聚乙二醇8 g，三乙酸甘油酯2g,溶入1000mL丙酮中 制成包衣液。在包衣鍋內(nèi)用包衣液將片芯進(jìn)行包衣，包衣后放入烘箱中，經(jīng)45 50度干燥16 24小時除去殘留溶媒即得滲透泵片，包衣厚度170微米。所制滲 透泵片能夠在長達(dá)24小時的范圍內(nèi)比較勻速地釋放鹽酸青藤堿。
權(quán)利要求
1.一種雙層芯滲透泵片的制備方法，其特征在于包括如下步驟1)將1～100重量份藥物或藥物固體分散體與過100目篩的1～150重量份滲透劑、1～150重量份增稠劑、0.1～200重量份填充劑混合均勻，加入0.1～50重量份粘合劑濕法制粒，在烘箱中55～65度烘干，整粒，加入0.1～30重量份潤滑劑，得到藥物層片芯物料，藥物在藥物固體分散體中的重量百分比為10～70％；2)將過100目篩的1～150重量份滲透劑、1～150重量份膨脹劑、0.1～200重量份填充劑混合均勻，加入0.1～50重量份粘合劑濕法制粒，在烘箱中55～65度烘干，整粒，加入0.1～30重量份潤滑劑得到推動層片芯物料；3)用沖頭(1)帶有鋼針(2)的壓片機(jī)將上述藥物層片芯物料和推動層片芯物料壓制成雙層片芯，雙層片芯由藥物層(4)和推動層(5)組成，藥物層具有凹孔(3)，雙層片芯硬度30～120N；4)用包衣液在包衣鍋內(nèi)將上述帶凹孔的雙層片芯包衣制成包衣片，將包衣片放入烘箱中，經(jīng)45～50度干燥16～24小時除去殘留溶媒即得雙層芯滲透泵片，包衣厚度為50～300微米，包衣液的制備方法為將10～100重量份半透性高分子材料、0.1～40重量份增塑劑、0.1～40重量份滲透率調(diào)節(jié)劑溶解在1000體積份溶媒中。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物的雙層芯滲透泵片的制備方法，其特征 在于所述的藥物為化學(xué)藥或中藥單體。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物的雙層芯滲透泵片的制備方法，其特征 在于所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、糊精、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維 素鈉或聚氧化乙烯。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種藥物的雙層芯滲透泵片的制備方法，其特征 在于所述的固體分散體的載體材料為聚乙二醇、聚乙烯吡咯垸酮、泊洛沙姆或 吐溫；滲透劑為鹽或糖；增稠劑為聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基 纖維素、羧甲基纖維素鈉或羥乙基纖維素；填充劑為乳糖、蔗糖、淀粉、甘露 醇或微晶纖維素；潤滑劑為硬酯酸鎂、硬酯酸鈣或滑石粉；膨脹劑為交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯或羥丙基甲基纖維素；半透性 高分子材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素或(甲基)丙烯酸 (共聚)樹脂的一種或多種；增塑劑為聚乙二醇、三醋酸甘油酯或鄰苯二甲酸酯； 滲透率調(diào)節(jié)劑為聚乙二醇、三醋酸甘油酯、羥丙基甲基纖維素、鹽或糖；溶媒 為有機(jī)溶劑或水。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物的雙層芯滲透泵片的制備方法，其特征在于所述的壓片機(jī)的上沖頭(1)內(nèi)凹面的中心或中心附近帶有一枚鋼針(2)，鋼針 的直徑為0.2 3mm，鋼針的長度為0.2 6mm。
6、 —種藥物的雙層芯滲透泵片的制備方法，其特征在于包括如下步驟1) 將1 100重量份藥物或藥物固體分散體與過100目篩的1 150重量份 滲透劑、1 150重量份增稠劑、0.1 200重量份填充劑、0.1 50重量份粘合劑、 0.1 30重量份潤滑劑混合均勻，得到藥物層片芯物料，藥物在藥物固體分散體 中的重量百分比為10 70%;2) 將過100目篩的1 150重量份滲透劑、1 150重量份膨脹劑、0.1 200 重量份填充劑、0.1 50重量份粘合劑、0.1 30重量份潤滑劑混合均勻，得到 推動層片芯物料；3) 用沖頭(1)帶有鋼針(2)的壓片機(jī)將上述藥物層片芯物料和推動層片 芯物料干法壓制成雙層片芯，雙層片芯由藥物層(4)和推動層(5)組成，藥 物層具有凹孔(3)，雙層片芯硬度30 120N;4) 用包衣液在包衣鍋內(nèi)將上述帶凹孔的雙層片芯包衣制成包衣片，將包衣 片放入烘箱中，經(jīng)45 50度干燥16 24小時除去殘留溶媒即得雙層芯滲透泵 片，包衣厚度為50 300微米；包衣液的制備方法為將10 100重量份半透 性高分子材料、0.1 40重量份增塑劑、0.1 40重量份滲透率調(diào)節(jié)劑溶解在1000 體積份溶媒中。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種藥物的雙層芯滲透泵片的制備方法，其特征 在于所述的藥物為化學(xué)藥或中藥單體。
8、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種藥物的雙層芯滲透泵片的制備方法，其特征 在于所述的粘合劑為微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉。
9、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種藥物的雙層芯滲透泵片的制備方法，其特征 在于所述的固體分散體的基材為聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆或吐溫; 滲透劑為鹽或糖；增稠劑為聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、 羧甲基纖維素鈉或羥乙基纖維素；填充劑為乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇或微晶 纖維素；粘合劑為微晶纖維素或預(yù)膠化淀粉；潤滑劑為硬酯酸鎂、硬酯酸鈣或 滑石粉；膨脹劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯或 羥丙基甲基纖維素；半透性高分子材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲 酸醋酸纖維素或(甲基)丙烯酸(共聚)樹脂的一種或多種；增塑劑為聚乙二醇、三 醋酸甘油酯或鄰苯二甲酸酯；滲透率調(diào)節(jié)劑為聚乙二醇、三醋酸甘油酯、羥丙 基甲基纖維素、糖或鹽；溶媒為有機(jī)溶劑或水。
10、根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種藥物的雙層芯滲透泵片的制備方法，其特 征在于所述的壓片機(jī)的上沖頭(1)內(nèi)凹面的中心或中心附近帶有一枚鋼針(2)，鋼 針的直徑為0.2 3mm，鋼針的長度為0.2 6mm。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物的雙層芯滲透泵片的制備方法。藥物或藥物固體分散體與滲透劑、增稠劑和填充劑混合均勻，加入粘合劑制軟材并制粒，烘干后加入潤滑劑得到藥物層片芯物料。將滲透劑、膨脹劑和填充劑混合均勻，加入粘合劑制軟材并制粒，烘干后加入潤滑劑得到推動層片芯物料。將藥物層和推動層片芯物料用帶針沖頭的壓片機(jī)壓制出藥物層帶凹孔的雙層片芯。用含有半透性高分子的包衣液在包衣鍋內(nèi)將上述帶凹孔的雙層片芯包衣制成包衣片，烘干得到雙層芯滲透泵片。本發(fā)明制備的雙層芯滲透泵片可近似于零級釋放藥物。本發(fā)明可以免去目前雙層芯滲透泵片生產(chǎn)中必需的包衣后的打孔過程，省去昂貴的激光打孔機(jī)，從而簡化工藝，降低成本，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/24GK101152158SQ200710070930
公開日2008年4月2日 申請日期2007年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月21日
發(fā)明者劉龍孝, 靖 陳 申請人:浙江大學(xué)