專利名稱：一類具有鎮(zhèn)靜活性的含1,3,4－噁二唑雜環(huán)的豆腐果甙新藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是對(duì)具有鎮(zhèn)靜、催眠活性的植物活性單體豆腐果甙進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到一系列療效更好的豆腐果甙的衍生物。
背景技術(shù)：
豆腐果苷A即4-甲酰苯基-β-D-吡喃阿洛糖苷(4-fornylphenl-β-D-Allosupranoside)是陳維新等在Liebigs.Ann.Chem.，1981，(10)中首次報(bào)道從我國云南山龍眼科植物蘿卜樹(Helicia NilagiricaBeed，異名Helicia Erratica Hook)的果實(shí)中提取出的有效成分，其結(jié)構(gòu)如(A)所示 目前，將豆腐果苷A做為制劑的報(bào)道較多，且以申請(qǐng)專利。在公開號(hào)為CN1535690中，報(bào)道了豆腐果苷軟膠囊及其制備方法；公開號(hào)為CN1535691中提供一種豆腐果苷粉針劑及其制備方法；公開號(hào)為CN1586494中公開了一種適用于緩解神經(jīng)官能癥的頭痛、頭昏及睡眠障礙，輔助治療原發(fā)性頭痛的豆腐果苷口腔崩解片；公開號(hào)為CN1596903中提供一種豆腐果苷軟膠囊；公開號(hào)為CN1640410中公開了一種豆腐果苷膠囊；公開號(hào)為CN1478482中提供了一種采用緩、控釋技術(shù)制得豆腐果素的緩、控釋制劑；公開號(hào)為CN1454600中提供了一種神衰果素速釋片劑及其制備方法。
已有很多關(guān)于豆腐果苷A藥理作用的報(bào)道。如陳肇熙等“豆腐果甙鎮(zhèn)痛作用的初步探討”(《第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)》，1985，5[3])；沙靜姝等“新藥評(píng)價(jià)豆腐果甙(昆明神衰果素)”(《藥學(xué)通報(bào)》，1987，22[1])；鐘裕國等“”(《四川醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》，1984，15[1])劉蘋等“豆腐果苷對(duì)大鼠仔代的早期神經(jīng)行為毒性”(《中成藥》，2002，24[4])；湯甫琴等“神衰果素片治療神經(jīng)衰弱癥候群的臨床觀察”(《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》，1998，18[3])；李健等“豆腐果甙的神經(jīng)行為致畸效應(yīng)”(《衛(wèi)生毒理學(xué)雜志》，2001，15[2])；韓喻美等“中藥對(duì)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的影響”(《江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》，1996，36[1])。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是以豆腐果苷為先導(dǎo)化合物，對(duì)其結(jié)構(gòu)修飾從而合成新衍生物。
本發(fā)明以豆腐果苷A為先導(dǎo)化合物，對(duì)其結(jié)構(gòu)修飾合成的化合物，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示 其中，式(I)中Ar可以是a，Ph-b，p-NO2Ph-c，p-ClPh-d，p-NH2Ph-e，p-CH3Ph- 在以式(A)結(jié)構(gòu)的豆腐果苷為原料合成本發(fā)明上述化合物(I)時(shí)，可采用下面的方法制備。
其中，本發(fā)明是利用豆腐果甙的醛基與取代苯甲酸在乙醇溶液，加少量酸作催化劑回流縮合反應(yīng)得到4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛取代苯甲酰腙類似物，再將上述羰基酰腙與冰醋酸及無水醋酸鈉粉末混合攪拌成糊狀，加入適量溴作氧化劑發(fā)生N-羰基腙氧化環(huán)合反應(yīng)得含1，3，4-噁二唑雜環(huán)的豆腐果甙類似物。在N-羰基腙氧化環(huán)合反應(yīng)中，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)較完全，含1，3，4-噁二唑雜環(huán)的豆腐果甙類似物，而且收率較高。反應(yīng)的時(shí)間控制、反應(yīng)物配料比和催化劑用量對(duì)此反應(yīng)的成敗都非常重要。
由上述內(nèi)容可以理解，采用上述的合成方式制備本發(fā)明所說的化合物(I)，路線十分簡單，成本較低，產(chǎn)物的收率較高，能適合于工業(yè)化和擴(kuò)大生產(chǎn)的需要。
按照上述內(nèi)容，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想的前提下，根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，對(duì)其內(nèi)容還可以有多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的實(shí)施內(nèi)容再進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
實(shí)例14-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛4-硝基苯甲酰腙(2b)的合成284mg(1.0mmol)豆腐果甙(1)與136mg(1.0mmol)苯甲酰肼，加25ml乙醇，磁力攪拌下滴加催化劑量冰乙酸，加熱回流，TCL監(jiān)測(cè)反應(yīng)，5-6小時(shí)即可。反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮，去掉大部分溶劑，冷卻，靜置析出晶體，過濾重結(jié)晶[C2H5OH∶H2O＝5∶1(V/V)]便可得到產(chǎn)物(2b)，淺黃色固體，產(chǎn)率收率86％.mp 263～265℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ11.12(s，1H，NH)，8.45(s，1H，CH＝N)，7.12～8.38(d，8H，PhH)，5.3(d，1H，OCHO)，3.8～4.6(s，6H，)，3.58～4.42(m，4H，4OH)；IR(KBr)v/cm-13515，3358，3075，2944，1647，1602，1598，1556，1519，1349，1322，1293，1038，974，873；MS[ESI(-)]m/z(％)470.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C20H21N3NaO9[M+Na]+470.3853，found 470.1164.
同法合成2c～2f。
實(shí)例24-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛4-氯苯甲酰腙(2c) 白色粉末，收率92％，mp 246～247℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ10.90(s，1H，NH)，8.42(s，1H，CH＝N)，7.12～7.98(d，8H，PhH)，5.28(d，1H.OCHO)，3.82～4.42(m，6H)，3.62～4.18(m，4H，4OH)；IR(KBr)v/cm-13504，3349，3079，2926，1648，1604，1557，1509，1295，1171，1044，917，848，644；MS[ESI(-)]m/z(％)459.8([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C20H21Cl1N2NaO7[M+Na]+459.8325，found 459.8025.
實(shí)例34-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛4-胺基苯甲酰腙(2d)白色粉末，收率74％，mp 254～255℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ10.78(s，1H，NH)，8.37(s，1H，CH＝N)，7.1～8.12(d，8H，PhH)，5.36(d，1H，OCHO)，4.78(b，2H，NH2)，3.68～4.56(s，6H，CH)，3.58～4.42(m，4H，4OH)，IR(KBr)v/cm-13447，3324，3020，2881，1678，1604，1570，1508，1364，1236，1078，1039，833，645；MS[ESI(-)]m/z(％)440.4([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C20H23N3Na1O7[M+Na]+440.4024，found 440.4016..
實(shí)例44-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛4-甲氧基苯甲酰腙(2e)白色粉末，收率78％，mp 186～188℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ10.65(s，1H，NH)，8.57(s，1H，CH＝N)，7.17～8.02(d，8H，PhH)，5.28(d，1H，OCHO)，3.58～4.56(s，6H，CH)，3.62～4.42(m，4H，4OH)，3.78(s，3H，OCH3)；IR(KBr)v/cm-13391，3319，3028，2929，2898，650，1606，1554，1505，1367，1252，1107，917，762，614；MS[ESI(-)]m/z(％)455.4([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C21H24N2Na1O8[M+Na]+455.4137，found 455.4126.
實(shí)例54-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛苯乙酰腙(2f)淡黃色固體，收率83％，mp 101～103℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ10.72(s，1H，NH)，8.38(s，1H，CH＝N)，7.13～7.92(d，9H，PhH)，5.65(d，2H，CH2)，5.31(d，1H，OCHO)，3.53～4.57(m，6H)，3.61～4.47(m，4H，4OH)，IR(KBr)v/cm-13398，3317，3057，2916，1660，1605，1509，1387，1237，1075，835，726；MS[ESI(-)]m/z(％)439.4([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C21H24N2Na1O7[M+Na]+439.4143，found 439.4033.
.實(shí)例64-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛呋喃甲酰腙(2g)灰白色粉末，收率72％，mp 127～129℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ10.75(s，1H，NH)，8.35(s，1H，CH＝N)，6.13～7.67(d，7H，PhH)，5.28(d，1H，OCHO)，3.51～4.38(m，6H)，3.61～4.45(m，4H，4OH)；IR(KBr)v/cm-13408，3303，3033，2918，1645，1606，1547，1506，1471，1393，1176，1078，883，759；MS[ESI(-)]m/z(％)415.4([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C18H20N2Na1O8[M+Na]+415.3499，found 415.3487.
實(shí)例72-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-苯基-1，3，4-噁二唑3a的合成402mg2a(1mmol)，3ml冰乙酸，600mg無水醋酸鈉粉末，劇烈攪攪拌成糊狀，滴加1ml溶有0.2ml溴的冰乙酸，滴加完畢繼續(xù)室溫反應(yīng)2小時(shí)，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入15ml水中，攪拌有固體析出，過濾，柱層析[CHCl3∶C2H5OH＝3∶1(V/V)分離得到產(chǎn)物3a，收率87％，mp 199～201℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ7.2-8.1(d，9H，PhH)，5.38(d，1H，OCHO)，362～4.48(br，4H，4OH)，3.62～4.21(m，6H)IR(KBr)v/cm-13410，3031，2918，1612，1497，1247，1179，1070，841，740；MS[ESI(-)]m/z(％)423.2([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C20H20N2NaO7[M+Na]+423.3718，found 423.1168.
同法合成3b～3f實(shí)例82-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-(4-硝基-苯基)-1，3，4-噁二唑(3b)淺黃色粉末，收率73％，mp 210～213℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ7.28～8.46(d，8H，PhH)，5.38(d，1H，OCHO)，3.63～4.47(br，4H，4OH)，3.63～4.20(m，6H)；IR(KBr)v/cm-13389，3020，2927，1613，1552，1523，1342，1179，1075，855，740，659；MS[ESI(-)]m/z(％)468.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C20H19N3NaO9[M+Na]+468.3695，found 468.1014.
實(shí)例92-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-(4-氯-苯基)-1，3，4-噁二唑(3c) 白色絮狀固體，收率68％，mp 128～129℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ7.27～8.22(d，8H，PhH)，5.37(d，1H，OCHO)，3.58～4.47(br，4H，4OH)，3.38～4.22(m，6H)；IR(KBr)v/cm-13390，3027，2914，1608，14961408，1244，1177，1042，842，742；MS[ESI(-)]m/z(％)457.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C20H19Cl1N2NaO7[M+Na]+457.8166，found 457.0779，實(shí)例102-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-(4-胺基-苯基)-1，3，4-噁二唑(3d)白色晶體，收率59％，mp＞300℃，1HNMR(CD3COCD3，400 MHz)δ7.12-8.15(d，8H，PhH)，5.25(d，1H，OCHO)，4.63(b，2H，NH2)361～4.37(br，4H，4OH)，3.61～4.21(m，6H)；IR(KBr)v/cm-13413，3317，3013，2920，1609，1497，1410，1306，1178，1039，840，741；MS[ESI(-)]m/z(％)438.3([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C20H21N3NaO7[M+Na]+438.3865，found 438.3807.
實(shí)例11
2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-(4-甲氧-苯基)-1，3，4-噁二唑(3e)白色晶體，收率54％，mp121～123℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ6.94～7.87(d，8H，PhH)，5.31(d，1H，OCHO)，3.58～4.23(br.4H，4OH)，3.58～4.07(m，6H)，3.67(s，3H，OCH3)；IR(KBr)v/cm-13334，3037，2912，1613，1494，1422，1307，1243，1179，1039，841，663；MS[ESI(-)]m/z(％)453.3([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd forC21H22N2NaO8[M+Na]+453.3978，found 453.3971.
實(shí)例122-(4-β D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-苯乙基1，3，4-噁二唑(3f)淡黃色晶體，收率71％，mp＞300℃，1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ7.21～8.22(d，9H，PhH)，5.57(s，2H，CH2)，5.21(d，1H，OCHO)，3.50～4.47(m，6H)，3.61～4.47(m，4H，4OH)；IR(KBr)v/cm-13410，3057，2913，1626，1569，1493，1309，1237，1078，855，657；MS[ESI(-)]m/z(％)437.3([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd forC21H22N2NaO7[M+Na]+437.3984，found 437.3887.
實(shí)例132-(4-β- D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-呋喃基1，3，4-噁二唑(3g)淡黃色晶體，收率65％，mp256～258℃.1HNMR(CD3COCD3，400MHz)δ6.21～7.52(d，7H，PhH)，5.21(d，1H，OCHO)，3.50～4.47(m，6H)，3.61～4.47(m，4H，4OH)；IR(KBr)v/cm-13434，3059，2906，1612，1601，1557，1533，1498，1409，1315，1246，1078，843，741，653；MS[ESI(-)]m/z(％)413.3([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C18H18N2Na1O8[M+Na]+413.3340，found 413.3329.
權(quán)利要求
1一類具有鎮(zhèn)靜活性的含1，3，4-噁二唑雜環(huán)的豆腐果甙類化合物，其結(jié)構(gòu)如式(I)。 其中，式(I)中的Ar可以是脂肪鏈，芳香基，取代芳香基。
2根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有鎮(zhèn)靜活性的含1，3，4-噁二唑雜環(huán)的豆腐果甙類化合物，其特征是所說的Ar的脂肪鏈可以為C1-C8的烷基。
3根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有鎮(zhèn)靜活性的含1，3，4-噁二唑雜環(huán)的豆腐果甙類化合物，其特征是所說的Ar的芳香基可以為苯基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)氯苯基，對(duì)氨苯基，對(duì)硝苯基，呋喃基等。
4以化學(xué)式(I)為代表的化合物的合成方法，其特征是通過豆腐果苷，以冰醋酸作催化劑在乙醇中與取代羧酸肼回流反應(yīng)得到中間體4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯甲醛取代苯甲酰腙類似物，然后在溴作氧化劑的條件下上述中間體發(fā)生N-羰基腙氧化環(huán)合反應(yīng)得到含1，3，4-噁二唑雜環(huán)的豆腐果甙類化合物
5本發(fā)明化合物可以做成片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑以及注射劑或其它臨床可以接受的適宜劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的豆腐果苷類衍生物，及其制備方法。該類化合物具有良好的鎮(zhèn)靜、安眠、抗驚厥作用。目前已以藥品名“神衰果素片”被收入2000年版《中國藥典》。該類豆腐果苷類衍生物新藥具有如下化學(xué)式(I)。本發(fā)明所提供的豆腐果苷類衍生物是以具有鎮(zhèn)靜、安眠、抗驚厥活性的植物活性單體豆腐果苷為母體化合物，根據(jù)藥物構(gòu)效分子學(xué)的原理進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)并制備的對(duì)改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能具有高活性的化合物。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK101085793SQ20071004944
公開日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2007年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月5日
發(fā)明者李家林, 尹述凡, 李穎, 樊波 申請(qǐng)人:四川大學(xué)