專利名稱：：鹽酸克侖特羅雙層緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療支氣管哮喘的藥物，尤其涉及一種能夠治療支氣管哞喘的鹽、酸克侖特羅雙層緩釋片及其制備方法，所述的雙層緩釋片其中一層是速釋層，另一層為緩釋層。
背景技術(shù)：
：支氣管津喘是一種常見的過敏性疾病。發(fā)病時，由于支氣管平滑肌痙攣、粘膜腫脹，管腔變狹窄，加上分泌物滯積，導(dǎo)致通氣阻塞，呼吸困難。近年來，由于環(huán)境污染的日益嚴(yán)重，支氣管哮喘的發(fā)病率呈上升趨勢。因此，治療支氣管哮喘的藥物研究一直是藥學(xué)工作者義不容辭的使命之一。鹽酸克侖特羅，又名克侖特羅、氨哮素、克喘素、氨必妥、雙氯醇胺、安喘定，英文名ClenbuterolHydrochloride,為強(qiáng)效的選擇性腎上腺素P2受體激動劑，能引起支氣管平滑肌舒張，用于治療支氣管哮喘、喘息性支氣管炎和伴肺氣腫的支氣管炎等，在哞喘發(fā)作時對痙攣性收縮的支氣管平滑肌尤為敏感，可解除痙攣、平喘，使呼吸功能恢復(fù)正常。鹽酸克侖特羅還可對支氣管上皮的纖毛運(yùn)動有促進(jìn)作用，增進(jìn)呼吸道防御功能，具有祛痰、鎮(zhèn)咳的作用。現(xiàn)有的鹽酸克侖特羅制劑主要有普通片劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、貼劑(中國專利CN1634005A)，這些制劑的缺點(diǎn)是作用時間短，普通片平喘作用僅維持4~6小時，氣霧劑吸入維持24小時，血藥濃度不穩(wěn)，容易引起嚴(yán)重的副反應(yīng)。鹽酸克侖特羅的化學(xué)名為a-[(叔丁M)甲基]-4-氨基-3，5-二氯苯曱醇鹽酸鹽，臨床應(yīng)用時，藥物劑量小，但副作用大，血藥濃度超過治療血藥濃度范圍時可能出現(xiàn)肌肉震顫、心慌、心悸、頭疼、惡心、嘔吐等癥狀，特別是對于高血壓、心臟病、曱亢、青光眼、前列腺肥大等疾病患者危險性較大，可能會加重病情，因此，采用緩釋劑，使其血藥濃度平穩(wěn)，就能有效地減少副作用的發(fā)生。但是，哞喘病人發(fā)作時呼吸困難，異常痛苦，因此，需要制劑具有速釋效果，迅速緩解癥狀。為了克服上述的缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種雙層緩釋片，其中一層為速釋層，另一層為緩釋層。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸克侖特羅雙層緩釋片，其中一層為速釋層，能快速釋放藥物，具有起效快，迅速緩解癥狀的作用，另一層為緩釋層，藥物緩慢釋放，使血藥濃度平穩(wěn)，減少副作用，且能減少使用次數(shù)，提高病人用藥的依從性。本發(fā)明的鹽酸克侖特羅雙層緩釋片的特征為，速釋層為一種口崩型制劑，能含在口腔中或舌下，迅速釋放藥物而產(chǎn)生療效。速釋層和緩釋層的重量比為1:2~1:6，速釋層和緩釋層的厚度比為1:0.5~1:2，速釋層和緩釋層中的鹽酸克侖特羅重量比為0.1:1~1:0.1。從而起效快，而后血藥濃度緩慢平穩(wěn)的目的。本發(fā)明的鹽酸克侖特羅雙層緩釋片中，速釋層含有占雙層片劑總重量0.02~0.1%的鹽酸克侖特羅；0.1~15o/。的崩解劑和10~25%的填充劑。崩解劑優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚維酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMSNa)、低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)、淀粉、羥丙基淀粉、枸櫞酸、碳酸氫鈉、十二烷基硫酸鈉和膠體硅酸鎂鋁中的一種或幾種的混合物。填充劑優(yōu)選為微晶纖維素、乳糖、淀粉、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、糖粉、糊精、硫酸鈣、葡萄糖中的一種或幾種混合物。另外，速釋層中還可以含有硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、甜菊甙和阿斯巴坦中的一種或幾種的混合物。鹽酸克侖特羅雙層緩釋片的緩釋層含有占雙層片劑總重量0.03~0.15%的鹽酸克侖特羅；40~70%的緩釋材料和2~25%的填充劑。緩釋材料優(yōu)選為羥丙甲基纖維素，卡波姆，乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油三酯、醋酸纖維素肽酸酯(CAP)、羥丙曱基纖維素肽酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙曱纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、曱基纖維素(MC)、海藻酸鹽、脫乙酰殼多糖、聚氯乙烯、聚乙烯、十六醇、十八醇中的一種或幾種的混合物。其填充劑優(yōu)選為預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、淀粉、硫酸鈣、糊精、磷酸氫釣、硬脂酸鎂和微粉硅膠中的一種或幾種的混合物。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，其中，所述速釋層含有占雙層片劑總重量0.02~0.07%的鹽酸克侖特羅、0.6~6%的崩解劑和10~20%的填充劑；所述緩釋層含有占雙層片劑總重量0.03~0.1%的鹽酸克侖特羅、50~65%的緩釋材料、和8~25%的填充劑。本發(fā)明還提供一種上述鹽酸克侖特羅雙層緩釋片的制備方法，其特征為，該方法包括速釋層的組分混合后，通過粉末直接壓片，或者干法制?；驖穹ㄖ屏：髩浩?，制備所述速釋層；緩釋層的組分混合后，通過粉末直接壓片，或者千法制粒、濕法制粒、熔融后制?；蛑菩⊥韬髩浩苽渌鼍忈寣?；上述制備的速釋層和緩釋層制成雙層片。制備的鹽酸克侖特羅雙層緩釋片體外溶出曲線中，2小時釋藥約50%,5小時釋藥約70%，10小時釋藥約90%，表明具有明顯的緩釋效果。普通的鹽酸克侖特羅片1小時之內(nèi)即近100%釋藥。穩(wěn)定性試驗(yàn)表明6個月的加速試驗(yàn)中鹽酸克侖特羅的含量為0月的96%，12個月的長期試驗(yàn)中鹽酸克侖特羅的含量為0月的97%，其他各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定，證明該鹽酸克侖特羅雙層緩釋片穩(wěn)定。體內(nèi)試驗(yàn)表明血藥濃度達(dá)到20ng/ml,鹽酸克侖特羅雙層片只需1.5小時，而普通鹽酸克侖特羅片需3小時，說明鹽酸克侖特羅雙層片起效快。另外，鹽酸克侖特羅雙層片在人體內(nèi)的藥時曲線平穩(wěn)，血藥濃度保持在30ng/ml之內(nèi)。普通的鹽酸克侖特羅片最大的血藥濃度達(dá)到44ng/ml，但是20小時的血藥濃度以近0,而鹽酸克侖特羅雙層片20小時的血藥濃度有20ng/ml。說明鹽酸克侖特羅雙層片比普通片的藥時曲線更平穩(wěn)，給藥時間能延長以及副作用減小。所以，本發(fā)明的鹽酸克侖特羅雙層緩釋片中，其速釋層能快速釋放藥物，具有起效快，迅速緩解癥狀的作用；緩釋層中藥物緩慢釋放，血藥濃度平穩(wěn)，副作用減少，且能減少使用次數(shù)，提高病人用藥的依從性。附困說明圖1為本發(fā)明實(shí)施例20測定的體外溶出曲線圖。圖2為本發(fā)明實(shí)施例21和普通的鹽酸克侖特羅片的體內(nèi)藥時的曲線比較圖。圖3為表示本發(fā)明實(shí)施例22的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的圖。具體實(shí)施方式下面，將通過實(shí)施例，對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例，在本發(fā)明權(quán)利要求所闡明的范圍內(nèi)，可進(jìn)行各種改變或等同替換。實(shí)施例1配方1:速釋層緩釋層鹽酸克侖特羅3mg鹽酸克侖特羅8mg甘露醇0.5g乙基纖維素5gL-HPC0.3g卡波姆1.5g淀粉0.5g乳糖2g乳糖0.5g硬脂酸鎂500mg100片制備工藝將主藥和所有輔料分別過100目篩。將速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，粉末直接壓片制速釋層，厚度為0.15cm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，等量遞加法加入乙基纖維素、卡波姆和乳糖，75%乙醇15ml制軟材，16目篩粒，45。C千燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂后壓片制緩釋層，厚度為0.17cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例2配方2:速釋層緩釋層鹽酸克侖特羅5mg鹽酸克侖特羅5mg微晶纖維素PH102l.Og聚丙烯酸樹脂6gCMSNa0.65g預(yù)膠化淀粉1.5g淀粉0.25g硬脂酸鎂500mg乳糖0.25g100片制備工藝先將主藥和所有輔料分別過100目篩。將速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，粉末直接壓片制速釋層，厚度為0.14cm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，等量遞加法加入聚丙烯酸樹脂和預(yù)膠化淀粉，水15ml為潤濕劑制軟材，16目篩粒，65。C千燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂后壓片制緩釋層，厚度為0.18cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例3配方3:速釋層緩釋層鹽酸克侖特羅5mg鹽酸克侖特羅9mg乳糖lg羥丙甲基纖維素K15M6gCCNa1.3g磷酸氫鈣1.5g微晶纖維素PHIOI0.6g畫片制備工藝先將主藥和所有輔料分別過100目篩。將速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，3%淀粉漿10ml制軟材，16目篩制粒，55。C干燥，18目篩整粒，制速釋層，厚度為0.14cm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，等量遞加法加入羥丙甲基纖維素和磷酸氫鈣，乙醇15ml制軟材，16目篩粒，45。C干燥，18目篩整粒，加入孩i晶纖維素，混勻后壓片制緩釋層，厚度為0.18cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例4配方4:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備工藝先將主藥和所有輔料分別過100目篩。將速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，5%淀粉漿12ml制軟材，16目篩制粒，55。C干燥，18目篩整粒，制速釋層，厚度為0.15cm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，等量遞加法加入羥丙曱基纖維素、糊精和微晶纖維素等其他輔料，混合均勾，粉末直接壓片制緩釋層，厚度為0.15cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例5<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備工藝先將主藥和所有輔料分別過100目篩。將速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，粉末直接壓片制速釋層，厚度為0.15cm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，等量遞加法加入羥丙曱基纖維素、乙基纖維素和預(yù)膠化淀粉等其他輔料，混合均勻，干法制粒，先壓成薄片，過18目篩制粒，制緩釋層，厚度為0.18cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例6配方6:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>制備工藝先將主藥和所有輔料分別過100目篩。將速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，10%淀粉漿15ml制軟材，16目篩制粒，4(TC干燥，18目篩整粒，制速釋層，厚度為0.16cm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，等量遞加法與乙基纖維素、羥丙曱基纖維素、甘露醇混合，干法制粒，18目整粒，加入硬脂酸鎂后壓片制緩釋層，厚度為0.18cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例7配方7:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制備工藝先將主藥和所有輔料分別過100目篩。將速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，粉末直接壓片制速釋層，厚度為0.12cm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，加入乙基纖維素、預(yù)膠化淀粉，用水制軟材，制粒，千燥整粒，羥丙甲基纖維素用乙醇制軟材，制粒，干燥整粒，將兩種顆?；旌暇鶆?，加微粉硅膠助流，壓片制緩釋層，厚度為0.18cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例8配方8:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制備工藝先將主藥和所有輔料分別過100目篩。將速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，粉末直接壓片制速釋層，厚度為0.14cm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，等量遞加法與乙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甘露醇混合，干法制粒，18目整粒，加入硬脂酸4美后壓片制緩釋層，厚度為0.15cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例9配方9:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制備工藝先將主藥和所有輔料分別過100目篩。取速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，粉末直接壓片制速釋層，厚度為O.lOcm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，等量遞加法加入羥丙曱基纖維素、乙基纖維素和乳糖等其他輔料，混合均勻，50%乙醇25ml制軟材，16目篩制粒，6CTC千燥，18目篩整粒制緩釋層，厚度為0.18cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例10配方10:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制備工藝先將主藥和所有輔料分別過100目篩。取速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，粉末直接壓片制速釋層，厚度為0.12cm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，等量遞加法加入聚丙烯酸樹脂和預(yù)膠化淀粉，干法制粒，18目篩整粒，加入硬脂酸^:后壓片制緩釋層，厚度為0.19cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例11配方11:速釋層緩釋層鹽酸克侖特羅鹽酸克侖特羅9mg甘露醇0.5g巴西棕櫚蠟2.7g羥丙基淀粉0.5g硬脂醇"g微晶纖維素PH3010.8g微晶纖維素PH301lg糊精0.5g100片制備工藝先將主藥和所有輔料分別過100目篩。將速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，干法制粒，18目篩整粒，制速釋層，厚度為0.12cm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，等量遞加法加入巴西棕櫚蠟、硬脂醇，50-60。C熔融，加入微晶纖維素制粒，4(TC干燥，18目篩整粒后制緩釋層，厚度為0.18cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例12配方12:速釋層緩釋層鹽酸克侖特羅3.5mg鹽酸克侖特羅8mg碳酸氫鈉0.3g單硬脂酸甘油酯7g枸櫞酸0.3g硫酸4丐l-5g硫酸釣1.5g硬脂酸鎂100mg100片制備工藝先將主藥和所有輔料分別過100目篩。將速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，粉末直接壓片制速釋層，厚度為0.15cm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，等量遞加法加入單硬脂酸甘油酯和硫酸4丐，混合均勻，506(TC熔融，制粒，40。C千燥，18目篩整粒后加入硬脂酸鎂制緩釋層，厚度為0.15cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例13配方13:速釋層緩釋層鹽酸克侖特羅4mg鹽酸克侖特羅8mg甘露醇0.5g聚乙二醇十二烷基》危酸鈉0.6g甘油三酉旨1.5g淀粉l.Og條0.5g硬脂酸鎂O.lg糊精l.Og100片制備工藝先將主藥和所有輔料分別過100目篩。將速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，5%淀粉漿12ml制軟材，16目篩制粒，55。C干燥，18目篩整粒，制速釋層，厚度為0.14cm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，等量遞加法加入聚乙二醇和甘油三酯，混合均勻，60。C熔融，制粒，4(TC干燥，18目篩整粒，加入淀粉和糊精，壓片制緩釋層，厚度為0.15cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例14配方14:速釋層緩釋層鹽酸克侖特羅3.5mg鹽酸克侖特羅4mg甘露醇0.5gCAP5.5g膠體硅酸鎂鋁0.6gMC1.5g預(yù)膠化淀粉lg微晶纖維素PH301lg微粉硅膠謹(jǐn)g糊精0.5g100片制備工藝先將主藥和所有輔料分別過100目篩。將速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，粉末直接壓片制速釋層，厚度為0.15cm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，等量遞加法加入CAP、MC,糊精，加乙醇制粒，4(TC干燥，18目篩整粒后加微晶纖維素混合均勻，壓片制緩釋層，厚度為0.15cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例15配方15-速釋層緩釋層鹽酸克侖特羅4mg鹽酸克侖特羅糊精1.4gHPMCP7gPVPP0.6g微晶纖維素PHIOI1.5g葡萄糖2g阿斯巴坦O.lg100片制備工藝先將主藥和所有輔料分別過100目篩。將速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，干法制粒，18目篩整粒，制速釋層，厚度為0.14cm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，等量遞加法加入HPMCP,混合均勻，6(TC熔融，加糊精，擠壓制小丸，加微晶纖維素制緩釋層，厚度為0.16cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例16配方16:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制備工藝先將主藥和所有輔料分別過100目篩。將速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，5%淀粉漿12ml制軟材，16目篩制粒，55'C千燥，18目篩整粒，制速釋層，厚度為0.13cm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，等量遞加法加入HPMCAS,混合均勻，6(TC熔融，擠壓制小丸，加微晶纖維素和淀粉制緩釋層，厚度為0.17cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例17配方17:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制備工藝先將主藥和所有輔料分別過100目篩。將速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，千法制粒，制速釋層，厚度為0.14cm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，等量遞加法加入羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉和微晶纖維素等其他輔料，混合均勻，用水制軟材，16目篩制粒，55。C千燥，18目篩整粒，加硬脂酸鎂壓片制緩釋層，厚度為0.18cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例18配方18:速釋層緩釋層鹽酸克侖特羅8mg鹽酸克侖特羅6mg葡萄糖1.5g聚氯乙烯7gL-HPC0.6g淀粉l-5g甜菊甙0.2g微粉硅膠謹(jǐn)g100片制備工藝先將主藥和所有輔料分別過100目篩。將速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，5%淀粉漿8ml制軟材，16目篩制粒，65。C干燥，18目篩整粒，制速釋層，厚度為0.14cm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，等量遞加法加入聚氯乙稀，55。C熔融，加淀粉攪拌成團(tuán)，制粒，4(TC干燥，18目整粒，加微粉硅膠混合均勻，壓片制緩釋層，厚度為0.15cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例19配方19:速釋層緩釋層鹽酸克侖特羅4mg鹽酸辱侖特羅8mg甘露醇L5g十六醇5gPVPP0.6g十八42g滑石粉0.8g硬脂酸鎂c5100片制備工藝先將主藥和所有輔料分別過100目篩。將速釋層中的鹽酸克侖特羅和速釋層中的其他輔料以等量遞加法混合均勻，直接壓片制速釋層，厚度為0.15cm。取緩釋層中的鹽酸克侖特羅，等量遞加法加入十六醇和十八醇，60。C熔融，冷卻后制粒，18目整粒，加硬脂酸鎂壓片制緩釋層，厚度為0.15cm。在雙層緩釋壓片機(jī)上制備此鹽酸克侖特羅雙層緩釋片。實(shí)施例20以實(shí)施例1的配方和工藝制備的鹽酸克侖特羅雙層緩釋片，以O(shè).OOlmol/LHCl500ml為溶出介質(zhì)，每分鐘100轉(zhuǎn)，測定體外溶出曲線，見下圖1。在體外溶出曲線中，2小時釋藥50%，5小時釋藥70%,10小時釋藥90%。實(shí)施例21以實(shí)施例3的配方和工藝制備鹽酸克侖特羅雙層緩釋片，對健康志愿者進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，以普通片進(jìn)行參考。血漿樣本的處理取15mL離心試管依次加入0.2mol/LNaOH溶液2mL,0.5mg/L對苯二酚內(nèi)標(biāo)液100&，肝素抗凝血漿樣本1mL,混勻，加乙醚-乙醇(8:2)提取液8mL,封蓋，用超聲波儀提取20min，3000轉(zhuǎn)/min離心15min;取上清液轉(zhuǎn)移至另一潔凈試管中，加入0.2moi/LNaOH2mL混勻洗滌，3000轉(zhuǎn)/min離心5min,取上清液層轉(zhuǎn)移至一潔凈試管中，置6(TC水浴上通氮?dú)猓瑩]干，殘留用0.1mL流動相溶解，取20pL供高效液相色譜儀測定，用內(nèi)標(biāo)法以峰面積定量。色語條件Hypersil硅膠柱150mmx4.6mm,粒徑3流動相乙腈水5mol/L醋酸銨(90:10:0.1);流速0.8ml/min;紫外;險測器波長243nm;柱溫為室溫。體內(nèi)藥時曲線見圖2，試驗(yàn)表明血藥濃度達(dá)到20ng/ml,鹽酸克侖特羅雙層片只需1.5小時，而普通鹽酸克侖特羅片需3小時，說明鹽酸克侖特羅雙層片起效快。另外，鹽酸克侖特羅雙層片在人體內(nèi)的藥時曲線平穩(wěn)，血藥濃度保持在30ng/ml之內(nèi)。普通的鹽酸克侖特羅片最大的血藥濃度達(dá)到44ng/ml，但是20小時的血藥濃度以近0,而鹽酸克侖特羅雙層片20小時的血藥濃度有20ng/ml。說明鹽酸克侖特羅雙層片比普通片的藥時曲線更平穩(wěn)，給藥時間能延長以及副作用減小。實(shí)施例22以實(shí)施例6配方和工藝制備的鹽酸克侖特羅雙層緩釋片進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果表明6個月的加速試驗(yàn)中鹽酸克侖特羅的含量為0月的96%，12個月的長期試驗(yàn)中鹽酸克侖特羅的含量為0月的97%,其他各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定，證明該鹽酸克侖特羅雙層緩釋片穩(wěn)定。結(jié)果見圖3。權(quán)利要求1.一種鹽酸克侖特羅雙層緩釋片，其特征在于，包括速釋層和緩釋層。2、如權(quán)利要求1所述的鹽酸克侖特羅雙層緩釋片，其特征在于，速釋層和緩釋層的重量比為1:2~1:6;速釋層和緩釋層的厚度比為1:0.5~1:2;速釋層和緩釋層中的鹽酸克侖特羅重量比為0.1:1~1:0.1。3、如權(quán)利要求1或2所述的鹽酸克侖特羅雙層緩釋片，其特征在于，所述速釋層含有占雙層片劑總重量0.02~0.1%的鹽酸克侖特羅、0.1~15%的崩解劑和10~25%的填充劑。4、如權(quán)利要求3所述的鹽酸克侖特羅雙層緩釋片，其特征在于，所述速釋層為一種口崩型制劑，能含在口腔中或舌下，迅速釋放藥物而產(chǎn)生療效。5、如權(quán)利要求3所述的鹽酸克侖特羅雙層緩釋片，其特征在于，所述速釋層還含有硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、甜菊戒和阿斯巴坦中的一種或幾種的混合物。6、如權(quán)利要求3所述的鹽酸克侖特羅雙層緩釋片，其特征在于，所述速釋層所含崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代的羥丙基纖維素、淀粉、羥丙基淀粉、枸櫞酸、碳酸氫鈉、十二烷基硫酸鈉和膠體硅酸鎂鋁中的一種或幾種的混合物；所述速釋層所含的填充劑為微晶纖維素、乳糖、淀粉、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、糖粉、糊精、硫酸鈣、葡萄糖中的一種或幾種混合物。7、如權(quán)利要求1或2所述的鹽酸克侖特羅雙層緩釋片，其特征在于，所述緩釋層含有占雙層片劑總重量0.03~0.15%的鹽酸克侖特羅、40~70%的緩釋材料、和2~25%的填充劑。8、如權(quán)利要求7所述的鹽酸克侖特羅雙層緩釋片，其特征在于，所述緩釋層所含的緩釋材料為羥丙甲基纖維素、卡波姆，乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油三酯、醋酸纖維素肽酸酯、羥丙甲基纖維素肽酸酯、醋酸羥丙曱纖維素琥珀酸酯、曱基纖維素、海藻酸鹽、脫乙酰殼多糖、聚氯乙烯、聚乙烯、十六醇、十八醇中的一種或幾種的混合物；所述緩釋層所含的填充劑為預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素、淀粉、硫酸鈣、糊精、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂和微粉硅膠中的一種或幾種的混合物。9、如權(quán)利要求1或2所述的鹽酸克侖特羅雙層緩釋片，其特征在于，所述速釋層含有占雙層片劑總重量0.02~0.07%的鹽酸克侖特羅、0.6~6%的崩解劑和10~20%的填充劑；所述緩釋層含有占雙層片劑總重量0.03-0.1%的鹽酸克侖特羅、50~65%的緩釋材料、和8~25%的填充劑。10、一種如權(quán)利要求19任意一項(xiàng)所述的鹽酸克侖特羅雙層緩釋片的制備方法，其特征在于，該方法包括速釋層的組分混合后，通過粉末直接壓片，或者干法制粒或濕法制粒后壓片，制備所述速釋層；緩釋層的組分混合后，通過粉末直接壓片，或者干法制粒、濕法制粒、熔融后制?；蛑菩⊥韬髩浩苽渌鼍忈寣?；上述制備的速釋層和緩釋層制成雙層片。全文摘要本發(fā)明公開了一種平喘用的鹽酸克侖特羅雙層緩釋片，它包括速釋層和緩釋層兩層。速釋層含有占雙層片劑總重量0.02～0.1％的鹽酸克侖特羅；0.1～15％的崩解劑和10～25％的填充劑。緩釋層中含有占雙層片劑總重量0.03～0.15％的鹽酸克侖特羅；40～70％的緩釋材料和2～25％的填充劑。鹽酸克侖特羅雙層緩釋片中速釋層能快速釋放藥物，具有起效快，迅速緩解癥狀的作用；緩釋層中藥物緩慢釋放，血藥濃度平穩(wěn)，副作用減少，且能減少使用次數(shù)，提高病人用藥的依從性。文檔編號A61K9/24GK101244049SQ200710037549公開日2008年8月20日申請日期2007年2月14日優(yōu)先權(quán)日2007年2月14日發(fā)明者李亞平,陳伶俐,顧王文申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所