專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種雙唑泰泡騰片及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥品，特別涉及的是一種雙唑泰泡騰片及其制備工藝。
背景技術(shù)：
：雙唑泰是一種婦科常用非處方藥品，屬于藥典產(chǎn)品。雙唑泰是治療陰道炎的綜合性藥物，其中的甲硝唑是治療滴蟲(chóng)性陰道炎的首選藥物；克霉唑?yàn)閺V譜抗真菌藥，對(duì)念珠菌性陰道炎療效最好；醋酸氯已定為廣譜殺菌劑，對(duì)細(xì)菌性陰道炎、混合性陰道炎療效好。上述三種主藥合用具有協(xié)同作用，因此雙唑泰對(duì)于陰道炎治療效果比其它單一用藥效果更好。我國(guó)專(zhuān)利先后授予了多項(xiàng)雙唑泰制劑的專(zhuān)利權(quán)，例如已授予專(zhuān)利權(quán)的雙唑泰膏、雙唑泰泡騰片及其制備方法、雙唑泰制劑及其制備方法等。已公開(kāi)的各種藥物制劑組份有各自不同的藥效及特點(diǎn)，在市場(chǎng)上廣泛使用。由市場(chǎng)反饋信息知雙唑泰泡騰片的使用較為廣泛，但其藥效欠佳，因此申請(qǐng)人對(duì)雙唑泰泡騰片分析發(fā)現(xiàn)在市場(chǎng)上廣泛銷(xiāo)售使用的雙唑泰泡騰片藥物制劑組份均為94113652.3號(hào)專(zhuān)利公開(kāi)的內(nèi)容。進(jìn)一步研究表明94113652.3號(hào)專(zhuān)利的組份具有明顯的不足:當(dāng)雙唑泰泡騰片在患處起效時(shí)，該組份中的枸椽酸、硼酸、碳酸鈉發(fā)生反應(yīng)生成枸櫞酸鈉或硼酸鈉，從而降低醋酸氯己定的藥物療效，特別是對(duì)細(xì)菌性和混合性感染的療效大幅降低，使三藥合用的協(xié)同作用明顯降低。另外，94113652.3號(hào)專(zhuān)利公開(kāi)的制劑組份影響醋酸氯己定的含量測(cè)定，按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)YBH30862005的含量測(cè)定方法測(cè)定醋酸氯己定不合格。公知的雙唑泰泡騰片還存在穩(wěn)定性缺陷，即隨著儲(chǔ)存時(shí)間的延長(zhǎng)，其發(fā)泡量逐漸下降，直至不合格，從而導(dǎo)致患者在藥物有效期內(nèi)使用時(shí)，儲(chǔ)存時(shí)間越長(zhǎng)其藥效是逐漸降低的，患者并不知情，易使患者治療疾病產(chǎn)生誤區(qū)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是，提供一種雙唑泰泡騰片及其制備工藝，它能夠解決已有技術(shù)的不足，使醋酸氯己定的藥效正常發(fā)揮，能使三藥合用產(chǎn)生協(xié)同作用，使治愈率及有效率大幅提高，而且不影響雙唑泰泡騰片中的醋酸氯己定的含量測(cè)定，同時(shí)發(fā)泡量高，在儲(chǔ)存期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定，不影響藥效。本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)上述目的，通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種雙唑泰泡騰片，每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.108—0.162g、酒石酸0.012—0.018g、碳酸氫鈉0.12—0.18g、淀粉0.02—0.04g、糊精0.003—0.007g、羥丙纖維素0.007—0.013g、滑石粉0.01—0.017g、十二垸基硫酸鈉0.01—0.02g及聚維酮K30水溶液適量。所述的一種雙唑泰泡騰片，每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.113g、酒石酸0.013g、碳酸氫鈉0.134g、淀粉0.026g、糊精0.004g、羥丙纖維素O.Olg、滑石粉O.Olg、十二烷基硫酸鈉0.012g及聚維酮K30水溶液適量。所述的一種雙唑泰泡騰片，每片含下述組份甲硝唑0.2§、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.122g、酒石酸0.014g、碳酸氫鈉0.144g、淀粉0.03g、糊精0.005g、羥丙纖維素O.Olg、滑石粉0.012g、十二烷基硫酸鈉0.015g及聚維酮K30水溶液適量。所述的一種雙唑泰泡騰片，每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.131g、酒石酸0.015g、碳酸氫鈉0.155g、淀粉0.03g、糊精0.005g、羥丙纖維素O.Olg、滑石粉0.012g、十二垸基硫酸鈉0.015g及聚維酮K30水溶液適量。所述的一種雙唑泰泡騰片，酒石酸、富馬酸及碳酸氫鈉的重量比為1:8.7:10.3。所述的一種雙唑泰泡騰片的制備工藝，包括以下工藝步驟(1)將甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定及其它輔料分別粉碎，過(guò)80目篩備用；(2)按配比量稱(chēng)取各種原輔料；(3)配制15。/。的聚維酮K30水溶液；(4)將甲硝唑、克霉唑、碳酸氫鈉、羥丙纖維素、淀粉、糊精混合均勻，加入15。/。的聚維酮K30水溶液制軟材，過(guò)18目篩制粒，40—5(TC下烘干后，過(guò)14目篩整粒，得到顆粒l;(5)將醋酸氯己定、酒石酸、富馬酸混合均勻，加入15%聚維酮K30水溶液制軟材，過(guò)18目篩制粒，40—5(TC下烘干后，過(guò)14目篩整粒制得顆粒2;(6)將滑石粉、十二垸基硫酸鈉與顆粒l、2混合均勻；(7)測(cè)定顆粒含量，依據(jù)顆粒含量確定片重進(jìn)行壓片。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)之一是:使雙唑泰泡騰片在治療單純性真菌、細(xì)菌、滴蟲(chóng)感染性陰道炎及混合感染疾病時(shí)，能夠產(chǎn)生極好的協(xié)同作用，其中富馬酸、酒石酸及碳酸氫鈉的泡騰劑組合對(duì)醋酸氯己定的藥效無(wú)任何影響，其殺菌效果明顯優(yōu)于公知技術(shù)效果。驗(yàn)證試驗(yàn)如下為了驗(yàn)證泡騰劑對(duì)醋酸氯己定藥物療效的影響，我們進(jìn)行了抑殺菌試驗(yàn)。分別配制三種供試液0.15%的醋酸氯己定水溶液；按本發(fā)明泡騰劑(酒石酸、富馬酸、碳酸氫鈉)的組份配制0.15%的醋酸氯己定溶液；按專(zhuān)利94113652.3泡騰劑(枸櫞酸、硼酸、碳酸氫鈉)的配比配制0.15%的醋酸氯己定溶液。取金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌24小時(shí)新鮮培養(yǎng)物，用以生理鹽水溶液洗脫制成試驗(yàn)濃度的菌懸液備用。將菌懸液與有機(jī)干擾物按1:l混勻，置19一21。C水浴中5min。取菌液lml加入含藥液的試管中，作用至預(yù)定時(shí)間，吸取0.5ml菌藥混合液加入4.5ml中和劑中，混勻。取混合樣液l.Oml作傾注普通營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)計(jì)數(shù)，計(jì)算殺菌率。試驗(yàn)結(jié)果表明，按本發(fā)明泡騰劑配比配制的0.15%的醋酸氯己定溶液(見(jiàn)表2)對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌分別作用5分鐘，平均殺菌率均>90%，與0.15%的醋酸氯己定水溶液(見(jiàn)表1)的平均殺菌率無(wú)明顯差別；按專(zhuān)利94113652.3所述泡騰劑配比配制的0.15%的醋酸氯己定溶液(見(jiàn)表3)平均殺菌率僅為60%左右，明顯低于0.15%的醋酸氯己定水溶液的平均殺菌率。由此可見(jiàn)公知的雙唑泰泡騰片制劑處方用硼酸、枸櫞酸和碳酸鈉作泡騰劑影響其有效成分醋酸氯己定的殺菌效果，而采用本發(fā)明所述的酒石酸、富馬酸和碳酸氫鈉作為泡騰劑不影響醋酸氯己定的殺菌效果。表l0.15%的醋酸氯己定水溶液抑殺菌試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表3按專(zhuān)利CN1038557C泡騰劑配比配制的0.15%的醋酸氯己定溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本發(fā)明泡騰片組份中的富馬酸酸性較弱，酒石酸酸性較強(qiáng)，因此富馬酸與碳酸氫鈉反應(yīng)和緩，酒石酸與碳酸氫鈉反應(yīng)劇烈，在該配比下兩種有機(jī)酸與碳酸氫鈉反應(yīng)發(fā)出的氣泡多而持久，形成的泡沬豐富，使藥物均勻分布在大量泡沫中，藥物與患處接觸充分且時(shí)間長(zhǎng)，以發(fā)揮更好的藥效。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)之二在于本發(fā)明制劑組份不影響醋酸氯己定的含量測(cè)定，按照YBH30862005含量測(cè)定項(xiàng)下方法檢測(cè)，醋酸氯己定含量合格。為此，按照YBH30862005方法做了醋酸氯己定的回收率試驗(yàn)，其結(jié)果見(jiàn)下表-表4醋酸氯己定回收率試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)果表明，以枸櫞酸、硼酸及碳酸鈉作為泡騰劑影響醋酸氯己定的含量測(cè)定，本發(fā)明的泡騰劑(富馬酸、酒石酸及碳酸氫鈉)不影響醋酸氯己定的含量測(cè)定。本發(fā)明還具有發(fā)泡量不低于18ml的優(yōu)點(diǎn)，從而保證了本發(fā)明藥品質(zhì)量的長(zhǎng)期穩(wěn)定。按本發(fā)明制備方法制備的三批雙唑泰陰道泡騰片測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表5。表5雙唑泰陰道泡騰片的測(cè)定結(jié)果項(xiàng)目030901030902030903性狀白色片，表面有輕微的隱斑白色片,表面有輕微的隱斑白色片,表面有輕微的隱斑酸度4.44.34.3發(fā)泡量(ml)18.220.218.5入s甲硝唑3A克霉唑(%)醋酸氯己定99.6599.6598.5299.2999.9098.3199.2899.1198.97由表5可知，按本發(fā)明所述制得雙唑泰陰道泡騰片，按國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)YBH30862005測(cè)定其各項(xiàng)指標(biāo)均合格，而且發(fā)泡量較高，不低于18ml。本發(fā)明藥品經(jīng)過(guò)6個(gè)月的加速試驗(yàn)及24個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)表明，其性狀、酸度、發(fā)泡量、甲硝唑、克霉唑及醋酸氯己定的含量等指標(biāo)均無(wú)明顯變化，在有效期(2年)內(nèi)不產(chǎn)生發(fā)泡量逐漸下降，進(jìn)而影響藥效的現(xiàn)象。將本發(fā)明提供的雙唑泰陰道泡騰片委托山東省新藥藥理研究中心以健康新西蘭兔進(jìn)行刺激性試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明雙唑泰陰道泡騰片對(duì)新西蘭兔陰道無(wú)明顯刺激作用。本發(fā)明藥品在有效期的最后6個(gè)月經(jīng)過(guò)患者使用后表明滴蟲(chóng)性癥狀患者用藥后的有效率為100%，癥狀全部消失的為93.3%;霉菌性癥狀患者用藥后的有效率為96%，癥狀全部消失的為89.5%;細(xì)菌性癥狀患者用藥后的有效率為96%，癥狀全部消失的為72%;混合性癥狀的患者用藥后的有效率為94.4%，癥狀全部消失的61.8%。上述數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明藥品的療效顯著，本發(fā)明藥效明顯高于公知技術(shù)，并表明在有效期內(nèi)使用對(duì)療效沒(méi)有任何影響。具體實(shí)施方式本發(fā)明藥品每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.108—0.162g、酒石酸0.012—0.018g、碳酸氫鈉0.12—0.18g、淀粉0.02—0.04g、糊精0.003—0.007g、羥丙纖維素0.007—0.013g、滑石粉0.01—0.017g、十二烷基硫酸鈉0.01—0.02g及聚維酮K30水溶液適量。所述的酒石酸、富馬酸及碳酸氫鈉的重量比為1:8.7:10.3。實(shí)施例1本發(fā)明藥品每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.113g、酒石酸0.013g、碳酸氫鈉0.134g、淀粉0.026g、糊精0.004g、羥丙纖維素0.01g、滑石粉0.01g、十二烷基硫酸鈉0.012g及聚維酮K30水溶液適量。實(shí)施例2本發(fā)明藥品每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0,122g、酒石酸0.014g、碳酸氫鈉(X144g、淀粉0.03g、糊精0.005、羥丙纖維素O.Olg、滑石粉0.012g、十二烷基硫酸鈉0.015g及聚維酮K30水溶液適量。實(shí)施例3本發(fā)明藥品每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.131g、酒石酸0.015g、碳酸氫鈉0.155g、淀粉0.03g、糊精0.005g、羥丙纖維素O.Olg、滑石粉0.012g、十二烷基硫酸鈉0.015g及聚維酮K30水溶液適量。實(shí)施例4本發(fā)明藥品每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.109g、酒石酸0.0125g、碳酸氫鈉0.129g、淀粉0.02g、糊精0.003g、羥丙纖維素0.007g、滑石粉O.Olg、十二垸基硫酸鈉O.Olg及聚維酮K30水溶液適量。實(shí)施例5本發(fā)明藥品每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.148g、酒石酸0.017g、碳酸氫鈉0.175g、淀粉0.04g、糊精0.007g、羥丙纖維素0.013g、滑石粉0.017g、十二烷基硫酸鈉0.02g及聚維酮K30水溶液適量。本發(fā)明上述藥品可按以下工藝步驟制作-(1)將甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定及其它輔料分別粉碎，過(guò)80目篩備用；(2)按配比量稱(chēng)取各種原輔料；(3)配制15y。的聚維酮K30水溶液；(4)將甲硝唑、克霉唑、碳酸氫鈉、羥丙纖維素、淀粉、糊精混合均勻，加入15。/。的聚維酮K30水溶液制軟材，過(guò)18目篩制粒，40—5(TC下烘干后，過(guò)14目篩整粒，得到顆粒l;(5)將醋酸氯己定、酒石酸、富馬酸混合均勻，加入15%聚維酮K30水溶液制軟材，過(guò)18目篩制粒，40—5(TC下烘干后，過(guò)14目篩整粒制得顆粒2;(6)將滑石粉、十二烷基硫酸鈉與顆粒l、2混合均勻；(7)測(cè)定顆粒含量，依據(jù)顆粒含量確定片重進(jìn)行壓片。權(quán)利要求1、一種雙唑泰泡騰片，其特征在于每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.108-0.162g、酒石酸0.012-0.018g、碳酸氫鈉0.12-0.18g、淀粉0.02-0.04g、糊精0.003-0.007g、羥丙纖維素0.007-0.013g、滑石粉0.01-0.017g、十二烷基硫酸鈉0.01-0.02g及聚維酮K30水溶液適量。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙唑泰泡騰片，其特征在于每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.113g、酒石酸0.013g、碳酸氫鈉0.134g、淀粉0.026g、糊精0.004g、羥丙纖維素0.01g、滑石粉0.01g、十二烷基硫酸鈉0.012g及聚維酮K30水溶液適量。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙唑泰泡騰片，其特征在于每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.122g、酒石酸0.014g、碳酸氫鈉0.144g、淀粉0.03g、糊精0.005g、羥丙纖維素0.01g、滑石粉0.012g、十二垸基硫酸鈉0.015g及聚維酮K30水溶液適量。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種雙唑泰泡騰片，其特征在于每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.131g、酒石酸0.015g、碳酸氫鈉0.155g、淀粉0.03g、糊精0.005g、羥丙纖維素0.01g、滑石粉0.012g、十二烷基硫酸鈉0.015g及聚維酮K30水溶液適量。5、根據(jù)權(quán)利要求l、2、3或4任一項(xiàng)所述的一種雙唑泰泡騰片，其特征在于酒石酸、富馬酸及碳酸氫鈉的重量比為1:8.7:10.3。6、權(quán)利要求l一5任一項(xiàng)所述的一種雙唑泰泡騰片的制備工藝，其特征在于包括以下工藝步驟(1)將甲硝唑、克霉唑、醋酸氯己定及其它輔料分別粉碎，過(guò)80目篩備用；(2)按配比量稱(chēng)取各種原輔料；(3)配制15n/。的聚維酮K30水溶液；(4)將甲硝唑、克霉唑、碳酸氫鈉、羥丙纖維素、淀粉、糊精混合均勻，加入15。/。的聚維酮K30水溶液制軟材，過(guò)18目篩制粒，40—5(TC下烘干后，過(guò)14目篩整粒，得到顆粒l;(5)將醋酸氯己定、酒石酸、富馬酸混合均勻，加入15%聚維酮K30水溶液制軟材，過(guò)18目篩制粒，40—5(TC下烘干后，過(guò)14目篩整粒制得顆粒2;(6)將滑石粉、十二烷基硫酸鈉與顆粒l、2混合均勻；(7)測(cè)定顆粒含量，依據(jù)顆粒含量確定片重進(jìn)行壓片。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種雙唑泰泡騰片及其制備工藝，每片含下述組份甲硝唑0.2g、克霉唑0.16g、醋酸氯己定0.008g、富馬酸0.108-0.162g、酒石酸0.012-0.018g、碳酸氫鈉0.12-0.18g、淀粉0.02-0.04g、糊精0.003-0.007g、羥丙纖維素0.007-0.013g、滑石粉0.01-0.017g、十二烷基硫酸鈉0.01-0.02g及聚維酮K30水溶液適量。其制備工藝將上述組份混合制得顆粒1和顆粒2，將滑石粉、十二烷基硫酸鈉與顆粒1、2混合均勻；測(cè)定顆粒含量，依據(jù)顆粒含量確定片重進(jìn)行壓片。本發(fā)明能夠解決已有技術(shù)的不足，使醋酸氯己定的藥效正常發(fā)揮，能使三藥合用產(chǎn)生協(xié)同作用，使治愈率及有效率大幅提高，同時(shí)發(fā)泡量高，在儲(chǔ)存期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定，不影響藥效。文檔編號(hào)A61K31/4164GK101152176SQ200710014870公開(kāi)日2008年4月2日申請(qǐng)日期2007年9月3日優(yōu)先權(quán)日2007年9月3日發(fā)明者曼蘇申請(qǐng)人:山東龍山制藥有限公司