專利名稱：：治療原發(fā)性和繼發(fā)性形式的青光眼的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及控制與如下相關(guān)的高眼壓癥的方法和組合物(i)原發(fā)性開角型青光眼；(ii)其它形式的青光眼；或(m)糖皮質(zhì)激素療法，經(jīng)由在眼前節(jié)局部注射血管生成抑制劑(angiostaticagent)和其它IOP降低劑，特別是在前房近鞏膜注射。相關(guān)技術(shù)描述"青光眼"為一組致虛弱的眼疾病，它們?cè)诿绹暮谌撕臀靼嘌廊巳褐袨椴豢赡媸鞯氖滓?，是美國白種人失明的第二主要原因，并且在所有國家、既包括發(fā)達(dá)國家也包括較不發(fā)達(dá)國家中是失明的首要原因。據(jù)估計(jì)該病影響所有40歲以上成年人的0.4%至3.3%(Leske，M.C.等(1983);Bengtsson，B.(1989);Strong,N.P.(l992))。此外，該病的發(fā)病率隨年齡的增長上升，在那些75歲或75歲以上人群中超過6%(Strong，N.P.，(1992))。據(jù)估計(jì)，截止到2010年，全世界將有6050萬人將受到開角型青光眼和閉角型青光眼的侵襲，到2020年，將增加到7960萬人(Quigley和Broman2006)。在所有青光眼中，降低眼壓與疾病發(fā)生率降低和發(fā)展成殘疾和失明的*率降低密切相關(guān)。降低稱作"目艮內(nèi)壓"(IOP)的眼部壓力是唯一已知的成功治療這種疾病的方式。我們已知每降低IOPlmmHg,進(jìn)行性損害的機(jī)會(huì)就下降約10%。青光眼的病因?qū)W仍然是美國和其它國家中大量研究的主題。盡管該病的原因仍然不完全清楚，但是已知眼的小梁網(wǎng)在這種疾病中起關(guān)鍵作用，特別是就維持眼內(nèi)流體動(dòng)力學(xué)而言。具體而言，如果小梁網(wǎng)不能發(fā)揮其應(yīng)有的功能，如果不適當(dāng)和以適時(shí)方式治療，這種機(jī)能障礙就會(huì)導(dǎo)致眼房水脫離眼的正常能力相對(duì)受阻和IOP升高，導(dǎo)致進(jìn)行性視力喪失、視覺殘疾和失明。眼內(nèi)壓升高還因使用皮質(zhì)類固醇治療炎性疾病而發(fā)生。皮質(zhì)類固醇、特別是糖皮質(zhì)激素目前用于治療各種炎性疾病。例如，在近幾年，醫(yī)學(xué)團(tuán)體已將糖皮質(zhì)激素用于治療某些眼后部障礙，特別是Kenalog⑧(曲安奈德)、CelestoneSoluspan⑧(倍他米松磷酸酯鈉)、Depo-Medrol⑧(醋酸甲基氫化潑尼*>)、Decadron⑧(地塞米松磷酸鈉)、DecadronL.A.⑧(醋酸地塞米松)和Aristocort⑧(雙醋酸曲安西龍)。已經(jīng)用這種方式治療的障礙包括靜脈閉塞和糖尿病視網(wǎng)膜病變后的黃斑水腫。去炎松(triamcinolone)也在白內(nèi)障手術(shù)后施用，并且施用于具有與其它玻璃體^L網(wǎng)膜病變相關(guān)的黃斑水腫的眼。這些產(chǎn)品通常經(jīng)由眼周注射或玻璃體內(nèi)注射而局部施用，以便治療炎性障礙。由于缺乏有效和安全的療法，故越來越關(guān)注使用糖皮質(zhì)激素治療例如視網(wǎng)膜水肺和年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)。Bausch&LombandControlDeliverySystems近期已經(jīng)獲得了FDA批準(zhǔn)經(jīng)由玻璃體內(nèi)植入遞送醋酸氟輕爭>來治療黃斑水腫。OculexPharmaceuticals正在研究用于持續(xù)性黃斑水胂的地塞米松植入物。此外，眼科醫(yī)師正在試驗(yàn)玻璃體內(nèi)注射曲安奈德以治療頑固性囊性糖尿病性黃斑水腫和滲出性AMD。已知施用糖皮質(zhì)激素治療炎性障礙也可能導(dǎo)致眼內(nèi)壓增加。糖皮質(zhì)激素可以增加myocilin(MYOC)在小梁網(wǎng)中的表達(dá)，由此增加myocilin蛋白質(zhì)分泌。最初發(fā)現(xiàn)MYOC為差別表達(dá)的基因，并且對(duì)其作圖得到青光眼連鏈位點(diǎn)GLC1A,其具有在青光眼患者中發(fā)現(xiàn)的突變。它在各種組織中表達(dá)，包括小梁網(wǎng)。據(jù)信因施用糖皮質(zhì)激素所致MYOC表達(dá)增加引起小梁網(wǎng)阻塞，由此導(dǎo)致IOP升高。許多作者已經(jīng)記錄了與玻璃體內(nèi)去炎松注射相關(guān)的IOP升高的頻率和期限。IOP升高可以在快至4天發(fā)生并且達(dá)到1OP接近或超過60mmHg(Singh等2004)。通常，IOP升高在注射類固醇后2至3周開始(Epstein等1997)，并且可以持續(xù)6至8個(gè)月(Jonas2003;Jonas2004)。局部應(yīng)用IOP降低劑已經(jīng)提供了對(duì)所致IOP增加的一定緩解，但在許多情況下，其不足以降低IOP以避免對(duì)眼組織的損害。此外，給許多患者處方多種IOP降低劑，所有這些均必須通過局部施用自我給藥來解決其升高的IOP。盡管使用糖皮質(zhì)激素治療眼后部的這類障礙是有效的，但是最常見的并發(fā)癥之一為突發(fā)的、類固醇相關(guān)性IOP升高，它可以發(fā)生在幾天內(nèi)，持續(xù)至少6個(gè)月，需要藥物來降低升高的IO，并且因藥物在玻璃體內(nèi)或眼內(nèi)或周圍持續(xù)存在而具有嚴(yán)重威脅視力的并發(fā)癥。這種IOP升高的病因僅部分得到了解。在施用糖皮質(zhì)激素后，存在小梁網(wǎng)細(xì)胞的形態(tài)學(xué)和生化學(xué)改變。這些改變包括細(xì)胞大小增加和細(xì)胞支架重組，并且據(jù)信部分是因小梁網(wǎng)細(xì)胞中myocilinmRNA顯著誘導(dǎo)所致。因使用糖皮質(zhì)激素治療而經(jīng)歷IOP升高的患者一般被處方以多種降IOP的藥物以解決這種副作用。在許多患者中，盡管并行使用一般經(jīng)局部遞送的IOP降低藥物，但因糖皮質(zhì)激素施用所致的IOP升高趨向于持久存在。目前可利用的降IOP藥物通常不能充分控制這些類固醇誘導(dǎo)的IOP升高。在這類情況下，可能需要使用常規(guī)過濾手術(shù)或分流器(shimt)進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。這類手術(shù)具有內(nèi)在的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是大量存在于可能具有過濾外科手術(shù)的多種額外的衰竭和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的患者組中。此外，許多個(gè)體趨向于對(duì)于所處方降IOP藥物的使用的依從性低于100%，并且這種依從性的缺乏可能導(dǎo)致浮見力喪失。目前對(duì)無論何原因表現(xiàn)出IOP升高的患者可利用的治療方案一般包括從每天一次到每天多次局部施用一種或多種包含降IOP化合物的滴眼液或丸劑。此外，減少所生成眼房水量的丸劑可以每天給予2至4次。據(jù)估計(jì)，約40。/。具有早期青光眼的那些(OcularHypertensiveTreatmentStudy;"OHTS")和約75n/。具有更晚期青光眼的那些(CollaborativeInitialGlaucomaTreatmentStudy;"CIGTS")需要一種以上青光眼藥物才能充分降低IOP。依從性和輔助療法均為青光眼療法中的重要問題。此外，目前降低眼內(nèi)壓(IOP)的藥物通常不能以每次劑量間隔超過24小時(shí)給予。所有目前的青光眼療法均通過局部或口服給予，并且當(dāng)加至另一種降IOP藥物時(shí)不能按常規(guī)使IOP再降低25%。此外，在大量患者中，不太可能通過局部施用一種或多種現(xiàn)有的降IOP藥物以充分控制IOP。為了在這類患者中實(shí)現(xiàn)對(duì)IOP的充分控制，常常需要使用常規(guī)的青光眼過濾外科手術(shù)或分流器。非常需要改進(jìn)的手段以在這些患者中控制IOP而無需求助于手術(shù)。本發(fā)明通過提供在這類患者中實(shí)現(xiàn)對(duì)IOP充分控制的手段而解決了這一需求，本發(fā)明的手段通過使用新的施用途徑、特別是醋酸阿奈可他(anecortaveacetate)和其它血管生成抑制劑的前房近鞏膜注射來進(jìn)行。許多個(gè)體不能服用滴眼液(Sleath等，2000),而且丸劑存在如此之多的與其相關(guān)的不良后果，以至于超過50%的患者不能耐受它們，甚至短期^f吏用中也如此。另夕卜，許多患者無法依從所開據(jù)的局部使用藥物的治療方案。已經(jīng)顯示醫(yī)療方案越復(fù)雜，則患者堅(jiān)持療法的可能性越低(Robin和Covert,2005)。所開據(jù)治療方案的有效性和對(duì)患者的有益性因患者無法適當(dāng)服用其藥物而下降。此外，許多患者一旦#皮*珍斷并開據(jù)處方，就不能恢復(fù)常規(guī)的隨訪(Nordstrom等，2005)。在研究患者對(duì)治療方案的依從性的文獻(xiàn)綜述中，發(fā)現(xiàn)眼部障礙(即青光眼)被包括在五種落入醫(yī)療條件依從性目錄底部的5種情況內(nèi)。(DiMatteo2004)。據(jù)信，眼部障礙患者的低依從率可能部分與治療方案的變化有關(guān)，包括所開據(jù)每日劑量的次數(shù)、所開據(jù)藥物的數(shù)量、施用途徑、依從性評(píng)價(jià)方法和依從性研究期限。某些文獻(xiàn)已經(jīng)評(píng)估了滴眼液方案的依從性為40%至78%(Gurwitz等1998;Spooner等2002;Lee等2000;Patel和Spaeth1995;Claxton等2001)。無論原因如何，不依從性導(dǎo)致對(duì)眼內(nèi)壓的控制不足和視野喪失增加。對(duì)治療無論是因青光眼形式還是因施用皮質(zhì)類固醇導(dǎo)致的眼內(nèi)壓升高的控制方案存在需求，該方案可對(duì)患者提供長效功效和IOP降低，而無需要求每曰自我施用。需要能夠適應(yīng)可能不會(huì)再補(bǔ)充藥物并缺席多次隨訪的個(gè)體的療法。本發(fā)明的方法和組合物滿足了該需求。參考文獻(xiàn)下列參考文獻(xiàn)可能涉及進(jìn)一步的背景信息。就這些參考文獻(xiàn)對(duì)本文所述內(nèi)容提供補(bǔ)充示例性操作或其它詳情而言，特別將參考文獻(xiàn)的這類內(nèi)容引入本文作為參考。美國專利5,407,926、5,679,666、5,770,589、5,770,592、5,972,922。外國公開文獻(xiàn)WO00/02564。書籍GriersonI和CalthorpeCM，"眼流出系統(tǒng)中的年齡改變和小梁網(wǎng)細(xì)胞的特征它們與原發(fā)性開角型青光眼的相關(guān)性"InMillsKB(ed).青光眼，Northern目艮研究所第四屆國際研討會(huì)論文集，Manchester,UK,NewYork,Pergamon:12-31頁(1988)。HernandezM和GongH，"視神經(jīng)頭和小梁網(wǎng)的細(xì)胞外基質(zhì)"InRitchR.，Shields,M.B.，Krupin，T.(eds)."青光眼，，，第2版，StLouis:Mosby-Year;213-249頁(1996)。Lutjen-DrecollE"Rohe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了C9-11雙鍵，并添加了21-乙酸酯基。由于這些修飾，醋酸阿奈可他缺乏糖皮質(zhì)激素的典型抗炎和免疫抑制特性。醋酸阿奈可他下調(diào)小梁網(wǎng)myocilin表達(dá)。Clark等(2000)使用培養(yǎng)的小梁網(wǎng)細(xì)胞證實(shí)醋酸阿奈可他抑制地塞米松誘導(dǎo)的myocilin表達(dá)。Clark討論了如下發(fā)現(xiàn)在家兔中局部施用醋酸阿奈可他降低了與局部施用地塞米松相關(guān)的IOP升高。然而，如上所示，許多患者對(duì)所開據(jù)的局部藥物使用治療方案無依從性?？赡艿木唧wIOP降低劑的實(shí)例包括P-阻滯劑(例如噻嗎洛爾、倍他洛爾、左倍他洛爾、卡替洛爾、左布諾洛爾和普萘洛爾)、碳酸酐酶抑制劑(例如布林唑胺(brinzolamide)和多佐胺)、a-l拮抗劑(例如nipradolol)、a曙2激動(dòng)劑(例如艾普羅里定和溴莫尼定)、縮瞳藥(例如匹魯卡品和腎上腺素)、前列腺素類似物(例如拉坦前列素、曲伏前列素(travoprost)和烏諾前列酮(unoprostone))、降血壓脂質(zhì)(例如比馬前列素(bimatoprost)和美國專利USS，352,708中所列的化合物)、神經(jīng)保護(hù)劑(例如美金剛胺)、血清素能藥例如5-HT2激動(dòng)劑如S-(+)-l-(2-氨基丙基)-吲唑-6-醇U、抗-血管生成劑(例如醋酸阿奈可他)和依他尼酸。眼用藥物可以以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在，如馬來酸瘞嗎洛爾、酒石酸溴莫尼定或雙氯芬酸鈉。本發(fā)明的組合物還可以包括眼用藥物的組合，如以下組合(i)選自倍他洛爾和嚷嗎洛爾的P-阻滯劑；(ii)選自拉坦前列素、1，5-酮基拉坦前列素、曲伏前列素、比馬前列素和異丙基烏i若前列酮(unoprostoneisopropyl)的前列腺類似物和(iii)血管生成抑制性類固醇(例如醋酸阿奈可他)與上述確定的前列腺素類似物和/或任意其它IOP降低劑。根據(jù)本發(fā)明的方法，相對(duì)不溶性IOP降低組合物通過前房近鞏膜貯庫施用而給予，以便控制與青光眼相關(guān)或因使用糖皮質(zhì)激素治療所致的IOP升高。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素通過眼內(nèi)施用以便治療眼后部障礙，如目M^管發(fā)生、水腫或糖尿病視網(wǎng)膜病變，或治療因手術(shù)操作導(dǎo)致的炎癥，如靜脈閉塞或白內(nèi)障手術(shù)。IOP降低劑如醋酸阿奈可他經(jīng)由前房近鞏膜貯庫施用而被給予患者眼部。IOP降低劑可以在施用糖皮質(zhì)激素前、并行或之后施用。預(yù)計(jì)去炎松和IOP降低劑的施用可能相距幾分鐘、幾小時(shí)、幾天、幾周乃至幾個(gè)月進(jìn)行。盡管用于本發(fā)明方法的IOP降低劑一般經(jīng)由前房近鞏膜貯庫施用給予，但是該活性劑也可以經(jīng)由前房眼球筋膜下施用、前房結(jié)膜下注射、前房植入及其組合施用。前房近鞏膜貯庫施用途徑一般如下進(jìn)行使用無菌技術(shù)將待施用的包含IOP降低劑的組合物轉(zhuǎn)移至注射器。將30號(hào)計(jì)量注射針與注射器連接。將所需量的組合物作為前房近鞏膜貯庫置于眼睛的下或顳下象限。參見圖1以放置前房近鞏膜貯庫。根據(jù)本發(fā)明方法，經(jīng)由前房近鞏膜貯庫施用給予IOP降低劑一般將使IOP降低達(dá)約2個(gè)月至12個(gè)月、優(yōu)選約3個(gè)月至8個(gè)月、更優(yōu)選至少6個(gè)月的期限。經(jīng)由前房近鞏膜貯庫施用所遞送的組合物中IOP降低劑的量一般為約0.5mL至約lmL，其中最大藥物遞送量為約250mg(遞送0.5mL)至約500mg(遞送lmL)?；蛘撸M合物中IOP降低劑的百分比一般達(dá)約50重量百分比。最大可注射混懸液百分比的測定取決于IOP降低劑的粒度和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它因素。同樣，配制組合物以便獲得實(shí)現(xiàn)治療組織水平所需的最佳比率，將通過藥動(dòng)學(xué)和藥理學(xué)和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的因素確定。一般而言，溶解度和/或藥物從顆粒中的擴(kuò)散應(yīng)不低于實(shí)現(xiàn)治療組織水平所需的比率。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見的，任意水平的藥物在混懸液中的水溶性均是可能的，只要考慮到如下因素l)每天溶解和釋放的最少量應(yīng)相當(dāng)于功效所需的量；2)所注射的量應(yīng)足以具有所需作用期限；3)不應(yīng)超過注射能力的限度；和4)高于滿足所需作用期限所需最低比例的比例不會(huì)對(duì)安全性產(chǎn)生不良影響。在本發(fā)明優(yōu)選的方面中，醋酸阿奈可他經(jīng)由前房近鞏膜貯庫施用而給予，以便使其更有效地發(fā)揮降低與OAG相關(guān)或因施用糖皮質(zhì)激素所致IOP升高的作用。經(jīng)前房近鞏膜貯庫施用所給予的醋酸阿奈可他的量一般為約lmg至約60mg。優(yōu)選地，施用于患者的醋酸阿奈可他的量為約3mg至約30mg;約12mg至約27mg;或約21mg至約27mg。最優(yōu)選的施用劑量為24mg醋酸阿奈可他?；蛘?，在經(jīng)由本發(fā)明方法施用的組合物中血管生成抑制劑的優(yōu)選濃度為0.005至5重量百分比。用于本發(fā)明方法的組合物按照本領(lǐng)域公知的方法配制，這取決于所需的特定施用途徑。組合物一般為混懸液，含有治療量相對(duì)不溶性IOP降低劑，如如果局部遞送則無法穿透角膜的大分子，或任意已知的IOP降低劑這類組合物一般配制用于前房眼球筋膜下施用、前房結(jié)膜下注射、前房近鞏膜貯庫施用、前房植入及其組合。在其它實(shí)施方案中，組合物可以為配制用于作為貯庫或植入劑施用的凝膠或片劑。用于本發(fā)明方法的IOP降低劑的濃度通常由本領(lǐng)域技術(shù)人員基于化合物類型、患者、組合物類型和其它因素確定。優(yōu)選地，組合物具有美國專利US5，972，922;US5，679，666;或US5，770，592所列出的配方，將這些文獻(xiàn)各自引入本文作為參考。更優(yōu)選組合物具有如實(shí)施例1所列的配方。包括下列實(shí)施例闡釋本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理起作用的技術(shù)，由此可視為構(gòu)成本發(fā)明實(shí)施的優(yōu)選方式。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本說明書的公開應(yīng)理解，可以在公開的實(shí)施方案中進(jìn)行許多改變，并且在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下獲得相似或類似的效果。實(shí)施例1下列制劑為適用于本發(fā)明方法的制劑的代表。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實(shí)施例2在6位原發(fā)性開角型青光眼患者的5只眼的下或顳下象限，經(jīng)由眼球筋膜下施用給予約24mg醋酸阿奈可他的單次施用。方法:獲得研究人員IND和IRB批準(zhǔn)。所有患者均給出知情同意。在局部麻醉下給予下AJD，在第1、2和4周時(shí)和此后的每月隨訪。先前的青光眼藥物在整個(gè)研究中不變。結(jié)果:六位受試者，具有青光眼且IOP>23mmHg(POAG[41，PDS1，PXF[1)，平均年齡59+/-8歲。平均C/D比為0.8+/-0.2。先前的青光眼藥物包括前列腺素、P阻滯劑和/或cc激動(dòng)劑(四位用l種，一位3種，一位用4種)。平均預(yù)處理IOP為31.3+/-11.3mmHg。6位患者中的5位在3個(gè)月時(shí)具有>25%IOP下降，平均IOP為16.4+/-6mmHg，平均IOP下降10.8+/-7.01111111^(38.5%+/-21%)(參見圖2)。無臨床顯著不良事件發(fā)生。隨訪患者十二(12)個(gè)月。在約1個(gè)月時(shí)IOP降低作用達(dá)到峰值。醋酸阿奈可他的有效期限至少為十二(12)個(gè)月。討論:上述結(jié)果證明了醋酸阿奈可他前房近鞏膜沉積的長期效果。由于前房近鞏膜施用阿奈可他的令人驚訝的IOP降低效果，兩位患者中斷了先前的青光眼藥物治療。這種新治療方法避免了與滴眼液相關(guān)的問題和許多依從性問題。通過單次前房近鞏膜貯庫注射醋酸阿奈可他，臨床上有意義的額外的中期IOP降低是可能的，其效果遠(yuǎn)高于當(dāng)前用任意目前可利用的輔助藥物獲得的效果。實(shí)施例3在由一次或多次糖皮質(zhì)激素玻璃體內(nèi)注射導(dǎo)致的7位青光眼患者的8只眼睛的下或顳下象限，經(jīng)由眼球筋膜下施用給予約24mg醋酸阿奈可他的單次施用(每只眼的注射次數(shù)為1至8)。使所有患者接受青光眼的最大耐受醫(yī)學(xué)療法，并在本研究過程中繼續(xù)其研究前藥物。如下表2所示，平均預(yù)處理IOP為40.125+/-10.8mmHg。醋酸阿奈可他施用導(dǎo)致IOP下降范圍為29%至51%，其中IOP下降持續(xù)至少6個(gè)月而無不良事件，由此在75%的患者中避免了青光眼過濾外科手術(shù)。在該組的8只眼中，其中3只先前經(jīng)過眼內(nèi)手術(shù)，所有的眼均使用至少三種不同類型的青光眼藥物(最多6種藥物，平均4.1種不同藥物類型)，早至1周，見察到IOP降低(平均11.4mmHg)，在3周時(shí)表現(xiàn)為達(dá)到最大降低(平均16.4mmHg)。圖3圖示了在這些患者中觀察20個(gè)月的IOP降低。所有的眼的IOP均明顯下降。在1只眼中，盡管下降45%，但是在2個(gè)月時(shí)所得30mmHgIOP對(duì)該患者的視神經(jīng)而言仍不足夠，必須進(jìn)行過濾外科手術(shù)。在另外2只眼中，IOP下降不足以阻止手術(shù)干預(yù)。在剩余的5只眼中，醋酸阿奈可他逆轉(zhuǎn)了因去炎松所致的IOP升高，防止升高的IOP復(fù)發(fā)達(dá)12個(gè)月，由此避免了對(duì)進(jìn)一步手術(shù)的需求。盡管使用多種青光眼藥物，但是平均IOP下降在這12個(gè)月期間在29%至51%之間。觀察到的IOP下降遠(yuǎn)高于一般通過添加其它青光眼藥物觀察到的效果。另外，IOP降低作用持續(xù)幾個(gè)月。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>A盡管IOP下降27mmHg,患者1于2個(gè)月后中斷^9f究，因?yàn)樵摶颊叩?#經(jīng)盤幾乎完全凹陷，感覺最好通過手術(shù)進(jìn)一步降低其IOP。實(shí)施例4在IOP升高的DutchBelted家兔的眼前節(jié)內(nèi)注射碳酸酐酶抑制劑。方法:每天測定基線IOP，持續(xù)5天，取平均值。7只家兔接受一次800jtl非最佳化1%布林唑胺眼用混懸液(AZOPT⑧)的前房眼球筋膜嚢下施用。7只家兔接受局部遞送的1。/。布林唑胺眼用混懸液(AZOPT⑧)，每天一次，持續(xù)7天。7只家兔接受一次800jilBSS⑧的前房眼球筋膜嚢下施用。在每天施用局部滴劑后2小時(shí)監(jiān)測IOP,持續(xù)7天，此后每周進(jìn)行，直到IOP測定對(duì)兩次測量值而言保持與基線相同為止。結(jié)果:在本研究開始時(shí)接受一次BSS⑧媒介物溶液注射的家兔中，IOP相對(duì)于基線未顯著改變。平均預(yù)處理IOP為27.41mmHg。該組的平均IOP改變?yōu)?0.18mmHg。每天接受布林唑胺局部施用或眼球筋膜下注射的家兔發(fā)生持續(xù)的IOP降低。就局部施用組而言，平均預(yù)處理IOP為28.37mmHg。該組的10P平均改變?yōu)?2.48mmHg。在該組中，在評(píng)估期觀察到IOP相對(duì)于基線的下降最大值為11.1%。就接受一次1%布林唑胺眼用混懸液的前房眼球筋膜嚢下施用的組而言，平均預(yù)處理IOP為27.44mmHg。該組的10P平均改變?yōu)?1.85mmHg。在評(píng)估期對(duì)眼球筋膜下注射組觀察到的IOP下降最大百分比為15.9%(參見圖4)。討論:在7天內(nèi)局部施用組和眼球筋膜下注射組中的所有點(diǎn)，IOP相對(duì)基線改變的平均百分比在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均低于BSS⑧對(duì)照組，其中前3天內(nèi)觀察到峰值水平。使用較高濃度混懸液(例如5%或10。/。)或經(jīng)由包嚢在緩釋劑型如微球中，可以實(shí)現(xiàn)眼球筋膜嚢下布林唑胺混懸液的更長的作用持續(xù)期。實(shí)施例5在IOP升高的DutchBelted家兔的眼前節(jié)內(nèi)注射前列腺素類似物。方法:7只家兔接受lml含1%前列腺素類似物的樣史球混懸液的前房眼球筋膜下施用。7只家兔接受lml含2.5%前列腺素類似物的微球混懸液的前房眼球筋膜下施用。7只家兔接受空安慰劑微球的前房眼球筋膜下施用。在第一周每天監(jiān)測IOP,然后每周監(jiān)測一次，直到IOP恢復(fù)至基線為止。結(jié)果:接受1%或2.5%前列腺素類似物微球混懸液的動(dòng)物表現(xiàn)出持續(xù)的IOP相對(duì)基線的百分比下降，最少持續(xù)4天。在兩個(gè)前列腺素類似物混懸液組中，IOP改變百分比在14天內(nèi)所有點(diǎn)均低于安慰劑微球。IOP降低表現(xiàn)為劑量依賴性，接受2.5%前列腺素類似物混懸液的組平均IOP下降二1.97mmHg)較之接受1%前列腺素類似物混懸液的組(平均IOP下降二1.63mmHg)顯示更高的效果。1%混懸液組的IOP下降百分比在14天內(nèi)從3.58%至最大降低8.17%。2，5%混懸液組的IOP下降百分比在14天過程中從4.73%至最大降低13.54%。接受安慰劑混懸液的組表現(xiàn)出的平均IOP下降僅為1.0mmHg，在14天過程中用安慰劑觀察到的最大IOP降低百分比僅為5.39%(參見圖5)。討論:接受空微球眼球筋膜下注射的動(dòng)物顯示的最大安慰劑效應(yīng)為IOP相對(duì)于基線改變5.39%。然而，當(dāng)用加載1%或2%濃度前列腺素類似物的微球混懸液注射時(shí)，觀察到更高的最大IOP降低百分比(分別為8.17%和13.54%)。這種劑量依賴性效應(yīng)持續(xù)最少4天，在14天內(nèi)對(duì)載藥微斜目比空微球，觀察到更高的殘留IOP降低作用(基線百分比)。根據(jù)本說明書的公開內(nèi)容，無需過多試驗(yàn)即可制備和實(shí)施本文公開和請(qǐng)求保護(hù)的所有組合物和/或方法。盡管本發(fā)明的組合物和方法已經(jīng)以優(yōu)選實(shí)施方案的方式進(jìn)行描述，但是顯然本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在不脫離本發(fā)明概念、精神和范圍的情況下對(duì)本文所述組合物和/或方法和步驟或步驟順序進(jìn)行改變。更具體而言，顯然在化學(xué)和結(jié)構(gòu)上均相關(guān)的某些活性劑可以替代本文所述活性劑而達(dá)到類似的效果。所有這些對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的替代和改變均處于所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明精神、范圍和概念內(nèi)。權(quán)利要求1.控制人體患者眼內(nèi)壓的方法，該方法包括對(duì)所述患者施用包含治療有效量的IOP降低劑的組合物，其中所述施用通過選自下組的方法進(jìn)行前房眼球筋膜下施用、前房結(jié)膜下注射、前房近鞏膜貯庫施用、前房植入及其組合。2.斥又利要求l的方法，其中的施用通過前房近鞏膜貯庫施用進(jìn)行。3.權(quán)利要求2的方法，其中IOP降低劑選自血管生成抑制劑、碳酸酐酶抑制劑、縮瞳劑、P阻滯劑、al拮抗劑、a2激動(dòng)劑、血清素能藥、依他尼酸和前列腺素類似物。4.權(quán)利要求l的方法，其中IOP降低劑包括血管生成抑制劑。5.權(quán)利要求4的方法，其中血管生成抑制劑選自4,9(11)-孕二烯-17a，21-二醇-3，20畫二酮畫21-乙酸酯和4,9(11)-孕二烯-17a，21-二醇-3，20-二酮。6.權(quán)利要求5的方法，其中血管生成抑制劑在組合物中的濃度為0.005至5.0重量百分比。7.權(quán)利要求2的方法，其中IOP降低劑包含血管生成抑制劑，且血管生成抑制劑的施用量為約3mg至約30mg。8.權(quán)利要求7的方法，其中血管生成抑制劑為醋酸阿奈可他。9.權(quán)利要求8的方法，其中血管生成抑制劑的施用量為約24mg。10.權(quán)利要求l的方法，其中所述患者具有升高的眼內(nèi)壓，或因施用糖皮質(zhì)激素而處于發(fā)生眼內(nèi)壓升高的風(fēng)險(xiǎn)中，且其中施用IOP降低劑在施用糖皮質(zhì)激素之前或之后進(jìn)行。11.權(quán)利要求10的方法，其中在施用糖皮質(zhì)激素之后施用IOP降低劑。12.權(quán)利要求11的方法，其中在施用糖皮質(zhì)激素之后1小時(shí)內(nèi)施用IOP降低劑。13.權(quán)利要求11的方法，其中在施用糖皮質(zhì)激素后1至5天施用血管生成抑制劑。14.權(quán)利要求11的方法，其中在施用糖皮質(zhì)激素后1周內(nèi)施用血管生成抑制劑。15.權(quán)利要求11的方法，其中在施用糖皮質(zhì)激素后1周至8周施用血管生成抑制劑。16.權(quán)利要求11的方法，其中在施用糖皮質(zhì)激素后3個(gè)月內(nèi)施用血管生成抑制劑。17.權(quán)利要求l的方法，其中所述患者具有原發(fā)性開角型青光眼。18.組合物，包含治療有效量的IOP降低劑，用于控制患者眼內(nèi)壓，其中所述組合物通過選自下組的方法施用前房眼球筋膜下施用、前房結(jié)膜下注射、前房近鞏膜貯庫施用、前房植入及其組合。全文摘要本發(fā)明公開了控制與如下相關(guān)的高眼壓癥的方法和組合物(i)原發(fā)性開角型青光眼(POAG)；(ii)其它形式的青光眼；或(iii)糖皮質(zhì)激素療法。該方法涉及在眼前節(jié)中經(jīng)由局部注射施用血管生成抑制劑和其它IOP降低劑。最優(yōu)選的IOP降低劑為血管生成抑制性類固醇，特別是醋酸阿奈可他，最優(yōu)選的施用途徑為前房近鞏膜注射或植入。本發(fā)明部分基于如下發(fā)現(xiàn)前房近鞏膜注射醋酸阿奈可他能夠控制眼內(nèi)壓達(dá)1個(gè)月至幾個(gè)月或更長時(shí)間的連續(xù)期限。據(jù)信這一結(jié)果可歸因于經(jīng)由前房近鞏膜施用途徑促進(jìn)了醋酸阿奈可他進(jìn)入小梁網(wǎng)。還據(jù)信該施用途徑對(duì)其它類型IOP降低藥也是有利的，特別是因大小或其它物理特性而不易于穿透角膜的分子。文檔編號(hào)A61K31/542GK101365456SQ200680042223公開日2009年2月11日申請(qǐng)日期2006年10月13日優(yōu)先權(quán)日2005年10月14日發(fā)明者A·L·羅賓,A·L·韋納,D·A·馬爾什申請(qǐng)人:愛爾康公司