專利名稱：：血液透析患者低血壓的預(yù)防和血壓的穩(wěn)定的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及s-烷基異硫脲衍生物用于預(yù)防血液透析患者低血壓的用途。特別是，本發(fā)明涉及用于血液透析患者低血壓預(yù)防和血壓穩(wěn)定的方法。
背景技術(shù)：
：慢性腎功能衰竭(CRF)主要由腎功能不全引起。終末期腎病最常見的原因是糖尿病腎病，其次是高血壓腎血管硬化和各種原發(fā)和繼發(fā)性腎小球疾病。CRF的功能性作用可按照腎功能不全代償(diminishedrenalreserve),腎功能不全(衰竭)，和尿毒癥分類。CRF的治療包括蛋白質(zhì)限制、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑，以及隨著CRF從平穩(wěn)期發(fā)展到終末期疾病對飲食的精確注意。當(dāng)常規(guī)療法不再有效的時(shí)候，患者被認(rèn)為已經(jīng)患有終末期腎病(ESRD)并且選擇長期透析或移植。大多數(shù)醫(yī)師認(rèn)為尿毒癥癥狀(惡心，嘔吐，食欲缺乏，易疲勞，感覺遲鈍)和病征(心包摩擦音，頑固性肺水腫，代謝性酸中毒，足下垂或腕下垂，樸翼性震顫)必需緊急透析。透析為ESRD患者提供了一種補(bǔ)充或替代腎功能的方法。透析是通過半透膜(擴(kuò)散性溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn))向低濃度梯度擴(kuò)散而分離溶液中成分的過程。主要地，是利用血液透析(直接從血液)和腹膜透析(間接通過腹膜液)。針對ESRD的透析療法改善了患者進(jìn)行日常生活活動(dòng)的能力，提高了生活質(zhì)量，允許患者食用合理飲食，幫助維持正常血壓，以及預(yù)防尿毒癥性神經(jīng)病的發(fā)展。大多數(shù)ESRD患者需要每周血液透析三次以維持健康狀態(tài)。典型地，早期治療，成人需要3-5小時(shí)，兒童需要3-4小時(shí)。血液經(jīng)適合的血管通路從患者體內(nèi)移除并且注入膜設(shè)備(membraneunit)。膜設(shè)備的透析液室相對血液室處于負(fù)壓下，這樣使得過剩的總體液通過膜進(jìn)行液壓超濾。透析過的血液通過設(shè)置有氣栓保護(hù)裝置的管道被輸送回患者體內(nèi)。在血液透析過程中最常見的并發(fā)癥是，按發(fā)生頻率的遞減順序依次是，低血壓(透析的20-30%)、痛性痙攣(5-20%)、惡心和嘔吐(5-15%)、頭痛(5%)、胸痛(2-5%)、背痛(2-5%)、瘙癢(5%)和發(fā)熱及寒戰(zhàn)(<1%)。透析期間的低血壓是非常普遍的。這通常是由于經(jīng)超濾移除流體而減少的血量和患者對減少的血量無法進(jìn)行生理上的補(bǔ)償。血液透析(HD)患者的血液動(dòng)力學(xué)失調(diào)，特別是透析中低血壓，在透析期間發(fā)生高達(dá)20%，這和較低的患者治愈結(jié)果相關(guān)(DaugirdasJT.AmJKidneyDis2001;38:S-11)。有證據(jù)表面威脅生命的病癥例如非阻塞性腸系膜缺血和頻繁的透析低血壓相關(guān)，并且在低血壓頻繁發(fā)作的患者中隨后也會出現(xiàn)腦損傷和心臟組織損傷。常規(guī)地，血液中水分和溶質(zhì)的去除通過血漿再充填和減少靜脈容量(一種對減少的靜脈傳輸壓的回應(yīng))補(bǔ)償。在HD期間，血液中大量的水分和溶質(zhì)在短期內(nèi)被去除，壓制了正常的補(bǔ)償機(jī)制。在一些患者中，血量減少可伴隨不適當(dāng)?shù)慕桓芯o張降低，導(dǎo)致微動(dòng)脈阻力減少，從而增加了對靜脈的傳輸壓和擴(kuò)大的靜脈容量。這種增加的血液靜脈隔離凈增減少了心臟充盈，心輸出量和血壓?，F(xiàn)行對于透析中低血壓的保護(hù)措施包括通過應(yīng)用較長透析時(shí)間，更多頻次的透析治療來降低超濾比率(ShermanRA.AmJKidneyDis2001;38:S18-25)，以及冷卻透析溫度，其中透析過程已經(jīng)被降至約35。C(DheenanS等，KidneyInt2001;59:1175-81)。然而，這些治療表現(xiàn)出了生理學(xué)上的缺陷，并且在繁忙的透析中心不具備邏輯上的可能性。血液透析熱方(thermalprescription)的目標(biāo)是在透析治療期間保持核心(或動(dòng)脈血)溫度在其初始水平上。沒有尖端的熱平衡技術(shù)，由于一些原因是很難達(dá)到此目標(biāo)的。首先，在患者中透析前的核心溫度變化超過1。C并且頻繁地在治療間出現(xiàn)于個(gè)體患者。因此，需要保持恒溫的初始透析液溫度在患者中可發(fā)生很大的改變。其次，超濾可誘導(dǎo)血管收縮，這降低了熱損失。這種現(xiàn)象需要漸進(jìn)式透析液冷卻器以保持熱平衡(RosalesLM等，AmJKidneyDis2000;36:353-61)。第三，熱量以與血流量成比例的速率從靜脈血管散失至周圍環(huán)境。增加透析溶液的氯化鈉是另一種可選"t奪的治療模式，可保持血量和再充填，但也可增加流體受限制人群透析間期的渴感。限鈉飲食常常經(jīng)受較差的順應(yīng)性。處于發(fā)生透析低血壓風(fēng)險(xiǎn)的患者是那些具有血容量不足，心力衰竭，左心室肥大，心房顫動(dòng)病史，4交大年紀(jì)(>60歲)或糖尿病的患者(ShermanRA.SeminDial2002;15:141-3)。Grossman等人的美國專利No.6,271,228公開了一種用于血液透析期間穩(wěn)定血壓的方法，它在人類的治療中使用了磷酸二酯酶抑制劑。Mizrakh等人的WO98/13036公開了S-烷基異硫脲衍生物作為藥物用于增加動(dòng)脈血壓或用于保護(hù)受治療者免受氧過多的用途。這些化合物被建議用于急性低血壓的治療，例如，休克病癥和慢性動(dòng)脈低血壓或氧中毒。此發(fā)明通過在不同情況下S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽的高血壓作用例證說明。然而，WO98/13036既沒有教導(dǎo)也沒有暗示S-烷基異硫脲衍生物用于預(yù)防血液透析患者低血壓的用途。Barkan等人的WO02/19961公開了S-烷基異硫脲衍生物用于預(yù)防或治療頭痛(包括偏頭痛)的用途。低血壓仍然是血液透析最普遍的副反應(yīng)，盡管它的發(fā)生率已經(jīng)隨著更多先進(jìn)透析技術(shù)的到來而降低，但上述的治療處理并不全都令人滿意。例如，它們包括中斷透析一段時(shí)間以允許血壓恢復(fù)正常。因此，持續(xù)需要一種用于血液透析后低血壓的備選治療。發(fā)明概要本發(fā)明才是供了用于預(yù)防血液透析患者低血壓的方法和組合物。特別是，本發(fā)明公開了意想不到的發(fā)現(xiàn)在血液透析前或期間S-烷基異硫脲衍生物預(yù)防低血壓和穩(wěn)定血壓的用途。因此，一方面，本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防接受血液透析的受治療者低血壓的方法，其包括給予所述受治療者治療有效量的具有下列通式I的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑R5R4-R1A\c—R2-N\3式(I)其中，R'是包含l-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的亞烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自由卣素、伯胺、仲胺、權(quán)胺或季胺、伯醇、仲醇或叔醇組成的組的取代基取代，或被一個(gè)或多個(gè)選自由O、N和S組成的組的雜原子間隔；R2、R3、R4和115分別獨(dú)立地是氫、羥基、亞烷基，包括直鏈或支鏈低級烷基，直鏈或支鏈低級烯基，直鏈或支鏈低級炔基；低級烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、低級硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺?；?、卣代烷基、芳氧羰基(carboaryloxy)、烷芳氧羰基(carboalkylaryloxy)、烷基亞石風(fēng)、芳基亞石風(fēng)、烷基砜、芳基石風(fēng)、烷基硫酸鹽、芳基硫酸鹽、磺酰胺、硫代烷基，其任選地被卣素取代；A一是生理上可接受的陰離子。才艮據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，生理上可接受的陰離子選自由來源于以下的陰離子組成的組含磷酸、磷酸酯和磷酸酰胺，優(yōu)選來源于磷酸鹽或亞磷酸鹽的單烷基酯或二烷基酯的陰離子。其它的實(shí)施方案中，生理上可接受的陰離子選自由來源于以下的陰離子組成的組含磷酸、磷酸酯、磷酸酰胺、醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、酒石酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽(pectinate)、3-苯丙酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對曱苯磺酸鹽、氯化物、溴化物、》與化物和十一酸鹽(undecanoate)。又一實(shí)施方案中，R2、R3、R4和R5都是氫。一些實(shí)施方案中，R1是直鏈或支鏈烷基。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，S-烷基異硫脲衍生物是下列式(II)化合物H2N〇,，、，.A人C——S——RH2N(II)其中R，，是直鏈或支鏈烷基，其任選地被卣素取代；并且A"(-)是來源于含磷酸的陰離子。本發(fā)明進(jìn)一步提供了具有通式(I)和(II)的化合物用于制備預(yù)防血液透析患者低血壓中使用的藥物的用途。才艮據(jù)一些實(shí)施方案，所述化合物選自由以下組成的組S-曱基異石克脲甲基亞磷酸鹽(S-methylisothiouroniummethylphosphite)、S-曱基異硫脲二曱基磷酸鹽、S-乙基異硫脲偏磷酸鹽、S-乙基異硫脲乙基亞磷酸鹽、S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽、bS-丙基異硫脲丙基亞磷酸鹽、S-異丙基異硫脲偏磷酸鹽、S-異丙基異硫脲異丙基亞磷酸鹽、S-丁基異硫脲二丁基磷酸鹽和S-異丁基異硫脲異丁基亞磷酸鹽。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽。才艮據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案中進(jìn)一步描述的特征，抗低血壓藥物經(jīng)配制用于非腸胃給藥形式。在非腸胃給藥途徑中，特別優(yōu)選的劑型是適于注射給藥，或輸注給藥的。另一種優(yōu)選的給藥途徑是口服給藥。根據(jù)一種實(shí)施方案，抗低血壓藥物是在血液透析之前給藥。根據(jù)另一種實(shí)施方案，抗低血壓藥物是在血液透析期間給藥。根據(jù)一些實(shí)施方案，適合注射或輸注給藥的治療有效量范圍在0.1mg/kg體重至5mg/kg體重之間。根據(jù)其它的實(shí)施方案，所述的治療有效量范圍在0.1mg/kg體重至2.4mg/kg體重之間。根據(jù)一些實(shí)施方案，所述的治療有效量范圍在0.3mg/kg體重至2.4mg/kg體重之間。根據(jù)其它的實(shí)施方案，所述的治療有效量范圍在0.5mg/kg體重至1.8mg/kg體重之間。根據(jù)其它的實(shí)施方案，所述的治療有效量范圍在0.5mg/kg體重至1.2mg/kg體重之間。根據(jù)其它的實(shí)施方案，適于口服給藥的治療有效量范圍在0.1mg/kg體重至2.4mg/kg體重之間。本發(fā)明的這些及其它實(shí)施方案結(jié)合下列附圖、說明和權(quán)利要求，會更加顯而易見。附圖筒述附圖1A-1D顯示了血液透析期間，S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽(MTR107)的可注射劑型對血壓的作用。附圖2顯示了應(yīng)用于血液透析患者M(jìn)TR107濃度VS.時(shí)間數(shù)據(jù)分析的藥物動(dòng)力學(xué)模型。附圖3顯示了繼血液透析患者靜脈內(nèi)(IV)給藥后MTR107濃度VS.時(shí)間曲線的線性圖表。附圖4顯示了人體靜脈內(nèi)給藥MTR107后，觀察到的MTR107平均濃度(數(shù)據(jù)點(diǎn))和根據(jù)隔室模式(實(shí)線)值預(yù)計(jì)的濃度的線性圖表。附圖5顯示了血液透析患者使用不同劑量藥物后預(yù)計(jì)的MTR107濃度線性圖表。附圖6A-6E顯示了血液透析患者使用不同劑量藥物后預(yù)計(jì)的MTR107濃度線性圖表。附圖7顯示了給予血液透析患者第1次和第6次劑量藥物(0.3mg/kg)后的MTR107濃度的半對數(shù)圖(每種劑量的給藥時(shí)間從O開始)。附圖8顯示了給予血液透析患者第1次和第6次劑量藥物(2.4mg/kg)后的MTR107濃度的半對數(shù)圖(每種劑量的給藥時(shí)間從O開始)。附圖9顯示了血液透析患者使用不同劑量藥物后預(yù)測的MTR107濃度的線性圖表，假定患者的藥物體內(nèi)清除率是可忽略不計(jì)的(即，k10=0)。附圖10A-10E顯示了血液透析患者使用不同劑量藥物后預(yù)測的MTR107濃度的線性圖表，假定患者的藥物體內(nèi)清除率是可忽略不計(jì)的(即，k10=0)。附圖11顯示了血液透析患者使用連續(xù)遞減劑量藥物后預(yù)測的MTR107濃度的線性圖表，假定患者的藥物體內(nèi)清除率是可忽略不計(jì)的(即，k10=0)。附圖12A-12E顯示了血液透析患者使用連續(xù)遞減劑量藥物后預(yù)測的MTR107濃度的線性圖表，假定患者的藥物體內(nèi)清除率是可忽略不計(jì)的(即，k10=0)。附圖13顯示了給予血液透析患者第1次和第6次劑量藥物后MTR107濃度的半對數(shù)圖，使用從2.4mg/kg開始連續(xù)遞減劑量的方案，假定患者的藥物體內(nèi)清除率是可忽略不計(jì)的(每種劑量的給藥時(shí)間從O開始)。發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及S-烷基異硫脲衍生物用于預(yù)防低血壓的用途，所述S-烷基異硫脲衍生物包括，但不限于s-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽。本發(fā)明第一次公開了以下發(fā)現(xiàn)S-烷基異辟u脲衍生物在血液透析之前或期間預(yù)防低血壓和穩(wěn)定血壓的用途。定義這里使用的術(shù)語"低血壓，，是指特征為血壓降低的血液動(dòng)力學(xué)病癥，盡管維持正常血容量但其仍然持續(xù)下降(血量正常)。通常，盡管具有適當(dāng)?shù)男氖页溆瘔?肺動(dòng)脈楔壓(PAWP)為至少12mmHg)或至少8mmHg的充分的中心靜脈壓(CVP),j旦當(dāng)平均動(dòng)脈壓低于90mmHg至少一'j、時(shí)的時(shí)候，患者遭受低血壓。低血壓的其它指征是對侵入性初期輸液療法(例如給予500ml等滲晶體，25gm或白蛋白，或200ml其它膠體(例如，羥乙基淀粉)或增壓所需劑量的多巴胺(>5g/kg/min),去曱腎上腺素或其它的升壓劑以保持收縮壓卯mmHg)應(yīng)答失敗的低血壓狀態(tài)。術(shù)語"透析中低血壓(IDH)"在這里定義為在透析前血壓<120mmHg的患者中，收縮壓(SBP)或平均動(dòng)脈壓(MAP)從這兩種數(shù)值透析前的基線值降低。在一些實(shí)例中，下降約20%。在這里使用的術(shù)語"透析中低血壓的易感性，，是指患者在最近的六個(gè)月期間，每個(gè)月至少三次經(jīng)歷透析中低血壓再發(fā)作，盡管對干重進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整并且對抗低血壓藥物進(jìn)行了更換。在這里使用的術(shù)語"受治療者，，是指哺乳動(dòng)物，包括人和其它哺乳動(dòng)物。本發(fā)明的方法優(yōu)選施用于人受治療者。這里使用的術(shù)語"治療有效量"或藥物劑量"治療有效"，是指該藥物被給予顯著數(shù)量的需要所述治療的受治療者時(shí)，提供明確藥理學(xué)反應(yīng)的劑量。"治療有效量"可根據(jù)，例如患者的身體健康狀況，患者的年齡和低血壓的嚴(yán)重程度而改變。這里使用的術(shù)語"MTR107"是指S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽的可注射劑型。這里使用的術(shù)語"MTR106"是指S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽的口服劑型。這里使用的術(shù)語"約"是指+/-10%。這里使用的術(shù)語"亞烷基"是指飽和或不飽和烴鏈，包括直鏈或支鏈烷基，烯基或炔基。這里使用的術(shù)語"烷基，，是指含有1_30個(gè)碳原子，優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的飽和烴鏈，例如，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基，等等。這里使用的術(shù)語烷基還可理解為含有囟素原子的鹵代烷基。烷基還包括含有雜原子硫、氧和氮的雜烷基。使用的"烯基，，和"炔基，，是指具有2-12個(gè)碳和分別雙鍵或三鍵不飽和的直鏈或支鏈烴基，例如乙烯基、烯丙基、炔丙基、1-曱基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-丁炔基、1曱基-2-丁烯基、l-戊烯基、3-戊烯基、3-曱基-l-丁炔基、1,1-二甲烯丙基、2-己烯基和l-曱基-l-乙基烯丙基。這里使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指環(huán)狀原子團(tuán)，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基，等等。這里使用的術(shù)語"環(huán)烷基烷基"是指連接于低級烷基原子團(tuán)的環(huán)烷基，包括，但不限于環(huán)己基曱基。"烷氧基烷基"涉及的R取代基優(yōu)選含有總共l-22個(gè)碳原子的基團(tuán)。作為例子，可提及的有曱氧基乙基、曱氧基丙基、曱氧基丁基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、正丙氧基乙基和異丙氧基乙基。這里使用的術(shù)語"烷氧基"是指通過氧原子連接于母分子基團(tuán)的烷基。這里使用的術(shù)語"烷氧基烷氧基"是指通過烷氧基連接于母分子基團(tuán)的烷氧基。這里使用的術(shù)語"卣"或"卣素"是指I,Br,C1或F。這里使用的術(shù)語"羧基"是指-COOH原子團(tuán)。術(shù)語"酯"是指-COOR;以及術(shù)語"酰胺"是指-CONH2或-CONHR或-CONR2。這里使用的術(shù)語"氰基"是指-CN原子團(tuán)。這里使用的"藥物組合物"是指此處描述的一種或多種化合物或其生理上可接受的鹽或前體藥物與其它化學(xué)成分例如生理上適合的載體和賦形劑的配制品。藥物組合物的目的是利于給予生物體化合物。這里的術(shù)語"賦形劑"是指添加到藥物組合物以進(jìn)一步便于化合物給藥的惰性物質(zhì)。賦形劑的例子包括但不限于碳酸鈣、磷酸4丐、各種糖和不同類型的淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案不排除其它選4奪，下面列舉的，目前優(yōu)選的用于預(yù)防血液透析患者低血壓的化合物是S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽。S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽目前被證實(shí)為預(yù)防血液透析患者低血壓的有效藥劑。根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了用于血液透析患者抗低血壓的藥物，所述藥物包括作為活性成分的具有下列通式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中，R'是包含l-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的亞烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自由囟素、伯胺、仲胺、叔胺或季胺、伯醇、仲醇或叔醇組成的組的取代基取代，或被一個(gè)或多個(gè)選自由O、N和S組成的組的雜原子間斷；R2、R3、W和115分別獨(dú)立地是氫、羥基、直鏈或支鏈低級烷基、直鏈或支鏈低級烯基、直鏈或支鏈低級炔基、低級烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、低級硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺?；Ⅺu代烷基、芳氧羰基、烷芳氧羰基、烷基亞;風(fēng)、芳基亞^風(fēng)、烷基砜、芳基砜、烷基硫酸鹽、芳基硫酸鹽、磺酰胺、硫代烷基，其任選地被卣素取代；A—是生理上可接受的陰離子。優(yōu)選地，生理上可接受的陰離子來自但不限于含磷酸，來自由來源于以下的陰離子組成的組含磷酸、醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、酒石酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、3-苯丙酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、石克氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對曱苯磺酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物和十一酸鹽。根據(jù)下列描述的本發(fā)明目前優(yōu)選的實(shí)施方案，生理上可接受的陰離子是來源于含磷酸的陰離子，更優(yōu)選的是來自由磷酸酯或磷酸酰胺組成的組的陰離子，最優(yōu)選的是來自含磷酸的單烷基酯或二烷基酯的陰離子。根據(jù)本發(fā)明，用來預(yù)防和/或治療血液透析患者低血壓的s-烷基異硫脲衍生物其它的例子包括，但不限于S-曱基異硫脲曱基亞磷酸鹽；S-曱基異硫脲二曱基磷酸鹽；S-乙基異硫脲偏磷酸鹽；S-乙基異硫脲乙基亞磷酸鹽；S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽；S-丙基異硫脲丙基亞磷酸鹽；S-異丙基異硫脲偏磷酸鹽；S-異丙基異硫脲異丙基亞磷酸鹽；S-丁基異硫脲二丁基磷酸鹽；和S-異丁基異硫脲異丁基亞磷酸鹽。已知這些化合物對于人類使用是安全的，因?yàn)楸绢I(lǐng)域中公知S-烷基異硫脲的含磷的衍生物具有低毒性，并且其LD5。(50%致死量)范圍在100-1000mg/kg,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了這些化合物的治療劑量。當(dāng)給予單次劑量或多次劑量時(shí)，毒理學(xué)研究顯示本發(fā)明化合物是無毒的。例如，在大鼠中MTR107的LD5q高達(dá)400mg/kg,該值高于治療推薦量0.1-2.4mg/kg的300—400倍。根據(jù)一些實(shí)施方案，抗低血壓藥物在血液透析過程之前給藥。根據(jù)其它的實(shí)施方案，抗低血壓藥物在血液透析過程期間給藥。根據(jù)一些實(shí)施方案，適于口服給藥的治療有效量范圍在0.1mg/kg體重至2.4mg/kg體重之間。本發(fā)明的另一方面提供了一種用于預(yù)防血液透析患者低血壓的方法。根據(jù)本發(fā)明的這方面，該方法通過給予受治療者治療有效量的具有下列通式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑而起作用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中Ri是包含l-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的亞烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自由囟素、伯胺、仲胺、叔胺或季胺、伯醇、仲醇或叔醇組成的組的取代基取代，或被一個(gè)或多個(gè)選自由O、N和S組成的組的雜原子間隔；R2、R3、R4和RS分別獨(dú)立地是氫、羥基、直鏈或支鏈低級烷基、直鏈或支鏈低級烯基、直鏈或支鏈低級炔基、低級烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、低級硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺?；?、鹵代烷基、芳氧羰基、烷芳氧羰基、烷基亞砜、芳基亞砜、烷基砜、芳基砜、烷基硫酸鹽、芳基硫酸鹽、磺酰胺、硫代烷基，其任選地被囟素取代；A—是生理上可接受的陰離子。本發(fā)明的藥物組合物才艮據(jù)本發(fā)明的化合物可單獨(dú)給予受治療的受治療者，或者與適合的載體或賦形劑混合在藥物組合物中給予。藥物組合物還可以包括一種或多種附加的活性成分，例如，但不限于常規(guī)的抗低血壓藥劑。本發(fā)明的藥物組合物可通過本領(lǐng)域熟知的方法制備，例如，通過常規(guī)的混合、溶解、?；⒀心?、粉碎、制糖錠、水飛、乳化、包嚢、包埋或凍干工藝。因此，依據(jù)本發(fā)明使用的藥物組合物可使用一種或多種生理上可接受的載體以常規(guī)方式進(jìn)行配制，所述載體包括賦形劑和輔助劑，其可促進(jìn)活性化合物制成藥學(xué)上使用的制劑。適合的劑型取決于所選擇的給藥途徑。對于注射而言，本發(fā)明化合物可在含水溶液、載體或稀釋劑中進(jìn)行配制，優(yōu)選在生理上相容的緩沖液，例如，漢克氏溶液，林格氏溶液，磷酸鹽緩沖液或生理鹽水緩沖液中配制。對于跨粘膜給藥，劑型中使用了適于滲透過屏障的滲透劑。這樣的滲透劑例如本領(lǐng)域公知的DMSO，或聚乙二醇。對于口服給藥，通過將活性化合物與本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合，可容易地對該化合物進(jìn)行配制。這樣的載體能夠使本發(fā)明化合物被配制成片劑、丸劑、糖錠、膠嚢劑、液體、凝膠劑、糖漿劑、漿劑、混懸劑，等等，以便患者口月M聶入?？谠耹使用的藥物制劑可使用固體賦形劑制備，任選地研磨所得的混合物，并且加工成顆?；旌衔?，之后根據(jù)需要添加適當(dāng)?shù)妮o助劑獲得片劑或糖衣片芯。特別地，適合的賦形劑是填充劑，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素制品例如，舉例來說，玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉；和/或生理上可接受的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可添加崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂，或海藻酸或其鹽例如海藻酸鈉。糖衣片芯用適合的衣層包裹。為了完成此目的，可使用濃縮的糖溶液，其任選地含有阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴普凝膠、聚乙二醇、二氧化鈦、漆溶液和適合的有;f幾溶劑或溶劑混合物。片劑或糖錠衣層可添加染料或色素以用于辨別或標(biāo)記活性化合物劑量的不同組合。藥物組合物，可口服使用的，包括由明膠制成的推壓(push-fit)膠嚢以及由明膠和增塑劑例如甘油或山梨醇制成的密封軟膠嚢。推壓膠嚢可含有與填充劑例如乳糖，粘合劑例如淀粉，潤滑劑例如滑石粉或硬脂酸鎂以及，任選地，穩(wěn)定劑混合的活性成分。軟膠嚢中，活性化合物可溶于或懸浮于適合的液體，例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。此外，可添加穩(wěn)定劑。所有口服給藥劑型的劑量應(yīng)當(dāng)適用于所選給藥途徑。對于口腔給藥，組合物可采用按常規(guī)的方式制成的片劑或糖錠形式。對于吸入給藥，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物可以加壓包裝或噴霧器呈送的氣溶膠噴霧的形式便利地遞送，該加壓包裝或噴霧器中使用了適合的推進(jìn)劑，例如，二氯二氟曱烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可通過提供遞送計(jì)量量的閥來確定。吸入器或吹入器中使用的如明膠膠嚢和藥筒可被配制成包含化合物與例如乳糖或淀粉的適合粉末基質(zhì)的粉末混合物。非腸胃給藥的藥物組合物包括水溶性形式的活性制品的含水溶液。此外，活性化合物的懸浮液可制成合適的油性注射混懸劑。適合的親脂性溶劑或載體包括脂肪油例如芝麻油，或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯、甘油三酯，或脂質(zhì)體。水性注射混懸劑可含有增加懸浮液粘性的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖酐。任選地，混懸劑還可含有增加化合物溶解度的適合的穩(wěn)定劑或藥劑，以允許制備高濃度溶液。可選4奪地，活性成分可以為使用前和適合的載體例如無菌無熱原水復(fù);容(constitution)的并分末形式。本發(fā)明化合物還可制成直腸組合物例如栓劑或保留灌腸劑，其使用了例如常規(guī)的栓劑基質(zhì)，如可可豆油或其它甘油酯。這里描述的藥物組合物還可包括適當(dāng)?shù)墓腆w凝膠相載體或賦形劑。這樣的載體或賦形劑的例子包括，但不限于碳酸4丐、磷酸鉤、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物例如聚乙二醇。本發(fā)明上下文中適于使用的藥物組合物包括其中含有一定量以有效達(dá)到預(yù)期目的的活性成分的組合物。更具體地，治療有效量是指化合物有效預(yù)防、緩解或改善接受治療的受治療者低血壓的量。治療有效量的確定對于本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠很好確定，特別是按照此處提供的詳細(xì)內(nèi)容。個(gè)人醫(yī)師結(jié)合患者病癥考慮后可選擇準(zhǔn)確的劑型、給藥途徑和劑量(參見,例如，F(xiàn)ingl等,1975,在"ThePharmacologicalBasisofTherapeutics"Ch.1p.l中)。所給予組合物的量，當(dāng)然，取決于接受治療的受治療者、低血壓的嚴(yán)重程度、給藥方式、開方醫(yī)師的判斷，等等。例如，MTR107高達(dá)2.4mg/kg的劑量在健康志愿者中可很好耐受并且代表了血液透析患者低血壓治療的治療選擇。含有S-烷基異硫脲的藥物組合物可在血液透析過程之前或期間使用。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明藥物組合物在血液透析開始前給藥，并且特別優(yōu)選的是，本發(fā)明藥物組合物在血液透析過程之前通過靜脈注射給藥或通過口服給藥。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，血液透析使用內(nèi)部用S-烷基異硫脲溶液沖洗的滲透器或滲析管進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，S-烷基異硫脲衍生物的給藥量根據(jù)血液透析患者的血壓逐步增加(titrated)。本發(fā)明組合物可實(shí)行單次給藥或多次給藥。更進(jìn)一步的，恒定的、變化的、遞減的或遞增的劑量都可以采用。本發(fā)明中可使用微粒和毫微粒以保持藥物的持續(xù)釋放。微粒和毫微粒利用了作為遞送貯庫的小的生物可降解球體。聚合物微球的主要優(yōu)點(diǎn)是它們非常安全并且已經(jīng)通過美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，用作適合縫合的人體藥物和用作可生物降解的藥物遞送系統(tǒng)(Langer,1990,Science,249(4976):1527-33)。聚合物的水解速率非常容易表征，其反過來也允許制備使得藥物在延長時(shí)期內(nèi)持續(xù)釋放的微粒。微粒給藥引起長期效應(yīng)，特別是在它們結(jié)合延長釋放的特性時(shí)。釋放速率可通過在不同時(shí)段內(nèi)水解的聚合物的混合和它們的相對分子量來進(jìn)行調(diào)整。目前已經(jīng)大致地描述了本發(fā)明，而通過參考下列實(shí)施例相同的內(nèi)容將更容易理解，并且所提供的實(shí)施例只是用于說明本發(fā)明而不預(yù)期限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1.MTR107和MTR106的劑型與劑量基于動(dòng)物毒理學(xué)研究和累積的人類患者數(shù)據(jù)，MTR107被批準(zhǔn)進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。在該研究中，通過12名健康男性受治療者評定了恒量或遞增劑量(0.3-2.4mg/kg)MTR107的藥代動(dòng)力學(xué)性能和安全性。I期研究的結(jié)果顯示MTR107劑量直到1.2mg/kg都能4艮好的耐受，而沒有記錄到不良事件。在使用2.4mg/kg(最高劑量)治療期間，12名受治療者中有3名出現(xiàn)了嗜睡以及短暫心電圖改變。第一名涉及心搏徐緩，第二名涉及房室阻滯，以及第三名表現(xiàn)為過早搏動(dòng)的發(fā)生。對這些患者的預(yù)治療(篩查)和研究后心電圖以及24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖的檢閱，揭示了與治療觀察值并行的結(jié)果；因此，這些不良事件與治療的關(guān)系被認(rèn)為是"不清楚的"或"可能的"。表l示出可注射劑型的例子。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實(shí)施例2.終末期腎病(ESRD)患者在血液透析期間使用的MTR107I.研究目的初始探測方案的目的是分析MTR107在首次單劑量0.9mg/kg緩慢靜脈內(nèi)(IV)注射(3分鐘內(nèi)10ml稀溶液)給藥的功效。如果在第一次給藥中沒有觀察到適當(dāng)?shù)难獕悍磻?yīng)，那么在72小時(shí)的沖洗期后，給予1.2mg/kg的第二次劑量。研究在ESRD患者中實(shí)行，他們具有經(jīng)常在血液透析期發(fā)生低血壓發(fā)作的易患病體質(zhì)。還在這組患者中對血液透析期間給予的MTR107的短期安全性和耐受性能進(jìn)行了評定和記錄。測量ESRD患者在血液透析中的MTR107血漿濃度，并且計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。記錄并且監(jiān)測初始期間和血液透析期間的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。所測量的血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)是心臟收縮(SBP)、心臟舒張(DBP)、平均動(dòng)脈血壓(MAP)、心律(HR)、呼吸節(jié)律和血氧飽和度。記錄初始期間透析中低血壓發(fā)作的次數(shù)。記錄透析前和透析后患者的體重、透析期間給予的流體體積、透析結(jié)束時(shí)除去的流體體積和預(yù)定透析長度的變化。記錄通常與透析中低血壓在初始期間和用MTR107治療期間相關(guān)的臨床表現(xiàn)變化。記錄和透析中低血壓相關(guān)的常見臨床表現(xiàn)，包括意識喪失、患者報(bào)告的惡心與嘔吐、肌肉痙攣和出汗。主要的安全性參數(shù)包括收縮壓和舒張壓、平均動(dòng)脈壓、心律和血氧飽和度；這些參數(shù)在初始期間測量，在開始的30分鐘內(nèi)每隔5分鐘測量一次，在此之后每隔10分鐘測量一次直到2小時(shí)，然后每30分鐘測量一次直至透析結(jié)束。在透析結(jié)束之后，這些參數(shù)按l小時(shí)間隔記錄，一直到透析后8小時(shí)。所有的血液動(dòng)力學(xué)讀數(shù)直接從監(jiān)測器獲得，一式三份。將打印輸出的血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)復(fù)印，用來分析貫穿血液透析期間的極值。II.研究方案本研究作為血液透析期間具有數(shù)次低血壓發(fā)作病史的血液透析患者的開放標(biāo)記研究來進(jìn)行，其使用相同患者的初始期特征作為對照值?；颊呓邮?.9mg/kgMTR107。血液透析在藥物給予前10分鐘開始并且在藥物給予后240分鐘終止。MTR107原液使用1ml無菌一次性注射器抽出，然后以總體積為10ml的鹽水溶液稀釋。全部體積在3分鐘內(nèi)緩慢地注射至進(jìn)入身體的端口(在透析器之后)。在藥物給予后的O，5,10,15，20，30,45,60,90，120,150,180,240,360,480,600和720分鐘，在血樣進(jìn)入透析器之前從離開身體的端口抽取。分離血漿然后冷凍，并且測定MTR107濃度。III.研究人群的選擇在Kishinev,Moldova公共醫(yī)院血液透析科，醫(yī)療人員對所有接受維持性血液透析作為他們腎臟替代治療方式的患者記錄進(jìn)行了評審，以確定具有透析低血壓(初始期前最近6個(gè)月，每月有〉3次透析低血壓事件)病史的所有患者。才艮據(jù)下列的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)來對這樣確定的所有患者的病歷進(jìn)行評審，以便確定資格。納入標(biāo)準(zhǔn)盡管一開始采用了抗低血壓藥物的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整和變化來處理問題，但是如果經(jīng)歷透析期間低血壓的頻繁發(fā)作(初始期前最近6個(gè)月，每月有>3次透析低血壓事件)，那么年齡在20-75歲范圍內(nèi)的患者都適于參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)如果患者具有不受控制的高血壓(>140/90mmHg)、不穩(wěn)定心絞痛、可變體重增加(在兩次連續(xù)透析之間測量到增加多于10kg)、精神發(fā)育遲滯、妊娠和惡性腫瘤或其它嚴(yán)重并發(fā)癥，則他們應(yīng)當(dāng)被排除。IV.血液透析期間MTR107對血壓的作用如附圖1A-1D所示，MTR107(0.9mg/kgyf吏血壓在血液透析期間恢復(fù)正常約2小時(shí)，無需任何附加醫(yī)療干預(yù)。為了進(jìn)行比4交，對相同患者兩個(gè)透析期間的初始期(沒有使用藥物治療)血液動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行收集。這些初始數(shù)據(jù)證明了每一名具有低血壓傾向的患者在透析期需要至少3-4個(gè)醫(yī)療干預(yù)才能恢復(fù)血壓正常。相比之下，在MTR107存在的情況下，血液透析期間患者的血壓顯著地更穩(wěn)定。V.藥代動(dòng)力學(xué)分析對MTR107按0.9mg/kg單次靜脈內(nèi)注射給藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行評定。計(jì)算的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括總清除率(CL)、穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)、分布容積(V)、半衰期(t1/2)、平均滯留時(shí)間(MRT)和血液透析清除率(CLr)。收集血樣(6ml)的時(shí)間點(diǎn)是0(給藥之前)，在血液透析期間5分鐘、IO分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、150分鐘和180分鐘，和之后緊接著的8小時(shí)中每隔1小時(shí)。根據(jù)血漿濃度VS時(shí)程預(yù)估藥代動(dòng)力學(xué)特征如下.從藥物給予時(shí)間點(diǎn)(作為11=0，C1=0)直至最后可以計(jì)量濃度時(shí)間點(diǎn)的濃度時(shí)間曲線下面積(AUCft后)，根據(jù)下列公式，使用線性梯形法則來確定<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中i=樣品號n=包括藥物給予時(shí)間(使用tl-O，C1=0)的可計(jì)量的血漿樣品總數(shù)ti=對應(yīng)i號樣品的取樣時(shí)間Ci=取樣時(shí)間I的濃度血液透析清除率(CLHD)=Q￡A^A其中Q是透析器血流量A是進(jìn)入透析器的血液中的藥物濃度V是離開透析器時(shí)的藥物濃度.從藥物給予時(shí)間點(diǎn)(作為tbO,C1=0)直至無限的濃度時(shí)間曲線下面積(AUCinf)，根據(jù)下列公式確定義z分布容積如下計(jì)算其中CL是總清除率，Xz是終末期消除速率常數(shù)?？偳宄嗜缦掠?jì)算.從血漿濃度/時(shí)間曲線觀察周邊分布相。.終末期消除速率常數(shù)(入z=lambdaz)通過對濃度時(shí)間曲線最終部分的對數(shù)濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行線性最小二乘回歸估算。.終末期半衰期按如下公式確定—1n(2).劑量線性度檢查是否具有劑量線性度，用圖表描述了不同劑量組的平均AUQ最后和AUCinf。應(yīng)用Nelder-Mead算法和均一權(quán)重進(jìn)行非隔室分析。應(yīng)用Nelder-Mead算法進(jìn)行隔室分析；應(yīng)用于個(gè)體受治療者的4又重是H2、H4—均一4又重、Hl、H3—1/Y、H5-1/Y2。隔室分析應(yīng)用了如附圖2所描繪的2-隔室藥代動(dòng)力學(xué)模型，其因機(jī)體清除和透析而具有兩條離開中央隔室的消除路徑。假定所有藥物傳送機(jī)制都遵循一級動(dòng)力學(xué)。速率常數(shù)是k12-藥物從中央隔室至周邊隔室傳送，k21-藥物從周邊隔室至中央隔室傳送，k1()-由于體內(nèi)清除過程，藥物從中央隔室消除，k透析-由于血液透析過程，藥物從中央隔室消除。當(dāng)沒有進(jìn)行血液透析時(shí)，k透析在時(shí)間期限內(nèi)從O開始。隔室分析不適用于受治療者6，7和8的濃度vs.時(shí)間數(shù)據(jù)，因?yàn)榍€形狀與隔室模型不吻合。VI.藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果表3-5和附圖3-4顯示了濃度vs.時(shí)間數(shù)據(jù)的非隔室和隔室藥代動(dòng)力學(xué)分析的結(jié)果。表3:IV給藥后的人體血漿樣品MTR107濃度，ng/ml<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>#由于藥代動(dòng)力學(xué)原因進(jìn)行重復(fù)分析*由于分析原因進(jìn)行重復(fù)分析定量限(QL)為約20ng/Ml表4:血液透析患者IV給藥后的MTR107濃度vs.時(shí)間數(shù)據(jù)的非隔室分析的個(gè)體和平均結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>表5:血液透析患者IV給藥后的MTR107的個(gè)體和平均隔室參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>在不同的一般情況下，于血液透析患者中進(jìn)行研究。患者腎病的嚴(yán)重程度也是變化的。受治療者3，5,6，7和8的濃度vs.時(shí)間曲線顯示了在一個(gè)或數(shù)個(gè)個(gè)體時(shí)間點(diǎn)不合理的濃度，這可歸因于血液透析過程的影響(進(jìn)行選擇性分析試驗(yàn)的這些患者中，尿毒癥毒素的可能干擾)，或在不同時(shí)間點(diǎn):f又樣方法的不同。這些在血漿濃度觀察時(shí)間過程的波動(dòng)妨礙了藥代動(dòng)力學(xué)分析的結(jié)果，并且排除了受治療者5-8的隔室分析。血漿濃度vs.時(shí)間曲線顯示了在靜脈給藥后15-30分鐘完成的快速分布相，以及此后藥物按照一級消除動(dòng)力學(xué)的緩慢消除(參見附圖3)。受治療者1-6的個(gè)體數(shù)據(jù)具有相同的趨勢?；颊?和8的數(shù)據(jù)顯示了與針對受治療者1-6觀察到的平均濃度附近的血漿濃度末端波動(dòng)相似的圖形。非隔室分析的結(jié)果表明應(yīng)用于該研究的取樣時(shí)間表沒有完全覆蓋(capture)血漿濃度的時(shí)程，并且5名受治療者的外推％AUC多于20%(參見表4)。因此，觀察到的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的值可顯著地不同于它們的真實(shí)值。對血液透析患者進(jìn)行MTR107靜脈給藥后，藥物以638分鐘的平均消除半衰期(T1/2(3)從中樞循環(huán)清除，并且平均MRT值是869分鐘(參見表4)。平均總體清除率是2.71ml/min/kg,以及觀察到的穩(wěn)態(tài)分布容積是2.1IVkg。受治療者1-4靜脈(IV)給藥后，所觀察的時(shí)程的MTR107濃度通過改進(jìn)的2-隔室藥代動(dòng)力學(xué)模型成功地進(jìn)行了描述(參見表5和附圖4)。個(gè)體數(shù)據(jù)顯示事實(shí)上4名患者中有3位沒有MTR107體內(nèi)清除率(參見表5)。以平均結(jié)果為基礎(chǔ)，與隔室間藥物消除和藥物傳送有關(guān)的過程的半衰期是2310,38.3，73.3和23.7分鐘，分別對應(yīng)于ku),k透析，k"口k21。中央隔室Vi的體積是196ml并且和人細(xì)胞外液體積(260ml/kg)相似。實(shí)施例3.血液透析患者M(jìn)TR107濃度vs.時(shí)間曲線的模擬I.模擬血液透析患者M(jìn)TR107多次給藥的模擬是以所應(yīng)用的藥代動(dòng)力學(xué)模型和獲得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值為基礎(chǔ)的(參見附圖3和表4)。由于所獲取數(shù)據(jù)的波動(dòng)不能歸因于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)行為，而是歸因于血液抽樣過程的不同，因而受治療者5，6,7和8的濃度vs.時(shí)間數(shù)據(jù)被排除在分析之外。因此，模型建立以受治療者l-4的濃度vs.時(shí)間數(shù)據(jù)為對下列設(shè)置進(jìn)行模擬*在0，48,96,144,192和240小時(shí)(0，2,4,6，8和10天)M丁詣7相同劑量的多次給藥。單次劑量0.3,0.6,0.9,1.2和2.4mg/kg。劑量給予按3分鐘注入。透析過程在MTR107每次給予前10分鐘開始和給予后240分鐘終止。由于最后一次血樣是在藥物給予后僅720分鐘采集的，所以血液透析患者的MTR107清除動(dòng)力學(xué)無法依據(jù)血液透析患者的MTR107藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果精確地確定。在該時(shí)間點(diǎn)檢測到了顯著的MTR107濃度，并且藥物濃度減退期的末端斜率無法準(zhǔn)確確定。此外，由于作為從健康受治療者體內(nèi)藥物消除主要過程的腎功能的差別，血液透析患者的MTR107清除動(dòng)力學(xué)可能遭受高的患者間差異性。因此，濃度vs.時(shí)間數(shù)據(jù)的模擬根據(jù)2個(gè)方案完成，這兩個(gè)方案分別假定MTR107體內(nèi)清除存在或缺乏(k10;當(dāng)沒有應(yīng)用血液透析時(shí)，導(dǎo)致時(shí)間期限內(nèi)體內(nèi)消除的存在或缺乏)。II.模擬結(jié)果方案l的結(jié)果當(dāng)沒有應(yīng)用血液透析時(shí)，在時(shí)間期限內(nèi)的MTR107體內(nèi)消除(k10)顯示在附圖5-8中。方案2的結(jié)果當(dāng)沒有應(yīng)用血液透析時(shí)，缺乏在時(shí)間期限內(nèi)的MTR107體內(nèi)消除(k10=0)顯示在附圖9-13中。^^莫擬結(jié)果顯示如果在缺乏血液透析的條件下MTR107也會從體內(nèi)消除的話(除了存在嚴(yán)重的腎機(jī)能不全之外)，那么伴隨血液透析，在兩天間隔內(nèi)，MTR107按0.3-2.4mg/kg多次給藥是無法預(yù)期產(chǎn)生明顯的血漿藥物濃度累積的。在MTR107單獨(dú)通過血液透析從體內(nèi)消除的情況下，血漿藥物濃度的顯著累積預(yù)期發(fā)生在0.3-2.4mg/kg劑量多次給藥之后。模擬的第三部分包括方案2的修改當(dāng)沒有應(yīng)用血液透析時(shí)，在時(shí)間期限內(nèi)的MTR107在體內(nèi)有限累積并從體內(nèi)消除(k10)。假設(shè)在終末期腎病MTR107的體內(nèi)清除率可以忽略不計(jì)(k1Q=0),預(yù)期會發(fā)生藥物濃度的顯著累積并且導(dǎo)致MTR107血漿濃度峰值和谷值(trough)的顯著增加。模擬的最后一部分的目的是確定產(chǎn)生藥物體內(nèi)最小累積的多次給藥劑量。對于多次給藥劑量方案，藥物谷濃度的增加無法避免，因?yàn)楫?dāng)應(yīng)用血液透析時(shí)，給藥劑量在4小時(shí)的時(shí)間周期內(nèi)不能完全排泄出。另一方面，MTR107峰值濃度的增加可通過藥物劑量的連續(xù)減少而阻止。以方案2獲得的Cm艱值為基礎(chǔ)，MTR107的第1-6次劑量按照下列因子而必然減少1.000，0.9214,0.8877,0.8722,0.8649,0.8614(例如，對于2.4mg/kg多次給藥，第1-6次劑量應(yīng)分別為2.4,2,211,2.130,2.093,2.076,和2.067mg/kg)。根據(jù)此劑量表的模擬結(jié)果顯示在附圖11-13中。實(shí)行多次給藥方案的期間，假定MTR107是單獨(dú)通過血液透析從體內(nèi)消除，并且是以適當(dāng)?shù)哪M進(jìn)行的，則建議采用MTR107劑量的連續(xù)減少來降低藥物的峰值血漿水平的累積。雖然現(xiàn)有模擬實(shí)驗(yàn)方法聚焦于劑量調(diào)整，但是一種減少累積的備選選擇是增加血液透析過程的持續(xù)期。實(shí)施例4.ESRD患者M(jìn)TR107的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)作用-II期臨床實(shí)驗(yàn)方案目的本研究的目的是1.在通過清除期分隔的三個(gè)漸增劑量中，對預(yù)防性給藥(在透析期的開始)的MTR107的藥代動(dòng)力學(xué)性能進(jìn)行表征。2.對透析期間易發(fā)展成低血壓的受治療者用MTR107或安慰劑治療的藥效學(xué)性能進(jìn)行表征。3.探測藥代動(dòng)力學(xué)模型和劑量調(diào)整的需求。4.收集探測功效終點(diǎn)的數(shù)據(jù)。全部的研究計(jì)劃本研究是前瞻性，隨機(jī)的，雙盲，安慰劑對照，劑量范圍的研究，其分析了易在透析期間患有低血壓的患者群體的MTR107藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性能。所有登記的患者具有容易低血壓發(fā)作的病歷歷史，如定義的在最近6個(gè)月期間，每月至少有三次低血壓事件。在研究開始之前，患者被隨機(jī)分配到每個(gè)劑量組的安慰劑或MTR107治療。藥物治療患者與安慰劑治療患者的比例是3:1。治療從單次IV推注給藥的最低劑量開始。藥物和安慰劑都通過緩慢的IV推注給藥(在3分鐘內(nèi)注射10ml稀釋的藥物或安慰劑)。透析期間和之后的1個(gè)小時(shí)持續(xù)記錄(使用Holter)血樣、探測參數(shù)、不良事件和生命征象。在3個(gè)透析期的清除期，僅在透析開始和結(jié)束時(shí)記錄血樣、探測參數(shù)、不良事件和生命征象。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)取樣對于藥代動(dòng)力學(xué)分析，在初始期和下述具體時(shí)間點(diǎn)收集4ml血。在患者連接透析管路后IO分鐘注射研究藥物。采集的血樣即刻離心，然后分離血漿并在-20。C冷凍。同樣從安慰劑治療的患者中抽取血樣。研究結(jié)束后，公開隨機(jī)代碼并且僅分析給予活性研究藥物(MTR107)患者的MTR107血液水平。才艮據(jù)已經(jīng)制定和驗(yàn)證的分析方法，對血液中的藥物濃度進(jìn)行分析。藥效評估持續(xù)監(jiān)測生命征象，并且在特定的時(shí)間點(diǎn)記錄，與血液^L樣相同，在透析期的過程中，持續(xù)監(jiān)測到給藥后24小時(shí)。相似的數(shù)據(jù)記錄在處于清除期的透析期開始和結(jié)束時(shí)完成。探測參數(shù)在整個(gè)透析期收集下列的探測參數(shù)a.低血壓治療所需要的醫(yī)療干預(yù)的數(shù)量和類型。b.與透析中低血壓相關(guān)的癥狀的出現(xiàn)。c.由Kt/V反映的透析功效。安全性評估記錄整個(gè)研究期的不良事件。安全性評估由以下組成監(jiān)測高血壓發(fā)作、心率不齊、不良事件的發(fā)生率和肝功能衰退，和/或直到得出研究結(jié)論時(shí)的任何其它報(bào)道的不良事件。納入標(biāo)準(zhǔn)適合參與研究的患者必須符合下列標(biāo)準(zhǔn)1.包括20-75歲的年齡。2.存在低血壓的頻繁發(fā)作，其定義為在初始期之前的最近6個(gè)月內(nèi)，每月有3次或更多次透析中低血壓事件，盡管進(jìn)行了干重的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整。3.直到研究開始前1個(gè)月完成ECG。4.保養(yǎng)很好的肝功能(在正常的實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi))。5.在進(jìn)入研究時(shí)通過PT-INR、PTT、纖維蛋白原和血小板計(jì)數(shù)判斷具有正常的凝血狀態(tài)。6.自愿參與和堅(jiān)持完成研究計(jì)劃。7.自愿簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)包括1.不受控制的高血壓，〉140/90mmHg2.不穩(wěn)定心絞痛。3.可象征急性病的異常ECG。4.正在參與其它涉及研究藥物/裝置的臨床實(shí)驗(yàn)，或在最近30天之內(nèi)參與了這樣的實(shí)驗(yàn)。整個(gè)研究的時(shí)間安排全部的研究時(shí)間表總研究期是6個(gè)月。治療所給予的治療在透析期開始后的10分鐘，緩慢靜脈內(nèi)注射(在3分鐘內(nèi)10ml稀釋的藥物或安慰劑)給予每次劑量或安慰劑。研究藥物(MTR107)研究藥物MTR107第一次以最低劑量0.3mg/kg開始給藥。此后，在第5次(5th)和第9次(9th)透析期，劑量分別增加至0.9mg/kg和1.8mg/kg。安慰劑安慰劑是靜脈內(nèi)注射的無菌鹽水溶液10ml。藥物救療在給予安慰劑的患者中，或根據(jù)醫(yī)師的臨床診斷無論何時(shí)血壓都不可能恢復(fù)到可接受水平的患者中，提供標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療護(hù)理并且在CRFs中記錄。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)實(shí)-瞼室一企-瞼包括血液學(xué)、血液生物化學(xué)、止血參數(shù)、氧化應(yīng)激標(biāo)記，它們在篩查和在治療時(shí)間表的末期(在第9次透析結(jié)束后)進(jìn)行。透析功效(Kt/V)在治療前的透析完成之前和之后，在患者用MTR107治療的每個(gè)透析期，以及在實(shí)驗(yàn)方案的最后一次透析進(jìn)行計(jì)算。研究產(chǎn)品的鑒定cGMP研究材料以單次使用的2ml無菌管形瓶的形式由發(fā)起人提供，該2ml無菌管型瓶標(biāo)記有鑒別細(xì)目，以及與其在研究中專用相關(guān)的注意事項(xiàng)。藥物成分是S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽。最終的藥物產(chǎn)品是S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽的10%(100mg/ml)含水溶液，其保存在4-8°C。根據(jù)發(fā)起人提供的SOP，藥物在無菌條件下的場所進(jìn)行稀釋?；钚运幬镉脽o菌鹽水溶液稀釋到總體積10ml用于IV注射，該10ml的總體積在3分鐘內(nèi)注射完。統(tǒng)計(jì)分析樣本量本研究在本質(zhì)上是描述性的，以及不預(yù)期進(jìn)行初始端點(diǎn)的正式假設(shè)檢驗(yàn)。因此，冪次計(jì)算是不適用的。數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)是采用FSEDIT程序的SAS版本8.2(FSP和AF產(chǎn)口口J。從站點(diǎn)收集CRFs并且通過研究監(jiān)測器發(fā)送至數(shù)據(jù)處理。記錄CRFs然后使用具有第二驗(yàn)證入口的雙重?cái)?shù)據(jù)入口將數(shù)據(jù)輸入研究數(shù)據(jù)庫。文本項(xiàng)/注釋一次輸入并且針對CRFs進(jìn)行手動(dòng)一企查。查詢通過程序檢查或手動(dòng)輸入生成。一旦對查詢進(jìn)行屬性控制，它們被發(fā)送至監(jiān)測器以便在研究站點(diǎn)進(jìn)行解析。根據(jù)電碼本(COSTART，ICD-9和WHO-ATC藥物編碼系統(tǒng))對不良事件、并發(fā)癥和伴隨治療進(jìn)行編碼。統(tǒng)計(jì)和解析分析所有統(tǒng)計(jì)分析使用SAS版本8.2進(jìn)行。所有安全性分析以安全人群為基礎(chǔ)，包括所有隨機(jī)接受研究藥物的患者。除非另有說明，不評估初始期后的漏失數(shù)據(jù)。如果合適，提供按照患者編號和治療組列出的完整個(gè)體患者表。通過使用適合的歸納統(tǒng)計(jì)將所有的關(guān)鍵數(shù)據(jù)概括在表中。連續(xù)的端點(diǎn)歸納為n個(gè)觀察值的平均、最小、最大和標(biāo)準(zhǔn)偏差。分類的端點(diǎn)作為頻率計(jì)數(shù)和百分?jǐn)?shù)出現(xiàn)。研究期間記錄的所有不良事件和伴隨性藥物治療分別使用COSTRAT和WHO-ATC藥物編碼系統(tǒng)進(jìn)行編碼。上述具體實(shí)施方案的描述充分揭示了本發(fā)明的一般特性，以至于其它人通過應(yīng)用現(xiàn)有技術(shù)可以容易地改進(jìn)所述具體實(shí)施方案和/或使其適用于各種應(yīng)用，而無需過多的實(shí)驗(yàn)并且不脫離一般概念，因此，這種適用和改進(jìn)應(yīng)當(dāng)并且預(yù)期包括在所公開實(shí)施方案等同的含義和范圍之內(nèi)。盡管本發(fā)明已經(jīng)通過結(jié)合它的具體實(shí)施方案進(jìn)行描述，但是很明顯，許多選擇、改進(jìn)和變化對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。因此，預(yù)期包含所有這樣的、落在所附的權(quán)利要求精神和寬泛范圍之內(nèi)的選擇、改進(jìn)和變形。應(yīng)該明白，當(dāng)詳細(xì)說明和具體實(shí)施例代表本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案時(shí)，僅僅通過說明的方式給出，因?yàn)橐罁?jù)這種詳細(xì)的說明，各種在本發(fā)明精神權(quán)利要求1.一種預(yù)防接受血液透析的受治療者低血壓的方法，其包括給予所述受治療者治療有效量的具有下列通式I的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑id="icf0001"file="S2006800413154C00011.gif"wi="38"he="48"top="73"left="86"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中，R1是包含1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的亞烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自由鹵素、伯胺、仲胺、叔胺或季胺、伯醇、仲醇或叔醇組成的組的取代基取代，或被一個(gè)或多個(gè)選自由O、N和S組成的組的雜原子間隔；R2、R3、R4和R5分別獨(dú)立地是氫、羥基、直鏈或支鏈低級烷基、直鏈或支鏈低級烯基、直鏈或支鏈低級炔基、低級烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、低級硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺?；?、鹵代烷基、芳氧羰基、烷芳氧羰基、烷基亞砜、芳基亞砜、烷基砜、芳基砜、烷基硫酸鹽、芳基硫酸鹽、磺酰胺、硫代烷基，其任選地被鹵素取代；A-是生理上可接受的陰離子。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生理上可接受的陰離子選自由來源于以下的陰離子組成的組含磷酸、含磷酸酯、含磷酸酰胺、醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、酒石酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽'、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、異石克代硫酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、3-苯丙酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對曱苯>晴酸鹽、氯化物、溴化物、》典化物和十一酸鹽。其中所述生理上可接受的陰離子是含其中所述含磷酸選自由含磷酸的單烷其中R2、R3、R4和R5均為氫。其中R1選自由直鏈烷基和支鏈烷基其中所述化合物是具有下列通式(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R"是直鏈或支鏈烷基，其任選地被卣素取代；和A，，o是來源于含磷酸的陰離子。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法,磷酸。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,基酯和含磷酸的二烷基酯組成的組。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，組成的組。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，的S-烷基異硫脲衍生物8.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>s-甲基異硫脲曱基亞磷酸鹽、s-曱基異硫脲二曱基磷酸鹽、s-乙基異硫脲偏磷酸鹽、s-乙基異硫脲乙基亞磷酸鹽、s-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽、s-丙基異硫脲丙基亞磷酸鹽、s-異丙基異硫脲偏磷酸鹽、s-異丙基異硫脲異丙基亞磷酸鹽、s-丁基異硫脲二丁基磷酸鹽和s-異丁基異硫脲異丁基亞磷酸鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述化合物是S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物經(jīng)配制用于注射。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物經(jīng)配制用于口服給藥。12.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的方法，其中所述注射的治療有效量范圍是在0.1mg/kg體重至2.4mg/kg體重之間。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述注射的治療有效量范圍是在0.3mg/kg體重至2.4mg/kg體重之間。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述注射的治療有效量范圍是在0.5mg/kg體重至1.8mg/kg體重之間。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述注射的治療有效量范圍是在0.5mg/kg體重至1.2mg/kg體重之間。16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述口服的治療有效量范圍是在0.1mg/kg體重至2.4mg/kg體重之間。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物在血液透析前給藥。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物在血液透析期間給藥。19.一種在血液透析期間穩(wěn)定血壓的方法，其包括給予受治療者治療有效量的具有下列通式I的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R/是包含l-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的亞烷基，其任選地一皮一個(gè)或多個(gè)選自由卣素、伯胺、仲胺、叔胺或季胺、伯醇、仲醇或詐又醇組成的組的耳又代基取代，或凈皮一個(gè)或多個(gè)選自由O、N和S組成的組的雜原子間隔；R2、R3、R4和RS分別獨(dú)立地是氫、羥基、直鏈或支鏈低級烷基、直鏈或支鏈低級烯基、直鏈或支鏈低級炔基、低級烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、低級硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺酰基、卣代烷基、芳氧羰基、烷芳氧羰基、烷基亞砜、芳基亞砜、烷基砜、芳基砜、烷基硫酸鹽、芳基硫酸鹽、磺酰胺、硫代烷基，其任選地被卣素取代；A—是生理上可接受的陰離子。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述生理上可接受的陰離子選自由來源于以下的陰離子組成的組含磷酸、含磷酸酯、含磷酸酰胺、醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、酒石酸氬鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、異碌^代碌u酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘》黃酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、3-苯丙酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對曱苯磺酸鹽、氯化物、溴化物、彿化物和十一酸鹽。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述生理上可接受的陰離子是含磷酸。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述含磷酸選自由含磷酸的單烷基酯和含磷酸的二烷基酯組成的組。23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中R2、R3、R4和R5均為氬。24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中R1選自由直鏈烷基和支鏈烷基組成的組。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述化合物是具有下列通式(II)的S-烷基異硫脲衍生物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(II)其中R"是直鏈或支鏈烷基，其任選地被卣素取代；和A"(-)是來源于含磷酸的陰離子。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的組S-曱基異硫脲曱基亞磷酸鹽、S-曱基異硫脲二曱基磷酸鹽、S-乙基異硫脲偏磷酸鹽、S-乙基異硫脲乙基亞磷酸鹽、S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽、S-丙基異硫脲丙基亞磷酸鹽、S-異丙基異硫脲偏磷酸鹽、S-異丙基異硫脲異丙基亞磷酸鹽、S-丁基異硫脲二丁基磷酸鹽和S-異丁基異硫脲異丁基亞磷酸鹽。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述化合物是S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽。28.才艮據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述化合物經(jīng)配制用于注射。29.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述化合物經(jīng)配制用于口服給藥。30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述注射的治療有效量范圍是在0.1mg/kg體重至2.4mg/kg體重之間。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述注射的治療有效量范圍是在0.3mg/kg體重至2.4mg/kg體重之間。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述注射的治療有效量范圍是在0.5mg/kg體重至1.8mg/kg體重之間。33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述注射的治療有效量范圍是在0.5mg/kg體重至1.2mg/kg體重之間。34.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述口服的治療有效量范圍是在0.1mg/kg體重至2.4mg/kg體重之間。35.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述化合物是在血液透析前給藥。36.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述化合物是在血液透析期間給藥。37.至少一種具有下列通式I的化合物用于制備在血液透析期間預(yù)防低血壓或穩(wěn)定血壓的藥物的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R是包含l-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和的亞烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自由卣素、伯胺、仲胺、叔胺或季胺、伯醇、仲醇或叔醇組成的組的取代基取代，或被一個(gè)或多個(gè)選自由O、N和S組成的組的雜原子間隔；R2、R3、R4和Rs分別獨(dú)立地是氫、羥基、直鏈或支鏈低級烷基、直鏈或支鏈低級烯基、直鏈或支鏈低級炔基、低級烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、低級硫代烷氧基、硝基、氨基、氰基、磺?；?、閨代烷基、芳氧羰基、烷芳氧羰基、烷基亞砜、芳基亞砜、烷基砜、芳基砜、烷基硫酸鹽、芳基硫酸鹽、磺酰胺、硫代烷基，其任選地被卣素取代；A—是生理上可接受的陰離子。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的用途，其中所述生理上可接受的陰離子選自由來源于以下的陰離子組成的組含磷酸、含磷酸酯、含磷酸酰胺、醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、笨磺酸鹽、酒石酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、3-苯丙酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、^琉氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氬鹽、對曱苯磺酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物和十一酸鹽。39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的用途，其中所述生理上可接受的陰離子是含磷酸。40.才艮據(jù)權(quán)利要求39所述的用途，其中所述含磷酸選自由含磷酸的單烷基酯和含磷酸的二烷基酯組成的組。41.根據(jù)權(quán)利要求37所述的用途，其中R2、R3、R4和W均為氫。42.根據(jù)權(quán)利要求37所述的用途，其中R1選自由直鏈烷基和支鏈烷基組成的組。43.至少一種具有下列通式(II)的S-烷基異硫脲衍生物用于制備在血液透析期間預(yù)防低血壓的藥物的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R"是直鏈或支鏈烷基，其任選地被卣素取代；和A"(-)是來源于含^舞酸的陰離子。44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的用途，其中所述化合物選自由以下組成的組S-曱基異硫脲曱基亞磷酸鹽、S-曱基異硫脲二曱基磷酸鹽、S-乙基異硫脲偏磷酸鹽、S-乙基異硫脲乙基亞磷酸鹽、S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽、s一丙基異硫脲丙基亞磷酸鹽、s-異丙基異硫脲偏磷酸鹽、s-異丙基異硫脲異丙基亞磷酸鹽、s-丁基異硫脲二丁基磷酸鹽和s-異丁基異硫脲異丁基亞磷酸鹽。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的用途，其中所述化合物是S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽。46.根據(jù)權(quán)利要求37所述的用途，其中所述化合物經(jīng)配制用于注射。47.根據(jù)權(quán)利要求37所述的用途，其中所述化合物經(jīng)配制用于口服給藥。48.根據(jù)權(quán)利要求46所述的用途，其中所述注射的治療有效量范圍是在0.1mg/kg體重至2.4mg/kg體重之間。49.根據(jù)權(quán)利要求47所述的用途，其中所述口服的治療有效量范圍是在0.1mg/kg體重至2.4mg/kg體重之間。50.根據(jù)權(quán)利要求37所述的用途，其中所述化合物在血液透析之前給藥。51.根據(jù)權(quán)利要求37所述的用途，其中所述化合物在血液透析期間給藥。全文摘要本發(fā)明涉及包括S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽的S-烷基異硫脲衍生物用于穩(wěn)定血液透析患者的血壓的用途。本發(fā)明的組合物有效地預(yù)防了血液透析患者的低血壓。文檔編號A61P9/00GK101300003SQ200680041315公開日2008年11月5日申請日期2006年9月6日優(yōu)先權(quán)日2005年9月6日發(fā)明者亞歷山大·米里姆斯基,列弗·密茲拉,拉斐爾·巴坎,維克托·吉卡維伊,齊夫·卡茲邇申請人:麥迪特制藥有限公司