專利名稱：新穎的6-氨基嗎啡喃類衍生物，制備方法和它們的用途的制作方法
新都i的6-氨基嗎啡喃類衍生物，制備方法和它們的用途
本發(fā)明涉及一類可用作髙活性鎮(zhèn)痛藥的6-氨基嗎啡喃類化合物，本發(fā)明也涉及6-氨基嗎 啡喃類化合物可作為藥物的鹽、容易轉(zhuǎn)變的衍生物(如氨基酸衍生物的酯或酰胺)以及它們的 制備方法和他們?cè)谥苽渌幬镏械挠猛尽?br> 作為介導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受體的阿片受體的存在具有明確的證據(jù)。阿片受 體分為li、 K和S三種亞型，阿片激活這些受體導(dǎo)致鎮(zhèn)痛效應(yīng)。U受體的激活產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng) 最高，這就是特別使用6位具有含氧官能團(tuán)的嗎啡喃類(嗎啡、14-羥基二氫嗎啡酮、氫化嗎啡 酮等)作為有效鎮(zhèn)痛劑的原因。過去，對(duì)這類物質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系研究已經(jīng)進(jìn)行了大量的工作。
Journal of Medici nalChemistry 1984， 27，第1575-1579頁(yè)中描述了 3位帶有各種取代 基的各種14-甲氧基嗎啡喃-6-酮，這些衍生物比它們相應(yīng)的14-羥基物具有更高的鎮(zhèn)痛活性。
5-甲基氧嗎啡酮(艮卩14-羥基-5甲基二氫嗎啡酮)的詳細(xì)研究描述在HelveticaChimica Acta(臓，71，第1801-1804頁(yè))中，結(jié)果表明，5-位甲基的引入降低了氧嗎啡酮的阿片激動(dòng) 劑特征。
M-烷氧基嗎啡喃-6-酮的進(jìn)一歩研究描述在HelveticaChimica Acta(訓(xùn)，72,第 1801-1804頁(yè))中，該論文評(píng)價(jià)了在3位和氨基氮原子上的各種取代基的影響。
德國(guó)專利3412727描述了 14-垸氧基-N-甲基嗎啡喃-6-酮(14-0-烷氧基嗎啡酮)比它們相 應(yīng)的14-羥基物具有更高的活性。
最近在外周(如骨組織、關(guān)節(jié)、軟骨、肌肉等)檢測(cè)到阿片受體的存在，這顯示痛覺的消失 也能通過這些外周阿片受體介導(dǎo)(C. Stein， New Engl. J. Med. 1995， 332，第1685-1690頁(yè))。 為此，只滯要以微小的劑量將阿片物質(zhì)(如嗎啡)直接通過注射施用到受傷的組織。該微小的劑 遺不會(huì)導(dǎo)致任何通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)而產(chǎn)生的那些副作用。這種鎮(zhèn)痛作用尤其在炎癥和神經(jīng) 性疼痛的治療過程中已經(jīng)觀察到(R. Likaretal. ， Brit. J. Anaesth. 1999, 83,第241-頁(yè)；V. Kayseretal. ， Neurosci, 1995, 64,537-545)。這種施用類型(注射)對(duì)治療產(chǎn)生了嚴(yán)重 的損害，反復(fù)對(duì)患部組織或關(guān)節(jié)進(jìn)行注射會(huì)伴有出血、感染和軟骨損傷等風(fēng)險(xiǎn)。難以進(jìn)入中樞 祌經(jīng)系統(tǒng)且可通過全身或口服給藥的鋃癇有效物質(zhì)(因?yàn)樗鼈儾荒芡ㄟ^或者只能極少量通過血 腦屏障)引起了人們的很大興趣。W003/051888公開了氨基嗎啡喃類衍生物。其中公開的化合物 不是本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的目的是制備高活性的鎮(zhèn)痛藥,該鎮(zhèn)痛藥難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)且優(yōu)先作用于外周
而不是中樞且它們也可全身或口服給藥.在上下文屮顯示良好效果的這些物質(zhì)將會(huì)^具有極好 的外周鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而沒有中柄副作川的化合物。
本發(fā)明通過獨(dú)立權(quán)利要求達(dá)到前述目的.優(yōu)選技術(shù)方案在從屈權(quán)利耍求中給出，
因此本發(fā)明提供三個(gè)實(shí)施方案，即根據(jù)式(I)、 (Ia〉和(VIII)的化合物，這些實(shí)施方案將 在下面進(jìn)行更詳細(xì)的描述， 實(shí)施方案l
式(I)化合物，
其中取代基具有下述定義
R,為貧；廣30個(gè)碳、其中優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳的烷基2 30個(gè)碳、優(yōu)選2~12、 更tti4 2、個(gè)碳的烯基2，0個(gè)碳、優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6的炔基廣30個(gè)碳、優(yōu)選廣12 個(gè)碳、更雌廣6個(gè)碳的單羥基烷基；2~30個(gè)碳、優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳二羥基烷 基3~30個(gè)接、優(yōu)選3~12個(gè)碳更優(yōu)選3~6個(gè)碳-三羥基烷基4~30個(gè)碳、優(yōu)選4~16個(gè) -環(huán)烷 基烷基,其中環(huán)烷基優(yōu)選為3~10個(gè)碳環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為廣6個(gè)碳-^基;5~30個(gè)碳、優(yōu)選5~16 個(gè)接-環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3~10個(gè)接-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-鏈錄基 5 30個(gè)碳、優(yōu)選5 16個(gè)碳-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為2~6 個(gè)碳Hfe基7~30個(gè)碳、優(yōu)選7 16個(gè)碳-芳烷基，其中芳基優(yōu)選為6~10個(gè)碳-芳基，烷基優(yōu)選 為廣6個(gè)碳-烷基；8 30個(gè)碳、優(yōu)選8、6個(gè)碳-芳基鏈怖基，其中芳基優(yōu)選為6、10個(gè)接-芳基， 鏈烯基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-鏈稀基8 30個(gè)碳、優(yōu)選8 16個(gè)碳-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為6 10 個(gè)碳-芳基，炔基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-炔基
與R，相連的氰原子可以被兩個(gè)取代基R,而季銨化，其中取代基R,可以相同或不同，并如 前述所定義，另外季銨化也可以是被羥基、氧(氰ft化物)及烷ft基取代而形成
Ri隨X的不同為氨；廣30個(gè)碳、優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基廣30個(gè)接、ftjft 廣12個(gè)接、更優(yōu)選廣6個(gè)碳-單羥基烷基2~30個(gè)碳、優(yōu)選2~12個(gè)磯、更優(yōu)選2~6個(gè)碳-二羥 基烷基3~加個(gè)接、優(yōu)選3~12個(gè)碳、更優(yōu)選3~6個(gè)碳-三羥基烷基2~加個(gè)接、優(yōu)選2~12個(gè)
碳、更優(yōu)選2^個(gè)碳-鏈烯基；H個(gè)碳、優(yōu)選2 I2個(gè)碳、更優(yōu)選2、6個(gè)碳炔基rt)個(gè)碳、 優(yōu)選(Hi個(gè)碳-環(huán)'議基烷ffi，其中壞烷銀優(yōu)選為:廣H)個(gè)碳環(huán)院堪，烷基優(yōu)選為廣6個(gè)碳烷勝； 5 30個(gè)碳、優(yōu)選5'lh個(gè)碳?jí)耐閰叉溝┗氈协h(huán)烷基優(yōu)選為3 10個(gè)碳環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為 2~6個(gè)碳鏈烯基；5 加個(gè)碳、優(yōu)選5、6個(gè)碳-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3 10個(gè)碳環(huán)烷基， 炔基優(yōu)選為2 6個(gè)碳-炔基；7 30個(gè)碳、優(yōu)選7、6個(gè)碳芳烷基，其中芳基優(yōu)選為6、0個(gè)碳-芳 基，烷基優(yōu)選為1 6個(gè)碳-垸基；8 30個(gè)碳-、優(yōu)選8 16個(gè)碳-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為8~10 個(gè)碳-芳基，鏈烯基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-鏈烯基；8~30個(gè)碳、優(yōu)選8~16個(gè)碳-芳基炔基，其中芳基 優(yōu)選為6 10個(gè)碳芳基，炔基優(yōu)選為2 6個(gè)碳-炔基；2 30個(gè)碳、優(yōu)選2、2個(gè)碳、更優(yōu)選2 6 個(gè)碳-烷?；?；3~30個(gè)碳、優(yōu)選3 12個(gè)碳、更優(yōu)選3~6個(gè)碳-烯?；?~30個(gè)碳、優(yōu)選3、2 個(gè)碳，更優(yōu)選3飛個(gè)碳-炔?；?；7~30個(gè)碳、優(yōu)選7~16個(gè)碳芳基烷?；?，其中芳基優(yōu)選為6~10 個(gè)碳芳基，烷?；鶅?yōu)選為廣6個(gè)碳烷酰基；9 30個(gè)碳、優(yōu)選9 16個(gè)碳-芳基烯?；?，其中芳基 優(yōu)選為6~10個(gè)碳芳基，烯?；鶅?yōu)選為3~6個(gè)碳-烯酰基；9~30個(gè)碳、優(yōu)選9~16個(gè)碳芳基炔酰 基，其中芳基優(yōu)選為6 10個(gè)碳-芳基，炔?；鶅?yōu)選為3 6個(gè)碳-炔酰基
R3為氫；T30個(gè)碳、優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選l 6個(gè)碳-烷基2~30個(gè)碳、優(yōu)選2~12個(gè) 碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳-鏈烯基；7~30個(gè)碳、優(yōu)選7 16個(gè)碳芳烷基，其中芳基優(yōu)選為6 10個(gè)碳-芳基，垸基優(yōu)選為廣8個(gè)碳-烷基；8 30個(gè)碳、優(yōu)選8~16個(gè)碳-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為 6 10個(gè)碳芳基，鏈烯基優(yōu)選為2 6個(gè)碳-鏈烯基烷氧基烷基，其中烷氧基為廣6個(gè)碳-烷氧基， 烷基為廣6個(gè)碳烷基；C02(廣6個(gè)碳-垸基)；C02H; CH20H;
R,隨Y的不同為氫；廣30個(gè)碳、優(yōu)選廣12個(gè)碳，更優(yōu)選廣6個(gè)碳-垸基；2 30個(gè)碳、優(yōu) 選2、2個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳-鏈烯基；2~30個(gè)碳，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳-炔基 4 30個(gè)碳、 優(yōu)選4、6個(gè)碳環(huán)烷基烷基，其中環(huán)垸基優(yōu)選為3~10個(gè)碳環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為廣6 個(gè)碳-烷基；5 30個(gè)碳、優(yōu)選5 16個(gè)碳-環(huán)垸基鏈烯基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基， 鏈烯基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-鏈烯基:5~30個(gè)碳、優(yōu)選5 16個(gè)碳環(huán)垸基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3~10 個(gè)碳-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-炔基；7 30個(gè)碳、優(yōu)選7、6個(gè)碳-芳烷基，其中芳基優(yōu)選 為6~10個(gè)碳芳基，烷基優(yōu)選為廣6個(gè)碳-烷基；8 30個(gè)碳、優(yōu)選8~16個(gè)碳芳基鏈烯基，其中 芳基優(yōu)選為610個(gè)碳芳基，鏈烯基優(yōu)選為2、6個(gè)碳-鏈烯基；8~30個(gè)碳、優(yōu)選8、16個(gè)碳-芳基 炔基，其'l'芳基優(yōu)選為6 10個(gè)碳芳基，炔基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-炔基2~30個(gè)碳、優(yōu)選2~12個(gè) 碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳-垸?；?；3 30個(gè)碳、優(yōu)選3 12個(gè)碳更優(yōu)選3 6個(gè)碳-烯?；?~30個(gè)碳、 優(yōu)選3 12個(gè)碳、更優(yōu)選3 6個(gè)碳-炔酰基7 30個(gè)碳、優(yōu)選7~16個(gè)碳-芳基烷?；?，其中芳基 優(yōu)選為6、0個(gè)碳-芳基，烷?；鶅?yōu)選為廣6個(gè)碳-烷?；?~30個(gè)碳、優(yōu)選9~16個(gè)碳-芳基烯
?；?，其中芳基優(yōu)選為6、0個(gè)碳芳基，烯?；鶅?yōu)選為3~8個(gè)碳-烯酰基9~30個(gè)碳、優(yōu)選9~16個(gè)碳-芳基炔酰基，其中芳基優(yōu)選為erio個(gè)碳-芳基，炔?；鶅?yōu)選為:廣6個(gè)碳-炔酰站、]v:敘基
甲基；屮酰胺逃；廣3()個(gè)碳、優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳-N-烷基和N, N' - 二烷難甲酰 胺基；2、)個(gè)碳、優(yōu)選2'、12個(gè)碳、史優(yōu)選2 6個(gè)碳-N-烯甚和N, N' -二烯基甲酰胺基;2、:") 個(gè)碳、優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳-N-炔基和N, N' -二炔基甲酰胺基；4~30個(gè)碳、優(yōu)選 4 16個(gè)碳-N-環(huán)垸基垸基和N， N' -二環(huán)烷基烷基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3 10個(gè)碳環(huán)烷 基，垸基優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；5 30個(gè)碳、優(yōu)選5 16個(gè)碳-N-環(huán)烷基烯基和N, N' -二環(huán)烷基烯 基甲酰胺基，其中環(huán)垸基優(yōu)選為3 10個(gè)碳環(huán)烷基，烯基優(yōu)選為2 6個(gè)碳烯基；5~30個(gè)碳、優(yōu) 選5~16個(gè)碳-N-環(huán)烷基炔基和N， N' -二環(huán)垸基炔基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3 10個(gè)碳環(huán) 垸基，炔基優(yōu)選為2~6個(gè)碳炔基；7 30個(gè)碳、優(yōu)選7~16個(gè)碳-N-芳垸基和N， N' -二芳垸基甲 酰胺基，其中芳基優(yōu)選為6 10個(gè)碳芳基，烷基優(yōu)選為廣6個(gè)碳垸基；
R5和Re可相同或不同，選自氫；廣30個(gè)碳、優(yōu)選1~12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳-烷基；2 30 個(gè)碳、優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳-鏈烯基；2~30個(gè)碳、優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè) 碳-炔基；4~30個(gè)碳、優(yōu)選4 16個(gè)碳-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，烷 基優(yōu)選為廣6個(gè)碳-烷基；5 30個(gè)碳、優(yōu)選6、6個(gè)碳-環(huán)垸基鏈烯基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3、10 個(gè)碳-環(huán)垸基，鏈烯基優(yōu)選為2 6個(gè)碳-鏈烯基；5~30個(gè)碳、優(yōu)選5~16個(gè)碳-環(huán)烷基炔基，其中 環(huán)烷基優(yōu)選為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為2 6個(gè)碳-炔基；7~30個(gè)碳、優(yōu)選7 16個(gè)碳-芳 烷基，其中芳基優(yōu)選為6 10個(gè)碳-芳基，烷基優(yōu)選為廣6個(gè)碳-烷基；8 30個(gè)碳、優(yōu)選8 16個(gè) 碳芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為6 10個(gè)碳-芳基，鏈烯基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-鏈烯基；8 30個(gè)碳、 優(yōu)選8~16個(gè)碳-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為6 10個(gè)碳-芳基，炔基優(yōu)選為2 6個(gè)碳-炔基；而且 CH(A， )C()2B,其中A'為氫；羥基；廣30個(gè)碳、優(yōu)選廣12個(gè)碳，更優(yōu)選廣6個(gè)碳-垸基；2 30 個(gè)碳、優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳-鏈烯基；2~30個(gè)碳、優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè) 碳-炔基；4 30個(gè)碳、優(yōu)選T16個(gè)碳-環(huán)垸基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3~10個(gè)碳-環(huán)垸基，烷 基優(yōu)選為廣6個(gè)碳-烷基；5 30個(gè)碳、優(yōu)選6~16個(gè)碳-環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為:ri() 個(gè)碳環(huán)烷難，鏈烯基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-鏈烯基；5 30個(gè)碳、優(yōu)選6 16個(gè)碳-環(huán)烷基炔基，K-屮 環(huán)烷基優(yōu)選為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-炔基；7~30個(gè)碳、優(yōu)選7 16個(gè)碳-芳 烷基，其中芳基優(yōu)選為6~10個(gè)碳-芳基，烷基優(yōu)選為1 6個(gè)碳-垸基；8~30個(gè)碳、優(yōu)選8~16個(gè) 碳-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為6~10個(gè)碳-芳基，鏈烯基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-鏈烯基；8 30個(gè)碳、 優(yōu)選8 16個(gè)碳-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為6~10個(gè)碳-芳基，炔基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-炔基氨基: 廣30個(gè)碳、優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳-烷基)氨基；胍基；1 30個(gè)碳、優(yōu)選廣12個(gè)碳、 更優(yōu)選廣6個(gè)碳-烷基-C02B，其中B為氫1 30個(gè)碳-、優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選1 6個(gè)碳-烷 基；2~30個(gè)碳-、優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳-鏈烯基；2~30個(gè)碳-、優(yōu)選2 12個(gè)碳、更 優(yōu)選2^1、碳-炔^; 4'、':K)個(gè)碳、優(yōu)選(i6個(gè)碳-環(huán)烷基烷顯，其中環(huán)烷基優(yōu)選為r()個(gè)碳
環(huán)烷站，烷教優(yōu)選為廣B個(gè)碳-烷基；5、:")個(gè)碳、優(yōu)選5 16個(gè)碳環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基 優(yōu)選為3'、l0個(gè)碳-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為2 6個(gè)碳-鏈烯接；5K)個(gè)碳、優(yōu)選5 16個(gè)碳-環(huán)烷 基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為2、個(gè)碳-炔基；7~30個(gè)碳、優(yōu)選 7~16個(gè)碳芳烷基，其中芳基優(yōu)選為6~10個(gè)碳-芳基，烷基優(yōu)選為廣6個(gè)碳-垸基；8~30個(gè)碳、 優(yōu)選8~16個(gè)碳-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為6 10個(gè)碳-芳基,鏈烯基優(yōu)選為2 6個(gè)碳-鏈烯基； 8~30個(gè)碳、優(yōu)選8 16個(gè)碳-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為8 10個(gè)碳-芳基，炔基優(yōu)選為2飛個(gè)碳 炔基；苯基取代的苯基；CH20C0_1 6個(gè)碳-烷基；CH(廣6個(gè)碳-烷基)OCO-廣8個(gè)碳-垸基； CH20C00-廣6個(gè)碳-烷基；CH(廣6個(gè)碳-烷基)0C00-廣6個(gè)碳-烷基；CH《0N(廣6個(gè)碳-垸基)2; CH(廣6個(gè)碳-烷基)C0N(廣6個(gè)碳-垸基)2; 2-苯并[c]呋喃酮亞基；(5-甲基-2-氧代-1, 3-二氧 六環(huán)-4-基)甲基，而且CH(A)S03B，其中A和B定義如上；也可以為亞氨甲基；甲酰胺基1 30 個(gè)碳、優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選1~6個(gè)碳-N-烷基-和N, N' -二垸基甲酰胺基；2~30個(gè)碳、優(yōu)選 2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳-N-鏈烯基和N， N' -二鏈烯基甲酰胺基；2~30個(gè)碳、優(yōu)選2 12個(gè)碳、 更優(yōu)選2"6個(gè)碳-N-炔基和N, N' -二炔基甲酰胺基4~30個(gè)碳、優(yōu)選4~16個(gè)碳-N-環(huán)烷基烷基 和N, N-二環(huán)烷基烷基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為廣6個(gè)碳-烷基；5~30個(gè)碳、優(yōu)選6~16個(gè)碳-N-環(huán)垸基鏈烯基和N,N' -二環(huán)烷基鏈烯基甲酰胺基，其中環(huán) 烷基優(yōu)選為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-鏈烯基；5~30個(gè)碳、優(yōu)選5~16個(gè)碳-N-環(huán)烷基炔基和N, N-二環(huán)垸基炔基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3 10個(gè)碳環(huán)垸基，炔基優(yōu)選為 2~6個(gè)碳_炔基；7 30個(gè)碳、優(yōu)選7、16個(gè)碳-N-芳烷基和N, N' -二芳烷基甲酰胺基，其中芳基 優(yōu)選為6"0個(gè)碳-芳基，烷基優(yōu)選為廣fi個(gè)碳-烷基8~30個(gè)碳、優(yōu)選8~16個(gè)碳-N-芳基鏈烯 基-和N， N' -二芳基鏈烯基甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為6 10個(gè)碳-芳基，鏈烯基優(yōu)選為2飛個(gè) 碳-鏈烯基；8~30個(gè)碳、優(yōu)選8、6個(gè)碳-N-芳基炔基和N, N' -二芳基炔基甲酰胺基，其中芳基 優(yōu)選為6~ 10個(gè)碳-芳基，炔基優(yōu)選為L(zhǎng)廣6個(gè)碳-炔基;2~30個(gè)碳、優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選C2-C7-N'-烷.執(zhí)規(guī)基和N.N'-雙(烷氧羰基)甲酰胺拔；3 30個(gè)碳、優(yōu)選3、2個(gè)碳、更優(yōu)選3 8個(gè)碳-N-鏈烯氧羰堪和N, N'-雙(鏈烯氧羰基)甲酰胺基；3、0個(gè)碳、優(yōu)選3 12個(gè)碳、更優(yōu)選3 8個(gè)碳 -N-炔氧羰基和N, N'-雙(炔氧羰基)甲酰胺基；8 30個(gè)碳、優(yōu)選fl7個(gè)碳-N-芳烷氧羰基和N, N-雙(芳烷氧羰基)甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為6~10個(gè)碳-芳基，烷氧基優(yōu)選為廣6個(gè)碳-垸氣基； 纊30個(gè)碳、優(yōu)選9~17個(gè)碳-N-芳基鏈烯基氧羰基和N， N'-雙(芳基鏈烯氧羰基)甲酰胺基，其 中芳基優(yōu)選為6~10個(gè)碳-芳基，鏈烯氧基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-鏈烯氧基；9~30個(gè)碳、優(yōu)選9~17個(gè) 碳-N-芳基炔基氧羰基和N, N'-雙(芳基炔基氧羰基)甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為6~10個(gè)碳-芳基，炔氧基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-炔氧基；廣30個(gè)碳、優(yōu)選1 12個(gè)碳、更優(yōu)選1~6個(gè)碳-N-垸酰
基和N, N'-二烷酰基甲酰胺基；3 30個(gè)碳、優(yōu)選:r]2個(gè)碳、更優(yōu)選T6個(gè)碳-N-烯酰維和N, N-二烯?；柞０坊?r:w個(gè)碳、優(yōu)選3 12個(gè)碳、更優(yōu)選:廣6個(gè)碳-N、炔酰基和N， N'-二炔 酰基甲酰胺基7、30個(gè)碳、優(yōu)選？16個(gè)碳-N-芳基烷?；蚇, N， -二芳基烷?；柞０坊?， 其中芳基優(yōu)選為eT!O個(gè)碳-芳基,烷?；鶅?yōu)選為廣6個(gè)碳-烷基;9~30個(gè)碳、優(yōu)選9，6個(gè)碳-N-芳基烯?；蚇, N-二芳基烯酰基甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為6~10個(gè)碳-芳基，烯?；鶅?yōu)選為 3 6個(gè)碳-烯酰基9 30個(gè)碳、優(yōu)選9~16個(gè)碳-N-芳基炔酰基和N， N-二芳基炔?；柞０坊?， 其中芳基優(yōu)選為6~10個(gè)碳-芳基，炔?；鶅?yōu)選為3 6個(gè)碳-炔?；?；4, 5-二氫-lH-咪唑-2-基， i, 4,5, 6-四氫嘧啶-2-基，4, 5, 6, 7-四氫-1H-U， 3]二氮雜卓-2-基;
以及選自酸基團(tuán)或其帶有殘基和與它們所連接的氮原子一起，形成相當(dāng)于氨基酸、氨基酸 衍生物和/或其二聚體或低聚體和/或包含至多30個(gè)氨基酸單元的肽的殘基的官能團(tuán)的衍生物， 其中Rs和Ra中基少一個(gè)選自該基團(tuán)；
X是諷、硫、或亞甲基或者X-Rz基團(tuán)是H，和
Y是氧或者Y-R^基團(tuán)是H。
和藥學(xué)可接受的酸加成鹽以及堿加成鹽和易得的衍生物(如氨基酸衍生物的酯或酰胺)。實(shí) 施方案1中的某些化合物可以不同的立體化學(xué)構(gòu)型存在和/或具有不止一種晶型結(jié)構(gòu)。尤其是具 有一個(gè)或多個(gè)手性碳原子的化合物。本發(fā)明包含所有這些具體實(shí)施方案，如非對(duì)映異構(gòu)體、映 異構(gòu)體、多晶型等，任意形式或希望的混合物或分離形式。
如上使用的個(gè)中術(shù)語(yǔ)具有下述定義，且優(yōu)選實(shí)施方案如下-
在嗎啡喃骨架的碳原子7和8之間的點(diǎn)線代表這些碳原子可以為不飽和的(C7和C8之間 為雙鍵)或飽和的(C7和C8之間為單鍵)。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)烷基、鏈烯基和炔基包括支鏈和直鏈的烷基、烯基和炔基，也包括--、 二和三羥基取代的支鏈和直鏈的烷基、烯基和炔基。這些基團(tuán)可以被選自如下的取代基取代一、 二和三次羥基、鹵素、硝基、氰基、氰硫基、三氣甲基、廣3個(gè)碳烷基、廣3個(gè)碳烷氧基、CO禮 C0NH2、 CO,(廣3個(gè)碳烷基)、C0朋(廣3個(gè)碳烷基)、CON(廣3個(gè)碳烷基)2、 C0(廣3個(gè)碳烷基)氨 基、(廣3個(gè)碳單烷基〉氨基、〈廣3個(gè)碳二烷基〉氨基、Cs-Ca環(huán)烷基)氨基、(廣3個(gè)碳烷?；?氨 基、SH、 S訓(xùn)、S0a(廣3個(gè)碳烷基〉、S(U廣3個(gè)碳烷基)、S0(廣3個(gè)碳垸基)、廣3個(gè)碳烷硫基或 廣3個(gè)碳烷酰硫基。其它合適的取代基是環(huán)基團(tuán)，包括可以為飽和或不飽和或芳香的碳環(huán)和雜 環(huán)。優(yōu)選的實(shí)例包含3 8個(gè)選自C、 N、 O和S的環(huán)原子。術(shù)語(yǔ)芳基定義為包含優(yōu)選5 14個(gè)環(huán)原 子的芳環(huán),術(shù)語(yǔ)芳基還包含碳環(huán)芳基以及包含優(yōu)選1 3個(gè)選自N、 O和S雜原子的雜環(huán)芳基。芳 基可以為未取代的或一、二或三取代，其中取代基可獨(dú)立地選自羥基、鹵素、硝基、銀基、氰 硫基、三氟甲基、廣3個(gè)碳烷基、廣3個(gè)碳烷氧基、OWi、麵,、歸~3個(gè)碳烷基)、畫〈廣3
個(gè)碳烷基)、C()N(廣3個(gè)碳烷接)::、(:0(廣3個(gè)碳烷基):貧基、(廣3個(gè)碳-單烷基)效基、fl'3個(gè) 碳二烷扭)貧基、tVC..環(huán)說基)鉍芘、(廣3個(gè)碳烷酜基)貧基、SH、 SQJ1、 S()j(廣3個(gè)碳烷基)、 Sft(廣3個(gè)碳烷基)、S0(r3個(gè)碳烷基)、廣3個(gè)碳烷琉基或廣3個(gè)碳烷班硫基.其它合適的収代 基是環(huán)基團(tuán)，包括可以為飽和或不飽和或芳香的碳環(huán)和雜環(huán)，優(yōu)選的實(shí)例包含3~8個(gè)選自C、 N、 O和S的環(huán)原子，術(shù)語(yǔ)芳基定義為包含優(yōu)選5 14個(gè)環(huán)原子的芳環(huán)，術(shù)語(yǔ)芳基還包含碳環(huán)芳基以 及包含優(yōu)選廣3個(gè)選自N、 0和S雜原子的雜環(huán)芳基，如上定義的芳基還可以為擁合環(huán)體系如萘 基或蒽基或相應(yīng)的包含廣3個(gè)選自N、 O和S的雜原子的雜環(huán)基，上述所列的烷基、鏈烯基、炔 基、芳基的種類對(duì)于本申請(qǐng)中的所有取代基都是適用的.
如權(quán)利要求1所定義，實(shí)施方案1的化合物包含取代基!^或Rt中的至少一個(gè)與它們所連 接的氰原子起義形成類似天然或合成起源的氨基酸的基團(tuán)，包括相應(yīng)于ft基酸脯氣黢、Tic和 色気酸的環(huán)結(jié)構(gòu)，此名稱不僅包含含有^COOH或其衍生物的基團(tuán)，如酸基團(tuán)，而且包含其中酸 官能團(tuán)或其衍生物通過其它酸性基團(tuán)提供的基團(tuán)，尤其是包括琉原子或碟原子的基團(tuán)，本發(fā)明 還預(yù)期相應(yīng)于(貧基)酸衍生物，如豳、酸鹵化物、酰胺等的取代基.還包含的是相應(yīng)于貧基酸 二聚物、三聚物或更高低聚物的取代基，還包含的是含有至多加個(gè)氨基酸基團(tuán)的肽結(jié)構(gòu).
可形成取代基Rs或％中的任意一個(gè)基礎(chǔ)的合適的氨基酸實(shí)例是Ala、 GABA、 Asp、 Asn、 Glu、 Glru Met、 Cys、 Val、 Trp、 Pro、 Uu、 lie、 Ser、 Thr、 Orn、 Cit、 Arg、 Lys、 Phe、 Tyr、 Dopa、 His、 Tic，包括衍生物，如羥基衍生物、苯基衍生物等，如上所概述，本發(fā)明還預(yù)期取代基R-或Ra相應(yīng)于這些酸的二聚物、三聚物或更布低聚物的結(jié)構(gòu).
其它包括的是衍生自碘酸和鵬酸的酸基團(tuán)，包括如酯和酰胺的衍生物.
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中其中Rs和R^中至少一個(gè)基團(tuán)選自酸基團(tuán)或其帶有殘基的衍生 物的化合物及與它們所連接的氣原于一起，形成殘基相應(yīng)于氨基酸、氨基酸衍生物和/或其二聚 體或低聚體和/或包含至多30個(gè)氨基酸單元的肽的官能團(tuán)的化合物，其可以相同或不同，選自 (1 30個(gè)碳-烷基)C(W、優(yōu)選廣12個(gè)碳，更優(yōu)選廣6個(gè)碳-烷基；(2、0個(gè)碳-鏈烯基)C02B、優(yōu) 選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳-鏈烯基(2、0個(gè)碳-炔基)C(W，優(yōu)選2 12個(gè)碳更優(yōu)選2~6個(gè) 碳-炔基；(r30個(gè)碳-環(huán)烷基烷基)CftB，其中環(huán)烷基為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，烷基為廣27個(gè)接-烷基、優(yōu)選1 12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳-烷基(5，0個(gè)碳-環(huán)烷基鏈煤基)CaB，其中環(huán)烷基為 3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，鏈烯基為2~27個(gè)碳-鏈怖基、優(yōu)選2~12個(gè)擴(kuò)、更優(yōu)選2、個(gè)碳-鏈錄基 (5~30個(gè)碳-環(huán)烷基炔基)Otf，其中環(huán)烷基為3、10個(gè)接-環(huán)烷基，炔基為2~27個(gè)碳-炔基、優(yōu)選 2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)接炔基(7~30個(gè)碳-芳烷基)(Xtf，其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，烷 基為廣24個(gè)碳H^基、優(yōu)選1~12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)欲HSJ基；(8 加個(gè)碳-芳基鏈錄基)OW，
其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，鏈錄基為2 24個(gè)欲-鏈烯基、優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2、個(gè)接鏈
烯基；(8"3()個(gè)碳-芳基炔基)C0,B,其中芳茶為(T10個(gè)碳-芳基，炔基為2~24個(gè)碳-炔基、優(yōu)選
2~12個(gè)碳、更優(yōu)選iT6個(gè)碳-炔基;(環(huán):ri()個(gè)碳-烷基)co2B;(環(huán):no個(gè)碳-鏈烯基)co^ (環(huán)
:riO個(gè)碳、炔基K:aB:(雙環(huán)(T2()個(gè)碳-烷基)0)2B;(雙環(huán)6~20個(gè)碳-鏈烯基)C(W3;(雙環(huán)6'、2() 個(gè)碳-炔基)C(Wi、(用C,「CM芳環(huán)體系稠合的環(huán)3 10個(gè)碳-烷基)COzB:(用CrC,4芳環(huán)體系稠合的 環(huán)3 10個(gè)碳-鏈烯基)C02B;(用6 10個(gè)碳芳環(huán)體系稠合的環(huán)3~14個(gè)碳-炔基)0)28; [(1 30個(gè)碳-垸基)C0zB]C02B，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳-烷基；[(2 30個(gè)碳-鏈烯 基)C02B]C()2B，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳-鏈烯基；[(2~30個(gè)碳-炔基)C02B]C02B,優(yōu)選 2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳-炔基[(4 30個(gè)碳-環(huán)烷基垸基)C0,B]C02B，其中環(huán)烷基為3~1() 個(gè)碳-環(huán)垸基，垸基為廣27個(gè)碳-垸基、優(yōu)選1 12個(gè)碳、更優(yōu)選l 6個(gè)碳-烷基；[(5~30個(gè)碳-環(huán)垸基鏈烯基)C02B]C02B，其中環(huán)烷基為3、0個(gè)碳-環(huán)垸基，鏈烯基為2 27個(gè)碳鏈烯基、優(yōu)選 2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳-烯基；[(5 30個(gè)碳-環(huán)烷基炔基)C02B]C貼，其中環(huán)烷基為3 10 個(gè)碳-環(huán)垸基，炔基為2~27個(gè)碳-炔基、優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基；[(7~30個(gè)碳-芳烷基)C02B]C02B，其中芳基為6 10個(gè)碳-芳基，烷基為1 24個(gè)碳-烷基、優(yōu)選廣12個(gè)碳、更 優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；[(S 30個(gè)碳-芳基鏈烯基)C02B]C02B，其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，鏈烯 基為2 2'1個(gè)碳-鏈烯基、優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基；[(8~30個(gè)碳-芳基炔 基)C02B]CaB，其中芳基為6 10個(gè)碳-芳基，炔基為2 24個(gè)碳-炔基、優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選 2~6個(gè)碳-炔基；[(CI-C30-垸基)C0NH2]C02B，優(yōu)選1~12個(gè)碳、更優(yōu)選1 6個(gè)碳烷基；[(2~30 個(gè)碳-鏈烯基)C0NH2]C02B，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基[(2 30個(gè)碳-炔 基)C0NH2]C02B,優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基；[(4~30個(gè)碳-環(huán)烷基烷基)C0NH2]C02B， 其中環(huán)垸基為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，烷基為廣27個(gè)碳-烷基、優(yōu)選1~12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷 基；K5^0個(gè)碳-環(huán)烷基鏈烯基)CONH2]C02B，其中環(huán)烷基為3 10個(gè)碳-環(huán)垸基，鏈烯基為2~27 個(gè)碳-鏈烯基、優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基；[(5^0個(gè)碳-環(huán)烷基炔基)C0NH2]C02B， 其中環(huán)烷港為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，炔基為2~27個(gè)碳-炔基、優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔 基；[(7 30個(gè)碳-芳烷基)C0NH」C02B，其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，烷基為廣24個(gè)碳-烷基、 優(yōu)選1 12個(gè)碳、更優(yōu)選1 6個(gè)碳烷基；[(8 30個(gè)碳-芳基鏈烯基)CONH2]C02B，其中芳基為6~10 個(gè)碳-芳基，鏈烯基為2~24個(gè)碳-鏈烯基、優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳烯基，[(8~30個(gè)碳 -芳基炔基)C0NH2]C02B,其屮芳基為6~10個(gè)碳-芳基，炔基為2~24個(gè)碳-炔基、優(yōu)選2、2個(gè)碳、 更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基；選自(廣30個(gè)碳-烷基-S-A)C02B，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選1 6個(gè)碳烷基； (2~30個(gè)碳-鏈烯基-S-A)C02B，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；(2~30個(gè)碳-炔基 -S-A)C02B，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基；(4~30個(gè)碳-環(huán)烷基垸基-S-A)C02B,其中環(huán)
烷基為3~10個(gè)碳-環(huán)垸基,烷基為1~27個(gè)碳-烷基、優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳垸基(5 30
個(gè)碳環(huán)烷壤鏈烯基-S A)(;()2B，其中壞烷甚為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，鏈烯基為2 27個(gè)碳-鏈烯某、
優(yōu)選(》(12、更優(yōu)選;T6個(gè)碳鏈烯基；(5~30個(gè)碳-環(huán)烷基炔基-s-A)co,B， K中環(huán)烷基為:r川
個(gè)碳-壞烷基，炔S為廠27個(gè)碳-炔基、優(yōu)選2~12個(gè)碳、史優(yōu)選2"^個(gè)碳炔基(7 30個(gè)碳芳 烷基-S-A)C02B，其屮芳基為(Tl()個(gè)碳-芳基，烷基為廣24個(gè)碳-烷基、優(yōu)選1 12個(gè)碳、更優(yōu) 選廣6個(gè)碳垸基；(8 30個(gè)碳-芳基鏈烯基-S-A)CO,B,其中芳基為6 10個(gè)碳-芳基，鏈烯基為 2~24個(gè)碳-鏈烯基、優(yōu)選2、2個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；(8 30個(gè)碳-芳基炔基-S-A)C02B， 其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，炔基為2~24個(gè)碳-炔基、優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2飛個(gè)碳炔基； A為H;廣30個(gè)碳-烷基，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳垸基2~30個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2'、12 個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；2 30個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基；4 30 個(gè)碳-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為3~10個(gè)碳-環(huán)垸基，垸基為1~27個(gè)碳-烷基，優(yōu)選廣12個(gè)碳、 更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；5~30個(gè)碳-環(huán)垸基鏈烯基，其中環(huán)烷基為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，鏈烯基為 2~27個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；5~30個(gè)碳-環(huán)烷基炔基，其中環(huán) 烷基為,TlO個(gè)碳-環(huán)烷基，炔基為2 27個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2~i2個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基；7~3() 個(gè)碳-芳烷基，其中芳基為6 10個(gè)碳-芳基，垸基為1~24個(gè)碳-烷基、優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選 廣6個(gè)碳烷基；8~30個(gè)碳-芳基鏈烯基，其中芳基為6 10個(gè)碳-芳基，鏈烯基為2~24個(gè)碳-鏈烯 基、優(yōu)選2 12個(gè)碳更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；8~30個(gè)碳-芳基炔基，其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基， 炔基為2~24個(gè)碳-炔基、優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基；或者A選自(廣30個(gè)碳-烷基 -S-a)C02B，優(yōu)選1 12個(gè)碳，更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基;(2~30個(gè)碳-鏈烯基-S-a)C02B，優(yōu)選2~12 個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；(2、0個(gè)碳-炔基-S-a)C02B,優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳 炔基；(4 30個(gè)碳-環(huán)烷基烷基-'S-a)C02B，其中環(huán)垸基為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，垸基為1~27個(gè)碳 烷基、優(yōu)選1 12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；(5 30個(gè)碳-環(huán)烷基鏈烯基-S-a)C02B,其中環(huán)烷 基為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，鏈烯基為2 27個(gè)碳-鏈烯基、優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基 (5 30個(gè)碳-環(huán)垸基炔基-S-a)C02B，其中環(huán)烷基為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，炔基為2 27個(gè)碳-炔基， 優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基；(7 30個(gè)碳-芳烷基-S-a)C02B，其中芳基為6~10個(gè)碳 芳基，烷^為廣24個(gè)碳-烷基，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；(8~30個(gè)碳-芳基鏈烯 基-S-a)C(yJ,其中芳基為6、0個(gè)碳-芳基，鏈烯基為2~24個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、史 優(yōu)選2、個(gè)碳鏈烯基；(8~30個(gè)碳-芳基炔基-S-a)C02B，其中芳基為6 10個(gè)碳-芳基，炔-基為 2~24個(gè)碳炔基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、9!優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基；其中a代表連接鍵； (C11DC0NH),,CHDC02B，其中n為1 30，其中D為H: 1 30個(gè)碳-烷基，優(yōu)選1 12個(gè)碳、更優(yōu)選1 6 個(gè)碳烷基2~30個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2 12個(gè)碳，更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；2~30個(gè)碳-炔基，優(yōu)
選2 12個(gè)碳，更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基；4~30個(gè)碳-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基,
烷基為1 27個(gè)碳烷基，優(yōu)選fl2個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；5~30個(gè)碳-環(huán)烷基鏈烯基，其 中壞烷基為3、 1(1個(gè)碳-環(huán)烷甚，鏈烯報(bào)為2~27個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選Tl2個(gè)碳、史優(yōu)選2'、fi個(gè)碳 鏈烯基；^"30個(gè)碳-環(huán)烷基炔^，其中環(huán)烷基為:r!O個(gè)碳-環(huán)烷基，炔基為2"27個(gè)碳-炔蓰， 優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基；7 30個(gè)碳-芳烷基，其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，烷維 為1 24個(gè)碳-烷基，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；8~30個(gè)碳-芳基鏈烯基，其中芳 基為6、0個(gè)碳-芳基，鏈烯基為2 24個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基 8~30個(gè)碳-芳基炔基，其中芳基為6 10個(gè)碳-芳基，炔基為2~24個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、 更優(yōu)選C2-
C6炔基；(廣30個(gè)碳-烷基)C02B，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；(2~30個(gè)碳-鏈烯基)C貼， 優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基；(2飛0個(gè)碳-炔基)C0,B，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6 個(gè)碳炔基；(4~30個(gè)碳-環(huán)烷基垸基)C02B，其中環(huán)烷基為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，烷基為廣27個(gè)碳-烷基，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；(5~30個(gè)碳-環(huán)烷基鏈烯基)C02B,其中環(huán)烷基為 3~10個(gè)碳環(huán)烷基，鏈烯基為2~27個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基；(5^30 個(gè)碳-環(huán)烷基炔基)C02B,其中環(huán)烷基為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，炔基為2~27個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2 12 個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基；(7~30個(gè)碳-芳烷基)C02B,其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，烷基為 1~24個(gè)碳-烷基，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；(8 30個(gè)碳-芳基鏈烯基)C02B,其中 芳基為6 10個(gè)碳-芳基，鏈烯基為2~24個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基； (8"30個(gè)碳-芳基炔基)CO2B,其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，炔基為2~24個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2~12 個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基；(1 30個(gè)碳-烷基)CONH"優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳垸基 (2 30個(gè)碳-鏈烯基)C0朋2，優(yōu)選2"2個(gè)碳、更優(yōu)選2、個(gè)碳鏈烯基；(2 30個(gè)碳-炔基)C0NH2， 優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2、6個(gè)碳炔基；(4~30個(gè)碳-環(huán)垸基烷基)C0NH2,其中環(huán)烷基為3 10 個(gè)碳-環(huán)烷基，烷基為1~27個(gè)碳-烷基，優(yōu)選1 12個(gè)碳、更優(yōu)選1 6個(gè)碳烷基；(5~30個(gè)碳-環(huán)烷基鏈烯基)CONH"其中環(huán)烷基為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，鏈烯基為2~27個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2 12 個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基；(5 30個(gè)碳-環(huán)垸基炔基)CONH"其中環(huán)垸基為3~10個(gè)碳-環(huán)垸 基，炔基為2 27個(gè)碳-炔基，優(yōu)選ri2個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基；(7 30個(gè)碳-芳烷基)C0NH2， 其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，烷基為廣24個(gè)碳-烷基，優(yōu)選ri2個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基； (8 30個(gè)碳-芳基鏈烯基)C0NH"其中芳基為6 10個(gè)碳-芳基，鏈烯基為2~24個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu) 選2、2個(gè)碳、更優(yōu)選2飛個(gè)碳鏈烯基；(8~30個(gè)碳-芳基炔基)CONli,，其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，炔基為2 24個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2、2個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基； 其中B如權(quán)利要求1所定義
(廣30個(gè)碳-烷基)S(Utt，優(yōu)選1 12個(gè)碳、更優(yōu)選1 6個(gè)碳烷基；(2 30個(gè)碳-鏈烯基〉S03Att，伏
選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2'、6個(gè)碳鏈烯基；(2、)個(gè)碳-炔基)S0:,Att，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2'、 個(gè)碳炔^; 0T3()個(gè)碳-環(huán)烷站烷接)S()，Att,其中環(huán)垸基為:nO個(gè)碳-環(huán)烷基，垸基為1 27個(gè)碳 -烷基，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳垸基(5 30個(gè)碳-環(huán)烷基鏈烯基)S03Att，其中環(huán)烷基 為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，鏈烯基為2 27個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基； (5 30個(gè)碳-環(huán)烷基炔基)SO:，Att,其中環(huán)烷基為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，炔基為2 27個(gè)碳-炔基，優(yōu) 選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基；(7~30個(gè)碳-芳烷基)SO:,Aft，其中芳基為6、10個(gè)碳-芳基， 烷基為廣24個(gè)碳-垸基，優(yōu)選1 12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基(8~30個(gè)碳-芳基鏈烯基)S03A#, 其中芳基為8 10個(gè)碳-芳基，鏈烯基為2~24個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈 烯基；(^30個(gè)碳-芳基炔基)S(Utt，其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，炔基為2 24個(gè)碳-炔基，優(yōu) 選2 12個(gè)碳，更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基；(廣30個(gè)碳-垸基)P0(0Aft)2,優(yōu)選廣12個(gè)碳，更優(yōu)選廣6 個(gè)碳烷基；(1 30個(gè)碳-鏈烯基)TO(OAtt)"優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；(2 30個(gè) 碳-炔基)P0(0Att)2，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基；(4 30個(gè)碳-環(huán)烷基烷基)PO(OAtt)" 其中環(huán)烷基為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，烷基為1~27個(gè)碳-烷基，優(yōu)選1~12個(gè)碳，更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷 基；(5 30個(gè)碳-環(huán)烷基鏈烯基)P0(OAt02，其中環(huán)烷基為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，鏈烯基為2~27個(gè) 碳-鏈烯基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；(5~30個(gè)碳-環(huán)烷基炔基)P0(0Att)2,其中 環(huán)烷基為:nO個(gè)碳-環(huán)垸基，炔基為2~27個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2、2個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基； (7 30個(gè)碳-芳烷基)P0(0Att)2,其中芳基為6 10個(gè)碳-芳基，烷基為廣24個(gè)碳-烷基，優(yōu)選1~12 個(gè)碳、更優(yōu)選1 6個(gè)碳垸基；(8~30個(gè)碳-芳基鏈烯基)PO(OAtt)"其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基， 鏈烯基為2~24個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2^12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；(8~30個(gè)碳-芳基炔基) P0(0Att)2，其中芳基為6 10個(gè)碳-芳基，炔基為2 24個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2、2個(gè)碳、更優(yōu)選2~6 個(gè)碳炔基；Aft為H;廣30個(gè)碳-垸基，優(yōu)選廣12個(gè)碳，更優(yōu)選廣6個(gè)碳垸基；2 30個(gè)碳-鏈烯 基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基；2 30個(gè)碳炔基，優(yōu)選2~12個(gè)碳，更優(yōu)選2~6個(gè) 碳炔基；'廣30個(gè)碳-環(huán)烷基垸基，其中環(huán)垸基為3~10個(gè)碳-環(huán)垸基，烷基為1~27個(gè)碳-垸基， 優(yōu)選廣12個(gè)碳-史優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；5、30個(gè)碳-環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基為3、0個(gè)碳環(huán) 烷堪，鏈烯基為2 27個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2、2個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基；5 30個(gè)碳-環(huán)烷 樣-炔戰(zhàn)，其中環(huán)烷基為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，炔基為2 27個(gè)碳炔基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6 個(gè)碳炔站；7 30個(gè)碳-芳烷基，其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，垸基為廣24個(gè)碳-垸基，優(yōu)選1 12 個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳垸基；8 30個(gè)碳-芳基鏈烯基，其中芳基為6~10個(gè)碳芳基，鏈烯基為2~24 個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；8 30個(gè)碳-芳基炔基，其中芳基為6~10 個(gè)碳-芳站，炔基為2~24個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2、2個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基。
本發(fā)明的化合物也包含式(I)化合物藥用和藥理學(xué)用可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明合適的鹽可
以是無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鹽，本發(fā)明中合適的無(wú)機(jī)鹽實(shí)例是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、'教碘酸鹽、硫酸鹽、 磷酸鹽和四艦硼酸鹽?？赡艿挠袡C(jī)鹽是例如乙酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、硬脂酸鹽、 帕姆酸鹽'.pamoate)、甲磺酸鹽、水楊酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、天冬氨酸鹽、檸 檬酸鹽、草酸鹽、三氟乙酸鹽和乳清酸鹽。
酸加成鹽優(yōu)選作為常規(guī)的藥學(xué)可接受的加成鹽，特別優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘 酸鹽、四氟硼酸鹽和三氟乙酸鹽。
X和Y優(yōu)選氧。優(yōu)選的R,是如上所述的烷基，尤其是甲基或乙基，其中更優(yōu)選甲基；或者是環(huán) 垸基烷基，優(yōu)選環(huán)丙基甲基。R2優(yōu)選不為氫或者且也不是與X形成酯單元的基團(tuán)，其它R,的定 義如權(quán)利要求l中所定義的，相反地，尤其優(yōu)選如上所述的垸基，特別優(yōu)選甲基、乙基和丙基， 其中如需要取代時(shí)，如用苯基取代產(chǎn)生3-苯基丙基(B卩，使其產(chǎn)生差異，對(duì)于R2來(lái)說，也優(yōu)選 芳烷基，特別是3-苯基丙基)。R,和R2尤其優(yōu)選同時(shí)為烷基，尤其是同時(shí)為甲基或甲基(R,)和乙 基(R》。R,和R2其它優(yōu)選的組合是環(huán)烷基烷基，尤其是R,為環(huán)丙基甲基，R2為芳烷基，優(yōu)選苯 基丙基。R:,和R^在每種情形中都優(yōu)選為氫和烷基，其中尤其優(yōu)選甲基作為烷基。此外&優(yōu)選為 C(N-Boc)(NH-Boc)。優(yōu)選Rs和Ro選自其中一個(gè)是氫另一個(gè)是非氫基團(tuán)，其中這些非氫基團(tuán)優(yōu)選 未鹵化。在特別的優(yōu)選代表中，X和Y為氧。此時(shí)，R,為甲基和環(huán)丙基甲基，Rz為烷基和芳垸基， 尤其是甲基和3-苯基丙基，R3、 R,和Re為氫。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物還是堿加成鹽，包含金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈹鹽、鎂鹽、鈣 鹽、鍶鹽、鋁鹽和鋅鹽銨鹽，如廣30個(gè)碳單烷基銨鹽、廣30個(gè)碳二烷基銨鹽、廣30個(gè)碳三 烷基銨鹽、1 30個(gè)碳四垸基銨鹽；2~30個(gè)碳單鏈烯基銨鹽、2~30個(gè)碳二鏈烯基銨鹽、2~30 個(gè)碳三鏈烯基銨鹽、2 30個(gè)碳四鏈烯基銨鹽；2~30個(gè)碳單炔基銨鹽、2~30個(gè)碳二炔基銨鹽、 2 30個(gè)碳三炔基銨鹽、2~30個(gè)碳四炔基銨鹽；4 30個(gè)碳單(環(huán)垸基烷基銨)鹽、4 30個(gè)碳二(環(huán) 烷基烷基銨)鹽、4 30個(gè)碳三(環(huán)烷基烷基銨)鹽、4 30個(gè)碳四(環(huán)垸基垸基銨)鹽，其中環(huán)垸基 為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，烷基為廣27個(gè)碳-垸基；C6-C30單(環(huán)垸基鏈烯基銨)鹽、C6-C30二(環(huán) 烷基鏈烯基銨)鹽、C6-C30三(環(huán)烷基鏈烯基銨)鹽、C6-C30四(環(huán)烷基鏈烯基銨)鹽，其中環(huán)烷 基為3 川個(gè)碳-環(huán)垸基，鏈烯基為2~27個(gè)碳-鏈烯基；C6-C30單(環(huán)烷基炔基銨)鹽、C6-C30 二(環(huán)垸基炔基銨)鹽、C6-C30三(環(huán)烷基炔基銨)鹽、C6-C30四(環(huán)烷基炔基銨)鹽，其中環(huán)垸基 為3、0個(gè)碳-環(huán)垸基，炔基為2 27個(gè)碳-炔基；7 30個(gè)碳單(芳垸基銨)鹽，7~30個(gè)碳二(芳烷 基銨)鹽，7~30個(gè)碳三(芳垸基銨)鹽，7~30個(gè)碳四(芳烷基銨)鹽，其中芳基為8、10個(gè)碳-芳基， 烷基為廣24個(gè)碳-烷基；8~30個(gè)碳單(芳基鏈烯基銨)鹽、8 30個(gè)碳二(芳基鏈烯基鈸)鹽、8~30 個(gè)碳三(芳基鏈烯基銨)鹽，8~30個(gè)碳四(芳基鏈烯基銨)鹽，其中芳基為6 10個(gè)碳-芳基，鏈
烯基為2~24個(gè)碳-鏈烯基；S 30個(gè)碳單(芳基炔基銨)鹽、8~30個(gè)碳二(芳基炔基銨)鹽、8~30
個(gè)碳
三(芳站炔JT改)鹽、"()個(gè)碳四(芳基炔座銨)鹽，其中芳甚為fTio個(gè)碳--芳基，炔堪為2>i 個(gè)碳-炔基.，上面列出的銨鹽與衍生自雜壞堿的鹽(尤其是氮雜環(huán)的堿)的組合。這些包括含有 衍生自下述環(huán)雜環(huán)化合物鹽:吡咯、吡咯啉、咪唑、咪啤啉、吡嘩、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、 異噁唑、異噁唑啉、噻唑、噻唑啉、異噻唑、異噻唑啉、噻二畔、噻二哞啉、吡咯烷、咪 唑烷、吡唑烷、噁唑垸、異噁啤烷、噻唑烷、異噻唑烷、噻二啤烷、環(huán)丁砜、咪嘩烷、吡 啶、噠嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、嗎啉、四唑、三唑、三唑垸，四唑垸、氮雜、高哌嗪和 氮雜環(huán)丁烷。
下述也是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。這些其它的優(yōu)選實(shí)施方案可以任意的組合進(jìn)行組合
1. )基團(tuán)-X-R2優(yōu)選不為0H
2. )基團(tuán)-Y-R4優(yōu)選為0H或0垸基，其中烷基如上定義，更優(yōu)選OH或0甲基(甲氧基)。最優(yōu)選 0H
3. )R,優(yōu)選為廣30個(gè)碳、優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳-烷基2~30個(gè)碳、優(yōu)選2、2個(gè)碳、 更優(yōu)選2 6個(gè)碳-鏈烯基；2~30個(gè)碳、優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳-炔基；4 30個(gè)碳、優(yōu) 選4 16個(gè)碳-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為l 6個(gè)碳-烷基； 5、30個(gè)碳、優(yōu)選6~16個(gè)碳-環(huán)垸基鏈烯基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3 10個(gè)碳環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選 為2 6個(gè)碳-鏈烯基；5~30個(gè)碳、優(yōu)選6~16個(gè)碳-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3~10個(gè)碳-環(huán)垸基，炔基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-塊基；7 30個(gè)碳、優(yōu)選7~16個(gè)碳-芳烷基，其中芳基優(yōu)選為6 10 個(gè)碳-芳基，垸基優(yōu)選為廣6個(gè)碳-烷基；8 30個(gè)碳、優(yōu)選8~16個(gè)碳-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu) 選為6^0個(gè)碳-芳基，鏈烯基優(yōu)選為2 6個(gè)碳-鏈烯基；8~30個(gè)碳、優(yōu)選8~16個(gè)碳-芳基炔基， 其屮芳基優(yōu)選為8 10個(gè)碳-芳基，炔基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-炔基；更優(yōu)選廣30個(gè)碳、優(yōu)選1 12 個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳-烷基；4、30個(gè)碳、優(yōu)選4 16個(gè)碳-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3 10 個(gè)碳-環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為1 6個(gè)碳-烷基
4. )R,i優(yōu)選為H
5. )R:，優(yōu)選為H
6. )11,優(yōu)選與R,i連接的氮原子一起為殘基，殘基相應(yīng)于氨基酸或氨基酸的低聚物，優(yōu)選二聚物或 三聚物，包括衍生物如酯、酰胺
7. )l在氨基酸的酯衍生物的情形下為芐基酯或叔丁基酯
8. )X優(yōu)選為0 ， R2優(yōu)選為氫；廣30個(gè)碳、優(yōu)選1 12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳-烷基;2~30個(gè)碳、 優(yōu)選2、2個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳-鏈烯基2~30個(gè)碳、優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2飛個(gè)碳炔基； 4~30個(gè)碳、優(yōu)選Tl6個(gè)碳-環(huán)烷基垸基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為1 6
個(gè)碳-烷蘇；5 30個(gè)碳、優(yōu)選6、6個(gè)碳-環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為3~1()個(gè)碳-環(huán)烷基， 鏈烯基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-鏈烯基；5 3()個(gè)碳、優(yōu)選eTl6個(gè)碳-環(huán)垸基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為
3、0個(gè)碳-環(huán)垸基，炔基優(yōu)選為2^個(gè)碳-炔基；7~30個(gè)碳、優(yōu)選7 18個(gè)碳-芳烷基，其中芳基 優(yōu)選為6~10個(gè)碳-芳基，烷基優(yōu)選為廣6個(gè)碳-垸基；8 30個(gè)碳、優(yōu)選8~16個(gè)碳-芳基鏈烯棊， 其中芳基優(yōu)選為6 10個(gè)碳-芳基，鏈烯基優(yōu)選為2 6個(gè)碳-鏈烯基；8~30個(gè)碳、優(yōu)選8~6個(gè)碳 -芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為6 10個(gè)碳-芳基，炔基優(yōu)選為2~6個(gè)碳-炔基；更優(yōu)選R2代表1 30 個(gè)碳、優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳-烷基；7~30個(gè)碳、優(yōu)選7~16個(gè)碳-芳垸基，其中芳 基優(yōu)選為6 10個(gè)碳-芳基，垸基優(yōu)選為廣6個(gè)碳-烷基；
9. )Rs優(yōu)選代表選自下述的基團(tuán)(1) (1 30個(gè)碳-烷基)C02B,優(yōu)選1~12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳 烷基；(2~30個(gè)碳-鏈烯基)C02B,優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基；(2~30個(gè)碳-炔基)C02B， 優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基；(4 30個(gè)碳-環(huán)烷基烷基)0)28，其中環(huán)烷基為3~10個(gè)碳 -環(huán)垸基，垸基為廣27個(gè)碳-垸基，優(yōu)選1 12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳垸基；(5~30個(gè)碳-環(huán)烷 基鏈烯基)C02B，其中環(huán)烷基為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，鏈烯基為2~27個(gè)碳鏈烯基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、 更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；(5 30個(gè)碳環(huán)垸基炔基)C02B，其中環(huán)烷基為3~10個(gè)碳-環(huán)垸基，炔基 為2 27個(gè)碳炔基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基；(7~30個(gè)碳-芳烷基)C02B，其中芳基 為6 10個(gè)碳-芳基，烷基為廣24個(gè)碳-烷基，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；(S 30個(gè) 碳-芳基鏈烯基)C02B，其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，鏈烯基為2~24個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2、2個(gè) 碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；(S 30個(gè)碳-芳基炔基)C02B，其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，炔基為 2~24個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2飛個(gè)碳炔基；
(2) (環(huán)3 10個(gè)碳-烷基)C02B;(環(huán)3 10個(gè)碳-鏈烯基)C02B;(環(huán)3~10個(gè)碳-炔基)C02B:(雙環(huán)6 20 個(gè)碳-垸基)C02B;(雙環(huán)C8-C20-鏈烯基)C02B;(雙環(huán)6~20個(gè)碳炔基)C02B;(用C6-(:M芳環(huán)體 系稠合的環(huán)3~10個(gè)碳-垸基)C(W3;(用C6-C14芳環(huán)稠合環(huán)3 10個(gè)碳-鏈烯基)C02B:(用6 10 個(gè)碳芳環(huán)體系稠合的環(huán)3 14個(gè)碳-炔基)C02B;
(3) [(廣30個(gè)碳烷基)C02B]C02B，優(yōu)選1 12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳垸基[(2 30個(gè)碳鏈烯 基)C02B]C()2B,優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；[(2~30個(gè)碳炔基)C02B]C0孔優(yōu)選2 12 個(gè)碳更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基；[(4 30個(gè)碳環(huán)垸基垸基)C02B]C02B，其中環(huán)烷基為3 1()個(gè)碳-環(huán)烷 基，烷基為1 27個(gè)碳-垸基，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳垸基；[(5~30個(gè)碳環(huán)垸基鏈烯 基)C02B](^B,其中環(huán)烷基為3~10個(gè)碳-環(huán)垸基，鏈烯基為2~27個(gè)碳鏈烯基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、 更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基；[(5~30個(gè)碳-環(huán)垸基炔基)C02B]C02B,其中環(huán)垸基為3~10個(gè)碳-環(huán)烷 基，炔基為2~27個(gè)碳炔基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基[(7~30個(gè)碳芳烷基)C02B]C0,B, 其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，垸基為廣24個(gè)碳-烷基，優(yōu)選1 12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基:[(8 :")個(gè)碳-芳基鏈烯基)(:()AI(:(),B，議4'芳基為6 0個(gè)碳芳基，鏈烯基為2、個(gè)碳-鏈烯基，
優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2、個(gè)碳鏈烯基；!.aT3()個(gè)碳-芳基炔基)C():!B](:O,B， Ji:中芳基為 個(gè)碳-芳私，炔基為2、2/1個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2"12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基K廣3()個(gè)碳烷 基)畫2]C02B，優(yōu)選廣12個(gè)碳、史優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基;[(2^0個(gè)碳鏈烯基)C0NH2]C02B,優(yōu)選 2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基；[(2~30個(gè)碳-炔基)C0NH2]C02B,優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選 2 6個(gè)碳炔基；[(4~30個(gè)碳-環(huán)烷基烷基)C0NH2]C02B,其中環(huán)垸基為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，烷基為 1~27個(gè)碳-烷基,優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選1 6個(gè)碳烷基；[(5~30個(gè)碳-環(huán)垸基鏈烯基)C0NHJC02B, 其中環(huán)烷基為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，鏈烯基為2 27個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2、 個(gè)碳鏈烯基；U5 30個(gè)碳-環(huán)烷基炔基)C0NH2]C02B，其中環(huán)垸基為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，炔基為 2~27個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2、2個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基；[(7~30個(gè)碳-芳垸基)C0NH2]C02B，其 中芳基為8~10個(gè)碳-芳基，垸基為廣24個(gè)碳-垸基，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基； [礦30個(gè)碳-芳基鏈烯基)CONH2]C02B，其中芳基為8~10個(gè)碳-芳基，鏈烯基為2~24個(gè)碳-鏈烯 基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基；[(r30個(gè)碳-芳基炔基)CONH2]C02B,其中芳基為 6~10個(gè)碳-芳基，炔基為2 24個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基； (4)(1~30個(gè)碳垸基-S-A)C02B，優(yōu)選1~12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；(2~30個(gè)碳-鏈烯基 -S-A)C02B，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基；(2 30個(gè)碳炔基-S-A)C02B，優(yōu)選2 12個(gè) 碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基；(4~30個(gè)碳-環(huán)垸基烷基-S-A)C02B，其中環(huán)烷基為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基， 垸基為T27個(gè)碳-垸基，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；(5~30個(gè)碳-環(huán)烷基鏈烯基 -S-A)C02B,其中環(huán)烷基為3~10個(gè)碳-環(huán)垸基，鏈烯基為2~27個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、 更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基；(5~30個(gè)碳-環(huán)烷基炔基-S-A)C02B,其中環(huán)烷基為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基， 炔基為2 27個(gè)碳炔基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2飛個(gè)碳炔基(7~30個(gè)碳-芳垸基-S-A)C02B， 其中芳基為6 10個(gè)碳-芳基，烷基為P24個(gè)碳-烷基，優(yōu)選1 12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基； (8~30個(gè)碳-芳基鏈烯基-S-A)C02B， M:中芳基為6、0個(gè)碳芳基，鏈烯基為2~24個(gè)碳-鏈烯基， 優(yōu)選2 12個(gè)碳，更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基；(8~30個(gè)碳-芳基炔基-S-A)C02B，其中芳基為6~10 個(gè)碳-芳基，炔基為2~24個(gè)碳炔基，優(yōu)選2、2個(gè)碳、更優(yōu)選2飛個(gè)碳炔基；A為H; f30個(gè)碳 -烷站，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基2 30個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、史優(yōu)選2~6 個(gè)碳鏈烯站；2 30個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2~12個(gè)碳，更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基；4~30個(gè)碳-環(huán)烷基垸基， 其中環(huán)烷站為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，垸基為1、27個(gè)碳-烷基，優(yōu)選1~12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷 基5~30個(gè)碳-環(huán)垸基鏈烯基，其中環(huán)烷基為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，鏈烯基為2~27個(gè)碳鏈烯基， 優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基；C6-C30環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基為3~10個(gè)碳-環(huán)垸 基，炔基為2~27個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基7~30個(gè)碳-芳烷基，其
中芳基為tTn)個(gè)碳-芳基，烷基為廣24個(gè)碳-烷基，優(yōu)選1 12個(gè)碳、史優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基； 8 30個(gè)碳芳搖鏈烯基，其中芳基為8 10個(gè)碳-芳基，鏈烯基為2 2/J個(gè)碳-鏈烯蓽，優(yōu)選2~12 個(gè)碳、更優(yōu)選2飛個(gè)碳鏈烯基；8"3U個(gè)碳-芳基炔基，其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，炔基為2~24 個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2、2個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基；或A選自(廣30個(gè)碳-烷基-S-a)C02B，優(yōu) 選1~12個(gè)碳、更優(yōu)選1 6個(gè)碳烷基；(2~30個(gè)碳-鏈烯基-S-a)C02B,優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選 2~6個(gè)碳鏈烯基；(2~30個(gè)碳-炔基-S-a)C02B，優(yōu)選2~12個(gè)碳，更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基(4~30 個(gè)碳_環(huán)烷基烷基-S-a)C02B，其中環(huán)烷基為3 10個(gè)碳-環(huán)垸基，烷基為1 27個(gè)碳-烷基，優(yōu)選 廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；(5 30個(gè)碳-環(huán)垸基鏈烯基-S-a)C02B,其中環(huán)烷基為3 10個(gè) 碳-環(huán)烷基，鏈烯基為2 27個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基(5~30個(gè) 碳-環(huán)垸基炔基-S-a)C02B，其中環(huán)烷基為3 10個(gè)碳-環(huán)垸基，炔基為2~27個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2 12 個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基；(7 30個(gè)碳-芳垸基-S-a)C02B,其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，烷基 為1~24個(gè)碳-烷基，優(yōu)選1~12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；(8~30個(gè)碳-芳基鏈烯基-S-a)C02B， 其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，鏈烯基為2~24個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈 烯基；(纊30個(gè)碳-芳基炔基-S-a)C02B，其中芳基為6 10個(gè)碳-芳基，炔基為2~24個(gè)碳-炔基， 優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基；其中a代表連接鍵；
(5)(CHDC0NH) CHDC02B，其中n為廣30,其中D為H;廣30個(gè)碳-烷基,優(yōu)選1~12個(gè)碳、更優(yōu) 選1 6個(gè)碳烷基；2~30個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；2~30個(gè)碳-炔 基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基；4~30個(gè)碳-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)垸基為3~10個(gè)碳_ 環(huán)烷基，烷基為廣27個(gè)碳-烷基，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；5，0個(gè)碳環(huán)烷基鏈 烯基，其中環(huán)垸基為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，鏈烯基為2~27個(gè)碳鏈烯基，優(yōu)選2、2個(gè)碳、更優(yōu)選 2~6個(gè)碳鏈烯基；5~30個(gè)碳環(huán)烷基炔基，其中環(huán)垸基為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，炔基為2 27個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基；7 30個(gè)碳-芳烷基，其中芳基為6 10個(gè)碳-芳基， 烷基為廣24個(gè)碳-烷基，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選1 6個(gè)碳垸基；8~30個(gè)碳_芳基鏈烯基，其中 芳基為6 10個(gè)碳-芳基，鏈烯基為2 24個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基； 8，0個(gè)碳芳基炔基，其中芳基為6 10個(gè)碳-芳基，炔基為2~24個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、 更優(yōu)選2飛個(gè)碳炔基；(廣30個(gè)碳-烷基)CO,B，優(yōu)選1~12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基(2~30 個(gè)碳-鏈烯基)C02B,優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；(2 30個(gè)碳-炔基)C02B，優(yōu)選2 12 個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基；(4 30個(gè)碳環(huán)烷基烷基)C02B,其中環(huán)烷基為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基， 烷基為1 27個(gè)碳-烷基，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選1~6個(gè)碳烷基；(5~30個(gè)碳-環(huán)烷基鏈烯基)C02B, 其中環(huán)烷基為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，鏈烯基為2~27個(gè)碳鏈烯基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè) 碳鏈烯基；(5、0個(gè)碳-環(huán)烷基炔基)C02B,其中環(huán)烷基為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，炔基為2~27個(gè)碳
炔基，優(yōu)選2'、12個(gè)碳、更優(yōu)選2飛個(gè)碳-炔基(7、0個(gè)碳芳烷基)C0:，B，議:中芳基為6 10個(gè)碳 -芳站，烷基為廣"個(gè)碳-坑搖，優(yōu)選n2個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；0T30個(gè)碳-芳基鏈烯 基)0)213，貧-中芳基為6 10個(gè)碳芳基，鏈烯基為2 24個(gè)碳鏈烯堪，優(yōu)選2"12個(gè)碳、更優(yōu)選2、 個(gè)碳鏈烯堪；(8 30個(gè)碳芳基炔基)C02B,其中芳基為6 10個(gè)碳-芳棊，炔基為2 24個(gè)碳-炔基， 優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基；(廣30個(gè)碳垸基)CONII2，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選1 6 個(gè)碳烷基(2、0個(gè)碳鏈烯基)C0NH2，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基(2 30個(gè)碳炔 基)C0NH2，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基；(4~30個(gè)碳-環(huán)烷基烷基)CONH2，其中環(huán)烷基 為3 10個(gè)碳-環(huán)垸基，烷基為1 27個(gè)碳烷基，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳垸基；(5 30 個(gè)碳-環(huán)烷基鏈烯基)CONH"其中環(huán)垸基為3~10個(gè)碳-環(huán)垸基，鏈烯基為2 27個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu) 選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2飛個(gè)碳鏈烯基；(5~30個(gè)碳-環(huán)垸基炔基)C0NH2，其中環(huán)烷基為3 10個(gè) 碳-環(huán)垸基，炔基為2 27個(gè)碳炔基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基；(7~30個(gè)碳芳烷 基)CONH"其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，烷基為1 24個(gè)碳-垸基，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6 個(gè)碳烷基；(8，0個(gè)碳-芳基鏈烯基)C0NH2，其中芳基為6~10個(gè)碳芳基，鏈烯基為2~24個(gè)碳鏈 烯基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；(8 30個(gè)碳芳基炔基)C0NH2，其中芳基為6 10 個(gè)碳-芳基，炔基為2~24個(gè)碳炔基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基； 其中B如權(quán)利要求1所定義；
(6)(廣30個(gè)碳-烷基)SO3Att，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；(2 30個(gè)碳-鏈烯基)S(Uft, 優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基(2，0個(gè)碳-炔基)S03Att,優(yōu)選2、2個(gè)碳、更優(yōu)選2 6 個(gè)碳炔基；(4 30個(gè)碳-環(huán)烷基烷基)SOJVtt，其中環(huán)烷基為3~10個(gè)碳-環(huán)烷基，烷基為1 27個(gè)碳 -垸基，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基(5 30個(gè)碳-環(huán)烷基鏈烯基)SO3Att,其中環(huán)烷基 為3~10個(gè)碳-環(huán)垸基，鏈烯基為2 27個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基； (5~30個(gè)碳-環(huán)烷基炔基)S(Mtt,其屮環(huán)烷基為3 10個(gè)碳-環(huán)垸基，炔基為2 27個(gè)碳-炔基，優(yōu) 選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基(7、30個(gè)碳-芳烷基)SO:,Aft,其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基， 垸基為廣24個(gè)碳-垸基，優(yōu)選廣12個(gè)碳、更優(yōu)選1 6個(gè)碳烷基；(8 30個(gè)碳-芳基鏈烯基)SO:,A共， 其中芳基為iTlO個(gè)碳-芳基，鏈烯基為2、24個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈 烯基(纊30個(gè)碳-芳基炔基)SO:,A#，其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，炔基為2~24個(gè)碳-炔基，優(yōu) 選2、2個(gè)碳，更優(yōu)選2 6個(gè)碳炔基(1、30個(gè)碳-垸基)P0(0Aft)2，優(yōu)選廣12個(gè)碳，更優(yōu)選廣6 個(gè)碳烷基(廣30個(gè)碳-鏈烯基)P0(0A酌2，優(yōu)選2、2個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基(2~30個(gè) 碳-炔基)P0(0A酌2，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基；(4~30個(gè)碳-環(huán)烷基烷基)P0(0Att)2， 其中環(huán)烷基為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，烷基為1 27個(gè)碳-烷基，優(yōu)選廣12個(gè)碳，更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷 基(5 30個(gè)碳-環(huán)垸基鏈烯基)PO(OAtt)"其中環(huán)烷基為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，鏈烯基為2~27個(gè)
碳-鏈烯基，優(yōu)選2'"12個(gè)碳、更優(yōu)選2、6個(gè)碳鏈烯基；(S、)個(gè)碳-環(huán)烷基炔基)TO(()A酌,，貧中 環(huán)垸基為:n()個(gè)碳-環(huán)烷基，炔基為2 27個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2、6個(gè)碳炔基；
(7、30個(gè)碳-芳烷基)TO(0Att)"其中芳基為6 10個(gè)碳-芳基，烷基為廣24個(gè)碳-烷基，優(yōu)選廣12 個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳垸基；(8~30個(gè)碳-芳基鏈烯基)P0(0Aft)2,其中芳基為6 10個(gè)碳-芳基， 鏈烯基為2~24個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2飛個(gè)碳鏈烯基；(8 30個(gè)碳-芳基炔基) PO(OAtt)"其中芳基為6 10個(gè)碳-芳基，炔基為2~24個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6 個(gè)碳?jí)K基Att為II: 1 30個(gè)碳-烷基，優(yōu)選廣12個(gè)碳，更優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；2 30個(gè)碳-鏈烯 基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；2 30個(gè)碳炔基，優(yōu)選2~12個(gè)碳，更優(yōu)選2~6個(gè) 碳炔基；^30個(gè)碳-環(huán)垸基垸基，其中環(huán)烷基為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，烷基為1~27個(gè)碳-烷基， 優(yōu)選廣12個(gè)碳、優(yōu)選廣6個(gè)碳烷基；5~30個(gè)碳-環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基為3~10個(gè)碳環(huán)烷 基，鏈烯基為2~27個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳鏈烯基；5~30個(gè)碳-環(huán)烷基 炔基，其中環(huán)烷基為3 10個(gè)碳-環(huán)烷基，炔基為2~27個(gè)碳炔基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6 個(gè)碳炔基；7~30個(gè)碳-芳烷基，其中芳基為6~10個(gè)碳-芳基，烷基為1~24個(gè)碳-烷基，優(yōu)選廣12 個(gè)碳、更優(yōu)選廣6個(gè)碳垸基；8 30個(gè)碳-芳基鏈烯基，其中芳基為6~10個(gè)碳芳基，鏈烯基為2~24 個(gè)碳-鏈烯基，優(yōu)選2~12個(gè)碳、更優(yōu)選2 6個(gè)碳鏈烯基；8~30個(gè)碳-芳基炔基，其中芳基為6~10 個(gè)碳-芳基，炔基為2 24個(gè)碳-炔基，優(yōu)選2 12個(gè)碳、更優(yōu)選2~6個(gè)碳炔基。 10.)R5優(yōu)選選擇以使得它相應(yīng)于丙酸、丁酸、丁二酸、戊酸、戊二酸、己酸、乙磺酸、吡咯烷-羧酸，和這些酸的任意的氨基二聚物，如丁?；?氨基丙酸，包括甲基衍生物如甲基丁酸，羥基 衍生物如羥基丙酸，苯基和羥基苯基衍生物如苯基丙酸，硫基和甲硫基衍生物如甲硫基丁酸， 氨基甲酰基衍生物如氨基甲?；幔胚嵫苌锶?H-吲哚-3-基丙酸，和芐氧羰基)氨基衍 生物如芐氧羰基)氨基己酸，包括其它的單-和二-酯，優(yōu)選叔丁酯和節(jié)酯。
實(shí)施方案1的優(yōu)選化合物選自下述 (2S)-2-[(4, 5a -環(huán)氧-3， 14 P -二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丙酸叔丁酯 (2S) -2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3， 14 P -二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]丙酸叔丁酯 (2S) -2-[ (4, 5 a -環(huán)氧_3， 14 P -二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丙酸 (2S) -2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3， 14 e - 二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]丙酸 (2S)-2-[ (4, 5 a -環(huán)氧_3, 14 P - 二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-苯丙酸叔丁酯 (2S)-2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3， 14 P -二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-苯丙酸叔T酯
(2S)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3,14 P -二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3_苯丙酸 (2S)-2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3， 14 P -二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-苯丙酸
3-[(夂5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 "拔)氨基]丙酸叔丁酯 3-[", 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P堪)氨基]丙酸叔丁酯 3- [(4,5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丙酸
3- [(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]丙酸
4- [(4, 5a -環(huán)氧-3-羥基-14 & -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)貧基]丁酸叔丁酯 4-[(4，5ci-環(huán)氧-3-羥基-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6P-基)氨基]丁酸叔丁酯 4-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丁酸 4-[(4,5a-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6P-基)氨基]丁酸
(2S)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯 (2S)-2-[ (4， 5 a-環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯 (2S)-2-[(4,5a-環(huán)氧-3-羥基-HP-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a-基)氨基]-3-甲基丁酸 (2S)-2-[(4，5a-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6P-基)氨基]-3-甲基丁酸 (2R)-2-[(4， 5a-環(huán)氧-3-羥基--甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a-基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯 (2R)-2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯 (2R)-2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基_17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]_3-甲基丁酸 (2R)-2-[(4，5a-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6e-基)氨基]-3-甲基丁酸 (2S)-2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丁二酸二叔丁酯 (2S)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]丁二酸二叔丁酯 (2S)-2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17_甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丁二酸 (2S)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-60 -基)氨基]丁二酸 (2S)-2-[ (.4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]戊二酸二叔丁酯 (2S)-2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17_甲基嗎啡喃-6P -基)氨基]戊二酸二叔丁酯 (2S)-2-[(:4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]戊二酸 (2S)-2-[(4-5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基_17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]戊二酸 (2S) -3-氨基甲?；?2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 0 -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丙酸 叔丁酯
(2S)-3-氨基甲?；?2-[(4-5a-環(huán)氧-3-羥基-MP-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6P-基)氨基]丙酸 叔丁酯
(2S)-3-氨基甲?；?2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]丙酸 (2S)-3-氨基甲酰基-21 (4， 5 a -環(huán)氧-3_羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6P -基)氨基]丙酸 (2S)-4-氨基甲酰基-2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丁酸
叔丁酯
(2S)」-氨基甲?；?2-『"，5 " 環(huán)釩-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基:l 丁酸 叔丁酯
(2S)-4-氨基甲?；?2-[(4, 5d -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]丁酸 (2S)-4-氨基甲酰基-2-[(4,5a、環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6P-基)氨基]丁酸 (2S)-2-[(4, 5a -環(huán)氧-3-羥基-M e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]-4-甲硫基丁酸叔丁 酯
(2S)-2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3_羥基-14 P 甲氧基_17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]-4-甲硫基丁酸叔丁 酯
(2S)-2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-4-甲硫基丁酸 (2S)-2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]_4-甲硫基丁酸 (2S)-2-[(4, 5a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]-3-(lH-U引哚-3-基) 丙酸叔丁酯
(2S)-2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 0 甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]-3-(lH-嗎l哚-3-基) 丙酸叔丁酯
(2S) -2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-(lH-U引哚-3-基) 丙酸
(2S)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-(lH-d引哚-3-基) 丙酸
(2S)-卜[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)]吡咯烷-2-羧酸叔丁酯
(2S) -1- [ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基_17-甲基嗎啡喃-6 P -基)]吡咯烷-2-羧酸叔丁酯
2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]乙磺酸
2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P _甲爭(zhēng)1基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]乙磺酸
2-{2-[(4, 5a -環(huán)氧-3-輕基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]乙?；?氨基)乙酸芐
基酯
2-{2-[(4， 5a --環(huán)氧-3-羥基-M P -屮氧基_17-甲基嗎啡喃--基)氨基]乙?；?氨基)乙酸酸 芐基酯
2-{2-[(4， 5a -環(huán)氧-3-羥基-14 e _甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]乙?；?氨基)乙酸 2-{2-[(4， 5a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基。17-甲基嗎啡喃-6 0 -基)氨基]乙酰基)氨基)乙酸 (2S)-2-{[(4, 5a -環(huán)氧-3-羥基-14P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]-(2S)_3-甲基丁酰 基)氨基} -3- (4-羥基苯基)丙酸芐基酯
(2S) 2- ^ (4, 5 "-環(huán)軾-3羥站14 f5 -甲舉基-17-甲基嗎啡喃-6 {3 -基)氨.甚卜(2S) - 3-甲基丁酰 基)氨基l 3-(個(gè)羥搖苯艱)內(nèi)酸芐基酯
(2S)-2-r..(4， 5"羥基-M (3 -甲氧基-17_甲基嗎啡喃-6a -基)氛基卜(2S)-3-甲基丁酰 基)氨基)3-01-羥基苯基)丙酸
(2S)-2-{[ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基_14 0 -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-(2S)-3-甲基丁酰 基)氨基)-3-(4-羥基苯基)丙酸
(2S， 3R)-2-[(4， 5a -環(huán)氧-3-羥基-14 e _甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]-3-羥基丁酸叔 丁酯
(2S， 3R) -2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]-3-羥基丁酸叔 丁酯
(2S, 3R)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧—3—羥基—14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-羥基丁酸 (2S， 3R)-2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基_14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]_3-羥基丁酸 (2S)_2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-羥基丙酸叔丁酯 (2S)-2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-羥基丙酸叔丁酯 (2S)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-羥基丙酸 (2S)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-羥基丙酸 (2S)-6-芐氧羰基)氨基-2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基] 己酸叔丁酯
(2S)-6-芐氧羰基)氨基-2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基) 己酸叔丁酯
(2S)-6-氨基-2-L(4, 5 a —環(huán)氧-3—羥基—14 e —甲氧基—n—甲基嗎啡喃—6 a -基)氨基]己酸 (2S)-6-氨基-2-[(4， 5 a -環(huán)氧_3-羥基_14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]己酸 (2S)-2-[(4， 5a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-4-甲基戊酸叔丁酯 (2S)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-4-甲基戊酸叔丁酯 (2S)-2-「(4， 5a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]-4-甲基戊酸 (2S)-2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-4-甲基戊酸 (2S， 3S)-2-[(4， 5a -環(huán)氧-3-羥基-Mp-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]_3-甲基戊酸叔丁 酯
(2S， 3S)-2-[(4，5a-環(huán)氧-3-羥基-14p-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6e-基)氨基]-3-甲基戊酸酸叔 丁酯
(2S， 3S)-2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14p-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-甲基戊酸
(2S， 3S)-2-[ ", 5 a -壞飄3-經(jīng)基-M fJ _甲諷戰(zhàn)-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-甲基戊酸 3- [(17-壞內(nèi)基甲基-4， 5"-環(huán)諷-3-輕站-M (:;-甲氧基嗎啡喃-6a -基)氨基]丙酸叔I'酷 3-[(17-壞丙基甲拔M, 5 a -環(huán)氣-3-經(jīng)基-14 e -甲氧基嗎啡喃-6 P -基)氨基]內(nèi)酸叔「酯 3-[(17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基 M P -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丙酸
3- [(17-環(huán)丙基甲基-4,5a-環(huán)氧-3-羥基-140-甲氧基嗎啡喃-6e-基)氨基]丙酸
4- [(17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3-羥基-甲氧基嗎啡喃-6a-基)氨基]丁酸叔丁酯 3-[ (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧_3-羥基-14 e -甲氧基嗎啡喃-6 P -基)氨基]丁酸叔丁酯 3-[(17-環(huán)丙基甲基-4, 5a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丁酸 3-[(17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 P -基)氨基丁酸
(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3-羥基-甲氧基嗎啡喃-6a-基)氨基]-3-甲基丁酸 叔丁酯
(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4, 5a-環(huán)氧-3 羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 P-基)氨基]-3-甲基丁酸 叔丁酯
(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-甲基丁 酸
(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基4，5a-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基嗎啡喃-6P-基)氨基]-3-甲基丁酸 (2R)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4， 5a-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基嗎啡喃-6a-基)氨基]-3-甲基丁酸 叔丁酯
(2R)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14P -甲氧基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-甲基丁酸 叔丁酯
(2R)-2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P _甲氧基嗎啡喃_6 a -基)氨基]-3-甲基丁酸 (2R)_2-[(17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-甲基丁酸 (2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3_羥基-14 0 -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丁二酸二叔 丁酯
(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)軾-3 羥基_14 fJ -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丁二酸二叔 丁酯
(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3-羥基-HP-甲氧基嗎啡喃-6 0-基)氨基]丁二酸二叔 丁酯
(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6a -基)氨基]丁二酸 (2S)-2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 e -基)氨基]丁二酸 (2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4, 5c(-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基嗎啡喃-6a-基)氨基]丙酸叔丁酯 (2S) -2-1 (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基--甲氧基嗎啡喃-6 P -基)氨基]內(nèi)酸叔T酷 (")-2-1 (17-環(huán)丙基甲基-4, 5a -環(huán)氧-3-羥基-4 P -甲氣基嗎啡喃-6"-基)氨基]內(nèi)酸 (2S)-2-l (17-環(huán)丙基甲基-4, 5a -環(huán)氧-3-羥基-4甲氧基嗎啡喃--基)氨基]內(nèi)酸 (2S)-2-l (17-環(huán)丙基甲基-4, 5a -環(huán)氧-3-羥基-14 甲氧基嗎啡喃-6a -基)氨基]戊二酸二叔
丁酯
(2S)-2-l(17-環(huán)丙基甲基-4,5a-環(huán)氧-3-羥基-甲氧基嗎啡喃-6P-基)氨基]戊二酸二叔 丁酯
(2S)-2-Kl7-環(huán)丙基甲基-4， 5a -環(huán)氧-3-羥基-140 -甲氧基嗎啡喃-6a -基)氨基]戊二酸 (2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 0 -甲氧基嗎啡喃-6 e -基)氨基]戊二酸 (2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3_羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃_6 a _基)氨基]-4-甲基戊酸 叔丁酯
(2S)-2_[(17-環(huán)丙基甲基-4， 5a -環(huán)氧-3-羥基-14P -甲氧基嗎啡喃-6P -基)氨基]-4-甲基戊酸 叔丁酯
(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4,5a-環(huán)氧-3-羥基-143-甲氧基嗎啡喃-6a-基)氨基]-4-甲基戊酸 (2S)-2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-4-甲基戊酸 (2S， 3S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4,5a-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基嗎啡喃-6a-基)氨基]-3-甲基 戊酸叔丁酯
(2S， 3S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4，5a -環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基嗎啡喃-6e-基)氨基]-3-甲基 戊酸叔丁酯
(2S， 3S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧_3-羥基-14 e -甲氧基嗎啡喃_6 a -基)氨基]_3-甲基 戊酸
(2S， 3S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基嗎啡喃-6P-基)氨基]-3-甲基 戊酸
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物代表了 6-氨基嗎啡喃類的有效的阿片受體配體，并具有很高的 下述潛在治療應(yīng)用用作鎮(zhèn)痛藥、用作具有免疫增強(qiáng)或免疫抑制作用的免疫調(diào)節(jié)劑、用作腫瘤 治療劑、炎癥抑制劑、抗風(fēng)濕藥物、利尿藥、食欲抑制劑、止瀉劑、麻醉藥或神經(jīng)保護(hù)活性物 質(zhì)。
因此在權(quán)利要求中提交的化合物潛在地用于治療疼痛、功能性腸道疾病，如腹痛，腸梗阻 (ileus)或頑固性便秘用于治療哺乳動(dòng)物、尤其是人類；用于治療Raynaud' s疾病；用于治 療由血管收縮引起的疾病；用于治療痛經(jīng)、心絞痛、心肌梗死，肺氣腫、支氣管痙攣、慢性支
氣管炎、風(fēng)濕性疾病、腎臟疾病、與風(fēng)濕疾病有關(guān)的腎??；用于治療腫瘤、黑色素細(xì)胞瘤、 Addison' s病、肝硬化、小腸和大腸的慢性炎癥(如應(yīng)激性腸道綜合征-腸適易激，潰瘍性節(jié)腸 炎，Crohn' s病)、成癮物質(zhì)如阿片、可卡因、乙醇的去癮、或用于治療精神疾病如焦慮或粘
神分裂癥。
本發(fā)明中的化合物適于在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療急性和慢性疼痛，在運(yùn)動(dòng) 系統(tǒng)如在頸部、背部、臀部、膝蓋、肩部或臉面部的疼痛，用于治療復(fù)雜的局部疼痛綜合征、 幻覺性疼痛、面部神經(jīng)痛、風(fēng)濕痛、癌癥疼痛、燒傷引起的疼痛、意外傷害引起的疼痛、慢性 炎癥引起的疼痛、內(nèi)臟痛、頭痛如緊張性頭痛、與頸部有關(guān)的頭痛或偏頭痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損 傷后的疼痛如截癱或丘腦損傷疼痛、神經(jīng)痛如帶狀皰疹性神經(jīng)痛、后帶狀皰疹性神經(jīng)痛、缺血 性疼痛如心絞痛或周栓塞性動(dòng)脈疾病、術(shù)后疼痛、神經(jīng)性疼痛如糖尿病性神經(jīng)痛、病毒感染后 疼痛或神經(jīng)損傷后疼痛。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明化合物和/或它作為活性成分的藥學(xué)上可接受鹽以及 藥學(xué)可接受的載體物質(zhì)，該藥物組合物適于治療說明書中所述的疾病。
根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用包括作為鎮(zhèn)痛藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗癌藥、抗增生劑、抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、 利尿劑、食欲抑制劑、止瀉劑、麻醉藥、神經(jīng)保護(hù)活性物質(zhì)的應(yīng)用以及作為預(yù)防和治療腸梗阻 (ileus)的活性物質(zhì)的應(yīng)用。
藥物的制備優(yōu)選應(yīng)用于治療疼痛、功能性腸道疾病、Raynaud' s??；用于治療血管收縮 引起的疾??；心絞痛、心肌梗死、肺氣腫、支氣管痙攣、慢性阻塞性支氣管炎、風(fēng)濕性疾病(包 括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)炎、椎關(guān)節(jié)強(qiáng)直癥、腰痛、紅斑狼瘡、椎關(guān)節(jié)炎)、腎病、與 風(fēng)濕疾病有關(guān)的腎炎；用于治療腫瘤、癌癥、黑色素細(xì)胞瘤、Addison' s病、肝硬化、小腸和 大腸的慢性炎癥(如應(yīng)激性腸道綜合征-腸道易激，潰瘍性節(jié)腸炎，Crohn' s病)；用于治療藥 物濫用、精神性疾病、勃起功能障礙和/或用于在哺乳動(dòng)物尤其是人類進(jìn)行器官移植后抑制移植 物的排斥作用。
令人吃驚的是還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物不能通過血腦屏障或者僅能通過極少的量，因而，其 重大的意義在于它們能夠作為外周有效的治療劑使用，例如可用于治療疼痛、風(fēng)濕治療，在哺 乳動(dòng)物尤其是人類進(jìn)行器官移植后用于抑制器官的排斥反應(yīng)以及用于治療勃起功能障礙。進(jìn)入 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有限方式伴隨有大大減少與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的副反應(yīng)，如惡心、嘔吐、嗜睡、 眩暈、精神錯(cuò)亂、呼吸抑制和焦慮的發(fā)生。
此外，令人吃驚地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有十分長(zhǎng)的鎮(zhèn)痛作用時(shí)間。這使得藥物的劑量更 低，給藥頻率更低，這導(dǎo)致服藥時(shí)就能使副反應(yīng)和毒性更低，且患者的耐受性更好。
根據(jù)實(shí)施方案1的化合物可如下制備
合成酯的典型工序?qū)嵤├? 20;化合物廣40和40-廣40-18將1畫i的6-酮前體'，1.2畫l的相應(yīng)氨基酸酯'、三乙胺2和10 mL無(wú)水甲醉i的泡 合物在桁性條件下在室溫?cái)嚢?小時(shí)'.，加入1剛oj的執(zhí)基硼氫鈉5后，將混合物在室溫?cái)嚢? 天、反應(yīng)結(jié)束通過TLC控制'.加入水后，蒸發(fā)混合物并用水和二氯甲烷分隔殘余物15。粗產(chǎn)物 通過柱色譜法分離和純化(礎(chǔ)膠；二氯甲垸/甲醇)7。 該典型工序的不同改進(jìn)也是可以的。如
1) 在本發(fā)明中，使用氧嗎啡酮、14-0-甲基氧嗎啡酮和14-0-甲基環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮。6-酮前體和氨基酸酯可以鹽或游離堿使用。氨基酸酯的用量可在廣5倍當(dāng)量之間改變。
2) 三乙胺可用任意的非親核叔氨基或用其它堿，優(yōu)選用N，N-二異丙基乙基胺進(jìn)行替代。三 乙胺的用量可在0~5倍當(dāng)量之間改變。也可應(yīng)用水清除劑如分子篩或原甲酸三甲酯。
3) 甲醇也可用其它質(zhì)子溶劑、優(yōu)選用乙醇或異丙醇代替。甲醇的用量相對(duì)于每ramol的6-酮前體可為廣50 mL。
4) 反應(yīng)時(shí)間可在(T20小時(shí)之間改變。
5) 氰基硼氫鈉可用其它還原劑代替，如金屬氫化物在THF或其它質(zhì)子溶劑中的絡(luò)合物。氰 基硼氫鈉的用量可在0. 5~3倍當(dāng)量之間改變。反應(yīng)時(shí)間可在0. 5~10天之間改變。
6) 代替水，也可使用鹽水。代替二氯甲垸，可使用各種合適的有機(jī)溶劑。
7) 柱色譜法的液相可含有各種二氯甲垸/甲醇；或二氯甲烷/甲醇/氨溶液；或二氯甲烷/甲 醇/三乙胺的混合物；或其它合適的溶劑及其混合物。 下述實(shí)施例表明酯的分析數(shù)據(jù)
實(shí)施例1:
(2S)-2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3， 14 0 -二羥基-7-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丙酸叔丁酯(化合物1)和 (2S) -2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3， 14 fi - 二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]丙酸叔丁酯(化合物2)
化合物l: 6a 化合物2:
化合物1: 2096產(chǎn)率'H-NMR(CDC1，) 6.69(d, J-8.0, lar.H), 6.49(d, J-8.0, lar.H)，
4.65(d， J-2.8, H-C(5)), 2.34(s， MeN), 1.45(s， t一Bu)， 1.30(d， J-7.0, NHCHyJfe).
化合物2:8%產(chǎn)率；'H-剛K(Ct)Cl:,): 6.7()(丄風(fēng)(),1 ar.H)， 6.55(d,風(fēng)0, C, H-C(5)), 2M()(s, MeN), "2(s, t. Bu) ， 1.24(d， J=7.0， NH(週.'),.
(2S)-2-; (4， 5a -環(huán)氧-3,14 e -二羥基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]-3-苯丙酸叔丁酯(化合物 3)和(2S)-2-[(4,5a-環(huán)氧-3，14P-二羥基-17-甲基嗎啡喃-6e-基)氨基]-3-苯丙酸叔丁酯(化 合物4)<formula>formula see original document page 61</formula>
化合物3: 6 a 化合物4: 60
化合物3:16%產(chǎn)率:lH-NMR(CDC1》:7. 35-7. 23 (m， 5ar. H), 6. 69 (d, J=8.1, lar. H), 6. 49 (d, J=8.1, lar.H)， 4'65(d， J=3.0， H-C(5)), 3-65(t, J=7.5, NHCH)， 2-35(s， MeN), 1.39(s, t-Bu)。
化合物4:40%產(chǎn)率;'H-隨R (CDCl》 7. 30-7. 21 (m， 5 ar. H) ， 6.69(d， J=8. 2， 1 ar. H), 6. 56(d， J=8.2, 1 ar.H), 4.37(d， J=7.8， H-C(5))， 3.46", j=7.5， NHCH), 2-37(s, MeN), 1.32(s， t-Bu).
實(shí)施例3:
3-[(4,5a-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a-基)氨基]丙酸叔丁酯(化合物5) 和3-[(4, 5a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃_6P -基)氨基]丙酸叔丁酯(化合物6)<formula>formula see original document page 61</formula>
實(shí)施例2:
化合物5: 6 a
化合物5: 12%產(chǎn)率:'H N歐((:l)('l,): fi. 6"d, J:乂 3, I ar.H), fi.48((i， ,J:H.3, 1 ;irH),
/1.68(cJ, .1=3.8, H-C(5)), 3.22(s, Me(》，2.42(s, MeN), 1.小5(s, t-Bu).
化合物6: 23%產(chǎn)率;'1卜,(CDC1:,): 6.64 (cJ， J=8.0, 1 ar.H)， 6.54(d, 0, 1 arH)，
4.51(d, J=7,4, l卜C(5))， 3.20(s， MeO), 2.39(s, MeN)， 1.46(s, t-Bu).
實(shí)施例4:
3-[(17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3-羥基-甲氧基嗎啡喃-6(i-基)氨基]丙酸叔丁酯(化合 物7)和3-[(17-環(huán)丙基甲基-4,5a -環(huán)氧_3-羥基-14 0-甲氧基嗎啡喃-6P-基)氨基]丙酸叔丁 酯(化合物8)
<formula>formula see original document page 62</formula>
化合物7: 6 a 化合物8:
化合物7: 11%產(chǎn)率;'H-隨(CDC1、): 6.64 (d， J=8.1, 1 ar.H)， 6.45(d, J=8. 1， 1 arH)， 4.71(d， .(=3.6， H-C(5))， 3.28(s， MeO)， L44(s， t-Bu)， 0. 88 (m, CH-cp), 0. 51 (m, CH2-cp), 0. 13(m, ClVcp).
化合物8: 28%產(chǎn)率:lH-NMR(CDCU: 6.62(d， J=8.2, 1 ar.H)， 6.51(d， J=8.2， 1 arH), 4.53(d， .1=7.4， H-C(5))， 3.25(s， MeO), 1.46(s， t-Bu)， 0. 88 (in, CH-cp) ， 0. 51 (m,CH廠cp)， 0.16(m， Ql!-cp). cp:環(huán)丙基
實(shí)施例5:
4-[(4，5(1-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a-基)氨基]丁酸叔丁酯(化合物9)
和4-[(4,5a-環(huán)氧-3-羥基-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6e-基〉氨基]丁酸叔丁酯(化合物 10)<formula>formula see original document page 63</formula>化合物9: 6 a 化合物l():
化合物9: 15%產(chǎn)率;'H-隨R(CDCL): 6.67(d， J=8.2， lar.H)， 6.48(d， J=8.2， 1 ar. H)，
4.70(d， J=3.6， H-C(5))， 3.22(s， MeO)， 2.34(s, MeN)， 1.44(s， t-Bu).
化合物10: 53%產(chǎn)率;'H-NMR(CDC13): 6.68(d， J=8. 0, lar.H)， 6.55(d， J=8. 0, 1 ar. H)，
4.43(d， J-6.8, H-C(5))， 3.20(s， MeO), 2.37(s, MeN), 1.45(s, t-Bu).
實(shí)施例6:.
4-[(17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丁酸叔丁酯(化合 物ll)和3-[(17-環(huán)丙基甲基-4，5a -環(huán)氧-3-羥基-14 0-甲氧基嗎啡喃-60-基)氨基]丁酸叔丁 酯(化合物12)
<formula>formula see original document page 63</formula>
化合物ll: 6a 化合物12:
化合物ll: 2狄產(chǎn)率:'H-賺(CDCl:,): 6.65(d, J=8.1, lar.H)， 6.46(d， J=8. 1, 1 ar. H)，
4.70(d, J=3—6， H-C(5))， 3.28(s, MeO), 1.44(s， t-Bu)， 0. 88(m,CH2—cp), 0. 51 (m， CH2-cp)， 0.13 (m, CR廣cp).
化合物12: 21%產(chǎn)率;'H-隨R(CDCl3): 6.65(d， J=8.2， lar.H)， 6.52(d, J=8.2-1 ar. H),
4.46(d， J=6.8, H-C(5))， 3.25(s, MeO), 1.44(s， t-Bu)， 0.84(m,CH2-cp), 0.51(m,CH2-cp), 0.15(m,CH廠cp). 實(shí)施例7:
(2S)-2 i M, 5 "-壞宰"3, M f卜二羥舉-17-甲基嗎啡喃-6 ci -站)'級(jí)-械.卜:3 -4'-基丁酸叔丁酯(化合 物13)相(2S) -2- I (夂5 u-環(huán)％ 3, 14 P -二輕基-17-甲基嗎啡喃-B P -禍)敏基]-:3-甲基丁酸叔 丁酯(化合物14)
化合物13: 6 a 化合物14: 6 0
化合物13: 8%產(chǎn)率;'H-NMR(CDC13): 6.71(d， J=8.0， lar.H)， 6.51(d， J=8.0， 1 ar. H)， 4.65(d, J=2.2， H-C(5)), 3.21(s, Me0), 2.36(s, MeN)， 1.48(s, t—Bu)， 0.95(d， J=7.0,CHMe), 0.93(d， J:7.0，CHMe).
化合物14: 26%產(chǎn)率:lH-臓(CDC1:,): 6.70(d, J=8.4, lar.H), 6.55(d， J=8.4， 1 ar. H)， 4-37 (d, .!=7,6， H—C(5))， 3.23(s, MeO), 2.43(s, MeN), 1.43(S， t-Bu) ， 0.92(d, J=6.8， 2 xCHMe).
實(shí)施例8:
(2S)-2- [(17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-甲基丁酸 叔丁酯(化合物15)和(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯(化合物16)
<formula>formula see original document page 64</formula>化合物15: 6 a
化合物16:
化合物15: 4%產(chǎn)率'H-NMR (CDC13): 6.70(d， J-8.0, lar.H)， 6.48(d， J-8.0, 1 ar.H) 4.65(d, J=3.3， H-C(5)), 3.26(s, MeO), 1.48(s， t一Bu), 0.95(d, J-6.6,C朋e), 0.94(d， J=6.6，CHMe), 0.85 (m, CH-cp) ， 0. 51(m,CH2-cp), 0.15(m,CH2-cp) 化合物 16: 16*產(chǎn)率；'H-NMR(CDC13): 6.67(d. J=8. 2, 1 ar. H), 6. 51 (d， J=28. 2, 1 ar. H) 4.37(d, J=7.2， H-C(5))， 3.24(s, MeO), l'43(s， t一Bu), 0.92(d, J=6.6, 2XCHMe)，
0.50 (m, CH:-cp) ， 0.14 (m, CHj—cp). 實(shí)施例9:
(2R)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3， 14 e -二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯(化合 物17)和(2R)-2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3,14 P -二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-甲基丁酸叔 丁酯(化合物18)
化合物17: 6 a 化合物18:
化合物17: 46 t產(chǎn)率'H-NMR(CDCl，) 6.67(d, J=8.0, 1 ar.H)， 6.50(d， J=8.0， lar.H)， 4.61(d, J=4.0， H"C(5))， 3.22(s, MeO), 2.36(s, MeN), 1.51(s, t-Bu)， 0.92(d, J=7.0,CHMe), 0.90(d, J=7.0， CHMe).
化合物18: 12*產(chǎn)率；'H-腿(CDC1,): 6.70(d, J-8.2, lar.H)， 6.54(d， J-8.0, lar. H), 4.46(d, J=6.6， H"C(5)), 3.24(s, MeO)， 2.45(s, MeN)， 1.36(s， t一Bu), 1.02(d, J=6.8,CHMe), 0.97(d， J-6.8,CHMe).
實(shí)施例10:
(2R)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3_甲基丁酸 叔丁酯(化合物19)和(2R) -2- [ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氣-3-羥基-14 e -甲氧基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯(化合物20)
H CH(CH^2
<formula>formula see original document page 66</formula>
化合物19: 6 a 化合物20:
化合物19: 15%產(chǎn)率；'H-隨R(CDC1,): 6, 64 (d， J=8. 0, 1 ar. H) ， 6,46(d, J=8. 0, 1 ar. H)， 4.63(d, J-3.6, H-C(5))， 3.27(s, MeO), 1.51(s， t-Bu), 0.92(d， J=6.8,CHMe)， 0.90(d, J=6.8, CHMe), 0. 51 (m, CH廠cp) ， 0.1 4 (m, CH2-cp)
化合物20: 2%產(chǎn)率;'H-NMR(CDC13): 6.68(d， J=8.6， lar.H), 6.51(d, J=8.6， 1 ar. H), 4.46(d， J-6.6, H-C(5))， 3.25(s, MeO)， L37(s， t-Bu), 1.02(d, J=6.8,CHMe)， 0.97(d, J=6. 8, CHMe), 0. 52 (m, CH廠cp), 0. 15 (mCH:rcp).
實(shí)施例U
(2S)-2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]丁二酸二叔丁酯(化 合物21)和(2S) -2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]丁 :.:.:酸 二叔丁酯(化合物22)
化合物21: 6 a 化合物22: 6P
化合物21: 8%產(chǎn)率;'H-NMR(CDC1》6.70(d， J-8.0, 1 ar.H), 6.50(d, J=8.0, 1 ar. H), 4.71(d, J:3.8， H-C(5))， 3.74(t, J=6. 5, NHCH)， 3.21(s， MeO), 2.35(s， MeN), 1.48(s, t-Bu), 1.45(s, t-Bu).
化合物22: 21%產(chǎn)率;'H-NMR(CDCU: 6.70(d， J=8. 3, lar.H), 6.56(d， J=8. 3， 1 ar. H),
4.41(d, .1=7.4, H-C(5)), 3,82(t',卜:6.6， N'HCH), :i. 21 (s, MeO), 2.40(s, MeN), 1.45(s, t-Bu),
實(shí)施例12:
(2S)-2-K17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧~3-羥基-14 e -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丁二酸二叔 丁酷(化合物23)和(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4，5a -環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基嗎啡喃-6e-基) 氨基]丁- 二酸二叔丁酷(化合物24)
<formula>formula see original document page 67</formula>
化合物23: 6 a 化合物24:
化合物23: 1%產(chǎn)率'H-醒R(CDC1》6.69(d, J-8.0, 1 ar.H) 4.73(d， J=3.8, H-C(5)), 3.76(t, J=7.0， NHCH), 3.27(s, MeO) t一Bu), 0.52(叫CH:-cp), 0.15(m，CH2—cp).
化合物24: 14%產(chǎn)率:'H-剛R(CDCL〉 6.69(d, J-8. 0, 1 ar. H) 4.43(d， J=7.4, H—C(5)), 3-85(t， J=6.6, NHCH), 3.24(s， MeO) t-Bu), 0.88 (m, CH-cp), 0.51 (m, CH2-cp) 0.15 (m CH廠cp).
(2S)-3-綴基甲?；?2-[ (4, 5 a ~環(huán)氧-3-羥基-14 0 -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丙酸叔丁酯 (化合物25)和(2S)-3-氨基甲?；?2-[(4, 5a -環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基嗎啡喃-60-基)氨基] 丙酸叔丁酯(化合物26)
,6.47(d, J-8.0, 1 ar.H), ,L49(s， t-Bu), 1.46(s,
,6.54(d, J=8.0, 1 ar. H)， ,1.46(s, t-Bu〉， 1.45(s,
<formula>formula see original document page 68</formula>化合物25: 6 a 化合物26: 6 0
化合物25: 9%產(chǎn)率;'H-NMR(CDC1》:6.72(d， J-8. 0, lar.H), 6.49(d, J-8. 0, 1 ar. H), 4.68(d, J-3.6, H-C(5〉〉， 3.19(s, Me0), 2-34 (s, MeN), 1.46(s, t-Bu).
化合物26: 23%產(chǎn)率;'H-薩(CDC1》:6.71(d, J=8.0， lar.H)。 6.57(d， J=8.0, 1 ar. H), 4.45(d， .1=7.2， H-C(5)), 3.87(t, >7,0, NHCH〉， 3.23(s, Me0), 2.43(s' MeN), 1.46(s, t-Bu).
實(shí)施例14:.
(2S)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基_17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]戊二酸二叔丁酯(化 合物27)和(2S)-2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]戊二酸 二叔丁酯(化合物28)
化合物27: 6 a 化合物28: <formula>formula see original document page 68</formula>化合物27: 1 1%產(chǎn)率;'H-麵CDC〗:,):6.71"， J=8.0， lar.H)， 6.50(d， J=8. 0, 1 arH), 4.62(d, :'J=4.0， ？=1.2， H-C(5))， 3.20(s， MeO)， 2.35(s， MeN), 1.48(s, t-Bu)， 1.45(s, t-Bu).
27%產(chǎn)率:'H-NMR(U)C1:,): 6.69(d， J二-8.2, 1 ar.H), 6.55(d,風(fēng)(),1 ;"H)， 4.38(d, .1=7.4, H-C(5))， 3.20(s, MeO), 2.:化(s， MeN), l.化(s, 2XV-Bu).
實(shí)施例15:
(2S)-4-氨基甲酰基-2-[(4， 5a -環(huán)氧-3-羥基-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]T酸 叔丁酯(化合物29)和(2S)-4-氨基甲?；?2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡 喃-6 e -基)氨基]丁酸叔丁酯(化合物30)
w- NH2 化合物29: 6 a 化合物30:
化合物29: 7%產(chǎn)率;'H-NMR(CDCL): 6.71(d， J=8.0， 1 ar.H), 6.49(d, J-8.0, 1 arH),
4.65(d， J=3.6， H-C(5))， 3.19(s， MeO)， 2.34(s, MeN)， 1.47(s, t-Bu).
化合物30: 13%產(chǎn)率;'H-臓(CDC1》:6.72(d, J=8. 0， lar.H), 6.56(d， J=8.0, larH),
4.40(d, J=7.0, H-C(5))， 3.23(s， MeO)， 2.46(s， MeN)， 1.46(s, t-Bu).
實(shí)施例16:.
(2S)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基_14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]-4-甲硫基丁酸叔丁 酯(化合物31)和(2S)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨 基]-4-甲硫基丁酸叔丁酯(化合物32)
化合物3h 6a 化合物32:<formula>formula see original document page 70</formula>
化合物31: 11%產(chǎn)率;'H-NMR(CDCU: 6.70(d, J-8.0, lar.H)， 6.50(d， J-8.0, 1 arH),
4.68(d， J-3.6, H-C(5))， 3.2i(s, MeO)， 2.36(s， MeN), 2.09(s, MeS), 1.48(s, t-Bu)。
化合物32: 28%產(chǎn)率;'H-隨R(CDCl3): 6.70(d, J-8.0, lar.H)， 6.57(d, J-8.0, 1 ar H),
4.38(d, .1=7.2' H-C(5)), 3.24(s, MeO)， 2.45(s, MeN), 2.09(s, MeS), 1.44(s, t-Bu).
(2S)-2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基_17_甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]-3-(lH-吲哚-3-基) 丙酸叔丁酯(化合物33)和(2S)-2-[(4，5(1-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-66-基)氨基]-3- (1H-吲哚-3-基)丙酸叔丁酯(化合物34)
<formula>formula see original document page 70</formula>
化合物33: 6 a 化合物34:
化合物33:7%產(chǎn)率;'H-NMR(CDC1》:7. 74-7.12(m， 4 ar. H, 1烯H), 6.63(d, J=8.0, 1 ar. H)， 6.45(d, J=8.0, 1 ar.H), 4.69(d, J-3.0, H-C(5)), 3.14(s, MeO), 2.35(s, MeN)， 1.39(s, t-Bu).
化合物34: 40%產(chǎn)率；LH-NMR(CDC13): 7.59-7.06 (m, 4 ar.H, 1烯H)， 6.67(d， J=8.0, 1 ar.H), 6.53(d, J=8.0， 1 ar.H)， 4.39(d， J=7.8， H-C(5)), 3.1 8(s, Me0)， 2.40(s， MeN), 1.28(s， t-Bu).
實(shí)灘例18-
(2S)-1-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)]吡咯烷-2-甲酸叔丁酯 (化合物35)和(2S) -1- [ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)]吡咯烷 -2-甲酸叔丁酯(化合物36)
化合物35: 6 a 化合物36: 60 化合物35:
化合物36:挑產(chǎn)率'H-NMR(CDCl3)， 6.69(d, J=8.2, 1 ar.H), 6.54(d, J=8.2， 1 ar.H)， 4.61(d, J=7.8， H-C(5))， 3.21(s， MeO), 2.38(s, MeN), 1.42(s, t-Bu).
實(shí)施例19:
2- {2- [ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]乙?；?氨基)乙酸芐 基酶(化合物37)和2-{2-[(4,5a-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6P-基)氨基] 乙?；?氨基)乙酸芐基酯(化合物38)
<formula>formula see original document page 71</formula>
化合物37:"
化合物37: 1%產(chǎn)率；'H-隨KCX::,)7.360s， 5ar.H), 6.72(d， J=8.2, Iar.H), 6.53(d, J=8.2, 1 ar.ll), 5.22(s, CH廠Ph), 4.62(d, J::3.6， H-C(5)), 3-22(s, Me0), 2.37(s, MeN).
化合物38: 13%產(chǎn)率；NMR(CDCU: 7.33(s， 5ar.H), 6.63(d， J=8. 2, lar.H), 6.53(d， J=8.2, lar.H)， 5.27(d, J-12. 4, CH2-Ph), 5. 10(d, J=12. 4, CH廠Ph ) ， 4.34(d， J=7. 4， H-C(5)), 3.19(s, MeO), 2.36(s, MeN).
實(shí)施例20:
(2S)-2-(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-(2S)-3-甲基丁?；? 氨基} -3- (4-羥基苯基)丙酸芐基酯(化合物39)和(2S) -2-(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基 -17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]-(2S) -3-甲基丁?；?氨基} -3- (4-羥基苯基)丙酸節(jié)基酯(化合 物40)
<formula>formula see original document page 72</formula>
化合物39: 6 a 化合物40:
化合物39: 18%產(chǎn)率；'H-隨R(C1)C1:,): 7.34-6. 49(m, llar.H)， 5. 13(s， CH2-Ph), 4.60(d，
,1=3.6, H-C(5))， 3-17(s, Me0), 2.42(s， MeN)， 0.90(d' J=6. 7， CHMe) 0.80(d, J=6, 7， C剛e).
化合物40: 18%產(chǎn)率；'l卜剛R(CI)C1:,): 7. 32-6. 55(m， llar.H)， 5.21(d, J=12. 3， CHH)h)， 5.08(d， J=12.3,CH2—Ph)， 4.30(d， ，1=7.0, H—C(5)), 3.27(s， MeO), 2.50(s， MeN)， 0.87(d， J-6.8, CHMe)， 0.67(d, J=6.8，CHMe).
實(shí)施例20-1
(2S, 3R) 2-1 (4， 5ci -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6"-基)氨基]-3-羥基丁酸叔 丁酯(化合物40-1)和(2S, 3R)-2-「(4, 5 u -環(huán)氧-:i-輕基-14 |3 -甲氧基_17-甲基嗎啡喃-6 e -基) 氨基]-3-羥基丁酸叔丁酯(化合物40-2)
<formula>formula see original document page 73</formula>
化合物40-l: 6 a 化合物40-2: 6 0
化合物40-1: 13%產(chǎn)率;'H,R(CDC13): 6.72(d, J=8.1, lar.H), 6'53(d， J=8.1, lar.H)， 4.65(d， J=4.0, H-C(5)), 3.23(s, MeO)， 2.39(s, MeN)， 1.46(s， t一Bu).
化合物40-2: 329fc產(chǎn)率:lH-NMR(CDC1》6.71(d， J=8. 2, lar.H), 6.58(d， J=8. 2， lar.H), 4.36(d， J=4.0, H-C(5)), 3-25(s， MeO)， 2.43(s， MeN), 1.48(s， t-Bu).
實(shí)施例20-2:
(2S)-2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3_羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]_3-羥基丙酸叔丁酯 (化合物40-3)和(2S)-2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-U e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨 基]-3-羥基丙酸叔丁酯(化合物40-4)<formula>formula see original document page 73</formula>
化合物40-3: 6 a 化合物40-4:
化合物40-3: 7%產(chǎn)率:'H-NMR(CDC1，) 6.72(d, J=8.0, lar.H), 6'52(d， J-8.0, lar.H),
4.M(d， J=2.6, H-C(5)), 3.22(sMg()), 2.40(s， MeN)， l.裂s, 1. Bu).
化合物40-4: 28%產(chǎn)率;'H NMK(CI)(:l:,): 6.72(d,風(fēng)1, hir.H), fi. 59(d, 1， l"r.H), 4./!6(d, .1=7.2' H-C(5))， i.加(s, MeO)， 2.49(s, MeN)， l.化(s, t-Bu).
實(shí)施例20-3:
(2S)-6-芐氧羰基氨基-2-[(4,5a-環(huán)氧-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a-基)氨 基]己酸叔丁酯(化合物40-5)和(2S) -6-芐氧羰基氨基-2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基 -17_甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]己酸叔丁酯(化合物40-6)
化合物40-5: 6 a 化合物40-6: 6P<formula>formula see original document page 74</formula>化合物40-5: 15%產(chǎn)率;'H-隨R(CDCl3): 7.34(s, 5ar.H), 6.72(d, J=8. 1, lar.H), 6. 51 (d， J=8.1, 1 ar.H), 5.09(s,CH廠Ph), 4.68(d， J=2.8, H-C(5))， 3.21(s， MeO)， 2'38(s， MeN)' L47(s， t-Bu).
化合物40-6: 29%產(chǎn)率；'H-剛R(CDC1:,): 7.34(s， 5 ar.H), 6.70(d, J=8, 3， lar.ll), 6.56(d, J=8.3, 1 ar.H)， 5. 09 (s， CH2-l)h) ， 4.36(d, J=7. 2， H-C(5))， 3.24(s, MeO), 2-48 (s， MeN), L41(s， t-Bu).
實(shí)施例20-4:
(2S)_2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-4-甲基戊酸叔丁酯 (化合物40-7)和(2S)-2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 0 -基)氨 基]_4-甲基戊酸叔丁酯(化合物40-8)<formula>formula see original document page 75</formula>
化合物40-7: 6 a 化合物40-8:
化合物40-7: 16%產(chǎn)率;'H-N服(CDC1》:6.71(d, J=8.3, lar.H)， 6.50(d, J=8. 3, lar.H), 4.69(d, J=3.0, H-C(5)), 3.20(s, MeO)， 2.36(s， MeN), 1.48(s， t—Bu), 0.95(d， J=6.6，CHMe)， O.卯(d, J=6.6,CHMe).
化合物40-8: 22%產(chǎn)率;lH-NMR(CDC13): 6.70(d, J=8.1, lar.H)， 6.56(d， J=8.1, lar.H)， 4.35(d, J=7.8, H-C(5)), 3-25(s, MeO)， 2.47(s, MeN), 1.40(s, t-Bu), 0.91(d, J=6.5，CHMe〉， 0.87(d, J=6.5,CHMe).
實(shí)施例20-5:
(2S, 3S)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氣基〕-3-甲基戊酸叔 丁酯(化合物40-9)和(2S, 3S) -2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基) 氨基]-3-甲基戊酸叔丁酯(化合物40-10)<formula>formula see original document page 75</formula>
化合物40-9: 6 a 化合物40-10:
化合物40-9: 15%產(chǎn)率;'H-薩(CDC1》:6.72(d, J=8.0, lar,H), 6.51(d， J=8.0, lar.H)，
4.65(d， J-2.6, H-C(5))， 3.22(s, Me0)， 2'38(s， MeN), L47(s， t-Bu)， 0.95-0.89(m, 2 X Me).
化合物40-10: 19%產(chǎn)率；'H-NMR(CDC13): 6.69 (d, J=8.0, 1 ar. H), 6.55 (d, J=8.0， 1 ar. H), 4.36(d, J=7.4, H"C(5))， 3.25(s， MeO), 2.47(s, MeN)， L41(s, t-Bu)， 0.91—0.84(m, 2 X Me).
實(shí)施例20-6:
(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4,5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丙酸叔丁酶 (化合物40-11)和(2S)-2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4,5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 P -基) 氨基]丙酸叔丁酯(化合物40-12)
化合物40-11: 6 a 化合物40-12:
化合物40-11: 1W產(chǎn)率'H-NMR(CDC13): 6.71(d. J=8,1, lar.H), 6.47(d， J=8.1， lar.H), 4.69(d， J=3.4， H~C(5))， 3.28(s, MeO), L48(s, t-Bu)， 0.98(m， CH-cp)， 0.54(m,CH2-cp), 0.19(m,CH2-cp).
化合物40"12: 10%產(chǎn)率'H-NMR(CDCls): 6.68(d, J=8.1， lar.H)， 6.52(d, J=8.1, lar.H), 4.40(d, J=7.2, H~C(5)), 3.24(s, MeO), L42(s, t-Bu), 0.88(m, CH-cp), 0. 51 (ra,CH2-cp), 0.14(m，CH2-cp).
實(shí)施例20-7:
(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氣-3-羥基-14e _甲氧基嗎啡喃_6 a -基)氨基]戊二酸二叔丁醮(化合物40-13)和(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基 -14 P -甲氣基嗎啡喃-6 P -基)氨基]戊二酸二叔丁醮(化合物40-14)
<formula>formula see original document page 77</formula>化合物40-13: 6 a 化合物40-14:
化合物40-13: 4%產(chǎn)率;'H-NMR(CDC1》:6.71(d， J=8. 1， lar.H), 6.48(d, J=8.1, lar.H),
4.63(d， J=3. 2， H-C(5))， 3. 27(s， MeO)， 1.49(s， t-Bu), 1.45(s, t-Bu)， 0. 90(ra, CH-cp), 0. 52 (m, CH「cp), 0.15 (m， CH廠cp).
化合物40-14: 21%產(chǎn)率;'H-,(CDC1》6.69(d， J=8. 2， lar.H), 6.53(d, J=8. 2， lar,H), 4.38(d, J=7.4， H-C(5))， 3.24(s, MeO), 1.46(s， 2 xt-Bu), 0.88(m,CH—cp), 0.51(m,CH廠cp)， 0.15(m，CH2-cp).
實(shí)施例20-8:
(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基)-4-甲基戊酸 叔丁酯(化合物40-15)和(2S) -2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃 -6 P -基)氨基]-4-甲基戊酸叔丁酯(化合物40-16)
化合物40-15: 6 a 化合物40-16:<formula>formula see original document page 77</formula>
化合物40-15: 5*產(chǎn)率'H-NMR(CDC1,): 6.70(d, J=8. 2， lar.H)， 6.47(d, J=8.2， lar.H), 4.70(d， J-3.0, H-C(5), 3.26(s， MeO)， 1.49(s, t-Bu)， 0.95(d, J=6.6，CHMe), 0.89(d, J=6.2, CHMe), 0.52 (m, CH2-cp), 0.1 5 (m, CHj-cp).
化合物40-16: 9%產(chǎn)率:'H-腿(CDCla): 6.67(d， J=8.21ar.H), 6.52(d, J=8.2, lar.H)， 4.35(d, J-7.4, H-C(5)), 3.25(s， MeO), 1.40(s， t-Bu), 0.91(d, J=6.6， CHMe)， 0.87(d, J=6.4, CHMe), 0. 51 (m, CH，-印)，0.15 (m, dcp ).
實(shí)施例20~9
(2S, 3S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4,5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氣基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-甲基 戊酸叔丁酯(化合物40-17)和(2S， 3S) -2- [ (17-
環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 e -基)氨基]-3-甲基戊酸叔丁酯(化合物40-18)
廣|人OCHs
^V^。 O^一
H H
化合物40-17: 6 a 化合物40"18: 6P
化合物40-17:挑產(chǎn)率；'H-NMR(CDC1,): 6.70(d, J=8.2， 1 ar.H), 6.48(d， J=8.2， 1 ar.H)， 4.65(d, J=4.0, H~C(5))， 3.26(s, MeO), 1.48(s, t-Bu)， 0.96-0.88(m 2x Me), 0.51 (恥CHj-cp) ， 0.1 4 (叫CH2-cp).
化合物40-18: 7W產(chǎn)率'H-臓(CDCl3): 6.66(d, J=8. 2, lar.H)， 6.51(d, J=8. 2， lar.H), 4.36(d, J=7.8， H-C(5))， 3.24(s， MeO)， 1.42(s, t-Bu)， 0.91-0.84(m， 2 x Me), 0. 50 (m, CH2-cp), 0.13 (m, CHz—cp).
實(shí)施例21:
2-[(4,5"-環(huán)氧-3-羥接1C氧基-17-甲築嗎啡喃-6"-基)氨基]乙磺酸(化合物4)和 2- f (4, 5 "-環(huán)氧-3-羥基-MP-甲氧基-7-甲雄嗎啡喃-fi P -堪)氨基]乙磺酸(化合物化)的合 成。
化合物41: 6 a 化合物42:
將1.00 g(2.52 ramol)的14-O"甲基氧嗎啡酮?dú)滗逅猁}、0.63 g(5.05咖ol)?；撬?、0.35 mL(5. 05 rranol)三乙胺和25 mL的無(wú)水甲醇的混合物在惰性條件下在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入0.16 g的(2.52咖o1)氟基硼氫鈉后，將混合物在室溫?cái)嚢?2天。反應(yīng)結(jié)束通過TLC監(jiān)測(cè)。加入50 mL的水后，蒸干混合物并將殘余物在水和二氯甲垸之間進(jìn)行萃取。蒸發(fā)水相。 由相應(yīng)的酯合成氨基酸衍生物的典型工序，實(shí)施例22-49a， 38-1, 47-1 47-17， 51~56;化合 物43~76， 59-1， 68-1~68-17
將1 mmol的相應(yīng)酯和5 mU 4 M氯化氫溶液加入到1, 4-二噁烷'中，混合物回流直至反 應(yīng)完成2。反應(yīng)結(jié)束通過TLC監(jiān)測(cè)。將產(chǎn)物過濾:'、干燥并用乙醇重結(jié)晶4。
1) 氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液的用量可在2 15 raL之間改變。
2) 反應(yīng)時(shí)間可在20分鐘 20小時(shí)之間改變。
3) 過濾產(chǎn)物可用1， 4-二噁垸或二乙醚洗滌。
4) 產(chǎn)物可用其它醇類進(jìn)行重結(jié)晶，如甲醇或異丙醇。也可以通過蒸發(fā)反應(yīng)混合物進(jìn)行分離。 或者可將殘余物溶解在水中并冷凍干燥以獲得冷凍干燥物。
下述實(shí)施例顯示氨基酸的分析數(shù)據(jù) 實(shí)施例22:
(2S) -2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3， 14 P -二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丙酸二鹽酸鹽(化合物 43)<formula>formula see original document page 80</formula>
化合物43
42%產(chǎn)率;'H-NMR(D20): 6.83(d， J=8.3, 1 ar.H), 6.74(d， J=8.3， 1 ar.H), 4.98(d, J-3.8 H-C(5))' 2.85(s, MeN), 1.54(d, J=7.0, NHCHMe).
實(shí)施例23:
(2S)-2-1 (4, 5 a -環(huán)氧-3， 14 P -二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]丙酸 二鹽酸鹽(化合物44)
53%產(chǎn)率；'H-NMR(D20): 6.90(d， J=8. 3， lar.H)， 6.85(d, J=8. 3, lar.H), 4.89(d, J=8.0, H-C(5", 2.91(s， MeN), 1.55(d, J=6.8, NHCHMe).
實(shí)施例24
(2S)-2-1 (4,5a -環(huán)氧-3， 二羥基-17-甲基嗎啡喃-6ci-基)氨基]-3-苯基丙酸二鹽酸鹽(化 合物45)
<formula>formula see original document page 80</formula>
化合物44
62%產(chǎn)率；1H-臓(D,0): 7.33(s, 5 ar.H)， 6.82(d, J=8.1， lar.H), 6.74(d， J=8.1, 1 arH), 4.92(ps-s, H-C(5))， 4'33(t, J=6.6, NHC勸，2.86(s， MeN).
實(shí)施例25:
(2S) -2- [ (4， 5 a -環(huán)氧-3， 14 P -二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)貧基]-3-苯基丙酸二鹽酸鹽(化合物46)
75*產(chǎn)率'H-臓(D20): 7.24(s, 5 ar.H), 6.83(d， J=8.1, 1 ar.H), 6.77(d， J=8.1, 1 ar.H)， 4.81(d, J=7.5, H~C(5))， 4.37(C, J=7.1， NHCH,)2.81(s, MeN).
實(shí)施例26:
3-[(4,5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丙酸二鹽酸鹽(化合物 47) 化合物47
88%產(chǎn)率；'H-NMR(D20): 6.82(d， J=8. 3， lar.H), 6.74(d, J=8. 3, lar.H)， 5. 01 (d， J=3. 8: H-C(5)), 3.28(s， Me0), 2.87(s， MeN).
實(shí)施例27:
3-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]丙酸二鹽酸鹽(化合物 48)
56%產(chǎn)率；'H-NMR(D20): 6.83(d, J=8. 4, lar.H)， 6.78(d， J=8, 4， lar.H), 4.81(d， J=7. 8 H—C(5))， 3.25(s， Me0), 2.85(s, MeN).
實(shí)施例28:
3-[(17-環(huán)丙基甲基-4, 5a -環(huán)氧-3-羥基-14 0 -甲氧基嗎啡喃-6a -基)氨基]丙酸二鹽酸鹽(化 合物49)
化合物48<formula>formula see original document page 82</formula>化合物化
4挑產(chǎn)率；'I卜NMR(D20): fi.83",戶8. 3, lar.H), 6. 7:Kd, J=8. 3， I ar. If). 5. ()2(d' H 4, H-C(5))， 3.33(s， Me0), t-Bu), 0. 71 (tn， CH「cp), 0. 40(m, Oi廠cp).
實(shí)施例29:.
3-[(17-環(huán)丙基甲基M，5a-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基嗎啡喃-6P-基)氨基]丙酸二鹽酸鹽(化 合物50)
<formula>formula see original document page 83</formula>化合物50
92%產(chǎn)率；'H-NMR(D必6.85(d, J=8. 4, lar.H)， 6.80(d, J=8. 4， lar.H), 4.85(d, J=7. 6 H-C(5)), 3.32(s, MeO), 0. 74(m， CH2-cp)' 0.43 (m, CH廠cp) 實(shí)施例30:
4-[(4， 5a -環(huán)氧-3-羥基-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]丁酸二鹽酸鹽(化合物 51)
<formula>formula see original document page 83</formula>
化合物51
46%產(chǎn)率；'H-隨R(D2。) 6.83(d， J=8. 2, lar.H)， 6.74(d, J=8. 2, lar.H)， 4.98(d， J=3. 6: H-C(5", 3.29(S， MeO), 2.88(s， MeN).
實(shí)施例31:
4-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 0 -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]丁酸二鹽酸鹽(化合物 52) 化合物52
73%產(chǎn)率；'H-NMR(D20): 6.83(d, J=8.1, lar.H), 6.78(d, J=8. 1, lar.H), 4.78(d， J=7. 6: H-C(5)), 3.25(s， MeO)， 2.85(s， MeN).
實(shí)施例32:.
4-[(17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丁酸二鹽酸鹽(化 合物53)
48%產(chǎn)率;'H-NMR(D20): 6.83(d， J=8.0, lar.H), 6.74(d， J=8. 0, lar.H), 4.98(d, J=2, 8: H-C(5))， 3.33(s， MeO)， 0.71(m， CH2—cp)， 0. 40 (m, CH廠cp).
實(shí)施例33:
4-[(17-壞丙基甲基-4, 5 a _環(huán)氧—3-羥基-14 p -甲氧基嗎啡喃-6 P -基)氨基]丁酸二鹽酸鹽(化 合物54)
化合物53<formula>formula see original document page 84</formula>
化合物54
75%產(chǎn)率;'H-剛R(I):'(》6.85(d, j二H. 5， l;ir.H)， 6. 79(d,風(fēng)5, lar.H), .卜7. 4'
H-C(5)),<formula>formula see original document page 85</formula> 3.32(.s， MeO)， 0. 73(m, CH2-cp), (). "(m， CIVcp).
實(shí)施例34:
(2S)-2-1 (4,5a-環(huán)氧-3， 14P-二羥基-17-甲基嗎啡喃-6a-基)氨基]-3-甲基丁酸二鹽酸鹽(化 合物55)
84%產(chǎn)率;'H-NMR(W)): 6.83(d, J=8. 2, lar.H), 6.74(d, J=8. 0， lar.H)， 4.99(d， J=2.8 H-C(5))， 3.26(s, MeO)， 2.86(s， MeN)， l.Ol(d, J=6.8,CHMe), l.OO(d， J=6.8,CHMe).
實(shí)施例35:.<formula>formula see original document page 85</formula>(2S)-2-「(4， 5 a -環(huán)氧-3, 14e -二羥基-17_甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-甲基丁酸二鹽酸鹽 (化合物56)
97%產(chǎn)率'H-NMR(D20): 6.80(d, J=8. 1, lar.H)， 6.76(d, J=8.1， lar.H)' 4.82(d， J=7.8 H-C(5))， 3.24(s, MeO), 2.84(s， MeN)， 0.99(d， J=7.0,CHMe)， 0.93(d， J=7.0,CHMe).
化合物55
化合物56
實(shí)施例36:.
(2R)-2-[(4,5a-環(huán)氧-3， MP
-二羥基-17-甲基嗎啡喃-6a-基)氨基]-3-甲基丁酸二鹽酸鹽(化
合物57)
化合物57
95%產(chǎn)率:'H-NMR(D20): 6.82(d, J=8. 4, lar.H)， 6.73(d, J=8. 4， lar.H), 4.95(d, J=2. 8, H-C(5)), 3.25(s, MeO), 2.86(s， MeN)， 1.02(d， J=7.0,CHMe)， 0.95(d, J=7.0,CHMe).
實(shí)施例37:
(2R)_2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3， 14 P -二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]-3-甲基丁酸二鹽酸鹽 (化合物58)
H CH(CHah化合物58
99%產(chǎn)率;'H-NMR(D20): 6.81(d, J-8.6, lar.H), 6.76(d, J=8. 6， lar.H), 4.83(d, J--8. 0， H-C(5))， 3-.24(s, Me0)， 2'84(s， MeN)， l.OO(d， J=7.5,CHMe), 0.96(d， J=7.5，CHMe).
實(shí)施例38:
(2R)-2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-甲基丁酸 二鹽酸鹽(化合物59)
74%產(chǎn)率；'H-NMR (D20): 6.82(d， J=5, ar.H)， 72 (d, 8.5, ar.H), Q.95(d， J=2-8， H-C(5)),
H CH(CH^化合物59
3.29(s, Me0), L02(d, J=7.0,CHMe), 0.94(d， J=7.0，CHMe)， 0.69 (m， CH2-cp〉， 0. 37(m，CHr"cp).
實(shí)施例38-1
(2R)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14P -甲氣基嗎啡喃-6 P -基)貧基]-3-甲基丁酸 二鹽酸鹽(化合物59-1)
一
H CH(CH3)2
化合物59-l
91 t產(chǎn)率；iH-腿(D,0): 6.80(d, J=8. 3, lar.H)， 6.75(d， J=8. 3， lar.H), 4.82(d, J-7.4, H"C(5))， 3.28(s, MeO), 1.13(d, J=6.6,CHMe), L09(d， J=6.6，CHMe)， 0.70(m， CH2-cp), 0.38(m，CH2-cp).
實(shí)施例39:
(2S) -2- [ (4,5 a -環(huán)氧_3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]丁二酸二鹽酸鹽(化 合物6Q)
化合物60 oi1
77%產(chǎn)率；lH-腿(DMSO"de): 6.82(d, J=8.1， 1 ar.H), 6.70(d, J=8.1, 1 ar.H)， 4.84(d, J=7.2， H"C(5)), 4.34(1， J-4.8, NHCH), 3.26(s， MeO), 2.85(d, J-3.4, MeN).
實(shí)施例40:
(2S)-3-氨基甲酰基-2-[(4,5d-環(huán)氧-3-羥基-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a-基)氨基]丙酸
87
一 f ;f
二鹽酸鹽(化合物61)
<formula>formula see original document page 88</formula>
化合物61 o，
97*產(chǎn)率；'H-臓(D:0): 6,83(d， J-8.0, lar.H)， 6.74(d, J=8. 0， lar-H)， 5.00(d， J-3.4, H"C(5))， 3.28(s, MeO), 2.87(s, MeN).
實(shí)灘例41:
(2S) -3-氨基甲?；?2- [ (4,5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]丙酸 二鹽酸鹽(化合物62)
化合物62
9將產(chǎn)率；'H-NMR(D20): 6.79(s, 2ar.H)， 4.89(d, J=7. 4, H-C(5)), 3-25 (s, MeO), 2.84(s, MeN).
實(shí)施例42:
(2S) -2- [ (4,5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]戊二酸二鹽酸鹽(化 合物63)
」-H ,(<formula>formula see original document page 89</formula>
化合物63
3挑產(chǎn)率；'H-臓(D20): 6.82(d， J-8.4, lar.H)， 6.73(d, J=8.4， lar.H)， 4.94(d, J=3.0， H-C(5))， 3.27(s, MeO)， 2.86(s， MeN).
實(shí)施例43:
(2S) -2- [ (4， 5 a _環(huán)氧-3-羥基-14 e _甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]戊二酸二鹽酸鹽(化 合物64)
<formula>formula see original document page 89</formula>
化合物64 0^、OH
99%產(chǎn)率；'H-腿(W)): 6.78(s, 2ar.H), 4.81(d, J=7.8, H-C(5)), 3-24 (s, Me0), 2.84(s, MeN).
實(shí)施例44:
(2S)-4-貧基甲?；?2-[(4,5a-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a-基)氨基]丁酸 二鹽酸鹽(化合物65)<formula>formula see original document page 90</formula>化合物65
67%產(chǎn)率;'H-NMR(D20): 6.82(d， J=8, 4， lar.H)， 6,73(d， J=8. 4, lar.H), 4.95(d， J=3. 6, H-C(5))， 3.27(s, MeO)， 2.86(s， MeN). 實(shí)施例45:
(2S)-4-氨基甲?；?2-[(4，5a-環(huán)氧-3-羥基-140-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-60-基)氨基]丁酸
二鹽酸鹽(化合物66)<formula>formula see original document page 90</formula>化合物66
63%產(chǎn)率;'H-NMR(D20): 6.78(s, 2 ar. H), 4-82(d, J=6.8， H-C(5))' 3-25(s， MeO)， 2.84(s, MeN).
實(shí)施例46:
(2S)-2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-4-甲硫基丁酸二鹽 酸鹽(化合物67)<formula>formula see original document page 91</formula>化合物67
92%產(chǎn)率；'H-NMR(D20): 6.83(d， J=8. 2, lar.H)， 6.73(d， J=8.2, lar.H), 4.97(d, J=3.4， H-C(5)), 3.27(s, Me0)， 2.86(s, MeN)， 2.06(s， MeS). 實(shí)施例47:.
(2S) -2-[ (4,5 a -環(huán)氣-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-4-甲琉丁酸二鹽酸 鹽(化合物64)<formula>formula see original document page 91</formula>
9賴產(chǎn)率'H-NMUDjO): 6.78(s， 2ar.H)， 4.81(d， J=7.2， H-C(5)), 3-24 (s， Me0), 2.84(s， MeN), 2.00(s, MeS).
(2S)-2-[(4，5a-環(huán)諷-3-羥基-14P-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6e-基)氨基]-3-(lH-吲哚-3-基) 丙酸二鹽酸鹽(化合物68-l)
<formula>formula see original document page 92</formula>
化合物68-1
82%產(chǎn)率;'H-NMR(DMSO-dJ: U.04(s， NH-吲哚)，9. 64和9. 34(2XS， +NH), 7.54-6.66(m 6ar.H， 1烯H), 4.73(d, J=6.2， H-C(5))， 3.23(s， Me0), 2.84(s， MeN).
實(shí)施例47-2:
(2S, 3R)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-羥基丁酸二 鹽酸鹽(化合物68-2)
<formula>formula see original document page 92</formula>
化合物68-2
91%產(chǎn)率；'H-NMR(W)): 6.92(d， J=7.9, 1 ar. H) ， 6.83(d, J=7.9， 1 ar. H) ， 5.06(d, J=3. 2 H-C(5))， 3.36(s, MeO)， 2-95(s' MeN).
實(shí)施例47-3:
(2S, 3R)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 0 -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-羥基丁酸二鹽酸鹽(化合物68-2)<formula>formula see original document page 93</formula>化合物68-3
78%產(chǎn)率;，H-NMR(D20): 6.87(s, 2ar.H)， 4.92(d, J=7.0, H-C(5)), 3-33(s, MeO), 2.93(s, MeN).
實(shí)施例47-4:
(2S)-2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]_3-羥基丙酸二鹽酸 鹽(化合物68-4)
H CHjOH
化合物68-4
69%產(chǎn)率;'H,R(D20): 6.92(d， J=8.8, lar.H)， 6.83(d， J=8.8, lar.H), 5.07(d,凡8, H-C(5"， 3.37(s, MeO), 2.95(s， MeN).
實(shí)施例47-5:
(2S)-2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-羥基丙酸二鹽酸 鹽(化合物68-5)
化合物68-5
8挑產(chǎn)率'H-NMR(D20): 6.87(s, 2 ar. H), 4.94(d, J=7.8, H-C(5)), 3-34(s, Me0), 2.93(s, MeN).
實(shí)施例47-6:
(2S) -6-氨基-2- [ (4, 5K-環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]己酸三鹽酸 鹽(化合物68-6)
H加》4
化合物684 H^、H
86*產(chǎn)率'H-NMR(D:0): 6.92 (d， J=8,2,1 ar. H), 6.82 (d, J=8.2, 1 ar. H), 5.06 (s, H~C (5))， 3.34(s， MeO)， 2.93(s， MeN).
實(shí)施例47-7:
(2S)-6-貧基-2-[(4, 5 a -環(huán)載-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]己酸三鹽酸 鹽(化合物68-7)<formula>formula see original document page 95</formula>
化合物68-7
98%產(chǎn)率;1H-N服(D必:6.91(d, J=8.1, 1 ar.H), 6. 86(d. J=8.1， 1 ar.H)， 5.06(d J=7.6, H-C(5))， 3-33 (S， MeO), 2-93(s.MeN).
實(shí)施例47-8:
(2S)-2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-140 -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-4-甲基戊酸二鹽酸 鹽(化合物68-8)
化合物68-8
94%產(chǎn)率;'H-固R,: 6.92(d, J=8. 0， lar.H)， 6.83(d, J=8. 0, lar.H), 5.05(d， J=4.4， H-C(5))， 3.36(s， MeO)， 2.95(s, MeN), 1.01-0.99(m， 2 xCHMe).
實(shí)施例47-9:
(2S)-2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-4-甲基戊酸二鹽酸 鹽(化合物68-9)
<formula>formula see original document page 95</formula><formula>formula see original document page 96</formula>
化合物68-9
84%產(chǎn)率；'H-NMR(D20): 6. 87(s， 2ar.H), 4.86(d， J=8. 2, H-C(5))， 3-33(s, Me0) ， 2.93(s, MeN), 0.95(m, 2 XCHMe).
實(shí)施例47-10
(2S, 3S) -2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17_甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-甲基戊酸二 鹽酸鹽(化合物68-10)
<formula>formula see original document page 96</formula>
化合物68-10
93%產(chǎn)率;'H-NMR,: 6.93(d, J=8.2， lar.H), 6.83(d， J=8. 2， 1 ar. H) ， 5.08(d， J=2.2， H—C(5))， 3.36(s， MeO)， 2.95(s, MeN)， 1.07—0.94(m, 2 x Me).
實(shí)施例47-11 :
(2S, 3S)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14e -甲氧基_17-甲基嗎啡喃-6 e _基)氨基]-3-甲基戊酸二 鹽酸鹽(化合物68-11)
6h2
96 <formula>formula see original document page 97</formula>
化合物68-11 6H3
95%產(chǎn)率;'H-NMR(D20): 6. 87(s， 2ar.H)， 4.90(d' J=7.6， H-C(5))' 3-33(s， MeO)， 2.93(s MeN)， 1.00-0.91 (m， 2 X Me).
實(shí)施例47-12 :
(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P _甲氧基嗎啡喃-6 P -基)氨基]丙酸二鹽酸 鹽(化合物68-12)
實(shí)施例47-13:
(2S) -2- [ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]戊二酸二鹽 酸鹽(化合物68-13)
<formula>formula see original document page 97</formula>化合物68-12
91%產(chǎn)率;'H-NMR(DMS0-d6): 6.84(d, J=8.0, lar.H), 6. 71(d, J=8.0， lar.H), 4.94(d, J=7.0, H-C(5))， 3.28(s， MeO)， 0.73-0.40 (m, 2 XCH2-cp).
<formula>formula see original document page 98</formula>化合物68-13
71°/。產(chǎn)率;'H-隨R(DMSO-dJ : 6. 81(d， J=8. 1， 1 ar. H) ， 6. 65(d， J-二8. 1, 1 ar. H), 4. 57(d, J=2.6, H-C(5)), 3. 34(s, Me。) ， 0. 72-0.42(m 2 xCH2-cp).
實(shí)施例47-14:
(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4, 5a-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基嗎啡喃-6f5-基)氨基]戊二酸二鹽 酸鹽(化合物68-14)
化合物68 14
<formula>formula see original document page 98</formula>
87%產(chǎn)率:'H-函R(DMSO-cU : 6. 82(d, J二8.2' 1 ar. H), 6. 70(d， J=8. 2, 1 ar. II) ' 4.79(d, J=8. 4, HC(5)), 3.29(s, MeO), 0. 73-0. 43 (m， 2 xCH2—cp)。
實(shí)施例47 15:
(2S) -2- [ (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-l4 P -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-4-甲基戊酸 二鹽酸鹽(化合物68-15)
h 6h2
c H3C^ CH3
化合物68-15
57%產(chǎn)率;lH-NMR(D20): 6.83(d， J=8. 2, 1 ar. H) ， 6. 73(d， J=8. 2, 1 ar. H) ， 4.98(d, J=4. 0， H-C(5))， 3.32(s， Me0)， 0.92(d， J=5. 2， 2 xCHMe)， 0. 75(m， CH2—cp) ， 0. 38(m, CH「cp).
實(shí)施例47-16:
(2S) -2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基_14 e -甲氧基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-4-甲基戊酸 二鹽酸鹽(化合物68-16)
h ch2
化合物68-16 h- 、ch3
93%產(chǎn)率;'H-NMR(D2。) 6.88(d, J=8.2， lar.H)， 6.84(d， J=8. 2， 1 ar. H) ， 4.86(d， J=7. 6, H-C(5))， 3.37(s， MeO), 0.96(m， 2xCHMe), 0.79(m， CH2-cp), 0.47(m， CH2-cp).
實(shí)施例47-17:
(2S, 3S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基嗎啡喃-6e-基)氨基]-3-甲基 戊酸二鹽酸鹽(化合物68-17) <formula>formula see original document page 100</formula>化合物68-17
85%產(chǎn)率;'H-隨R輔:6. 85(s， 2 ar. H), 4. 89 (d， J=6. 6' H-C(5)), 3. 36(s, Me0), 0. 91(m， 2xMe)， 0. 78 (m, CH2—cp), 0. 45 (m, CH廠cp).
實(shí)施例47-18:
2- {2- [ (4， 5 a —環(huán)氧-3-羥基-M P —甲氧基—17—甲基嗎啡喃—6 0 -基)氨基]乙?；?氨基)乙酸(化 合物68-18)的合成。
化合物68-18
將86mg(0. 17 mmo)的2-12-[(4,5a -環(huán)氧--3-羥基-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6(3--基) 氨基]乙f銑基)氨基)乙酸芐基酯(化合物38)加入到10 mL甲醇中，溶液用10 mg、 10%Pd/C催化 劑處理，并將該混合物在30 psi和室溫氫化2小時(shí)15分鐘。過濾混合物(沸石)，蒸發(fā)濾液獲 得55mg(77。/。)的白色泡沫化合物68-18。'H-NMR(CDCl:,):6.63(d,風(fēng)0, lar.H), 6. 51 (d, J=8. 2, 1 ar.H), 4.26(d,》7.2, H.C(5)), 3. 19(s, Me0)， 2.37(s, MeN).
實(shí)施例47-19:
(2S)-2-(4， 5a -環(huán)氧-3-羥基-14 0-甲氧基-17-甲基嗎啡喃6a -基)氨基]-(2S)-3-甲基丁酰 基)氨基} -3- (4-羥基苯基)丙酸(化合物68-19)的合成。<formula>formula see original document page 101</formula>將71 mg(O.ll mmol)的(2S)-2-(4,5a-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基-17-甲基嗎啡喃6a-基)氨基]-(2S)-3-甲基丁酰基)氨基}-3-(4-羥基苯基)丙酸芐基酯(化合物39)加入到 10 mL甲 醇中，溶液用10mg、 1(mPd/C催化劑處理，并將該混合物在30psi和室溫氫化2小時(shí)10分鐘。 過濾混合物(沸石)，蒸發(fā)濾液獲得56 mg(9W)的白色泡沫化合物68-19。
實(shí)施例47-20:
(2S) -2- (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e _甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-(2S) _3_甲基丁?；? 氨基} -3- (4-羥基苯基)丙酸(化合物68-19)的合成。<formula>formula see original document page 101</formula>化合物68-20
將88 mg(0.13 mmol)的(2S)-2-(4,5a-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a-基) 氨基]-(2S)-3-甲基丁酰基)氨基}-3-(4-羥基苯基)丙酸芐基酯(化合物40)加入到10 mL甲醇
化合物68-19
中，溶被坩l(lnig, l(加WC催化劑處現(xiàn)，并將該泡合物在32 psi和室溫fi化2小時(shí)。過濾混 合物(沸石)，潘發(fā)濾液獲得72卿(9,鄰)的白色泡沫化合物68-20,
式(la)化合物的實(shí)施方案2
其中取代基具有下述定義:
R,為S;:或?yàn)镃1"C30的縫，優(yōu)選C1-C12，更優(yōu)選C1"C6的烷基或?yàn)镃2-C30的鄉(xiāng) 基，優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選C2"C6的鏈怖基；或?yàn)镃2《30的炔基，{Jti￡C2~C12，更優(yōu)選C2-C6-炔基或?yàn)镃1~C30的單羥基烷基，優(yōu)選C1《12，更雌C1《6的單羥基烷基或?yàn)镃2"C30的 二羥基烷基，優(yōu)選C2~C12，更優(yōu)選C2-C6的二羥基烷基:或?yàn)镃3~C30的三羥基烷基,優(yōu)選C3《12， 更優(yōu)選C3-C6的三羥基烷基或?yàn)镃4-C30的環(huán)烷基烷基，優(yōu)選C4-C16的環(huán)烷基烷基，其中環(huán) 烷基優(yōu)選為C3~C10的環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為C1~C6的烷基或?yàn)镃5~C30的環(huán)烷基糊基，優(yōu)選 C5~C16的環(huán)烷基鏈錄基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3《10的環(huán)烷基，鏈稀基優(yōu)選為C2-C6的鏈錄基 或?yàn)镃5-C30的環(huán)烷基炔基，優(yōu)選C5~C16的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷S^為C3~C10的環(huán)烷基， 炔基優(yōu)選為C2~C6的炔基;或?yàn)镃7~C30的芳烷基，優(yōu)選C7-C16-芳縫，其中芳基優(yōu)選為C6~C10 的芳基，烷基優(yōu)選為C1~C6的烷基或?yàn)镃8-C30的芳基鄉(xiāng)基，優(yōu)選C8~C16的芳S^稀基， 其中芳基優(yōu)選為C6-C10的芳基，鏈錄基優(yōu)選C2~C6的鏈錄基或?yàn)镃8~C30的芳基炔基，優(yōu)選 C8-C16的芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10的芳基，炔基優(yōu)選為C2~C6的炔基；
與R,相連的氣原子還可以被兩個(gè)取代基R,季銨化，其中取代基R,可以相同或不同，如前 所述.另外季銨化取代基也可以是羥基'氧化物(氣氣化物)及烷41基；
R,隨X的不同為敏或?yàn)镃1-C30的烷基，優(yōu)選C1~C12，更優(yōu)選C1~C6的烷基；或?yàn)镃1~C30 的單羥基烷基，優(yōu)選C1《12,更優(yōu)選C1~C6的單羥基烷基；或?yàn)镃2《加的二羥基烷基，優(yōu)選 C2-C12,近優(yōu)選C2-C6的二羥基烷基或?yàn)镃3~C30的三羥基烷基，f￡i￡C3~C12,更優(yōu)選C3《6 的三羥基絲；或?yàn)镃2~C30的鏈烯基，雌C2-C12,更優(yōu)選C2~C6的鏈錄基或?yàn)镃2~C30的 炔基，優(yōu)選C2《12，更優(yōu)選C2"C6的炔基或?yàn)镃4-C30的環(huán)絲驚基，雌C4-C16-環(huán)烷基烷 基，其中環(huán)嫁基優(yōu)選為C3~C10的環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為Cl-C6的烷基或?yàn)镃5《加的環(huán)烷基鏈
烯基，優(yōu)選C5-C16的環(huán)烷基鏈烯基，其中壞垸基優(yōu)選為C3-C10的環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2-(:fi 的鏈烯站；或?yàn)?:5-C30的環(huán)烷基炔稱，優(yōu)選C5-C16的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-(:() 的環(huán)烷被，炔基優(yōu)選為C2-C6的炔基；或?yàn)镃7-C30的芳烷基，優(yōu)選C7-C16的芳垸基，其中芳 基優(yōu)選為C6-C10的芳基，烷基優(yōu)選為CI-C6的烷基；或?yàn)镃8-C30的芳基鏈烯基，優(yōu)選C8-C16 的芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C8-C10的芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6的鏈烯基；或?yàn)镃8-C30 的芳基炔基，優(yōu)選C8-C16的芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基； 或?yàn)镃2-C30烷酰基，優(yōu)選C2-C12，更優(yōu)選C2-C6-烷?；换?yàn)镃3-C30烯?；瑑?yōu)選C3-C12， 更優(yōu)選(:3-C6-烯?；?；或?yàn)镃3-C30炔?；?，優(yōu)選C3-C12，更優(yōu)選C3-C6-炔?；?yàn)镃7-C30 的芳基垸?；?，優(yōu)選C7-C16的芳基垸酰基,其中芳基優(yōu)選為C6-C10的芳基，烷?；鶅?yōu)選為C1-C6 的烷?；换?yàn)镃9-C30的芳基烯?；?，優(yōu)選C9-C16的芳基烯?；?，其中芳基優(yōu)選為C6-C10 的芳基，烯?；鶅?yōu)選為C3-C6的烯?；换?yàn)镃9-C30的芳基炔?；瑑?yōu)選C9-C16的芳基炔酰 基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10的芳基，炔?；鶅?yōu)選為C3-C6的炔?；?br> R3可以為氫；或?yàn)镃1-C30的垸基，優(yōu)選C1-C12，更優(yōu)選C1-C6的烷基；或?yàn)镃2-C30的 鏈烯基，優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；或?yàn)镃7-C30的芳烷基，優(yōu)選C7-C16芳垸基，其 中芳基優(yōu)選為C6-C10的芳基，烷基優(yōu)選為Cl-C8-垸基;或?yàn)镃8-C30的芳基鏈烯基，優(yōu)選C8-C16 的芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；或?yàn)檑趸榛?其中烷氧基為C,"Ce的烷氧基，垸基為C1-C6的烷基；或?yàn)镃02(C皿-Cr烷基)；C02H; CH2OH;
R隨Y的不同可以為氫；或?yàn)镃I-C30-烷基,優(yōu)選C1-C12,更優(yōu)選C1-C6-烷基；或?yàn)镃2-C30 的鏈烯基，優(yōu)選C2"C12,更優(yōu)選C2-C6的鏈烯基；或?yàn)镃2-C30的炔基，優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選 C2-C6的炔基；或?yàn)镃4-C30的環(huán)烷基烷基，優(yōu)選C4-C16-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10 環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為CI-C6-垸基；或?yàn)镃5-C30-環(huán)垸基鏈烯基，優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基鏈烯基， 其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；或?yàn)镃5-C30-環(huán)烷基炔基， 優(yōu)選C5-C16-環(huán)垸基炔基，其中環(huán)垸基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；或?yàn)?C7-C30的芳烷基，優(yōu)選C7-C16的芳垸基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，烷基優(yōu)選為Cl-C6-烷基；或?yàn)镃8-C30的芳基鏈烯基，優(yōu)選C8-C16的芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基， 鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；或?yàn)镃8-C30的芳基炔基，優(yōu)選C8-C16的芳基炔基，其中芳基優(yōu) 選為C6-C10的芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6的炔基或?yàn)镃2-C30的烷?；瑑?yōu)選C2-C12,更優(yōu)選 C2-C6的烷?；换?yàn)镃3-C30的烯?；瑑?yōu)選C3-C12,更優(yōu)選C3-C6的烯?；?；或?yàn)镃3-C30 的炔?；瑑?yōu)選C3"C12，更優(yōu)選C3-C的炔酰基；或?yàn)镃7-C30的芳基烷?；瑑?yōu)選C7-C16的 芳基烷?；渲蟹蓟鶅?yōu)選為C6-C10的芳基，烷酰基優(yōu)選為Cl-C6的垸?；?yàn)镃9-C30的 芳基烯酰基，優(yōu)選C9-C16的芳基烯酰基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，烯?；鶅?yōu)選為C3-C8
烯?；?yàn)?:9C3()的芳基炔晚猛，優(yōu)選C9-C16芳基炔?；?，貝:中芳埃優(yōu)選為Hi (:I()芳基.
炔?？皟?yōu)選為n ('fi炔戰(zhàn)堪、亞玩基甲紫、屮酰胺基或?yàn)閏i (:3() N-烷堪和N， N'-二炕銀甲
flt胺堪，優(yōu)選C卜C12,更優(yōu)選(:I ('H的N-烷基-和N， N'-二烷接甲酰胺基或?yàn)镃2 C3()的 N-W基-和N， N' -二烯基甲敏胺埃，優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選C2-C6的N-怖基-和N， N' -二烯基 甲酰胺基或?yàn)镃2-C30的N-炔基-和N, N' -二炔基甲酰胺基，優(yōu)選C2"C12，更優(yōu)選C2-C6的 N-炔基-和N, N' -二炔戰(zhàn)屮酰胺基；或?yàn)镃4-C30-N的環(huán)烷基烷基-和N, N' -二環(huán)烷基烷基甲 酰胺基優(yōu)選C4-C16的N-環(huán)烷基烷基-和N， N' -二環(huán)烷基烷基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為 C3"C10環(huán)烷基，烷基優(yōu)選C1"C6烷基或?yàn)镃5~C30的N-環(huán)烷基烯基-和N， N' -二環(huán)烷基錄基 甲酰胺基，優(yōu)選C5^16的N-環(huán)烷基錄基和N， N' -二環(huán)烷基煒基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為 C3"C10環(huán)嫁基，烯基優(yōu)選為C2 C6烯基或?yàn)镃5~C30的N-環(huán)烷基絲-和N， N'誦二環(huán)烷基炔 基甲酰胺基，優(yōu)選C5"C16的N環(huán)烷基炔基和N， N' -二環(huán)烷基炔基甲班胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選 為C3"C10環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6炔基或?yàn)镃7"C加的N-芳烷基和N， N' -二芳烷基甲敏 胺基，優(yōu)選C7"C16的N-芳烷基和N, N' -二芳烷基甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6"C10芳基， 烷基優(yōu)選為C1-C6烷基
Ri和IU可相同或不同，或?yàn)殡m；或?yàn)镃1-C30的烷基，優(yōu)選C1《12，更優(yōu)選C1-C6的烷基 或?yàn)镃2-(:30的鏈烯基，優(yōu)選C2~C12，更優(yōu)選C2~C6鏈烯基；或?yàn)镃2-C30的炔基，優(yōu)選C2-C12, 更優(yōu)選C2~C6的炔基；或?yàn)镃4~C30的環(huán)烷基烷基，雌C4-C16的環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu) 選為C3-(:10環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為C1"C6烷基或?yàn)镃5~C30的環(huán)烷基鏈錄基，優(yōu)選C6-C16的環(huán) 烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，鏈稀基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；或?yàn)镃5C30 的環(huán)烷基炔基，優(yōu)選C5~C16的環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10的環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為 C2-C6的炔基或?yàn)镃7-C30的芳基，優(yōu)選C7"C16的芳基，其中芳基優(yōu)選為C6"C10的芳基，烷 基優(yōu)選為CI-C6的烷基；或?yàn)镃8~C30芳基鏈錄基，優(yōu)選C8"C16芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為 C6-C1()的芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6的鏈烯基或?yàn)镃8-C30的芳基炔堪，優(yōu)選C8-L'16的芳堪 炔基，貝:'I，芳基優(yōu)選為C6"C10芳基，炔基優(yōu)選為C2"C6炔基；也可以為CH(A' )C貼，其'1， A' "了以為)fet、釋基、貧基；C1"C30,優(yōu)選C1-C12,更優(yōu)選(Cl-C6-烷基)ft基胍基；C1C加， 優(yōu)選C卜H2,更優(yōu)選C1-C6-烷基-C(WJ，其中B為氨C1-C30-'優(yōu)選C1-C12.更優(yōu)選CI C6-烷站C2 C30-,優(yōu)選C2"C12,史優(yōu)選C2-C6-鏈錄基C2~C30-，優(yōu)選C2"C12，更優(yōu)選C2C6 炔基:C4- C30，優(yōu)選C4-C16-環(huán)烷基烷基,其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3《10-環(huán)烷基,烷基優(yōu)選為(M-C6-烷基C5 C30,優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基鏈稀基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，鏈稀基優(yōu)選為 C2《6-鏈煤基C5~C30，優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3"C10-環(huán)烷基，炔基優(yōu) 選為C2-G6"炔基C7~C30，優(yōu)選C7-C16-芳烷基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為
c卜(:fi-烷基C8 o)，優(yōu)選C8-(;i6-芳甚鏈烯媒，其中芳基優(yōu)選為(:6-cio-芳基，鏈烯基優(yōu)選為
C2-(:fi-鏈烯甚C8-C30,優(yōu)選C8-C16-芳難炔基，其屮芳雀優(yōu)選為C8-C10-芳基，炔難優(yōu)選為 C2-C6炔基；苯基取代的苯基；CIW)OH:,-Co-烷基；CH(C,;烷基)0OHVCH-說碟 Ciy)C00-C，"C^烷基；CH(C,-Ca-烷基)0C00"C,-Gr烷基或?yàn)長(zhǎng)UCON(C,"C^烷基),或?yàn)镃H(C，-U 烷基)C0N(C卜C6-烷基),；或?yàn)?-苯并[c]呋喃翻亞基；或?yàn)?5-甲基-2-載代-l， 3-二氣六環(huán)-4-基)甲基，而且CH(A)S貼，其中A和B定義如上或?yàn)閬嗸辜谆?；或?yàn)榧柞０坊驗(yàn)镃1^C30. 優(yōu)選C1"(:12，更優(yōu)選Cl-C6-N-烷基-和N， N' -二烷基甲酰胺基；或?yàn)镃2-C30，優(yōu)選C2-C12, 更優(yōu)選C2-C6-N-鏈烯基和N, N' "二鏈烯基甲酰胺基:或?yàn)镃2-C30，優(yōu)選C2-C12，更優(yōu)選C2-C6-N 炔基和N， N' -二炔基甲酰胺基或?yàn)镃4"C30，優(yōu)選C4-C16-N-環(huán)烷基烷基-和N， N-二環(huán)烷基 烷基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為C1^C6H^基或?yàn)镃5~C30,優(yōu) 選C6"Clti-N-環(huán)烷基鏈錄基-和N,N' -二環(huán)烷基鏈錄基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-CI0-環(huán) 烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2"C6-鏈烯基；或?yàn)镃5《30，優(yōu)選C5-C16-N-環(huán)烷基炔基-和N， N-二環(huán)烷 基炔基甲鵬基，其中環(huán)烷基雌為C3~C10環(huán)絲，炔基優(yōu)選為C2"C6H^基或?yàn)镃7C30， 優(yōu)選C7《16-N-芳烷基-和N, N'-:芳烷基甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選-為C6-CI0-芳基，烷基優(yōu) 選為Cl"C6-烷基或?yàn)镃8-C30，優(yōu)選C8"C16"N-芳基鏈煤3S-和N， N' -二芳基鏈煤基甲酰胺基， 其中芳基優(yōu)選為C6"C10-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2"C6-鏈烯基；或?yàn)镃8"C30，優(yōu)選C8-CI6-N-芳 基炔基-和N, N' -二芳基炔基甲班胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔 基或?yàn)镃2"C30,雌C2"C12,更雌C2"C7-NH^氣羰基-和N,N'-雙(烷氧羰基)甲酰胺基； 或?yàn)镃3"(;30,優(yōu)選C3《12，更優(yōu)選C3-C8-N-鏈錄氣欲基-和N， N'-雙(鏈烯諷羰基)甲酜胺基 或?yàn)镃3-(:30，優(yōu)選C3-C12，更優(yōu)選C3"C8-Hfc瓶羰基和N，N'-雙(炔氧羰基)甲酰胺基或?yàn)?C8-C30,優(yōu)選C8"C17-N-芳烷氧羰基-和N，N'-雙(芳烷氧羰基)甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為 C6-C10-芳基，烷諷基優(yōu)選為CI-C6-烷私基或?yàn)镃9"C30，優(yōu)選C9"C17-N-芳基鏈灘基慨羰基 和N, N'-雙(芳基鏈烯敢羰基)甲敲胺基，其中芳基優(yōu)選為C6《10-芳基，鏈烯敢基優(yōu)選為 C2吒'6-鏈烯氧基或?yàn)镃9-C30，優(yōu)選C9"C17-N-芳基炔基氡羰基-和N， N'-雙(芳基炔堪氣羰 基)甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6"C10"芳基，炔諷基優(yōu)選為C2^6-炔瓶基或?yàn)?:l C30.優(yōu) 選C1-C12，更優(yōu)選Cl-C6-N-烷?；?和N,N'-二烷?；柞０坊?yàn)镃3"C30，優(yōu)選(:3(:12, 更優(yōu)選C3~C6-N-烯?；?和N，N-二怖酜基甲酰胺基:或?yàn)镃3-C30，優(yōu)選C3~€12，更優(yōu)選C3 (:6-N-炔?；?和N, N' -二炔?；子坊?yàn)镃7-C30,優(yōu)選C7"C16-N-芳基烷?；?和N, N' 二芳基烷?；柞０坊?，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基,烷?；鶅?yōu)選為Cl"C6-烷基:或?yàn)镃9-C30, C9"tl6-N-芳基烯?；?和N, N-二芳基錄?；捉匕坊渲蟹蓟鶅?yōu)選為C6-C10-芳基， 烯班基優(yōu)選為C3《6"錄酰基或?yàn)镃9-C30, ^ C9"C16"N-芳基炔?；蚇， N-二芳基炔酰基
甲fit胺基，其中芳基優(yōu)選為(:"n()-芳基，炔Sfe基優(yōu)選為c3ai-炔Bt基或?yàn)閚二^-m-味
唑-2巷，1， 4.5， K-四筑咪啶-2-鑒，4,5， 6, 7四效-川-11, :i!二說雜卓-2-基: X可以足妖，硫，或樸.甲基成存X-R，基團(tuán)足H, Yi^ft成者Y-R，基團(tuán)處H:
施方案2中的某些化合物可以不同的立體化學(xué)構(gòu)型存在和/或具有不止一種品型結(jié)構(gòu),尤其是具 有一個(gè)或多個(gè)手性碳原子的化合物.本發(fā)明包含所有這些具體實(shí)施方案，如非對(duì)映異構(gòu)體，映 異構(gòu)體，多品型等，任意形式或希望的混合物或分離形式，
如t使用的個(gè)中術(shù)語(yǔ)具有下述定義，且優(yōu)選實(shí)施方案如下
在嗎啡喃骨架的碳原子7和8之間的點(diǎn)線代表這些碳原子可以為不飽和的(C7和C8之間 為雙鍵)或飽和的(C7和C8之間為單鍵)，
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)烷基，鏈烯基和炔基包括支鏈和直鏈的烷基，錄基和塊基，也包括一， 二和三羥基取代的支鏈和直鏈的烷基，烯基和炔基，這些基團(tuán)可以被或?yàn)槿缦碌娜〈〈唬?二和—:次羥基，鹵素，硝基，慨基，慨琉基，三慨甲基，C,^C,烷基，CrC，-烷載基，C0Ji, C0NH，， Cd(C「C烷基)，C0NH(C，-C，烷基)，CON(CrC，烷基),，C0(C,^烷基)或?yàn)闅饣?Cr^單烷基) 貧基，(CK:,:烷基)氨基，CrCa環(huán)烷基)貧基，(Crd烷雜基)氨基，SH， S貼，S(MC,《,烷基)， SWCrC:,烷基)，S0(CrC,烷基)，C,-(^烷琉基或C,A烷艦基.其它合適的取代基是環(huán)基團(tuán)， 包括可以為飽和或不飽和或芳香的碳環(huán)和雜環(huán)，優(yōu)選的實(shí)例包含3~8個(gè)或?yàn)镃, N， 0和S的環(huán) 原子.術(shù)港芳基定義為包含優(yōu)選5~14個(gè)環(huán)原子的芳環(huán)，術(shù)語(yǔ)芳基還包含碳環(huán)芳基以及包含優(yōu)選 廣3個(gè)或?yàn)镹， O和S雜原子的雜環(huán)芳基，如t定義的芳基還可以為稠合環(huán)體系如'荼基或蒽基或 相應(yīng)的包含r:i個(gè)或?yàn)镹, O和S的雜原子的雜環(huán)基.上述所列的烷基，鏈烯基，炔基，芳基的 種類對(duì)j 本屮請(qǐng)中的所有取代基都是適用的。
本發(fā)明的化合物也包含式(la)化合物藥用和藥理學(xué)用可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明合適的鹽可 以足無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鹽，本發(fā)明中合適的無(wú)機(jī)鹽實(shí)例是鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氨 酸鹽，琉酸鹽， 磷酸鹽和四瓶通酸鹽，可能的有機(jī)鹽是例如乙酸鹽，酒石酸鹽，乳酸鹽，苯甲酸鹽，硬脂酸鹽， 帕姆酸鹽(P"啦auO，甲碘酸鹽，水楊酸鹽，富馬酸鹽，馬來(lái)酸鹽，琥珀酸鹽，天冬氨酸鹽，檸 棣酸鹽，爭(zhēng)酸鹽，三氟乙酸鹽和乳洧酸鹽。
酸加成鹽優(yōu)選作為常規(guī)的藥學(xué)可接受的加成鹽，特別優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽，ft溴酸鹽，敏碘 酸鹽，叫氰硼酸鹽和三慨乙酸鹽.X和Y優(yōu)選氣，優(yōu)選的R,是如上所述的烷基，尤其是甲基或 乙基，優(yōu)選屮基；或?yàn)榛蛘呤黔h(huán)烷基烷基，優(yōu)選環(huán)丙基甲基，Ri優(yōu)選不為fi或者且也不是與X 形成ffi單元的基團(tuán)，其它R!的定義如權(quán)利耍求1中所定義的，相反地，尤其優(yōu)選如上所述的烷
堪，特別優(yōu)選屮基，乙基和內(nèi)S，其中如潘:嬰取代時(shí)，如用苯基取代產(chǎn)生3-苯堪丙基(即，使 其產(chǎn)生去異，對(duì)于R:來(lái)說，也優(yōu)選芳烷廟，特別是3苯基丙基h R，和R，尤其優(yōu)選同時(shí)為烷難， 尤其是I"1時(shí)為甲基或屮基(R,)和乙堪(R:)。 K，和lUl:-它優(yōu)選的組合是環(huán)烷基烷基，尤幾足K,為 環(huán)丙基屮基，R,為芳烷基，優(yōu)選苯基丙基，R，和R,在每種情形中都優(yōu)選為&和烷基，其中尤其 優(yōu)選甲基作為烷基，此外R4優(yōu)選為C(N-Boc) (NH-Boch優(yōu)選Rs和!U或?yàn)槠渲幸粋€(gè)是敏另一個(gè) 是非fi基團(tuán)，其中這些非IBL基團(tuán)優(yōu)選未鹵化，Rb和R^優(yōu)選各自獨(dú)立地H， (^C00C(C!i3)，， CHdC00H， CH咖C00C(Oy, CH(CHj)C00H， CH(CC00C(CHJ" CH(OWPh)C00H, C(N-Boc) (NH-Boc)和 C(NH)NH，，其中IU優(yōu)選為敏，R,為上述提到的個(gè)基團(tuán)或者為H,還優(yōu)選Rs和R^均為fi,
本發(fā)明的雌化合物還是堿加成鹽，包含金厲鹽，如鋰鹽，鈉鹽，鉀鹽，鈹鹽，鎂鹽，鈣 鹽，鋰鹽，f!鹽和鋅鹽或?yàn)殇@鹽，如C1~C30單烷基銨鹽，C1-C30 二烷基銨鹽，C1~C30三烷 基銨鹽，C1-C30四烷基銨鹽；或?yàn)镃2-C30單 ￡^基銨鹽，C2-C30 二鏈烯基銨鹽，C2~C30 鏈烯基銨鹽，C2-C30四鏈錄基銨鹽；或?yàn)镃2《30單炔基銨鹽，C2"C30二炔基銨鹽，C2~C30 —: 炔基銨鹽，C2-C30四炔基銨鹽；或?yàn)镃4"C30單(環(huán)烷基烷基銨)鹽，C4-C30 二 (環(huán)烷基烷基銨) 鹽，C4-C30三(環(huán)烷基烷基銨)鹽，C4~C30四(環(huán)烷基烷基銨)鹽，其中環(huán)烷基為C3"C10-環(huán)烷基， 烷基為Cl《27-烷基或?yàn)镃6~C30單(環(huán)烷基鏈烯基銨)鹽，C6~C30 二(環(huán)烷基鏈怖基銨)鹽， C6^30 :(環(huán)烷基鏈錄基銨)鹽，C6-C30四(環(huán)烷基fi^基銨)鹽，其中環(huán)烷基為C3"C10-環(huán)烷基， 鏈烯基為C2"C27-鏈烯基；或?yàn)镃6-C30單(環(huán)烷基炔基銨)鹽，C6~C30 二(環(huán)烷基炔基銨)鹽， C6"C30 :(環(huán)烷基炔基銨)鹽，C6"C30四(環(huán)烷基炔基銨)鹽，其中環(huán)烷基為C3~C10-環(huán)烷基，炔 基為C2-C27-炔基；或?yàn)镃7"C30單(芳烷基銜鹽，C7~C30 二(芳烷基銨)鹽，C7"C30三(芳烷基 銨)鹽，C7-C30四(芳烷基銨)鹽，其中芳基為C8"C10-芳基，烷基為Cl-C24-烷基；或?yàn)镃8"C30 單(芳基鏈稀基銨)鹽,C8~C30 二 (芳基鏈烯基銨)鹽，C8"C30三(芳基鏈怖基銨)鹽,C8-C30四(芳 基鏈烯基銨)鹽，其中芳基為C6"C10-芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基；或?yàn)镃8《30單(芳基炔 基銨)鹽，C8-C30 ::(芳基炔基銜鹽，C8-C30三(芳基炔基銨)鹽，C8《30四(芳基炔基銜鹽， 其中芳基為C6-ClO-芳基，炔基為C2-C24-炔基，i:面列出的銨鹽與衍生自雜環(huán)堿的鹽(尤其是 氣雜環(huán)的械)的組合。這些包括含有衍生自下述環(huán)雜環(huán)化合物鹽吡唂，吡咯琳，味哞，味啤 琳，吡呻，吡啤琳，嚼畔，唾唑琳，異噁唑，異嗯唑啉，噻味，噻唑琳，異噻啤，異噻唑啉， 瞎二唑，瞎'.唑啉，吡略烷，咪咪烷，吡唑烷，啄唑烷，異嗯唑烷，噻唑烷，異瞜哞烷， 瞎二唑烷，環(huán)丁諷，咪唑烷，吡蛇，噠嚷，吡嗪， 啶，哌咦，呢接，嗎琳，四晚，三畔，三 唑烷，四唑烷，氣雜，高味嗪和氰雜環(huán)丁烷，
實(shí)施方案1優(yōu)選實(shí)施方案中的項(xiàng)目1.)~10.)也適于實(shí)施方案2,因此引入此處作為參考,
實(shí)施方案2化合物的特別優(yōu)選實(shí)例是堿加成鹽和下述下述具體實(shí)例
2-1 (4,5 "-壞H羥基，M 0 _甲妖基-17-甲堪嗎啡喃-fi a -基)鈦基'j乙酸二鹽酸鹽
2 I ", 5 '-壞貨-:i-羥站-14 P -甲械勝-17-甲基嗎啡喃-fi P -堪)貧基]乙酸二鹽酸鹽(化合物70
及MI多品型)
(2S)-2-.(4,5ci-環(huán)ft-3-羥接MP屮颯基-17-甲基嗎啡喃-6a-基)貧基]丙接二鹽醴鹽 (2S)-2-; (4， 5a -環(huán)瓶-3-羥基14 P甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6P-基)ft基]丙酸二鹽酸鹽 (2S)-2- (4,5a -環(huán)氧-3-徑基M e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]-3-苯丙酸二鹽酸鹽 (2S)-2-. (4,5a -環(huán)氧-3-釋基-14 P -甲諷基-17-甲基嗎啡喃-6P-基)氨基]-3-苯丙酸二鹽酸鹽 4-[(4， 5n-環(huán)諷-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙酸二
4-[ (4， 5 u -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)貧基]-3-(4-羥基苯基)丙酸二
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物代表了 6-氨基嗎啡喃類的有效的阿片受體配體，并具有很離的 下述潛在治療應(yīng)用用作鎮(zhèn)痛藥，用作具有免疫坩強(qiáng)或免疫抑制作用的免疫調(diào)節(jié)劑，用作腫癯 治療劑，炎癥抑制劑，抗風(fēng)濕藥物，利尿藥，食欲抑制劑，止瀉劑，麻醉藥或神經(jīng)保護(hù)活性物 質(zhì)，
因此在權(quán)利要求中提交的化合物潛在地用于治療疼痛，功能性腸道疾病，如腹痛，腸梗阻 (ileus)成頑固性便秘或?yàn)橛糜谥委煵溉閯?dòng)物，尤其是人類或?yàn)橛糜谥委烺aynaud' s疾病 或?yàn)橛糜谥委熡裳苁湛s引起的疾病用于治療痛經(jīng)，心絞痛，心肌梗死，肺氣腫，支氣管痙 攣，慢性支氣管炎，風(fēng)濕性疾病，腎臟疾病，與風(fēng)濕疾病有關(guān)的腎病用于治療腫癯，黑色衆(zhòng) 細(xì)胞瘤，Addison' s病，肝硬化，小腸和大腸的慢性炎癥(如應(yīng)激性腸道綜合征-腸堪易激，浪 瘍性節(jié)腸炎，Crohn' s病)，成癮物質(zhì)如阿片，可卡因，乙醉的去痛，或用于治療糖神疾病如 焦慮或粕神分裂癥.
本發(fā)明中的化合物適于在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療急性和慢性疼痛，在運(yùn)動(dòng) 系統(tǒng)如,l:頸部，背部， 部，膝蓋，府部或臉面部的疼痛，用于治療復(fù)雜的局部疼痛綜合征. 幻覺性疼痛，面部神經(jīng)痛，風(fēng)堀抓柳,i;疼痛，燒傷引起的疼痛，窓外傷害引起的疼痛，慢性 炎癥引起的疼痛，內(nèi)臟痛，頭痛如緊張性頭痛，與頸部有關(guān)的頭痛或偏頭痛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損 傷后的疼痛如截癱或丘腦損傷疼痛，神經(jīng)痛如帶狀皰疹性神經(jīng)痛，后帶狀皰接性神經(jīng)痛，缺血 性疼痛如心絞痛或周栓塞性動(dòng)脈疾禍.術(shù)后疼痛，神經(jīng)性疼痛如糖尿病性神經(jīng)痛，病毒感染后 疼痛或神經(jīng)損傷后疼痛，
藥學(xué)可接受的載體物質(zhì)，該藥物組合物適于治療說明書中所述的疾病，
根躬本發(fā)明的應(yīng)用包括作為鎮(zhèn)痛藥，免疫調(diào)節(jié)劑，抗癌藥，抗增生劑，抗炎藥.抗風(fēng)站藥， 利尿劑，汰欲抑制劑，止海劑，麻醉藥，神經(jīng)保護(hù)活性物質(zhì)的應(yīng)州以及作為預(yù)防和治療腸梗陽(yáng)
(ileus)的活性物質(zhì)的應(yīng)用，
藥物的制備優(yōu)選應(yīng)用于治療疼痛，功能性腸道疾病，Raynaud' s.病用于治療血管收縮 引起的疾?。恍慕g痛，心肌梗死，肺氣腫，支氣管痙攣，慢性阻塞性支氣管炎，風(fēng)濕性疾病(包 括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)病，骨關(guān)節(jié)炎，椎關(guān)節(jié)強(qiáng)直癥，腰痛，紅斑狼痛，椎關(guān)節(jié)炎)，腎病，與 風(fēng)濕疾病有關(guān)的腎炎；用于治療腫痛，痛癥，黑色素細(xì)胞痛，Addison' s病，肝硬化，小腸和 大腸的慢性炎癥(如應(yīng)激性腸道綜合征-腸道易激，浪瘍性節(jié)腸炎，Crohn' s病)；用于治療藥
物的排斥作用。
重大的意義在于它們能夠作為外周有效的治療劑使用，例如可用于治療疼痛，風(fēng)濕治療，在晡
中樞神經(jīng)咸統(tǒng)的有限方式伴隨有大大減少與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的副反應(yīng)，如惡心，嘔吐，嗜睡， 眩暈，精神錯(cuò)亂，呼吸抑制和焦慮的發(fā)生.
此外，令人吃驚地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有十分長(zhǎng)的鎮(zhèn)痛作用時(shí)間，這使得藥物的劑l更 低，給藥頻率更低，這導(dǎo)致展藥時(shí)就能使副反應(yīng)和毒性更低，且患者的耐受性更好，
當(dāng)化合物存在不止一種的不同的品型時(shí)，稱作多晶型，多晶現(xiàn)象經(jīng)常是用于合成化合物的 特別加工過程的結(jié)果。在藥物應(yīng)用領(lǐng)域，多晶態(tài)(多品型)可對(duì)化合物的物理(如溶解性)，化 學(xué)(如穩(wěn)定性)和生物(如生物相容性)性質(zhì)產(chǎn)生很大影響。
化介物70以不同的晶型獲得。當(dāng)如實(shí)施例49a所述合成時(shí)，化合物70由9戰(zhàn)的乙醉中結(jié) 晶以離的結(jié)品改性獲得單水合物乙醉鹽(品型A)，通過粉末X-射線衍射(

圖1，上部曲線)小 出.該X射線粉未衍射與實(shí)施例49a的化合物70的單品X-射線衍射的CIF圉(圖2)的理論 圖案(閣l， F部曲線)相一致。
令人吃驚地是，化合物70當(dāng)按照實(shí)施例4恥所述的替代路線合成時(shí)，獲得同樣的改性(品 型A),其通過粉未X-射線衍射(圖3〉示出，
在實(shí)施例50a中，研究化合物70 (品型A)的熱行為.化合物70 (品型A〉的熱重lt分析 法表明在約1251C以上重量損失(圖4，上部曲線)，差示掃描量熱法表明在約1651C發(fā)生相變 (圖4, F部曲線)，在I651C以上，化合物70存在品型的改變(品型B)，其通過粉末X-射線 衍射(圖5)示出.令人吃驚地，品型B可通過用9戰(zhàn)乙醉處理然后蒸發(fā)轉(zhuǎn)化成晶型A (實(shí)施例 50b,圖6).實(shí)施例50c-50j農(nóng)明化合物7(1 (品型A)用不問溶劑處種對(duì)品型的影響化合物7()分別 用水(實(shí)施例5()c),甲附(實(shí)施例50d),正丙醉(實(shí)施例fiU")，異閃醉(實(shí)施例50f')處理， 然后然發(fā)，用水處理產(chǎn)生無(wú)定形('(圖7〉，品型C經(jīng)'H N服顯示不再含有乙醉，品型A用甲(W 處理得到化合物70無(wú)定形l)(圖H〉，相反，用正丙醉(削9)和異丙醉(圖10)處理產(chǎn)生化合 物70的品型A,令人吃驚地，無(wú)定形C (得自水處理)的處理再次獲得化合物70的品型A (實(shí) 施例50g，圖Il),同樣的結(jié)果也由無(wú)定形D (得自甲醉處埋，實(shí)施例50h，圖12)獲得，如實(shí) 施例50e描述獲得的化合物70的粉末X-射線衍射閣案的其它峰衍生自輕傲的結(jié)品不均勻性。 令人吃驚地，其它峰用96%乙醉處理不均勻材料并蒸發(fā)后消失(實(shí)施例50i，圖13)。如實(shí)施例
50j，圖14),
實(shí)施方案2的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，如描述在W003/51888和上 述實(shí)施方案1的內(nèi)容.
具有氨基酸叔丁酯的6-翻化合物(實(shí)施方案1)用于合成叔丁酯(實(shí)施方案2的前體)的 還原貧化的改進(jìn)，如權(quán)利要求31所述，此處描述為
疊氮化物(式Ul))與磚化合物(式(III))在溶劑如THF, 二乙瞎，二嚼烷， 一-甲軾
基乙烷和DMF中形成式(IV)的磷亞胺(Staudinger反應(yīng))，
<formula>formula see original document page 110</formula> 亞胺(式(IV))與6-兩化合物(式(V))反應(yīng)(A'幼-Wittig反應(yīng))形成亞胺(式(VO)。
<formula>formula see original document page 110</formula>(V) 式(V1)的亞胺與公開在W003/51888和上述實(shí)施方案1中的敏化物反應(yīng)形成翻(式(VLI ))， 其相當(dāng)于式(Ia)的貧基酸酯. 2-[ (4, 5 u -環(huán)氧-3-P -甲氧基-17-屮基嗎啡喃-6 a -基)氨基]乙酸二鹽酸鹽(化合物 69)<formula>formula see original document page 111</formula>
化合物69
9諷產(chǎn)率;'H-隨R(DaO): 6. 91 (d, J=8.2, 1 ar.H)， 6.82 (d， J=8. 2， lar.H), 5.06(d， J=3. 0, H-C(5)), 3.92(m, NHCH》，3.36(s， MeO)， 2.95(s， MeN).
實(shí)施例49a:
2-[(4,5 -環(huán)氧-3-羥基-m e-甲^基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]乙酸二鹽酸鹽水合乙醇合
物(化合物70 X,t:tOH，品型A)<formula>formula see original document page 111</formula>
化合物70
81%產(chǎn)率;'H-NMR(DMSO-cU: 6.84(d, J=8.2, lar.H)， 6.70(d， J=8.2, lar.H), 4.98(d: J-7.2, H C(5)), 4.05(,1, .| 17.0. MH〔'II ), 3.Wi(d, .| 17.0, NHCH，)， 3M4(q， .1=7. (，，(:H、OW)H)， 3.27(s, Me())， 2.H5(s, M(，N)， l.l)H(i， .j 7.0， (:H.i(:H'OH)。粉末X-衍射閣在閣1中示出..單品 通過緩慢蒸發(fā)化合物70在ti戰(zhàn)乙附中的辨液獲W.. ()M.印圖在閣2中示出.
實(shí)施例49b:
可選合成2-[(4， 5 a -環(huán)瓶-3-羥基-14 P -甲諷基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)fi基]乙酸二鹽 酸鹽水合乙醉合物(化合物70 XH》XEtOH,晶型A〉
化合物70
將1咖noJ的14-0~甲基氣嗎啡翻鹽酸鹽，2dido1的牛磺酸和4 mL的無(wú)水甲醉的混合物在 惰性條件下室溫推拌。加入l mmo的慨基硼貧鈉后，將混合物在室溫推拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后， 過濾混合物，并蒸發(fā)濾液，殘余物山甲醉，乙醉和丙醉的各種混合物中沉淀，粗產(chǎn)物通過制備 HPLC分離并純化(反相色譜法YMC Gol 0DS AQ 20"m: 0. Hl甲酸/甲醉).所得水溶液蒸發(fā)干 燥，殘余物用1 M HCI處理并再次蒸發(fā)千燥.該工序重復(fù)三次，條終的殘余物溶解在乙醉中并 用叔丁基甲基醚沉淀產(chǎn)物，
'H-NMR(DMS(hdn): 6.79(d, J=8.0, 1 ar.H)， 6.70(d, J=8.0， 1 ar.H)， 4.90(d,.卜7.2, H畫C(5)), 4.09(d, J-17.0, NHOU， 3,恥(d， J=17.2, NHOt), 3,44(q， J=7.0'CH ClW)iO, 3.25(s， Me()), 2.H"s， MeN)， L05(t， J:-7.0,CH，OW)H).粉末X-衍射圖在圖3中示出。
實(shí)施例50a:
將化介物70品型A (抑呢的實(shí)施例49 材料)1小時(shí)內(nèi)加熱到1701C獲得化合物70品型B, 粉水X-衍射圖在圖5中示出.
實(shí)施例50b:
將化介物70品型B (25 mg的實(shí)施例50a材料)在室溫用2dL, 9戰(zhàn)乙醉處理并蒸發(fā)獲得化 合物70品型A.粉末X-衍射圖在圖6中示出，
實(shí)施例5()C:
將化合物7()品型A (50 mg的實(shí)施例49a材料)在室溫用水處理并蒸發(fā)獲得化合物70品型C。
'H-NMR(DMS0-cU:6. 79(d, J=8. 0， lar.H)， 6.70(d, J=8. 0, lar.H), 4.90(d, J=7. 0' H-C(5)), 4.06(d， J=17.0， N線),3.89(d， J=17.0， NHCH2)， 3.25(s, Me())' 2.84(s， MeN)。粉末X-衍射圖在圖7中示出。
實(shí)施例50d:
將化合物70晶型A (80 mg的實(shí)施例49a材料)在室溫用甲醇處理并蒸發(fā)獲得化合物70晶 型D。粉末X-衍射圖在圖8中示出。
實(shí)施例5()e:
將化合物70晶型A (80 mg的實(shí)施例49a材料)在室溫用正丙醇處理并蒸發(fā)獲得化合物70 晶型A。粉末X-衍射圖在圖9中示出。
實(shí)施例50f:
將化合物70晶型A (80 mg的實(shí)施例49a材料)在室溫用異丙醇處理并蒸千獲得化合物70 晶型A。粉末X-衍射圖在圖IO中示出。
實(shí)施例50g:
將化合物70晶型C (25 mg的實(shí)施例50c材料)在室溫用乙醇處理并蒸發(fā)獲得化合物70品 型A。粉木X-衍射圖在圖U中示出。
實(shí)施例50h:
將化合物70品型C (25 mg的實(shí)施例50d材料)在室溫用乙醇處理并蒸發(fā)獲得化合物70品 型A。粉.木X-衍射圖在圖12中示出。
實(shí)施例50i:
將化合物70晶型C (25 mg的實(shí)施例50e材料)在室溫用乙醇處理并蒸發(fā)獲得化合物70晶 型A。粉術(shù)X-衍射圖在圖13中示出。
將化合物7()品型A (25卿的實(shí)施例50e材料)在室溫用乙醉處理并燕發(fā)獲得化合物70品 型A.粉末X-衍射圖在閣M中示出。
實(shí)施例51:
(2S)-2-' (4， 5d -環(huán)諷-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6d -基)氨基]丙簾二鹽酸鹽(化合 物71)
H CH3
化合物71
46%產(chǎn)率:'H-NMR(DMS0"4): 6.80(d， J=8.1, 1 ar,H), 6.64(d, J=8.1， 1 ar.H), 4.97(d,
J=8.1， H"C(5))， 3.31(s, MeO), 2.87(s， MeN), 1,52(d， J-7.0, NHCHMe).
實(shí)施例52:
(2S) -2- i (4,5 a環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氣基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)貧基]丙酸二鹽酸鹽(化合 物72)
H 6Hs
化合物72<formula>formula see original document page 114</formula>
5戰(zhàn)產(chǎn)率'H-N朋(W)): 6.恥(d， J-8.2, lar.H)， 6.85(d, J=8.2， lar.H)， 4,88(d, J=7.2, H~C(5)〉， 3.33(s, MeO), 2.93(s, MeN)， 1.56(d, J=7.2，朋CHMe).
<formula>formula see original document page 114</formula>
實(shí)施例5:"
(2S)-2-1 (4，5"-環(huán)氧-3-羥基-MP-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a-基)氨基]-3-苯內(nèi)酸二鹽酸鹽 (化合物73)<formula>formula see original document page 115</formula>化合物73
79%產(chǎn)率；'H-NMR(D20): 7. 44-7. 37 (m， 5ar.H)， 6.90(d, J=8. 4， lar.H)， 6.81(d， J=8. 4' lar.H)， 4.93(dd, 3J=7.2, 4J=1.2, H-C(5)), 4.28(t, J=7.0' NHCH)， 3.29(s， MeO), 2.93(s， MeN).
實(shí)施例54:
(2S)-2-(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e _甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-苯丙酸二鹽酸鹽 (化合物74)<formula>formula see original document page 115</formula> 化合物74
5賴產(chǎn)率'H-NMK(W)〉7.2"s, 5ar.H)， fi.H3(d， J=8.1, lar.H)， 6.7H(d， 1, I,ir.H)， 4.80(d， .1=7.5， H~C(5))， 4.37(t, J=6.9, NHCH), 3.21(s, MeO)， 2.86(s， M('N).
^鵬55:
(2S)-4-[ (4,5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲諷基-17-甲基嗎啡喃"6 a -基)氨基]-3-(4-羥基苯基)丙 酸二鹽酸鹽(化合物75)<formula>formula see original document page 116</formula>99%產(chǎn)率'H-鵬(W)): 7.25(d， J=8.4， lar.H), 6.恥(d, J=8.4， lar.H)， 6.87(d， J=8.5， lar.H)， 6.78(d， J=8.5， lar.H), 4.87(d， J=2.4, H~C(5))， 4.21(t， J=6.8， NHCH), 3.25(s, MeO)， 2.91(s, MeN).
56:
(2S)-4-[ (4,5 a -環(huán)氣-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-(4-羥基苯基〉丙 酸二鹽酸鹽(化合物76)
I i
H CH2
化合物75
<formula>formula see original document page 117</formula>化合物76
55%產(chǎn)率;'固R(D必:7.18(d， J=8.4， lar.H), 6.92(d， J-8.4' lar.H)， 6.85(d, J-8.4, lar.H)， 6.75(d， >8.4， lar.H)， 4.87(d， J-7.8' H~C(5))， 4.36(dd, J=5.4， J=5.8, NHCH)， 3.28(s, Me0), 2.90(s, MeN).
實(shí)施例57a:
2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 g -甲氧基_17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]乙酸叔丁酯(化合物77) 和2-[(4，5a-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6P-基)氨基]乙酸叔丁酯(化合物 78)
化合物77: 6 a 化合物78:<formula>formula see original document page 117</formula>
反應(yīng)在室溫氬氣下進(jìn)行。將4. 40 g三苯基膦溶解在25 tnL無(wú)水THF中并用2. 3 mL的疊氮 乙酸叔丁酯在5 mL的THF溶液緩慢處理，其中通入氮?dú)?。將混合物攪?小時(shí)，然后用 3.01gl4-O"甲基氧嗎啡酮氨溴酸鹽和1.5 mL三乙胺處理。23小時(shí)后，餾除溶劑，殘余物溶解 在30 mL無(wú)水甲醇中并用0. 50 g的NaCNBH3處理。將混合物攪拌24小時(shí)(反應(yīng)結(jié)束通過TLC
監(jiān)控)，然后用5 水處現(xiàn)并然發(fā)..殘氽物用加(l ml.水和5 mL濃NH,0H溶液處理并用二拔甲 烷萃取'lXl()()ml.， 3X50ml丄泡合有機(jī)相用鹽水洗潘國(guó)ml,),給1^0,干燥并然發(fā)獲粉7.朋 g橙色油狀物.用25mL二乙瞎回流獲^白色沉淀(三苯基膦ft化物)，過濾混合物，并戰(zhàn)發(fā)扭二 液.殘余物(4.42 g橙色油狀物)通過離效液相分離色譜法(硅膠二叛甲烷/甲醉/濃NH,0H 溶液)分離和純化，
化合物78: 1.09g, (33*); 'HNMR(CDC，)與公開數(shù)據(jù)—-致(W003/51888)。
實(shí)灘例57b:
2-[(4,5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]乙酸叔丁豳(化合物77) 和2-[(4，5a-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6P-基)氨基]乙酸叔丁酯(化合物 78)
反應(yīng)在fi氣下進(jìn)行，將4.40 g三苯基鵬聚合物約束物(約3鵬ol/g)用100 mL無(wú)水TH卜' 處理，并允許膨脹16小時(shí)。將4.2 mL的疊氰乙酸叔丁酯溶解在20 mL的無(wú)水THF中，并緩慢 加入到加熱到301C，并通入私氣的混合物中.混合物 拌4.5小時(shí)，過濾樹脂并用無(wú)水THF(20 mL)洗滌.將樹脂轉(zhuǎn)移到3頸畫底燒瓶中，用100 mL無(wú)水THF, 1.50 g的14-0~乙氧基嗎啡翻 氨基乙酸叔丁酯鹽酸鹽和0.60!1的三乙胺處理?；亓骰旌衔锛s2小時(shí)，并在室溫儲(chǔ)存過夜，濾 除樹脂，用50mL無(wú)水甲醉洗滌，并蒸發(fā)濾液，將殘余物溶解在35虬無(wú)水甲醉中并用0.35(; 的N'aCNBH3處理.將混合物室溫投拌22小時(shí)(反應(yīng)結(jié)束通過TLC監(jiān)控)，然后用5mL水處理并 蒸發(fā)，殘余物用150mL水處理并用二拔屮烷萃取(1X100 mL， 3X50 raL)?；旌嫌袡C(jī)相用鹽水 洗滌(200 mL〉， Na^a干燥并蒸發(fā)獲得1.35 g橙色油狀物，其通過離效液相分離色譜法(硅 膠二W甲烷/甲醉/濃NH40H溶液)分離和純化，
化含物78: 061g (37X): 'H-NMR(CDC1，)與公開數(shù)據(jù)一致(W003/51888),
實(shí)施方案3
式(V11I)化合物，
其中取代基具下述定義
R,為塞:n'(:30.優(yōu)選(:i ci2,更優(yōu)選ci普烷基:C2"C30,優(yōu)選t;2 (:i2,更優(yōu)選c2(:fi
鏈烯基G2 優(yōu)選C2C12，必優(yōu)選C2-(:6-炔基;C1"C30，優(yōu)選C1C12,史優(yōu)選Cl-C6-單 羥基烷基(:2 C30,優(yōu)選C2-C12，邁優(yōu)選C2-C6-二羥基烷基,C3"C30,優(yōu)選C3-C12，更優(yōu)選 C3"C6-三羥基烷基；C4-C30,優(yōu)選C4-C16-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，烷 基優(yōu)選為Cl-C6-烷基C5-C30,優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3"C10-環(huán)烷 基,鏈錄基雌為C2-C6-鏈錄基:C5~C30,優(yōu)選C5^C16-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10 環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基C7-C30,優(yōu)選C7"C16"芳垸基，其中芳基優(yōu)選為C6"C10-芳 基，烷紫優(yōu)選為Cl"C6-烷基C8 C30,優(yōu)選C8《16"芳基鏈稀基，其中芳基優(yōu)選為C6"C10-芳 基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6,烯基C8~C30,雌08~€16~芳基炔基，其中芳靴選為C6《10-芳基，炔基優(yōu)選為C2"C6-炔基
與R,相連的氰原子還可以被兩個(gè)取代基R,季銨化，其中取代基R，可以相同或不同，并如 前述所定義，另外季銨化也可以是被羥基， (氣 化物)及烷諷基取代而形成
Rr隨X的不同為fi; CI-C30,優(yōu)選C1"C12,更優(yōu)選C1-C6烷基C1"C30,優(yōu)選C1-C12， 更優(yōu)選Cl-C6-單羥基烷基C2-C30,優(yōu)選C2-C12，更優(yōu)選C2-C6-二羥基烷基；C3"C30,優(yōu)選 C3-C12，更優(yōu)選C3"C6-三羥基烷基C2-C30, ftjfiC2"C12'更優(yōu)選C2"C6-鏈怖基C2~C30, 優(yōu)選C2《12，更優(yōu)選C2"C6炔基；C4-C30，優(yōu)選C4-C16-環(huán)^iS烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3~C10 環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為Cl《6-^基;C5~C30，優(yōu)選C5~C16環(huán)烷基鏈錄基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10 環(huán)烷基，鏈烯基雌為C2-C6鏈錄基C5-C30,優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為 C3-C0環(huán)烷基,炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基:C7-C30,優(yōu)選C7-C16芳烷基,其中芳基優(yōu)選為C6~C1(1 芳基，烷基優(yōu)選為Cl-C6"^基；C8-C30",優(yōu)選C8《16-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C8-C10 芳基，鏈怖基優(yōu)選為C2"C6-鏈稀基；C8-C30,優(yōu)選C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10 芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C2-C30,優(yōu)選C2《12,更優(yōu)選C2-C6-烷?；鵆3~C30，優(yōu)選 C3-C12,更優(yōu)選C3"C6-烯?；籆3-C30,優(yōu)選C3"C12,更優(yōu)選C3-C6-炔酜基；C7"C30,優(yōu)選 C7《lfi芳甚烷欲基，其中芳基優(yōu)選為C6-aO芳基，烷酰基優(yōu)選為CI-C6烷?；鵆9~C30,優(yōu) 選C9-('16-芳基烯酰基，其中芳基優(yōu)選為C6^C10芳基，煒?；鶅?yōu)選為C3-C6-烯?；鵬 C9-C30. 優(yōu)選C9~C16芳基炔班基，其中芳基優(yōu)選為C6^C10-芳基，炔?；鶅?yōu)選為C3-C6-炔班基
K，為敏(:1-C30,優(yōu)選C1-CI2,更優(yōu)選C1"CH^基C2~C30,優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選C2"C6 鏈烯基C7-C加，優(yōu)選C7-C16芳烷基，其中芳基優(yōu)選為C6"C1(K芳基，烷基優(yōu)選為Cl"C8-烷基: C8~C30,優(yōu)選C8"C16-芳基糊基，其中芳基優(yōu)選為C6~C10芳基，鏈怖基優(yōu)選為C2《&"娜基; 嫁氣基烷基，其中烷氧基為CrC^烷氣基，烷基為Cl《6烷基i C^(C1-C8烷基)CO2H2, CH2OH;
R,MY的不問為嵐:(:i (::",.優(yōu)選(:卜(:i2,更優(yōu)選(:i (:fi烷基；C2-C3(i，優(yōu)選(:2 (12，
更優(yōu)選(2-Oi-鏈烯基(.2 n(，，優(yōu)選C2《12，更優(yōu)選(:2 Oi炔基OI-C30,優(yōu)選(:4 Uli,環(huán)
烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為n-(:i()環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為(:i-(:6-烷基C5-C30，優(yōu)選(:5 citi
環(huán)烷基鏈*基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2"C6-鏈怖基C5-C30，優(yōu) 選C5-C16環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基C7-C30， 優(yōu)選C7-C16-芳烷基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，烷基優(yōu)選為Cl-C6-烷基；C8-C30,優(yōu)選 C8《16芳基鏈煒基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，鏈煒基優(yōu)選為C2-C6"鏈錄基；C8-C30,優(yōu) 選C8《16"芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6~C10芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C2 C30，優(yōu)選 C2"C12，更優(yōu)選C2-C6-烷敏基;C3"C30，優(yōu)選C3-C12更優(yōu)選C3-C6-稀?；?C3~C30,優(yōu)選C3-CI2， 更優(yōu)選t:3-C6-炔班基C7-C30,優(yōu)選C7"C16-芳基烷?；渲蟹蓟鶅?yōu)選為C6"C10-芳基，烷 ?；鶅?yōu)選為C1-C6-烷?；鵆9~C30，優(yōu)選C9"C16-芳基烯?；?，其中芳基優(yōu)選為C6~C10芳基. 烯酰基優(yōu)選為C3"C8-烯?；?；C9"C30，優(yōu)選C9"C16-芳基炔?；?，其中芳基優(yōu)選為C6"CiO-芳 基，炔?；鶅?yōu)選為C3-C6-炔耽基;亞氣基甲基甲酰胺基;C1~C30,優(yōu)選C1~C12,更優(yōu)選C1~C6-N-烷基-和N， N，畫二烷基甲酰胺基；C2"C30，優(yōu)選C2-C12，更優(yōu)選C2-C6"N-錄基-和N, N' -二 烯基甲酰胺基;C2-C30，優(yōu)選C2"C12，更優(yōu)選C2~C6"N-炔基-和N, N' -二炔基甲酰胺基:C4-C30. 優(yōu)選C4-C16-N-環(huán)烷基烷基-和N, N' -二環(huán)烷基烷基甲敏胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷 基，烷基優(yōu)選C1-C6烷基；C5-C30,優(yōu)選C5"C16-N-環(huán)烷基烯基-和N， N' -二環(huán)烷基烯基甲敏 胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，烯基優(yōu)選為C2-C6烯基C5~C30,優(yōu)選C5-C16-N-環(huán) 烷基炔基-和N， N' -二環(huán)烷基炔基甲酷胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3~C10環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為 C2-C6炔基:C7"C30，優(yōu)選C7"C16-N-芳烷基和N,N' - 二芳烷基甲雌基，其中芳基優(yōu)選為C6-a(1 芳基，烷基優(yōu)選為C1"C6烷基；
Rii和Ri可相同或不同，或?yàn)榘?；C1-C30,優(yōu)選C1"C12，更優(yōu)選Cl"C6-烷基；C2(:30，優(yōu) 選C2^12，更優(yōu)選C2"C6-鏈烯基；C2-C30,優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選C2-C6-炔基；C4-C30,優(yōu)選 C4-C16-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3"C10"環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為Cl-C6"烷基；C5-C30，優(yōu) 選(:6-CI6-環(huán)烷基鏈烯基，其屮環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，鏈錄基優(yōu)選為C2 C6-鏈烯基 C5-C30,優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2 (:6-炔 站C7-C30,優(yōu)選C7 C16-芳烷基.其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為C卜C6-烷基 C8-C加，優(yōu)選C8-C16芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C6^10-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基 C8-C30，優(yōu)選C8"C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6《10-芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基JA] 且CH(A' )C0iB,其中A'為氨羥基C1~C30，優(yōu)選C1~C12，更優(yōu)選Cl"C6-烷基C2-C30, 優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選02~€6~鏈錄基C2~C30,優(yōu)選C2-C12,更DE^C2"C6"炔基C4-C30,優(yōu)
選C4"a6-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷站優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷媒，烷基優(yōu)選為C1-C6棍基C5-C3()， 優(yōu)選C6 (:16環(huán)烷基鏈烯基，貝沖環(huán)烷堪優(yōu)選為C3 C10壞烷紫，鏈烯棊優(yōu)選為C2-C6-鏈怖基； C5-C30,優(yōu)選C6-C16-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3Cl()-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔 基；C7-C30,優(yōu)選C7-C16-芳烷基，其中芳基優(yōu)選為C6"C10-芳基，烷基優(yōu)選為Cl"C6-烷基 C8"C30，優(yōu)選C8-C16-芳基鏈怖基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，鏈錄基優(yōu)選為C2-C6-鏈錄 基；C8-C30，優(yōu)選C8"C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔基優(yōu)選為C2"C6-炔基； ft基；C1-C30,優(yōu)選C1"C12，更優(yōu)選C1"C6書基〉氨基胍基C1-C30,優(yōu)選C1《12，更優(yōu)選 C1"C6"烷基"C站，其中B為氨Cl"C30-,優(yōu)選C1"C12,更優(yōu)選C1-C6-烷基C2-C30-,優(yōu)選 C2-C12，更優(yōu)選C2"C6"鏈煤基:C2~C30-，優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選C2-C6Hfc基:C4~C30,優(yōu)選C4~C16-環(huán)烷基烷基,其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為C1"C6H^基:C5~C30,優(yōu)選C5-Q6-環(huán)烷基鏈錄基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3~C10-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2普鏈怖基；C5~C30，優(yōu) 選C5"C16-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3《l(h環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6A基；C7~C30, 優(yōu)選C7"C16-芳烷基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為Cl"C6-烷基C8~C30,優(yōu)選 C8"C16-芳基鄉(xiāng)基，其中芳基優(yōu)選為C6"C10-芳基，鄉(xiāng)基優(yōu)選為C2"C6-鏈烯基；C8-C30,優(yōu) 選C8-C16-芳基炔基，其中芳基雌為C8-C10-芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6炔基苯基取代的苯 基；OU0C0"CrQ-烷基CH(G,"d-烷基)0C0"d"Gr烷基OWCOhd"Ce-烷基CH(CrC^烷 基)0C00"CrCHK基OfcC0N(C,"Gr烷基)，CH(CrCr烷基)C0N(Cl"C6"烷基)，2-苯并[c]呋喃 酮亞基(5-甲基-2-氣代-l， 3-二氧六環(huán)-4-基)甲基，而且CH(A)S站，其中A和B定義如上； 也可以為亞氨甲基甲酰胺基C1~C30,優(yōu)選C1-C12,更ttifi C1~C6-N"^基-和N， N' -二烷 基甲酰胺基;C2~C30,優(yōu)選C2~<:12，更優(yōu)選C2~C6_N-鏈烯基和N, N' -二鏈錄基甲酰胺基;C2-C30, 優(yōu)選C2-C12，更優(yōu)選C2"C6-N-炔基和N, N' -二炔基甲酰胺基C4"C30,優(yōu)選C4 C16-N-環(huán)烷 基烷基-和N, N-二環(huán)烷基烷基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3《10-環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為C1~C6 烷基；C5~C30，優(yōu)選C6-C16-N環(huán)烷基鏈烯基-和N,N' -二環(huán)烷基鏈烯基甲酰胺基，其中環(huán)烷基 優(yōu)選為C3~C10-環(huán)烷基，鏈錄基優(yōu)選為C2"C6-鏈錄基；C5-C30,優(yōu)選C5-C16-N-環(huán)烷基炔基-和 N， N-二環(huán)烷基炔基甲酰胺基，其屮環(huán)烷基優(yōu)選為C3~<:i0環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2^C6-炔基 C7-C30，優(yōu)選C7《16-N-芳烷基-和N， N' -二芳烷基甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基， 烷基優(yōu)選為Cl-C6-烷基C8《30,優(yōu)選C8-C16-N-芳基鏈錄基-和N, N' -二芳基鏈烯基甲班胺 基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，鏈錄基優(yōu)選為C2^6-鏈烯基C8-C30,優(yōu)選C8-C16-N-芳 基炔基-和N， N' -二芳基炔基甲班胺基，其中芳基優(yōu)選為C6"C10-芳基，炔基優(yōu)選為C2"C6-炔 基:C2"C30,優(yōu)選C2"C12,更優(yōu)選C2《7-N-烷氧羰基-和N， N'-雙(烷氧羰基)甲酰胺基;C3"C30， 優(yōu)選C3-C12,更優(yōu)選C3-C8-N-鏈烯諷羰基-和N，N' -雙(鏈錄ft羰基)甲BtJSc'基C3~C30，優(yōu)選
C3-C12，更優(yōu)選(:3 (:H N炔私撥基和N,N'-雙(炔瓶羰基)H'酰胺基C8-C30,優(yōu)選(:K (:17 M 芳烷諷裸基-和N. N'雙(芳烷衹羰基)甲歐胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳埃，烷試^優(yōu)選為 C1-C6-烷諷基優(yōu)選C9t:17-N-芳基鏈烯媒氣羰基-和n, n'-雙(芳基鏈炻氧羰械)甲 酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，鏈烯氣基優(yōu)選為C2-C6-鏈怖鉺基；C9 C:H),優(yōu)選 C9-C17N-芳基炔基軾羰基-和N,N'-雙(芳基炔基諷親基)甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為CfH:i() 芳基，炔氣棊優(yōu)選為C2-C6-炔諷基C1-C30,優(yōu)選C1"C12,更優(yōu)選Cl-C6-N-烷?；?和N， N' 二烷截基甲敏胺基C3-C30,優(yōu)選C3-C12,更優(yōu)選C3"C6-N-烯酰基-和N， N 二烯?；柞０?基C3C30,優(yōu)選C3-C12,更優(yōu)選C3"C6-N-炔酰基-和N， N' -二炔酰基甲酰胺基；C7-C30, 優(yōu)選C7-C16-N-芳基烷酰基-和N， N' -二芳基烷班基甲班胺基，其中芳基優(yōu)選為C6"C10-芳基， 烷?；茷镃1-C6書基C9-C30，優(yōu)選C9-C16-N-芳基烯?；?和N, N- 二芳基烯?；椎?基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烯欲基優(yōu)選為C3-C6-錄?；?；C9-C30,優(yōu)選C9~C16-N-芳 基炔?；蚇， N-二芳基炔?；柞０坊渲蟹蓟鶅?yōu)選為C6-C10"芳基，炔酰基優(yōu)選為C3~C6-炔?；?,5-二氨-lH-咪唑-2-基，1, 4， 5, 6-四氣瞎啶-2-基，4,5， 6, 7-四氫-lH-[1， 3i 二氰雜卓-2-基
和或?yàn)橄率龌鶊F(tuán)(IIa)的殘基(C1-C30-烷基)C站，其中烷基優(yōu)選C1-C12,更優(yōu)選C1-C6 烷基；(C2"C30-鏈烯基)C(W，其中鏈煤基優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選C2-C6-鏈煤基；(C2-C30-炔 基)CftB，其中炔基優(yōu)選C2"C12,更優(yōu)選C2"C6"炔基(C4"C3(h環(huán)烷基烷基)CftB，其中環(huán)烷某-為C3"(:10-環(huán)烷基，烷基為C1-C27-烷基，優(yōu)選C1"C12，更優(yōu)選Cl"C6-烷基(C5-C30"環(huán)烷基 鏈煤基)CaB,其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，鏈錄基為C2"C27HS烯基，優(yōu)選C2-C12.近優(yōu)逸 C2"C6-鏈烯基(C5"C30-環(huán)烷基炔基)CO,B，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，炔基為C2-(:27-炔 基，優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選C2-C6炔基(C7"C30-芳烷基)C0!B，其中芳基為C6-C10-芳基，烷肚 為Cl-C24-烷基，優(yōu)選C1"C12，更優(yōu)選Cl"C6-烷基(C8"C30"芳基鏈烯基)C0J"其中芳某為 C6~C10芳堪，鏈錄基為C2-C24鏈烯基，優(yōu)選C2-C12，更優(yōu)選C2-C6鏈烯基(('》 C30芳堪炔 基)C(Wi,其中芳基為C6"C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基，優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選(:2l:6炔媒
I (C卜C30-烷基)CftB]C0jB，優(yōu)選C卜C12,更優(yōu)選C1-C6"烷基[(C2-C30-鏈怖戰(zhàn))(:0slH(:叫!， 優(yōu)選C2"C12,更優(yōu)選C2"C6-鏈怖站[(C:2-C30-炔基)CO!B]C0!B，優(yōu)選C2-C12,必優(yōu)選C2-CtV 炔基L(C4 C30-環(huán)烷基烷基)CaB]Cai)， K中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，烷基為L(zhǎng)'l (:27烷基， 優(yōu)選C1^C12，更優(yōu)選Cl-C6-烷基[(C5-C30-環(huán)烷基鏈烯基)C0(B]C0幼，其中環(huán)烷基為C3-C1() 環(huán)烷站，鏈怖基為C2-C27鏈怖基，優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選C2普烯基[(C5-C30~環(huán)烷基炔 基)aU!]C0tB,其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，炔基為C2"C27-ft基，優(yōu)選C2《12，更優(yōu)選C2-C6 炔基KC7"C30-芳烷基)(Xtf]C0JJ，其中芳基為CrC,,-芳基，烷基為Cl"C24-烷基，優(yōu)選C卜C12，
靴選(:卜Oi烷基UC8-C30-芳基鏈烯基)C貼JC貼，其屮芳^為C6 芳基，鏈稀基為C:，-1T，， 鏈怖基，優(yōu)選C，C,，，更優(yōu)選l:2C6鏈烯基[(C8-C30-芳基炔基)CaB]C0iB,其中芳基為C6 C10 芳基，炔基為C2-C24-炔基，優(yōu)選C2U2，史優(yōu)選C2-Oi-炔基| ((:卜C3(J-烷基)C0NH!lCaB, 優(yōu)選CI C12,更優(yōu)選Cl-C6烷基I (C2-C30-鏈錄基)CONH,]OU3，優(yōu)選C2~C12,更優(yōu)選C2-C6鏈 烯基；T(C2《30-炔基)C0NH，]C0iB,優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選C2-C6炔基；[(C4-C3(h環(huán)烷基烷 基)C0Nll，]COB,其中環(huán)烷基為C3"C10-環(huán)烷基，烷基為C1-C27-烷基，優(yōu)選C1-C12,更優(yōu)選Cl-C6 烷基KC5《30-環(huán)烷基鏈錄基)C0NH,]C站，其中環(huán)烷基為C3《10-環(huán)烷基，鏈烯基為C2~C27-鏈烯基，優(yōu)選C2-C12，更優(yōu)選C2C6鏈烯基[(C5-C30-環(huán)烷基炔基)CONH，]C站，其中環(huán)烷基 為C3"i:10-環(huán)烷基，炔基為C2-C27-炔基，優(yōu)選C2-Ci2,更優(yōu)選C2-C6炔基；[(C7"C30-芳烷 基)C0N1I,]C站，其中芳基為C6"C10-芳基，烷基為Cl-C24-烷基，優(yōu)選C1-C12,更優(yōu)選Cl-Cfi 烷基KC8"C30-芳基鏈錄基)am]C站，其中芳基為C6^C10-芳基，鏈錄基為C2《24-鏈烯基， ftj￡C2"C12,更優(yōu)選C2-C6錄基，[(C8"C3(h芳基炔基)CQNH!]CaB,其中芳基為C6"C1(F芳基， 炔基為C2《24"ft基，優(yōu)選C2"C12,更優(yōu)選C2-C6炔基或?yàn)?CI"C30-烷基-S-A' ' )CQ(B，優(yōu) 選Cl-C12，更優(yōu)選C1~C6烷基(C2-C30-^基-S-A' ' )CQ B，優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選C2-C6 鏈烯基(C2《3(hft基-S-A， ' )C0^，優(yōu)選C2《12，更優(yōu)選C2"C6炔基(C4-C30-環(huán)烷基烷基 -S-A' ' )CO!B，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，烷基為Cl"C27-烷基，優(yōu)選Cl-C12，更優(yōu)選Cl-Oi 烷基；(C5-C30-環(huán)烷基鏈怖基-S-A' ' )C站，其中環(huán)烷基為C3^C10-環(huán)烷基，鏈烯基為。2~027-鏈錄基，優(yōu)選C2-C12，更優(yōu)選C2-C6鏈烯基(C5"C30-環(huán)烷基炔基-S-A' ' )C(^B，其中環(huán)烷基 為C3-C10"環(huán)烷基，炔基為C2-C27-炔基，優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選C2"C6炔基；(C7"C30-芳烷基 -S-A' ' )C02B，其中芳基為C6-C10-芳基，烷基為Cl-C24-烷基，優(yōu)選C1-C12,更優(yōu)選Cl-Cfi 烷基(C8"C30-芳基鏈稀基-S-A' ' )CftB，其中芳基為C6"C10-芳基，鏈烯基為C2"C24-鏈怖 基，優(yōu)選C2《12,更優(yōu)選C2-C6鏈錄基(C8"C30"芳基炔基-S-A' ， )C站，其中芳基為C6-C10 芳基，炔基為C2《24-炔基，優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選C2"C6炔基其中B如上所定義，A''為H: Cl"C3()-烷基，優(yōu)選CK12，更優(yōu)選C1"C6烷基；C2-C30"鏈稀基，優(yōu)選C2"C12,更優(yōu)選C2-(:6 鏈烯基C2"C30-炔基，優(yōu)選C2-C12，更優(yōu)選C2-C6炔基；C4-C30-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為 C3"C10-環(huán)烷基，烷基為Cl-C27-烷基，優(yōu)選C1-C12，更優(yōu)選C1-C6烷基C5"C30-環(huán)烷基鏈怖 基，其中環(huán)烷基為C3^10-環(huán)烷基，鏈怖基為C2-C27-鏈烯基，優(yōu)選C2~€12,更優(yōu)選C2~€6鏈 烯基C5"C30-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基為C3"C10"環(huán)烷基，炔基為C2"C27-炔基，優(yōu)選C2"C12， 更優(yōu)選C2"C6炔基C7"C30-芳烷基，其中芳基為C6"C10-芳基，烷基為Cl-C24-烷基，優(yōu)選 C1~C12,更優(yōu)選C1-C6烷基C8-C30-芳基鏈錄基，其中芳基為CG^l(h芳基，鏈烯基為C2-C2個(gè) 鏈錄基，優(yōu)選C2《12更優(yōu)選C2-C6鄉(xiāng)基C8"C30"芳基炔基，其中芳基為C6《10-芳基，炔
基為C2('24炔基，優(yōu)選(;2-C12,更優(yōu)選C2C6炔基
f(:HiK:ONii),(:iH)(:aH，其中n為1、30,其中i)為出c'c加-烷基，優(yōu)選(:i ci2，更優(yōu)選ci (:fi
烷基Cli C30鏈怖基，優(yōu)選C2 C12,更優(yōu)選C2-C6鏈蹄基:C2 C30'炔基，優(yōu)選C2-C12,更優(yōu) 選C2-C6炔基；C4-C30-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為C3-CI0-環(huán)烷基，烷基為Cl-C27-烷基，優(yōu) 選C1-C12，更優(yōu)選C1-C6烷基C5-C30-環(huán)烷基鏈稀基，其中環(huán)烷基為C3-Cl(h環(huán)烷基，鏈錄基 為C2-C27-鏈煒基，優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選C2~C6鏈煤基C5-C30-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基為 C3^C10-環(huán)烷基，炔基為C2-C27-炔基，優(yōu)選C2-C12，更優(yōu)選C2-C6炔基C7《30-芳烷基，其 中芳基為C6"C10-芳基，烷基為CK24-烷基，優(yōu)選C1-C12，更優(yōu)選Cl-C6烷基C8~C30-芳基 鏈錄基，其中芳基為C6-C10-芳基，鏈#基為C2^24-鏈錄基，優(yōu)選C2"C12,更優(yōu)選C2^C6鏈 烯基C8-C30-芳基炔基，其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24"ft基，優(yōu)選C2"C12，更優(yōu) 選C2"C6炔基；(C1"C30-烷基)C站，優(yōu)選C1-C12，更優(yōu)選C1《6烷基(C2"C3(h鏈錄基)CaB, 優(yōu)選C2-C12，更優(yōu)選C2^C6鏈怖基；(C2《30"炔基)C(W，優(yōu)選C2~C12，更優(yōu)選C2~C6炔基 (C4-C30環(huán)烷基烷基)CaB,其中環(huán)烷基為C3"Cl(h環(huán)烷基，烷基為Cl"C27-烷基，優(yōu)選C1-C12， 更優(yōu)選Cl-C6烷基(C5~C30-環(huán)烷基鏈烯基)咖，其中環(huán)烷基為C3"Cl(h環(huán)烷基，鏈錄基為 C2-C27-鏈錄基，優(yōu)選C2"C12,更優(yōu)選C2-C6鏈怖基；(C5-C30-環(huán)烷基炔基)C貼，其中環(huán)烷基 為C3-C10-環(huán)烷基，炔基為C2"C27-炔基，優(yōu)選C2~C12，更優(yōu)選C2"C6炔基(C7"C30"芳烷基)CftB， 其中芳基為C6-C10-芳基，烷基為CI"C24-烷基，雌C1"C12,更優(yōu)選C1"C6烷基(C8"C30-芳基鏈烯基)CO!B，其中芳基為C6"C10-芳基，鏈錄基為C2《24HS烯基，優(yōu)選C2《12，更優(yōu)選 C2《6鏈煤基；(C8~C30-芳基炔基)C站，其中芳基為C6"C10-芳基，炔基為C2^C2H^基，優(yōu)選 C2-C12,更優(yōu)選C2-C6炔基
(C1"C30-烷基)C0NH^優(yōu)選CI C12,更優(yōu)選CI-C6烷基；(C2-C30-鏈怖基)C0f恥，優(yōu)選 C2~C12，近優(yōu)選C2-C6鏈烯基(C2-C30-炔基)C0N&，優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選C2"C6炔基(C4-C30-環(huán)烷基烷基)CONIl,，其中環(huán)烷基為C3^C10-環(huán)烷基，烷基為Cl-C27-烷基，優(yōu)選C1"C12，更優(yōu)選 Cl-C6烷基(C5-C30-環(huán)烷基鏈怖基)(X洲"其中環(huán)烷基為C3《10-環(huán)烷基，鏈稀基為C2-C27 鏈烯堪，優(yōu)選C2-C12，更優(yōu)選C2-C6鏈烯基(C5-C30"環(huán)烷基炔基)C0NH"其中環(huán)烷基為C3-C10 環(huán)烷基，炔戰(zhàn)為C2-C27-炔基，優(yōu)選C2-C12,更雌C2-C6炔基(C7-C30-芳烷基)OMt，其 中芳堪為C6-C10-芳基，烷基為Cl"C24-烷基，優(yōu)選C1"C12，更優(yōu)選Cl-C6烷基(C8"C30-芳 基鏈錄基)CONHw其中芳基為C6-Cl0-芳基，鏈錄基為C2-C24-鏈錄基，優(yōu)選C2-C12.更雌 C2-C6鏈烯基(C8"C30-芳基炔基)C0Nlt，其中芳基為C6"C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基，優(yōu) 選C2"C1'2，更優(yōu)選C2-C6炔基
其中B如權(quán)利要求1所定義
(Cl C30-烷基)S(U''，優(yōu)選l:l《:12，必優(yōu)選C1-C6烷基(C1-C30-鏈烯基)SOA'', 優(yōu)選GH:12,更優(yōu)選C2"C6鏈灘幕(t:l (::")-炔基〉SOA'',優(yōu)選C2C12,史優(yōu)選Ci!Oi炔 基；(C4C30-環(huán)烷基烷基)S03A'',拔屮環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，烷基為G1-C27-烷條，優(yōu) 選C1"C12,更優(yōu)選C1"C6烷基；(C5-C30-環(huán)烷基鏈錄基)S(W'，，其中環(huán)烷基為C3~C10壞烷 基，鏈烯基為C2-C27-鏈稀基，優(yōu)選C2-C12,更優(yōu)選C2-C6鏈烯基(C5"C3(h環(huán)烷基炔接) S似''，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，炔基為C2"C27-炔基，優(yōu)選C2~C12,更優(yōu)選(:2-C6 炔基(C7-C30-芳烷基》S似''，其中芳基為C6"C10"芳基,烷基為Cl"C24-嫁基，優(yōu)選Cl-C12， 更優(yōu)選CK6烷基:(C8-C30-芳基鏈烯基)SW ',其中芳基為C8-C10-芳基,鏈錄基為C2-GM 鏈稀基，雌C2-C12,更優(yōu)選C2"C6麟基(C8rC30-芳基炔基)S似''，其中芳基為C6-C10 芳基，炔基為C2-C24-炔基'優(yōu)選C2"C12,更優(yōu)選C2"C6炔基(Cl"C3CHK基)P0(0A，'):， 雌CH:i2，更優(yōu)選C1-C6烷基(C1-C30-鏈烯基)PO(OA,，),，雌C2"C12，更優(yōu)選C2-Cfi 鏈錄基(C2"C30-炔基)PO(OA，，),，優(yōu)選C2"C12,更優(yōu)選C2~C6炔基；(C4<30-環(huán)烷基烷 基)P0(0A'，)，，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，烷基為C1"C27HK基，優(yōu)選CI~C12,更優(yōu)選 C1~C6烷基；(C5"C30-環(huán)烷基鏈煒基)PO(OA''),,其中環(huán)烷基為C3-Cl(h環(huán)烷基，鏈烯基為 C2~C27-靴基，優(yōu)選C2"C12,更優(yōu)選C2"C6鏈烯基(C5"C30-環(huán)烷基炔基)ro(0A'，):，其屮 環(huán)烷基為C3"Cl(h環(huán)烷基，炔基為C2"C27-炔基，優(yōu)選C2"C12,更優(yōu)選C2-C6炔基》 (C7~C3(J-芳烷基)PO(OA''〉,，其中芳基為C6-C10-芳基，嫁基為Cl"C24-烷基，優(yōu)選C1-C12,更雌 C1"C6烷基,(C8-C30-芳基娜基)PO(OA''),，其中芳基為Cfr"C10"芳基鏈烯基為C2-C2個(gè) 鏈烯基，雌C2-C12，更優(yōu)選C2-C6鏈烯基(C8-C30"芳基炔基〉PO(OA'')，，其中芳基為 C6"C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基，優(yōu)選C2"C12'更優(yōu)選C2-C6炔基；A，，為H: Cl"C30-烷 基，優(yōu)選C1^C12,更優(yōu)選C1-C6烷基；C2-C3(HIA基，^C2~C12，更優(yōu)選C2-C6鏈烯基 C2"C30炔基，優(yōu)選C2-C12，更優(yōu)選C2"C6炔基；C4"^(h環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為C3-C10 環(huán)烷基，焼基為Cl"C27-烷基，優(yōu)選C1-C12，更優(yōu)選CK6烷基C5"C30-環(huán)烷基鏈烯基，拔中 環(huán)烷基為C3-C10環(huán)烷基，鏈烯基為C2-C27-鏈烯基,雌C2~C12，更雌C2-C6鏈烯基;C5吒'加 環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基為C3"C10-環(huán)烷基，炔基為C2"C27炔基，優(yōu)選C2-C12，更優(yōu)選(:24:6 炔基；C7-C30-芳烷基，其中芳基為C6"C10'芳基，烷基為Cl"C24-烷基，優(yōu)選C1-Q2，更優(yōu)選 Cl-C6烷基；C8-C30"芳基鏈錄基，其中芳基為C6-C10芳基，鏈烯基為C2"C24-鏈錄基，優(yōu)選 C2"C12,更優(yōu)選C2-C6鏈烯基；C8"C30-芳基炔基，其中芳基為C6~C10-芳基，炔基為C2-C24 炔基，優(yōu)選C2-Q2,更優(yōu)選C2"C6炔基；
其中f和R"中至少一個(gè)成為上述基團(tuán)(IIa、
和藥學(xué)可接受的酸加成鹽以及堿加成鹽和易得的衍生物(如fi基酸衍生物的豳或載胺) 實(shí)
施力案3中的某些化合物可以不同的立體化學(xué)構(gòu)艱存在和/或貝有不止一種晶型結(jié)構(gòu)，尤其是具 有—個(gè)成多個(gè)手性碳股子的化合物..本發(fā)明包含所有這些具體實(shí)施力'案，如非對(duì)映異構(gòu)體，映 異構(gòu)體，多品型^.任總形式或希望的混合物或分離形式，
如± 川的個(gè)屮術(shù)講具仃卜'述定義，且優(yōu)選實(shí)施方案如下
在嗎啡喃骨架的碳原子7和8之間的點(diǎn)線代表這些碳原子可以為不飽和的(C7和C8之問 為雙鍵)或飽和的(C7和C8之間為單鍵).
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)烷基，鏈烯基和炔基包括支鏈和直鏈的烷基，烯基和炔基，也包括--， 二和三羥基取代的支鏈和直鏈的烷基，煒基和炔基.這些基團(tuán)可以被或?yàn)槿缦碌娜〈〈?, 二和三次羥基，齒索，硝基，慨基，慨琉基，三ft甲基，Cl-C3烷基，C1-C3HK氣基，C站， CONHm (U(C，-C3烷基)，CONH(CrC,烷基)，CON(C,-C,烷基),，C0(CrCs烷基)氨基，(CrC，單烷 基)氣基，((:，-&二烷基)貧基，C,-Cs環(huán)烷基)貧基，(C，《烷?；?氨基，SH， S站，S(UCrC，烷 基)，S(MCrC3烷基)，SO(C,-C,烷基)，CrC，烷瑰基或C，《，烷絲基，其它合適的取代基是環(huán)基 團(tuán)，包括可以為飽和或不飽和或芳香的碳環(huán)和雜環(huán).優(yōu)選的實(shí)例包含3 8個(gè)或?yàn)镃， N， 0和S 的環(huán)原子，芳基可以為未取代的或者一取代，二取代或三取代，其中取代基或?yàn)檩p基，鹵素，
硝基，慨基，慨琉基，三氣甲基，ci"C3烷基，ci"C3-烷執(zhí)基，co^， cm， C(UC,-C3烷基)，
圓(C,"C，烷基)，CON(CrC，烷基)"CO(C「Ca烷基)氨基，(Cr^單烷基)氨基，(C'-C^二烷基) 貧基，C,-G環(huán)烷基)氨基，(C,-C，烷?；?氨基,SH, SOH， S(UC,"d烷基)，S&(CrC3烷基)，S0(C，^ 烷基)，C,《,烷琉基或C，"C，烷酰琉基，其它合適的取代基是環(huán)基團(tuán)，包括可以為飽和或不飽和 或芳香的碳環(huán)和雜環(huán).術(shù)語(yǔ)芳基定義為包含優(yōu)選5~14個(gè)環(huán)原子的芳環(huán)，術(shù)語(yǔ)芳基還包含碳環(huán)芳 基以及包含優(yōu)選廣3個(gè)或?yàn)镹， 0和S雜原子的雜環(huán)芳基。如上定義的芳基還可以為稠合環(huán)體系 如恭基或蒽基或相應(yīng)的包含廣3個(gè)或?yàn)镹， 0和S的雜原子的雜環(huán)基*上述所列的烷棊，鏈錄基， 炔基，芳堪的種類對(duì)于本申請(qǐng)中的所有取代基都是適用的，
本發(fā)明的化合物也包含式([)化合物藥用和藥理學(xué)用可接受的鹽，根據(jù)本發(fā)明合適的鹽可 以是無(wú)機(jī)鹽和有機(jī)鹽，本發(fā)明中合適的無(wú)機(jī)鹽實(shí)例是鹽酸鹽，敏溴酸鹽，fi換酸鹽，琉酸鹽， 碟酸鹽和叫滅冊(cè)酸鹽.可能的有機(jī)鹽是例如乙酸鹽，酒石酸鹽，乳酸鹽，苯甲酸鹽，硬脂酸鹽， 帕姆酸欲(pamoate),甲碘酸鹽，水楊酸鹽，貧馬酸鹽，馬來(lái)酸鹽，琥珀酸鹽，天冬貧酸鈦，檸 棣酸鹽，#酸鹽，三氟乙酸鹽和乳淸酸鹽，
酸加成鹽優(yōu)選作為常規(guī)的藥學(xué)可接受的加成鹽，特別優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽，￡溴酸鹽，敏 酸鹽，四敏翻酸鹽和三氟乙酸鹽，X和Y優(yōu)選氧，優(yōu)選的R,是如上所述的烷基，尤其是甲基或 乙基，優(yōu)選甲基；或者是環(huán)烷基烷基，優(yōu)選環(huán)丙基甲基，Ri優(yōu)選不為SL或者也不是與X形成酯 單元的基團(tuán)，其它!^的定義如權(quán)利要求18中所定義的，相反地，尤其優(yōu)選如上所述的烷基，
特別優(yōu)選甲基，乙基和丙基，其中如雜要取代時(shí)，如用苯基取代產(chǎn)生3-苯基丙基(即，使其產(chǎn) 生差異，對(duì)于&來(lái)說，也優(yōu)選)! 烷築，特別是3-苯基丙基〉。R,和R2尤其優(yōu)選同時(shí)為烷基，尤 其是同時(shí)為甲基或甲基(K,)和乙基(K,), R，和R,其它優(yōu)選的組合是環(huán)烷基烷基，尤其是R,為環(huán) 丙基甲基，R，為芳烷接.優(yōu)選苯基丙基.l和R,在每種情形中都優(yōu)選為S和烷基，其中尤其優(yōu) 選甲基作為烷基，此外R,優(yōu)選為C(N-Boc)(NH-Boc),優(yōu)選fc和fc或?yàn)槠渲幸粋€(gè)是g另—個(gè)是 非S基團(tuán)，其中這些非粗基團(tuán)優(yōu)選未鹵化，
在特別優(yōu)選的代表中，X和Y為氧，優(yōu)選R,為甲基和環(huán)丙基甲基，R,為烷基和芳烷基，尤 其是3-苯基丙基.K" R4和&為H.
實(shí)施方案l優(yōu)選實(shí)施方案中的項(xiàng)目1.廣10.)也適于實(shí)施方案3，因此引入此處作為參考， 本發(fā)明的優(yōu)選化鐘還是堿加成鹽，包含金屬鹽，如鋰鹽，鈉鹽，鉀鹽，鈹鹽，鎂鹽，鑰 鹽，鋰鹽，鋁鹽和鋅鹽銨鹽，如C1"C30單烷基銨鹽，C1"C30二烷基銨鹽，C1~C30三烷基銨 鹽，C1"C30四烷基銨鹽C2^C30單鏈怖基銨鹽，C2~C30 二鏈錄基銨鹽，C2~C30三鏈烯基銨鹽， C2~C30四鏈錄基銨鹽C2"C30單炔基銨鹽，C2-C30 二絲銨鹽，C2~C30三絲後鹽，C2-C30 四炔基銨鹽C4^C30單(環(huán)烷基烷基銨)鹽，C4-C30二(環(huán)烷基^S銨)鹽，C4-C30三(環(huán)烷基烷 基銨)鹽，C4《30四(環(huán)烷基烷基銨)鹽，其中環(huán)烷基為C3"C10"環(huán)烷基，烷基為Cl-C27-烷基 C5-C30單(環(huán)烷基鏈烯基銨)鹽，C5-C30二(環(huán)烷基鄉(xiāng)基銜鹽，C5~C30三(環(huán)烷基糊基銨) 鹽，C5^C30四(環(huán)烷基鏈怖基銨)鹽，其中環(huán)烷基為C3《10"環(huán)烷基，鏈錄基為C2-C27,錄基； CW30單(環(huán)烷基炔基銨)鹽,C5~C30 二 (環(huán)烷基炔基銨)鹽，C5~C30三(環(huán)烷基炔基銨)鹽,C5~C30 四(環(huán)烷基炔基銨)鹽，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，炔基為C2"C27"tt基C7-C30單(芳烷基 銜鹽，C7"C30二(芳烷基銨)鹽，C7-C30三(芳烷基銨)鹽，C7"C30四(芳烷基銨)鹽，其中芳基 為C8《10-芳基，烷基為Cl-C24-烷基C8"C30單(芳基鏈怖基銨)鹽，C8"C30 ::(芳基鏈稀基銨) 鹽，C8"C30三(芳基鏈烯基銨)鹽，C8"C30四(芳基鏈錄基銨)鹽，其中芳基為C6《10"芳基，鏈 烯基為C2"C24-鏈烯基C8-C30單(芳基炔基銨)鹽，C8"C30 二(芳基炔基銨)鹽，C8《30三(芳 基炔基銨)鹽，C8"C30四(芳基炔基銨)鹽，其中芳基為C6"C10"芳基，炔基為C2-C24-炔基.上 面列出的銨鹽與衍生自雜環(huán)械的鹽(尤其是氣雜環(huán)的滅)的組合，這些包括含有衍生自下述環(huán) 雜環(huán)化合物鹽吡唂，吡咯琳，咪味，味啤琳，吡唑，吡唑琳，囉睡，嗯唑琳，異嚼畔，異噁 味啉，瞎 ,瞎唑琳，異瞎唑，異瞎哞啉，瞎二唑，瞎二唑啉，批咯烷，味唑烷，吡哞烷, 啄唑烷，異唾唑烷，噻哞烷，異噻唑烷，噻二哞烷，環(huán)丁諷，味唑烷，耽咬，噠瞎，吡瞎， 啶，哌 ,呢啶，嗎琳，四畔，三味，三瞎烷，四睡烷，豕雜，布呢嗪和ft雜環(huán)丁烷，
并考慮公開在Parra等人，Eur. J. Org. ChenLm 2003, 1386~13朋中的合成方法，
己經(jīng)發(fā)現(xiàn)木發(fā)明的化合物代表了 H氨基嗎啡lll條的有效的阿片受體配體，并具有很髙的 下述潛在治疔應(yīng)用用作鎮(zhèn)疝^",用作具有免疫增強(qiáng)或免疫抑制作用的免疫調(diào)節(jié)劑，用作腫癇 治療劑，炎癥抑制劑，抗風(fēng)濕藥物，利尿藥，食欲抑制劑，止瀉劑，麻醉藥或神經(jīng)保護(hù)活性物 質(zhì)。
因此在權(quán)利要求中提交的化合物潛在地用于治療疼痛，功能性腸道疾病，如腹痛，腸梗阻
(ileus)或頑固性便秘；用于治療哺乳動(dòng)物，尤其是人類；用于治療Raynaud' s疾病；用于治
療由血管收縮引起的疾?。挥?r治療痛經(jīng)，心絞痛，心肌梗死，肺氣腫，支氣管痙攣，慢性支
氣管炎，風(fēng)濕性疾病，腎臟疾病，^風(fēng)濕疾病有關(guān)的腎??；用于治療腫瘤，黑色素細(xì)胞瘤， Addison' s病，肝硬化，小腸和大腸的慢性炎癥(如應(yīng)激性腸道綜合征-腸道易激，潰瘍性節(jié)腸 炎，Crohn' s病)，成癮物質(zhì)如阿片，(卡因，乙醇的去癮，或用于治療精神疾病如焦慮或精
神分裂癥。
本發(fā)明中的化合物適于在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療急性和慢性疼痛，在運(yùn)動(dòng) 系統(tǒng)如在頸部，背部，臀部，膝蓋，肩部或臉面部的疼痛，用于治療復(fù)雜的局部疼痛綜合征， 幻覺性疼痛，面部神經(jīng)痛，風(fēng)濕痛，癌癥疼痛，燒傷引起的疼痛，意外傷害引起的疼痛，慢性 炎癥引起的疼痛，內(nèi)臟痛，頭痛如緊張性頭痛，與頸部有關(guān)的頭痛或偏頭痛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損 傷后的疼痛如截癱或丘腦損傷疼痛，神經(jīng)痛如帶狀皰疹性神經(jīng)痛，后帶狀皰疹性神經(jīng)痛，缺血 性疼痛如心絞痛或周栓塞性動(dòng)脈疾病，術(shù)后疼痛，神經(jīng)性疼痛如糖尿病性神經(jīng)痛，病毒感染后 疼痛或神經(jīng)損傷后疼痛。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明化合物和/或它作為活性成分的藥學(xué)上可接受鹽以及 藥學(xué)可接受的載體物質(zhì)，該藥物組合物適于治療說明書中所述的疾病。
根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用包括作為鋃痛藥，免疫調(diào)節(jié)劑，抗癌藥，抗增生劑，抗炎藥，抗風(fēng)濕藥， 利尿劑，食欲抑制劑，止瀉劑，麻醉藥，祌經(jīng)保護(hù)活性物質(zhì)的應(yīng)用以及作為預(yù)防和治療腸梗阻 (Heus)的活性物質(zhì)的應(yīng)用。
藥物的制備優(yōu)選應(yīng)用于治療疼痛，功能性腸道疾病，Raynaud' s??；用于治療血管收縮 引起的疾?。恍慕g痛，心肌梗死，腫"腫，支氣管痙攣，慢性阻塞性支氣管炎，風(fēng)濕性疾病(包 括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)'炎，關(guān)節(jié)病，骨關(guān)節(jié)炎，椎關(guān)節(jié)強(qiáng)直癥，腰痛，紅斑狼瘡，椎關(guān)節(jié)炎)，腎病，% 風(fēng)濕疾病"關(guān)的腎炎；用于治療腫瘤，鉱黑色素細(xì)胞瘤，Addison， s病，肝硬化，小腸和 大腸的慢性炎癥(如應(yīng)激性腸道綜合征腸道易激，潰瘍性節(jié)腸炎，Crohn' s病)；用于治療藥
物濫用，精神性疾病，勃起功能障礙和/成川r在哺乳動(dòng)物尤其是人類進(jìn)行器官移植后抑制移植
物的排斥作用。
令人吃驚的是還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物不能通過血腦屏障或者僅能通過極少的量，因而，其
重大的意義在于它們能夠作為外周有效的治療劑使用，例如可用于治療疼痛，風(fēng)濕治療，在哺
乳動(dòng)物尤其是人類逬行器官移植后用于抑制器官的排斥反應(yīng)以及用:F治療勃起功能障礙。進(jìn)入 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有限方式伴隨有大大減少與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的副反應(yīng)，如惡心，嘔吐，嗜睡， 眩暈，精神錯(cuò)亂，呼吸抑制和焦慮的發(fā)生。
此外，令人吃驚地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有十分長(zhǎng)的鎮(zhèn)痛作用時(shí)間。這使得藥物的劑量更 低，給藥頻率更低，這導(dǎo)致服藥時(shí)就能使副反應(yīng)和毒性更低，且患者的耐受性更好。
權(quán)利要求
1、一種式(I)化合物，其中取代基具有下述定義R1為氫；C1-C30、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-烷基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-炔基；C1-C30、優(yōu)選C1-C12更優(yōu)選C1-C6-單羥基烷基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-二羥基烷基；C3-C30、優(yōu)選C3-C12更優(yōu)選C3-C6-三羥基烷基；C4-C30、優(yōu)選C4-C16-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-芳烷基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；與R1相連的氮原子可以被兩個(gè)取代基R1季銨化，其中取代基R1可以相同或不同，并如前述所定義，另外季銨化也可以是被羥基、氧(氮氧化物)及烷氧基取代而形成；R2隨X的不同為氫；C1-C30、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6烷基；C1-C30、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-單羥基烷基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-二羥基烷基；C3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C6-三羥基烷基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6炔基；C4-C30、優(yōu)選C4-C16-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16芳烷基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C8-C30-、優(yōu)選C8-C16-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C8-C10-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-烷?；籆3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C6-烯?；籆3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C6-炔?；?；C7-C30、優(yōu)選C7-C16芳基烷酰基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，烷?；鶅?yōu)選為C1-C6烷酰基；C9-C30、優(yōu)選C9-C16-芳基烯?；?，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，烯?；鶅?yōu)選為C3-C6-烯?；籆9-C30、優(yōu)選C9-C16芳基炔酰基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔酰基優(yōu)選為C3-C6-炔?；?；R3為氫；C1-C30、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-烷基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16芳烷基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為C1-C8-烷基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；烷氧基烷基，其中烷氧基為C1-C6-烷氧基，烷基為C1-C6烷基；CO2(C1-C6-烷基)；CO2H；CH2OH；R4隨Y的不同為氫；C1-C30、優(yōu)選C1-C12，更優(yōu)選C1-C6-烷基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C2-C30，優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-炔基；C4-C30、優(yōu)選C4-C16、環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-芳烷基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-烷?；?；C3-C30、優(yōu)選C3-C12更優(yōu)選C3-C6-烯?；?；C3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C6-炔?；?；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-芳基烷?；渲蟹蓟鶅?yōu)選為C6-C10-芳基，烷酰基優(yōu)選為C1-C6-烷?；?；C9-C30、優(yōu)選C9-C16-芳基烯?；渲蟹蓟鶅?yōu)選為C6-C10芳基，烯酰基優(yōu)選為C3-C8-烯?；?；C9-C30、優(yōu)選C9-C16-芳基炔?；?，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔?；鶅?yōu)選為C3-C6-炔酰基；亞氨基甲基；甲酰胺基；C1-C30、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-N-烷基和N，N’-二烷基甲酰胺基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-N-烯基和N，N’-二烯基甲酰胺基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-N-炔基和N，N’-二炔基甲酰胺基；C4-C30、優(yōu)選C4-C16-N-環(huán)烷基烷基和N，N’-二環(huán)烷基烷基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，烷基優(yōu)選C1-C6烷基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-N-環(huán)烷基烯基和N，N’-二環(huán)烷基烯基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，烯基優(yōu)選為C2-C6烯基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-N-環(huán)烷基炔基和N，N’-二環(huán)烷基炔基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6炔基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-N-芳烷基和N，N’-二芳烷基甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，烷基優(yōu)選為C1-C6烷基；R5和R6可相同或不同，選自氫；C1-C30、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-烷基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-炔基；C4-C30、優(yōu)選C4-C16-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C5-C30、優(yōu)選C6-C16-環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-芳烷基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；而且CH(A’)CO2B，其中A’為氫；羥基；C1-C30、優(yōu)選C1-C12，更優(yōu)選C1-C6-烷基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-炔基；C4-C30、優(yōu)選C4-C16-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C5-C30、優(yōu)選C6-C16-環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6·鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選C6-C16-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2--C6-炔基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-芳烷基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；氨基；C1-C30、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-烷基)氨基；胍基；C1-C30、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-烷基-CO2B，其中B為氫；C1-C30-、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-烷基；C2-C30-、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C2-C30-、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-炔基；C4-C30、優(yōu)選C4-C16-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-芳烷基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C8-C10-芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6炔基；苯基；取代的苯基；CH2OCO-C1-C6-烷基；CH(C1-C6-烷基)OCO-C1-C8-烷基；CH2OCOO-C1-C6-烷基；CH(C1-C6-烷基)OCOO-C1-C6-烷基；CH2CON(C1-C6-烷基)2；CH(C1-C6-烷基)CON(C1-C6-烷基)2；2-苯并[c]呋喃酮亞基；(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧六環(huán)-4-基)甲基，而且CH(A)SO3B，其中A和B定義如上；也可以為亞氨甲基；甲酰胺基；C1-C30、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-N-烷基-和N，N’-二烷基甲酰胺基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-N-鏈烯基和N，N’-二鏈烯基甲酰胺基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-N-炔基和N，N’-二炔基甲酰胺基；C4-C30、優(yōu)選C4-C16-N-環(huán)烷基烷基和N，N-二環(huán)烷基烷基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C5-C30、優(yōu)選C6-C16-N-環(huán)烷基鏈烯基和N，N’-二環(huán)烷基鏈烯基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-N-環(huán)烷基炔基和N，N-二環(huán)烷基炔基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-N-芳烷基和N，N’-二芳烷基甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-N-芳基鏈烯基-和N，N’-二芳基鏈烯基甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-N-芳基炔基和N，N’-二芳基炔基甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C7-N-烷氧羰基和N.N’-雙(烷氧羰基)甲酰胺基；C3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C8-N-鏈烯氧羰基和N，N’-雙(鏈烯氧羰基)甲酰胺基；C3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C8-N-炔氧羰基和N，N’-雙(炔氧羰基)甲酰胺基；C8-C30、優(yōu)選C8-C17-N-芳烷氧羰基和N，N-雙(芳烷氧羰基)甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷氧基優(yōu)選為C1-C6-烷氧基；C9-C30、優(yōu)選C9-C17-N-芳基鏈烯基氧羰基和N，N’-雙(芳基鏈烯氧羰基)甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，鏈烯氧基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯氧基；C9-C30、優(yōu)選C9-C17-N-芳基炔基氧羰基和N，N’-雙(芳基炔基氧羰基)甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔氧基優(yōu)選為C2-C6-炔氧基；C1-C30、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-N-烷?；蚇，N’-二烷?；柞０坊?；C3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C6-N-烯?；蚇，N-二烯?；柞０坊?；C3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C6-N-炔?；蚇，N’-二炔?；柞０坊?；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-N-芳基烷?；蚇，N’-二芳基烷?；柞０坊渲蟹蓟鶅?yōu)選為C6-C10-芳基，烷酰基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C9-C30、優(yōu)選C9-C16-N-芳基烯?；蚇，N-二芳基烯?；柞０坊?，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烯酰基優(yōu)選為C3-C6-烯?；籆9-C30、優(yōu)選C9-C16-N-芳基炔?；蚇，N-二芳基炔酰基甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔?；鶅?yōu)選為C3-C6-炔?；?；4，5二氫-1H-咪唑-2-基，1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基，4，5，6，7-四氫-1H-[1，3]二氮雜卓-2-基；以及選自酸基團(tuán)或其帶有殘基和與它們所連接的氮原子一起，形成相當(dāng)于氨基酸、氨基酸衍生物和/或其二聚體或低聚體和/或包含至多30個(gè)氨基酸單元的肽的殘基的官能團(tuán)的衍生物，其中R5和R6中基少一個(gè)選自該基團(tuán)；X是氧、硫或亞甲基或者基團(tuán)(X-R2)是H，和Y是氧或者基團(tuán)(Y-R4)是H；和藥學(xué)可接受的酸加成鹽以及堿加成鹽和易得的衍生物(如氨基酸衍生物的酯或酰胺)，以及其多晶型。
2、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中Rs和R6中至少一個(gè)選自酸基團(tuán)或其帶有殘基
3. 和與它們所連接的氮原子一起，形成相當(dāng)于氨基酸、氨基酸衍生物和/或其二聚 體或低聚體和/或包含至多30個(gè)氨基酸單元的肽的殘基的官能團(tuán)的衍生物，其可 以相同或不同，選自(Ci-C30-烷基)C02B; (C2-C30-鏈烯基)C02B; (C2-C30-炔 基)C02B; (C4-C30-環(huán)垸基垸基)C02B，其中環(huán)垸基為C3-C10-環(huán)烷基，烷基為 C1-C27-垸基；(C5-C30-環(huán)烷基鏈烯基)C02B，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，鏈 烯基為C2-C27-鏈烯基；(C5-C30-環(huán)烷基炔基)C02B，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷 基，炔基為C2-C27-炔基；(C7-C30-芳烷基)C02B，其中芳基為C6-C10-芳基，烷 基為C1-C24-烷基；(C8-C30-芳基鏈烯基)C02B，其中芳基為C6-C10-芳基，鏈烯 基為C2-C24-鏈烯基；(C8-C30-芳基炔基)C02B，其中芳基為C6-C10-芳基，炔基 為C2-C24-炔基；(環(huán)C3-C10-烷基)C02B;(環(huán)C3-C10-鏈烯基)C02B;(環(huán)C3-C10-炔基)C0zB; (雙環(huán)C6-C20-烷基)C02B;(雙環(huán)C6-C20-鏈烯基)C02B;(雙環(huán)C6-C20-炔基)C02B、 (用C6-C14芳環(huán)體系稠合的環(huán)C3-CIO-烷基)C02B;(用C6-C14芳環(huán)體系稠合的環(huán) C3-C10-鏈烯基)C02B;(用C6-C,。芳環(huán)體系稠合的環(huán)C3-C14-炔基)C02B;[(CI-C30-烷基)C02B]C(^B; [(C2-C30-鏈烯基)C02B] C02B; [(C2-C30-炔 基)C02B]C02B; [(C4-C30-環(huán)烷基烷基)C02B]C02B，其中環(huán)烷基為C3-QO-環(huán)烷基， 烷基為Cl-C27-烷基；[(C5-C30-環(huán)烷基鏈烯基)CO2B]CO2B，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基， 鏈烯基為C2-C27鏈烯基；[(C5-C30-環(huán)烷基炔基)C02B]C02B,其中環(huán)烷 基為C3-C10-環(huán)烷基，炔基為C2-C27-炔基；[(C7-C30-芳烷基)C02B]C02B，其中 芳基為Ce-d。-芳基，烷基為C1-C24-烷基；[(C8-C30-芳基鏈烯基)C02B]C02B，其 中芳基為C6-C10-芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基；[(C8-C30-芳基炔基)C02B]C02B， 其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基；[(C1-C30-烷基)C0NH2]C02B; [ (C2-C30-鏈烯基)CONH2]C02B; [(C2-C30-炔 基)C0NH2]C02B; [(C4-C30-環(huán)垸基烷基)CONH2]C02B，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷 基，垸基為CI-C27-烷基；[(C5-C30-環(huán)烷基鏈烯基)C0NHJC02B，其中環(huán)烷基為 C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基為C2-C27-鏈烯基；[(C5-C30-環(huán)垸基炔基)C0NH2]C02B， 其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)垸基，炔基為C2-C27-炔基；[(C7-C30-芳垸 基)C0NH2]C02B，其中芳基為C6-C10-芳基，烷基為C1-C24-烷基；[(C8-C30-芳基 鏈烯基)C0NHJC02B，其中芳基為C6-C10-芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基； [(C8-C30-芳基炔基)CONH2]C02B，其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基； (CI-C30-烷基-S-A) C02B ; (C2-C30-鏈烯基-S_A) C02B ; (C2-C30-炔基 -S-A)C02B; (C4-C30-環(huán)烷基烷基-S-A)C02B，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，烷 基為C1-C27-烷基；(C5-C30-環(huán)烷基鏈烯基-S-A)C02B，其中環(huán)垸基為C3-C10-環(huán) 垸基，鏈烯基為C2-C27-鏈烯基；(C5-C30-環(huán)垸基炔基-S-A)C02B，其中環(huán)垸基 為C3-C10-環(huán)烷基，炔基為C2-C27-炔基；(C7-C30-芳烷基-S-A)C02B，其中芳基 為C6-C10-芳基，垸基為C1-C24-烷基；(C8-C30-芳基鏈烯基-S-A)C02B，其中芳 基為C6-CIO-芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基；(C8-C30-芳基炔基-S-A)C02B，其 中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基；A為H; C1-C30-垸基；C2-C30-鏈烯基；C2-C30-炔基；C4-C30-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為C3-CIO-環(huán)垸基，烷 基為C1-C27-烷基；C5-C30-環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯 基為C2-C27-鏈烯基；C6-C30-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，炔基 為C2-C27-炔基；C7-C30-芳垸基，其中芳基為C6-C10-芳基，烷基為C1-C24-垸 基；C8-C30-芳基鏈烯基，其中芳基為C6-C10-芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基； C8-(:30-芳基炔基，其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基；或者A選 自(CI-C30-烷基-S-a)C02B; (C2-C30-鏈烯基-S-a)C02B; (C2-C30-炔基-S-a)C02B; (C4-C30-環(huán)垸基烷基-S-a)C02B，其中環(huán)烷基為C3-CIO-環(huán)烷基，烷基為C1-C27-烷基；(C5-C30-環(huán)垸基鏈烯基-S-a)C02B，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基 為C2-C27-鏈烯基；(C6-C30-環(huán)烷基炔基-S-a)C02B，其中環(huán)垸基為C3-C10-環(huán)烷 基，炔基為C2-C27-炔基；(C7-C30-芳烷基-S-a)C02B，其中芳基為C6-CIO-芳基， 烷基為C1-C24-垸基；(C8-C30-芳基鏈烯基-S-a)C02B，其中芳基為C6-C10-芳基， 鏈烯基為C2-C24-鏈烯基；(C8-C30-芳基炔基-S-a)C02B，其中芳基為C6-C10-芳 基，炔基為C2-C24-炔基；其中a代表連接鍵；(CHDCONH) CHDC02B，其中n為廣30，其中D為H; CI-C30-烷基，優(yōu)選C1-C12、 更優(yōu)選CI-C6垸基；C2-C30-鏈烯基，優(yōu)選C2-C12，更優(yōu)選C2-C6鏈烯基；C2-C30-炔基；C4-C30-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)垸基，烷基為C1-C27-烷基； C5-C30-環(huán)垸基鏈烯基，其中環(huán)垸基為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基為C2-C27-鏈烯基； C5-C30-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)垸基為C3-C10-環(huán)烷基，炔基為C2-C27-炔基； C7-C30-芳垸基，其中芳基為C6-C10-芳基，垸基為CI-C24-烷基；C8-C30-芳基 鏈烯基，其中芳基為C6-C10-芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基；C8-C30-芳基炔基， 其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基；(CI-C30-烷基)C02B; (C2-C30-鏈烯基)C02B; (C1-C30-炔基)C02B; (C4-C30-環(huán)烷基垸基)C02B，其中環(huán)烷基為 C3-C10-環(huán)烷基，垸基為CI-C27-垸基；(C5-C30-環(huán)烷基鏈烯基)C02B,其中環(huán)垸 基為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基為C2-C27-鏈烯基；(C5-C30-環(huán)烷基炔基)C()2B，其 中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，炔基為C2-C27-炔基；(C7-C30-芳烷基)C02B，其中 芳基為C6-C10-芳基，烷基為CI-C24-烷基；(C8-C30-芳基鏈烯基)C02B，其中芳 基為C6-C10-芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基；(C8-C30-芳基炔基)C02B，其中芳 基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基；(C1-C30-烷基)CONH2; (C2-C30-鏈烯 基)C0NH2; (C2-C30-炔基)C0NH2; (C4-C30-環(huán)烷基烷基)0),2，其中環(huán)烷基為 C3-C10-環(huán)烷基，垸基為C1-C27-烷基；(C5-C30-環(huán)烷基鏈烯基)C0NH2，其中環(huán)烷 基為C3-C10-環(huán)垸基，鏈烯基為C2-C27-鏈烯基；(C5-C30-環(huán)烷基炔基)C0NH2， 其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)垸基，炔基為C2-C27-炔基；(C7-C30-芳垸基)C0NH2， 其中芳基為C6-C10-芳基，垸基為CI-C24-垸基；(C8-C30-芳基鏈烯基)C0NH2， 其中芳基為C6-C10-芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基；(C8-C30-芳基炔基)C0NH2， 其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基； 其中B如權(quán)利要求1所定義；(CI-C30-垸基)S(Utt; (C2-C30-鏈烯基)SCUtt; (C2-C30-炔基)S03Att; (C4-C30-環(huán)烷基垸基)S03A#，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，烷基為CI-C27-烷基；(C5-C30-環(huán)垸基鏈烯基)SCUtt,其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基為C2-C27-鏈烯基； (C5-C30-環(huán)垸基炔基)SO:,Att，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，炔基為C2-C27-炔 基；(C7-C30-芳烷基)SO:!Att，其中芳基為C6-C10-芳基，烷基為CI-C24-烷基； (C8-C30-芳基鏈烯基)S0,A#，其中芳基為C8-C10-芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯 基；(C8-C30-芳基炔基)S03Aft，其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基； (Cl-C30-烷基)P0(OAtt) 2; (C1-C30-鏈烯基)P0(0A#) 2; (C1-C30-炔基)P0(0A#) 2; (C4-C30-環(huán)烷基垸基)PO(OAI1)2，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，烷基為CI-C27-烷基；(C5-C30-環(huán)垸基鏈烯基)P0(0Att)2，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基 為C2-C27-鏈烯基；(C5-C30-環(huán)烷基炔基)P0(0Att)2，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷 基，炔基為C2-C27-炔基；(C7-C30-芳垸基)P0(0Att)2，其中芳基為C6-C10-芳 基，垸基為CI-C24-垸基；(C8-C30-芳基鏈烯基)PO(OAtt)2，其中芳基為C6-C10-芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基；(C8-C30-芳基炔基)P0(0AI02，其中芳基為 C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基；Att為H; CI-C30-烷基；C1-C30-鏈烯基；CI-C30 炔基；C4-C30-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)垸基，垸基為CI-C27-烷基； C5-〔:30-環(huán)垸基鏈烯基，其中環(huán)垸基為C3-C10環(huán)烷基，鏈烯基為C2-C27-鏈烯基； C5-C30-環(huán)垸基炔基，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)垸基，炔基為C2-C27炔基;C7-C30-芳烷基，其中芳基為C6-C10-芳基，烷基為C1-C24-烷基；C8-C30-芳基鏈烯基， 其中芳基為C6-C10芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基；C8-C30-芳基炔基，其中芳 基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基。 3、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，選自(2S) -2-[ (4， 5 a -環(huán)氧_3, 14 P -二羥基_17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丙酸叔丁 酯(2S) -2_[ (4, 5 a -環(huán)氧_3， 14 P -二羥基_17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]丙酸叔丁 酯(2S) -2- [ (4， 5 a -環(huán)氧-3, 14 P -二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丙酸 (2S) -2- [ (4， 5 a -環(huán)氧-3, 14 P -二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]丙酸 (2S) -2- [ (4， 5 a -環(huán)氧-3, 14 e _二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]_3-苯丙酸 叔丁酯(2S) -2- [ (4, 5 a -環(huán)氧-3, 14 P -二羥基_17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-苯丙酸叔丁酯(2S) -2- [ (4, 5 a _環(huán)氧-3， 14 3 -二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-苯丙酸 (2S) -2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3, 14 e -二羥基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]-3-苯丙酸 3-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基_17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丙酸叔丁 酯3-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P _甲氧基-17_甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]丙酸叔丁 酯3-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丙酸3- [ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17_甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]丙酸4- [ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 f3 -甲氧基—17-甲基嗎啡喃—6 a -基)氨基]丁酸叔丁 酯4-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 {3 -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]丁酸叔丁 酯4-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14P -甲氧基_17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]丁酸 4-[(4,5 a-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6e-基)氨基]丁酸 (2S)-2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯(2S) -2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯(2S) -2-[ (4， 5 a _環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-甲基丁酸(2S) -2-[ (4， 5 a -環(huán)氧_3-羥基-14 e _甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]-3-甲基丁酸(2R) -2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17_甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯(2R) -2_[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯(2R) -2_[(4， 5a -環(huán)氧-3-羥基-14^ -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨基]-3-甲基丁酸(2R) -2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3_羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-甲基丁酸(2S) -2- [ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基_14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丁二 酸二叔丁酯(2S) -2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]丁二 酸二叔丁酯(2S) -2-[(4, 5 a —環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丁二 酸(2S) -2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3_羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]丁二 酸 (2S) -2- [ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]戊二 酸二叔丁酯(2S)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 6 -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6e -基)氨基]戊二 酸二叔丁酯(2S) -2- [ (4， 5 a -環(huán)氧_3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃_6 a -基)氨基]戊二 酸(2S) -2-[ (4-5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e _甲氧基-17-甲基嗎啡喃-615 -基)氨基]戊二 酸(2S) _3-氨基甲酰基_2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃 -6 a-基)氨基]丙酸叔丁酯(2S)-3-氨基甲?；?2-[(4， 5a-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基-17-甲基嗎啡喃基)氨基]丙酸叔丁酯 (2S)-3-氨基甲酰基-2-[(4,5a-環(huán)氧-3_羥基-14 6-甲氧基-17-甲基嗎啡喃 -6a-基)氨基]丙酸(2S) -3-氨基甲?；?2- (4， 5 a -環(huán)氧-3_羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃_6 P -基)氨基]丙酸(2S)-4-氨基甲?；?2-[(4,5ci-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基-17-甲基嗎啡喃 -6a-基)氨基]丁酸叔丁酯(2S) -4-氨基甲酰基-2-[ (4， 5 a —環(huán)氧-3-羥基-14 P _甲氧基-17_甲基嗎啡喃基)氨基]丁酸叔丁酯 (2S)-4-氨基甲酰基-2-[(4，5a-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基-17-甲基嗎啡喃 -6 a-基)氨基]丁酸(2S)-4-氨基甲?；?2-[(4，5a-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基-17-甲基嗎啡喃 -6 0-基)氨基]丁酸(2S) -2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 ct -基)氨基]-4_ 甲硫基丁酸叔丁酯(2S)-2-[(4,5 a-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6e-基)氨基]-4-甲硫基丁酸叔丁酯(2S) -2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-4- 甲硫基丁酸(2S)-2-[(4，5d-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6e-基)氨基]-4-甲硫基丁酸(2S)-2-[(4,5a-環(huán)氧-3-羥基-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a-基)氨 基]-3-(lH-別哚-3-基)丙酸叔丁酯(2S)-2-[(4，5a-環(huán)氧-3-羥基-14 6-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6P-基)氨 基]-3- (1H-吲哚-3-基)丙酸叔丁酯(2S)-2-[(4，5a-環(huán)氧-3-羥基-143-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a-基)氨基]--3-(1H-n引哚-3-基)丙酸(2S) -2- [ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e _甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨 基]-3-(lH-B引哚-3-基)丙酸(2S)-1-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基_140 -甲氧基_17-甲基嗎啡喃-6a -基)]吡咯烷 -2_羧酸叔丁酯(2S)-1-[(4，5a-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6P-基)]吡咯烷 -2-羧酸叔丁酯2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基_14 P —甲氧基—17一甲基嗎啡喃—6 a —基)氨基]乙磺酸 2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]乙磺酸 2_{2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]乙?；?氨基}乙酸芐基酯2- {2-[ (4, 5 a --環(huán)氧-3-羥基-14 0 -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨基]乙酰 基氨基}乙酸芐基酯2-{2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]乙?；?氨基}乙酸2- {2- [ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P _甲氧基-17-甲基嗎啡喃_6 e _基)氨基]乙?；? 氨基)乙酸(2S) -2- {[ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨 基]-(2S) -3-甲基丁酰基)氨基} -3- (4-羥基苯基)丙酸芐基酯 (2S)-2-{[(4，5a-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6P-基)氨 基]-(2S) -3-甲基丁?；?氨基} -3- (4-羥基苯基)丙酸芐基酯 (2S)-2-K(4，5a-環(huán)氧-3-羥基-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6ci-基)氨 基]-(2S) -3-甲基丁?；?氨基} -3- (4-羥基苯基)丙酸(2S)-2-{[(4，5(1-環(huán)氧-3-羥基-140-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6e-基)氨 基]-(2S) -3-甲基丁?；?氨基} -3- (4-羥基苯基)丙酸(2S， 3R) -2-[(4, 5a-環(huán)氧-3-羥基-14 0-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨 基]-3-羥基丁酸叔丁酯(2S, 3R) -2- [ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨 基卜3-羥基丁酸叔丁酯(2S, 3R)-2-[(4, 5a -環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a -基)氨 基]-3-羥基丁酸(2S, 3R) -2- [ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 0 -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 {3 -基)氨 基]-3-羥基丁酸(2S) -2-[ (4, 5 ct -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-羥基丙酸叔丁酯(2S)-2-[(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]-3-羥基丙酸叔丁酯(2S)-2-[(4,5(i-環(huán)氧-3-羥基-14 0-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a-基)氨基]-3-羥基丙酸(2S)-2-[(4，5a-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6P-基)氨基]-3-羥基丙酸(2S)-6-芐氧羰基氨基-2-[(4,5a-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基-17-甲基嗎啡喃 -6a-基)氨基]己酸叔丁酯(2S) -6-芐氧羰基氨基-2- [ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃 -6P-基)氨基]己酸叔丁酯(2S) -6-氨基-2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基_17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨 基]己酸(2S) -6-氨基-2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17_甲基嗎啡喃-6 P -基)氨 基]己酸(2S)-2_[(4, 5 a -環(huán)氧-3_羥基-14 f3 -甲氧基-17—甲基嗎啡喃—6 a -基)氨基]-4- 甲基戊酸叔丁酯(2S)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧_3-羥基-14 P -甲氧基-17_甲基嗎啡喃_6 P -基)氨基]-4-甲基戊酸叔丁酯(2S)-2-[(4， 5 a -環(huán)氧-3_羥基-14 P -甲氧基-17_甲基嗎啡喃_6 a -基)氨基]-4-甲基戊酸(2S) -2- [ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 0 -基)氨基]-4-甲基戊酸(2S， 3S) -2- [ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨 基]-3-甲基戊酸叔丁酯(2S， 3S) -2- [ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基)氨 基]_3-甲基戊酸叔丁酯(2S, 3S)-2-[ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨 基]-3-甲基戊酸(2S, 3S)-2-[(4,5a-環(huán)氧-3-羥基-14 0-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-基)氨 基]-3-甲基戊酸3-[(17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丙 酸叔丁酯3_[ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 P -基)氨基]丙 酸叔丁酯3-[ (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丙 酸3- [ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基嗎啡喃-6 e -基)氨基]丙 酸4- [ (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丁 酸叔丁酯3-[ (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a —環(huán)氧一3—羥基-14 {3 -甲氧基嗎啡喃_6 P -基)氨基]丁 酸叔丁酯3-[ (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丁 酸 3-[(17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 0 -甲氧基嗎啡喃-6 P -基)氨基 ]丁酸(2S)-2_[ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基_14 P -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨 基]-3-甲基丁酸叔丁酯(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4， 5a-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基嗎啡喃-6e-基)氨 基卜3-甲基丁酸叔丁酯(2S) -2_[ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3_羥基-14 e -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨 基]-3-甲基丁酸(2S) -2-[ (17_環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3_羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 P -基)氨 基]-3-甲基丁酸(2R)-2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基_14 P -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨 基]-3-甲基丁酸叔丁酯(2R) -2-[(17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基嗎啡喃-6e-基)氨 基>3-甲基丁酸叔丁酯(2R) -2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a _環(huán)氧_3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨 基]--3-甲基丁酸(2R) -2- [ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3—羥基—14 e -甲氧基嗎啡喃-6 P -基)氨 基]-3-甲基丁酸(2S)-2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃_6 a -基)氨 基]丁二酸二叔丁酯(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4， 5a -環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基嗎啡喃-6a -基)氨 基]丁二酸二叔丁酯(2S) -2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14日-甲氧基嗎啡喃-6 e -基)氨 基]丁二酸二叔丁酯(2S) -2_[ (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨 基]丁二酸(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4,5 a-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基嗎啡喃-6P-基)氨基]丁二酸(2S) -2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a (-環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨 基]丙酸叔丁酯(2S) -2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 e -基)氨 基]丙酸叔丁酯(2S)-2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基_14 P -甲氧基嗎啡喃_6 a -基)氨 基]丙酸(2S) -2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3_羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 e -基)氨 基]丙酸(2S) -2- [ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨 基]戊二酸二叔丁酯(2S) -2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基嗎啡喃-6 P -基)氨 基]戊二酸二叔丁酯(2S) -2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧_3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃_6 a -基)氨 基]戊二酸(2S)-2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 0 -甲氧基嗎啡喃-6 e -基)氨 基]戊二酸(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3-羥基-14e-甲氧基嗎啡喃-6a-基)氨 基]-4-甲基戊酸叔丁酯(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃_6 P -基)氨 基]-4-甲基戊酸叔丁酯(2S) -2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基嗎啡喃-6 a -基)氨 基]-4-甲基戊酸(2S)-2-[(17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 e -基)氨 基]-4-甲基戊酸(2S， 3S)-2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧_3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 a -基) 氨基]-3-甲基戊酸叔丁酯(2S， 3S)-2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧_3-羥基_14 P -甲氧基嗎啡喃-6 0 -基) 氨基]-3-甲基戊酸叔丁酯(2S， 3S)-2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基—14 e -甲氧基嗎啡喃-6 a -基) 氨基]-3-甲基戊酸 (2S, 3S) _2-[ (17-環(huán)丙基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基嗎啡喃-6 e -基) 氨基]-3-甲基戊酸.
4、 根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Rs和R^中一個(gè)選自H，另一個(gè)選自酸基 團(tuán)或其帶有殘基和與它們所連接的氮原子一起形成相當(dāng)于氨基酸、氨基酸衍生物和/或其二聚體或低聚體和/或包含至多30個(gè)氨基酸單元的肽的殘基的官能團(tuán)的衍生物的基團(tuán)。
5、 一種式(Ia)化合物，<formula>formula see original document page 18</formula>其中取代基具有下述定義Ri為氫；、Cl-C30、、優(yōu)選C1-C12、、更優(yōu)選C1-C6-烷基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、 更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-炔基；Cl-C30、優(yōu) 選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-單羥基烷基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-二羥基垸基；C3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C6-三羥基垸基；C4_C30、優(yōu)選 C4-C16-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為C1-C6-垸 基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基， 鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)垸基炔基，其中環(huán)垸基優(yōu) 選為C3-C10-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-芳垸基， 其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為Cl-C6-烷基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基； C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔基優(yōu)選為 C2-C6-炔基；與R,相連的氮原子還可以被兩個(gè)取代基R,季銨化，其中取代基I^可以相同 或不同，并如前述所定義。另外季銨化也可以是被羥基、氧(氮氧化物)及烷氧基 取代而形成； R2隨X的不同為氫；CI-C30、優(yōu)選Cl-C12、更優(yōu)選C1-C6垸基；CI-C30、 優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-單羥基烷基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-二羥基垸基；C3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C6-三羥基垸基；C2-C30、優(yōu)選 C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6炔基；C4-C30、 優(yōu)選C4-C16-環(huán)烷基垸基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為Cl-C6-垸基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)垸基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基， 鏈烯基優(yōu)選為C2-C6鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu) 選為C3-C10環(huán)垸基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16芳烷基， 其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，垸基優(yōu)選為CI-C6-烷基；C8-C30-、優(yōu)選C8-C16-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基； C8-(:30、優(yōu)選C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-烷?；籆3-C30、優(yōu)選C3-C12、更 優(yōu)選C3-C6-烯酰基；C3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C6-炔?；籆7_C30、優(yōu) 選C7-C16芳基烷?；?，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷?；鶅?yōu)選為C卜C6垸酰 基；C9-C30、優(yōu)選C9-C16-芳基烯酰基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烯?；?優(yōu)選為C3-C6-烯?；籆9-C30、優(yōu)選C9-C16-芳基炔酰基，其中芳基優(yōu)選為 C6-C10-芳基，炔?；鶅?yōu)選為C3-C6-炔?；?；Ra為氫;Cl-C30、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-烷基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、 更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16芳烷基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為C1-C6-垸基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu) 選為C6-C10-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；烷氧基烷基，其中烷氧基為 C「G「垸氧基，烷基為C1-C6 —; C02(d-C6-烷基);C02H; CH20H;R4隨Y的不同，為氫；CI-C30、優(yōu)選C1-C12，更優(yōu)選C1-C6-烷基；C2-C30、 優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C2-C30，優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-炔基； C4-C30、優(yōu)選C4-C16-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，垸基優(yōu) 選為C1-C6-烷基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)垸基優(yōu)選為 C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16環(huán)烷基炔 基，其中環(huán)垸基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C7-C30、優(yōu)選 C7-(:16-芳烷基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C8-C30、 優(yōu)選C8-C16芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔基 優(yōu)選為C2-C6-炔基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-烷?；?；C3-C30、優(yōu) 選C3-C12更優(yōu)選C3-C6-烯?；籆3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C6-炔酰基； C7-C30、優(yōu)選C7-C16-芳基垸?；渲蟹蓟鶅?yōu)選為C6-C10-芳基，烷?；鶅?yōu)選 為C1-C6-烷?；籆9-C30、優(yōu)選C9-C16-芳基烯?；?，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烯?；鶅?yōu)選為C3-C6-烯酰基；C9-C30、優(yōu)選C9-C16-芳基炔?；?，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔?；鶅?yōu)選為C3-C6-炔?；?；亞氨基甲基；甲酰胺基；C1-C30、優(yōu)選Cl-C12、更優(yōu)選C1-C6-N-烷基-和N， N， -二烷基甲酰胺基；C2-C30、 優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-N-烯基-和N， N' -二烯基甲酰胺基；C2-C30、優(yōu)選 C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-N-炔基-和N， N' -二炔基甲酰胺基；C4-C30、優(yōu)選 C4-C16-N-環(huán)烷基烷基-和N， N' -二環(huán)烷基烷基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為 C3-C10環(huán)垸基，烷基優(yōu)選C1-C6垸基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-N-環(huán)烷基烯基-和 N， N' -二環(huán)烷基烯基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)垸基，烯基優(yōu)選為 C2-C6烯基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-N-環(huán)烷基炔基-和N， N' -二環(huán)垸基炔基甲酰 胺基，其中環(huán)垸基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6炔基；C7-C30、優(yōu) 選C7-C16-N-芳烷基和N，N' -二芳烷基甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基， 烷基優(yōu)選為C1-C6垸基；Rs和R6可相同或不同，選自氫；CI-C30、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-垸基； C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-炔基；C4-C30、優(yōu)選C4-C16-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基， 垸基優(yōu)選為CI-C6-烷基；C5-C30、優(yōu)選C6-C16-環(huán)垸基鏈烯基，其中環(huán)烷基優(yōu)選 為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基 炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C7-C30、優(yōu) 選C7-C16-芳烷基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基； C8-C30、優(yōu)選C8-Q6-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，鏈烯基優(yōu)選 為C2-C6-鏈烯基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；而且，CH(A， )C02B，其中A，為氫；羥基；CI-C30、 優(yōu)選CI-C12,更優(yōu)選C1-C6-垸基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-鏈烯 基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-炔基;C4-C30、優(yōu)選C4-C16-環(huán)烷基 烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，垸基優(yōu)選為Cl-C6-烷基；C5-C30、優(yōu) 選C5-C16-環(huán)垸基鏈烯基，其中環(huán)垸基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為 C2-C6-鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)垸基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2—C6-炔基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-芳烷基，其中芳基優(yōu) 選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為Cl-C6-烷基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基鏈烯基， 其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C8-C30、優(yōu)選 C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；氨 基；CI-C30、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-垸基氨基；胍基；CI-C30、優(yōu)選C1-C12、 更優(yōu)選C1-C6-烷基-C02B，其中B為氫；C1-C30-、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-垸基；C2-C30-、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C2-C30-、優(yōu)選C2-C12、 更優(yōu)選C2-C6-炔基；C4-C30、優(yōu)選C4-C16-環(huán)烷基垸基，其中環(huán)垸基優(yōu)選為 C3-C10-環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為CI-C6-垸基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基鏈烯基， 其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選 C5-C16-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)垸基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔 基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-芳垸基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，垸基優(yōu)選為 C1-C6-烷基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基， 鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為 C6-C10-芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6炔基；苯基；取代的苯基；CH20C0-C「CS-烷基； CH (〔:,-Ce-垸基)OCO-C,-C8-烷基；CH20C00-C「Ce-烷基；CH (d-C6-烷基)0C00-C,-Ce-垸基；CH2C0N(C,-(:6-烷基)2; CH(CrC6-烷基)CON (C1-C6-烷基)2; 2-苯并[c]呋喃 酮亞基；(5-甲基-2-氧代-1， 3-二氧六環(huán)-4-基)甲基，而且CH(A)S03B，其中A和 B定義如上；也可以為亞氨甲基；甲酰胺基;C1-C30、優(yōu)選Cl-C12、更優(yōu)選Cl-C6-N-垸基-和N， N， -二烷基甲酰胺基;C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-N-鏈烯 基和N, N' -二鏈烯基甲酰胺基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6_N-炔基和N， N' -二炔基甲酰胺基；C4-C30、優(yōu)選C4-C16-N-環(huán)垸基烷基-和N， N-二環(huán)烷基垸 基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基； C5-C30、優(yōu)選C5-C16-N-環(huán)烷基鏈烯基-和N,N' -二環(huán)烷基鏈烯基甲酰胺基，其 中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選 C5-C16-N-環(huán)烷基炔基-和N， N < -二環(huán)垸基炔基甲酰胺基，其中環(huán)垸基優(yōu)選為 C3-C10環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-N-芳烷基-和N， N' -二芳烷基甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為Cl-C6-烷基； C8-C30、優(yōu)選C8-C16-N-芳基鏈烯基-和N， N' -二芳基鏈烯基甲酰胺基，其中芳 基優(yōu)選為C6-CIO-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-N-芳基炔基-和N， N' -二芳基炔基甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-CIO-芳基，炔基 優(yōu)選為C2-C6-炔基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C7-N-烷氧羰基-和N, N'-雙(烷氧羰基)甲酰胺基；C3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C8-N-鏈烯氧羰基-和N，N'-雙(鏈烯氧羰基)甲酰胺基；C3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C8-N-炔 氧羰基和N,N'-雙(炔氧羰基)甲酰胺基；C8-C30、優(yōu)選C8-C17-N-芳烷氧羰基-和N,N'-雙(芳垸氧羰基)甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，垸氧基優(yōu)選 為C卜C6-垸氧基；C9-C30、優(yōu)選C9-C17-N-芳基鏈烯基氧羰基-和N， N'-雙(芳 基鏈烯氧羰基)甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，鏈烯氧基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯氧基；C9-C30、優(yōu)選C9-C17-N-芳基炔基氧羰基-和N， N'-雙(芳基炔基氧 羰基)甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔氧基優(yōu)選為C2-C6-炔氧基； Cl-(、優(yōu)選CI-C12、更優(yōu)選C1-C6-N-垸?；?和N，N'-二烷?；柞０坊?； C3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C6-N-烯?；?和N， N-二烯酰基甲酰胺基； C3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C6-N-炔?；?和N， N' -二炔酰基甲酰胺基； C7-C30、優(yōu)選C7-C16-N-芳基烷?；?和N, N' -二芳基烷酰基甲酰胺基，其中 芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，垸?；鶅?yōu)選為CI-C6-垸基；C9-C30、優(yōu)選C9-C16-N-芳基烯?；?和N, N-二芳基烯?；柞０坊?，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烯 ?；鶅?yōu)選為C3-C6-烯?；?；C9-C30、優(yōu)選C9-C16-N-芳基炔?；蚇， N-二芳基 炔?；柞０坊?，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔酰基優(yōu)選為C3-C6-炔?；?； 4, 5--二氫-lH-咪唑-2-基，1， 4,5, 6-四氫嘧啶-2-基，4,5， 6， 7-四氫-IH-[I， 3]二氮雜卓-2-基；X是氧、硫、或亞甲基或者X-R2基團(tuán)是H，和Y是氧或者Y-R4基團(tuán)是H，和藥學(xué)可接受的酸加成鹽以及堿加成鹽和易得的衍生物(如氨基酸衍生物 的酯或酰胺)，以及多晶型物。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R,為C1-C6-烷基；R2為C1-C6烷基、C7-C16 芳烷基，其中芳基為C6-C10-芳基，烷基為C1-C6-烷基；R3、 R4、和R』H; R5 為CH(A) C02B，其中A為H;羥基;Cl-C6-烷基；C7-C16-芳烷基，其中芳基為C6-C10-芳基，烷基為C1-C6-烷基；氨基；胍基；B為氫或C1-C6-烷基；Rs還可為甲酰 胺基；C2-C7-(垸氧羰基)甲酰胺基；C3-C8-(烯氧羰基)甲酰胺基；C3-C8-(炔氧 羰基)甲酰胺基；C8-C17-(芳烷氧羰基)甲酰胺基，其中芳基為C6-C10-芳基，垸 基為Cl-C6-垸基；C9-C17-(芳基鏈烯氧羰基)甲酰胺基，其中芳基為C6-C10-芳 基，鏈烯基為C2-C6-烷基；C9-C17-(芳基炔氧羰基)甲酰胺基，其中芳基為 C6-C10-芳基，炔氧基為C2-C6-炔氧基。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l、 2、 3、 4、 5或6任一項(xiàng)的化合物，其中X為氧。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物以堿加成鹽存在。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述的堿加成鹽選自鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈹 鹽、鎂鹽、鈣鹽、鍶鹽、鋁鹽和鋅鹽；Cl-C30單烷基銨鹽、C1-C30二垸基銨鹽、 CI-C30三烷基銨鹽、Cl-C30四垸基銨鹽；C2-C30單鏈烯基銨鹽、C2-C30 二鏈 烯基銨鹽、C2-C30三鏈烯基銨鹽、C2-C30四鏈烯基銨鹽；C2-C30單炔基銨鹽、 C2-C30二炔基銨鹽、C2-C30三炔基銨鹽、C2-C30四炔基銨鹽；C4-C30單(環(huán)烷 基垸基銨)鹽、C4-C30 二(環(huán)烷基烷基銨)鹽、C4-C30三(環(huán)烷基烷基銨)鹽、C4-C30 四(環(huán)烷基烷基銨)鹽，其中環(huán)垸基為C3-C10-環(huán)垸基，烷基為C1-C27-烷基； C5-C30單(環(huán)垸基鏈烯基銨)鹽、C5-C30 二(環(huán)垸基鏈烯基銨)鹽、C5-C30三(環(huán) 烷基鏈烯基銨)鹽、C5-C30四(環(huán)烷基鏈烯基銨)鹽，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷 基，鏈烯基為C2-C27-鏈烯基；C5-C30單(環(huán)烷基炔基銨)鹽、C5-C30二(環(huán)烷基 炔基銨)鹽、C5-C30三(環(huán)垸基炔基銨)鹽、C5-C30四(環(huán)烷基炔基銨)鹽，其中環(huán) 烷基為C3-C10-環(huán)垸基，炔基為C2-C27-炔基；C7-C30單(芳烷基銨)鹽，C7-C30 二(芳烷基銨)鹽，C7-C30三(芳垸基銨)鹽，C7-C30四(芳垸基銨)鹽，其中芳基 為C6-C10-芳基，烷基為CI-C24-烷基;C8-C30單(芳基鏈烯基銨)鹽、C8-C30 二 (芳基鏈烯基銨)鹽、C8-C30三(芳基鏈烯基銨)鹽，C8-C30四(芳基鏈烯基銨) 鹽，其中芳基為C6-C10-芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基；C8-C30單(芳基炔基 銨)鹽、C8-C30二(芳基炔基銨)鹽、C8-C30三(芳基炔基銨)鹽、C8-C30四(芳基 炔基銨)鹽，其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基，上面列出的銨鹽與 衍生自雜環(huán)堿的鹽的組合。
10、根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，選自(4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基氨基)乙酸叔丁酯， (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 {3 —甲氧基-17—甲基嗎啡喃-6 e -基氨基)乙酸叔丁酯， (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基氨基)乙酸，(4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 {5 -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基氨基)乙酸，(2S) -2- [ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-140-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6a-基)氨基]丙酸叔丁酯， (2S) -2- [ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 0 -甲氧基-17_甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]丙酸 叔丁酯，(2S)-2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17_甲基嗎啡喃-6 a -基) 氨基]丙酸，(2S)-2-[(4,5a-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6{3-基)氨基]丙酸(2S) -2-[ (4, 5 a -環(huán)氧_3-羥基-14 P -甲氧基_17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3 苯丙酸叔丁酯，(2S)-2-[(4，5a-環(huán)氧-3-羥基-甲氧基-17-甲基嗎啡喃 -60-基)氨基]-3 苯丙酸叔丁酯，(2S)-2-[(4,5a-環(huán)氧-3-羥基-14P-甲氧基 -17-甲基嗎啡喃-6a-基)氨基]-3'-苯丙酸，(2S)-2-[(4,5a-環(huán)氧-3-羥基 -14P-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-基)氨基]-3 苯丙酸，6ci-氨基-4,5a-環(huán) 氧-14 e -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇，6 e _二芐氨基-4， 5 a -環(huán)氧-14 P -甲氧基 -17-甲基嗎啡喃-3-醇，6 P -氨基-4， 5 a -環(huán)氧-14 0 -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇，4，5a-環(huán)氧-6P-[N， N， - 二-(叔丁氧羰基)胍基]-14 P -甲氧基-17-甲基嗎 啡喃-3-醇，4，5a -環(huán)氧-6P-胍基-14e-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇，4,5a-環(huán)氧-6 a -[N, N' -二-(叔丁氧羰基)胍基]-14 0 _甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇， 4,5a-環(huán)氧-6a-胍基-14 0-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3-醇，1， 3-二-(叔丁氧羰 基)-2-{4,5 a-環(huán)氧-6P-[N,N' -二-(叔丁氧羰基)胍基]_14 P _甲氧基-17-甲基 嗎啡喃-3-基}異脲，1， 3-二-(叔丁氧羰基)-2-U,5a-環(huán)氧-6a-[N,N， -二-(叔 丁氧羰基)胍基]-14e-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-3_基}異脲，(4, 5 a-環(huán)氧-3-羥基 -14 {3 -甲氧基-17—甲基嗎啡喃-6 a -基氨基)乙酸乙酯二鹽酸鹽，(4， 5 a -環(huán)氧-3_ 羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基氨基)乙酸乙酯二鹽酸鹽，(4， 5 a -環(huán) 氧-3-羥基-14 {3 -乙氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基氨基)-乙酸叔丁酯，(4， 5 a -環(huán) 氧-3-羥基-14 e -乙氧基-17-甲基嗎啡喃-6 e -基氨基)-乙酸叔丁酯，(4， 5 a -環(huán) 氧-3-羥基-14 6-乙氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a-基氨基)乙酸二(四氟硼酸鹽)， (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P _乙氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基氨基)乙酸二(四氟硼 酸鹽)，(2S)-2-(17-環(huán)丙基甲基-4，5a -環(huán)氧-3, 14 P-二羥基嗎啡喃-6 e-基氨 基)-3-苯基丙酸叔丁酯，(2S)-2_(17-環(huán)丙基甲基-4，5a-環(huán)氧-3， 14 P-二羥基嗎 啡喃-6 e -基氨基)-3-苯基丙酸二 (四氟硼酸鹽)，{17-環(huán)丙基甲基-4， 5 a -環(huán)氧 -3-羥基-[(3-苯基丙基)氧基]-嗎啡喃-6a-基氨基}乙酸叔丁酯，{17-環(huán)丙 基甲基-4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 0 -[ (3-苯基丙基)氧基]-嗎啡喃-6 e -基氨基}乙 酸叔丁酯，(2S)-2-(17-環(huán)丙基甲基-4,5a-環(huán)氧-3-羥基-[(3-苯基丙基) 氧基]-嗎啡喃-6a-基氨基)-3-苯基丙酸叔丁酯，{17-環(huán)丙基甲基-4,5 a-環(huán)氧-3-羥基-14 e - [ (3-苯基丙基)氧基]-嗎啡喃-e e -基氨基}乙酸二鹽酸鹽；或者任何他們可藥用的鹽及易得的衍生物。
11、 根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，選自2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基_17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]乙酸二鹽 酸鹽2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 0 -甲氧基-17-甲基嗎啡喃_6 e -基)氨基]乙酸二鹽 酸鹽2-[ (4, 5 a -環(huán)氧_3-羥基-14 P _甲氧基-17_甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]乙酸二鹽 酸鹽一水合乙醇合物(2S) -2-[ (4, 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 f5 -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]丙酸(2S) -2- [ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基-14 P -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 P -基)氨基]丙酸 二鹽酸鹽(2S) -2- [ (4， 5 a -環(huán)氧-3-羥基_14 {5 -甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6 a -基)氨基]-3-苯丙酸二鹽酸鹽(2S)-2-[(4,5a-環(huán)氧-3-羥基-14{3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6P-基)氨基]-3-苯丙酸二鹽酸鹽。
12、 組合物，包含權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物和/或其藥學(xué)可接受的酸加成鹽 或堿加成鹽，以及藥學(xué)可接受的載體。
13、 用作藥物的權(quán)利要求1-ll任一項(xiàng)的化合物。
14、 權(quán)利要求l-ll的化合物在制備治療疼痛的藥物中的應(yīng)用。
15、 權(quán)利要求1-11的化合物在制備治療腸道疾病的藥物，尤其是大腸或小腸慢 性炎癥(應(yīng)急性結(jié)腸綜合癥一應(yīng)急性結(jié)腸炎(colonirritabile)，潰瘍性結(jié)腸炎 (colitis ulcerosa), morbus Crohn),腹瀉或便禾必藥物中應(yīng)用。
16、 權(quán)利要求1-11的化合物在制備治療風(fēng)濕疾病，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié) 炎，關(guān)節(jié)疼痛，椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬，腰痛，紅斑狼瘡，脊椎病的藥物中應(yīng)用。
17、 權(quán)利要求1-11的化合物在制備治療腫瘤、癌癥、肥胖癥的藥物，用于移植 手術(shù)抗排斥反應(yīng)和防治腸梗塞的藥物中的應(yīng)用。
18、 權(quán)利要求1-11化合物在制備治療戒除藥物成癮，如鴉片、可卡因、酒精成癮的藥物，以及治療心理疾病的藥物中的應(yīng)用。
19、 式(VIII)化合物，<formula>formula see original document page 26</formula>其中取代基具有下述定義!^為氫;CI-C30、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-垸基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、 更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-炔基；CI-C30、優(yōu) 選C1-C12更優(yōu)選Cl-C6-單羥基烷基;C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-二 羥基烷基;C3-C30 、優(yōu)選C3-C12 、更優(yōu)選C3-C6-三羥基烷基;C4-C30 、優(yōu)選C4-C16-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為Cl-C6-烷基;C5-C30、 優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為 C2-C6-鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-芳烷基，其中芳基優(yōu) 選為C6-C10-芳基，垸基優(yōu)選為C1-C6-垸基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基鏈烯基， 其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C8-C30、優(yōu)選 C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基； 與R,相連的氮原子可以被兩個(gè)取代基!^季銨化，其中取代基R,可以相同或 不同，并如前述所定義，另外季銨化也可以是被羥基、氧(氮氧化物)及烷氧基取 代而形成；R2隨X的不同為氫；C1-C30、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6烷基;CI-C30、 優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選Cl-C6-單羥基烷基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-二羥基垸基；C3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C6-三羥基烷基；C2-C30、優(yōu)選 C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6炔基；C4-C30、 優(yōu)選C4-C16-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，垸基優(yōu)選為CI-C6-烷基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基， 鏈烯基優(yōu)選為C2-C6鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu) 選為C3-C10環(huán)垸基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16芳垸基， 其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為Cl-C6-垸基；C8-C30-、優(yōu)選C8-C16-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C8-C10-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基； C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-烷?；籆3-C30、優(yōu)選C3-C12、更 優(yōu)選C3-C6-烯?；?；C3-C30，優(yōu)選C3-C12，更優(yōu)選C3-C6-炔?；?；C7-C30、 優(yōu)選C7-C16芳基烷?；?，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，烷酰基優(yōu)選為Cl-C6 烷?；?；C9-C30、優(yōu)選C9-C16-芳基烯?；?，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，烯 ?；鶅?yōu)選為C3-C6-烯?；?；C9-C30、優(yōu)選C9-C16芳基炔?；渲蟹蓟鶅?yōu)選為 C6-C10-芳基，炔?；鶅?yōu)選為C3-C6-炔?；?；&為氫；CI-C30、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-烷基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、 更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16芳烷基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu) 選為C6-C10芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基;烷氧基烷基，其中烷氧基為C,-C「 垸氧基，烷基為C1-C6烷基；C02(d-C6-烷基);C02H; CH2OH;R,隨Y的不同為氫；CI-C30、優(yōu)選Cl-C12，更優(yōu)選C1-C6-烷基；C2-C30、 優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C2-C30,優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-炔基； C4-C30、優(yōu)選C4-C16-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-CIO環(huán)烷基，烷基優(yōu) 選為C1-C6-烷基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)垸基優(yōu)選為 C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16環(huán)烷基炔 基，其中環(huán)垸基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)垸基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；C7-C30、優(yōu)選 C7-(:16-芳烷基，其中芳基優(yōu)選為C6-CIO芳基，烷基優(yōu)選為CI-C6-烷基；C8_C30、 優(yōu)選C8-C16芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，鏈烯基優(yōu)選為[2<6-鏈烯基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，炔基 優(yōu)選為C2-C6-炔基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-烷?；?；C3-C30、優(yōu) 選C3-C12更優(yōu)選C3-C6-烯?；?；C3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C6-炔酰基； C7-(〕30、優(yōu)選C7-C16-芳基垸?；?，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷?；鶅?yōu)選 為Cl-C6-垸酰基；C9-C30、優(yōu)選C9-C16-芳基烯?；?，其中芳基優(yōu)選為C6-C10 芳基，烯?；鶅?yōu)選為C3-C6-烯酰基；C9-C30、優(yōu)選C9-C16-芳基炔?；?，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔酰基優(yōu)選為C3-C6-炔?；?；亞氨基甲基；甲酰胺基；Cl-C30、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選CI-C6-N-烷基和N， N， -二烷基甲酰胺基；C2-C30、 優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-N-烯基和N， N' -二烯基甲酰胺基；C2-C30、優(yōu)選 C2-C12 、更優(yōu)選C2-C6-N-炔基和N ， N' -二炔基甲酰胺基；C4-C30 、優(yōu)選C4-C16-N-環(huán)垸基烷基和N， N' -二環(huán)烷基烷基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷 基，烷基優(yōu)選C1-C6烷基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-N-環(huán)烷基烯基和N， N' -二環(huán) 烷基烯基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，烯基優(yōu)選為C2-C6烯基； C5-C30、優(yōu)選C5-C16-N-環(huán)垸基炔基和N， N' -二環(huán)烷基炔基甲酰胺基，其中環(huán) 垸基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2-C6炔基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-N-芳烷基和N， N' -二芳烷基甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10芳基，垸基優(yōu)選 為C1-C6烷基；Rs和R6可相同或不同，選自氫；CI-C30、優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選C1-C6-烷 基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu) 選C2-C6-炔基；C4-C30、優(yōu)選C4-C16-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)垸基，烷基優(yōu)選為CI-C6-烷基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基鏈烯基。其中 環(huán)垸基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)垸基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選 C5-C16-環(huán)垸基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)垸基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔 基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-芳垸基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為 CI-C6-烷基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基， 鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選 為C6-C10-芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6-炔基；而且CH(A， )C02B，其中A'為氫； 羥基；CI-C30、優(yōu)選C1-C12,更優(yōu)選C1-C6-垸基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更 優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-炔基；C4-C30、優(yōu)選 C4-C16-環(huán)垸基垸基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，垸基優(yōu)選為CI-C6-烷 基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)垸基優(yōu)選為C3-C10環(huán)烷基， 鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)垸基優(yōu) 選為C3-CIO-環(huán)烷基，炔基優(yōu)選為C2--C6-炔基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-芳烷基， 其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷基優(yōu)選為CI-C6-垸基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基； C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C6-CIO-芳基，炔基優(yōu)選為 C2-(〕6-炔基；氨基；Cl-C30、優(yōu)選Cl-C12、更優(yōu)選CI-C6-烷基氨基；胍基；CI-C30、 優(yōu)選Cl-C12、更優(yōu)選C卜C6-烷基-C02B，其中B為氫；C1-C30-、優(yōu)選C1-C12、 更優(yōu)選C1-C6-烷基；C2-C30-、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-鏈烯基；C2-C30-、 優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-炔基；C4-C30、優(yōu)選C4-C16-環(huán)烷基垸基，其中環(huán) 烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為Cl-C6-烷基；C5-C30優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷 基鏈烯基，其中環(huán)垸基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基； C5-C30、優(yōu)選C5-C16-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)垸基，炔基優(yōu) 選為C2-C6-炔基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-芳垸基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基， 垸基優(yōu)選為C1-C6-垸基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-芳基鏈烯基，其中芳基優(yōu)選為 C6-C10-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C8-C30優(yōu)選C8-C16-芳基炔基，其中芳基優(yōu)選為C8-C10-芳基，炔基優(yōu)選為C2-C6炔基；苯基；取代的苯基；C&OCO-d-Ce-烷基；CH(C「C6-烷基)0C0-C「C8-烷基；CH20C00-C,-C6-烷基；CH(C,-C6-烷基)0C00-C「C6-烷基；CH2C0N (d-Ce-垸基)2;CH(d-C6-烷基)C0N(C1-C6-烷基)2; 2-苯并[c]呋喃酮亞基；(5-甲基-2-氧代 -1， 3-二氧六環(huán)-4-基)甲基，而且CH(A)S03B，其中A和B定義如上；也可以為 亞氨甲基；甲酰胺基；CI-C30、優(yōu)選CI-C12、更優(yōu)選C1-C6-N-烷基-和N， N，— 二垸基甲酰胺基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-N-鏈烯基和N, N'-二鏈 烯基甲酰胺基；C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C6-N-炔基和N， N， -二炔基 甲酰胺基；C4-C30、優(yōu)選C4-C16-N-環(huán)烷基烷基和N， N-二環(huán)烷基垸基甲酰胺基， 其中環(huán)垸基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，烷基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C5-C30、優(yōu)選 C6-C16-N-環(huán)烷基鏈烯基和N，N' -二環(huán)烷基鏈烯基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為 C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C5-C30、優(yōu)選C5-C16-N-環(huán)烷基 炔基和N， N-二環(huán)垸基炔基甲酰胺基，其中環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10環(huán)垸基，炔基 優(yōu)選為C2-C6-炔基；C7-C30、優(yōu)選C7-C16-N-芳烷基和N， N' -二芳垸基甲酰胺 基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，垸基優(yōu)選為C1-C6-烷基；C8-C30優(yōu)選 C8-C16-N-芳基鏈烯基-和N， N' -二芳基鏈烯基甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為 C6-C10-芳基，鏈烯基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯基；C8-C30、優(yōu)選C8-C16-N-芳基炔基 和N， N' -二芳基炔基甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔基優(yōu)選為 C2-C6-炔基;C2-C30、優(yōu)選C2-C12、更優(yōu)選C2-C7-N-烷氧羰基和N. N'-雙(烷 氧羰基)甲酰胺基；C3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C8-N-鏈烯氧羰基和N， N'-雙(鏈烯氧羰基)甲酰胺基；C3-C30、優(yōu)選C3-C12、更優(yōu)選C3-C8-N-炔氧羰基和 N， N'-雙(炔氧羰基)甲酰胺基；C8-C30、優(yōu)選C8-C17-N-芳烷氧羰基和N， N-雙(芳烷氧羰基)甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烷氧基優(yōu)選為C1-C6-垸氧基；C9-C30、優(yōu)選C9-C17-N-芳基鏈烯基氧羰基和N， N'-雙(芳基鏈烯氧 羰基)甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，鏈烯氧基優(yōu)選為C2-C6-鏈烯氧 基；C9-C30、優(yōu)選C9-C17-N-芳基炔基氧羰基和N, N'-雙(芳基炔基氧羰基)甲 酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔氧基優(yōu)選為C2-C6-炔氧基；CI-C30、 優(yōu)選C1-C12、更優(yōu)選CI-C6-N-垸?；蚇， N'-二烷酰基甲酰胺基;C3-C30、優(yōu) 選C3-C12、更優(yōu)選C3-C6-N-烯?；蚇， N-二烯?；柞０坊?；C3-C30、優(yōu)選 C3-(:12、更優(yōu)選C3-C6-N-炔酰基和N， N' -二炔?；柞０坊籆7-C30、優(yōu)選 C7-C16-N-芳基烷酰基和N, N' -二芳基烷?；柞０坊?，其中芳基優(yōu)選為 C6-C10-芳基，垸?；鶅?yōu)選為C1-C6-垸基；C9-C30、優(yōu)選C9-C16-N-芳基烯?；?和N， N-二芳基烯酰基甲酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，烯?；鶅?yōu)選為 C3-C6-烯?；?；C9-C30、優(yōu)選C9 C16-N-芳基炔酰基和N, N-二芳基炔?；?酰胺基，其中芳基優(yōu)選為C6-C10-芳基，炔酰基優(yōu)選為C3-C6-炔?；?；4，5-二氫 -1H-咪唑-2-基，1， 4,5， 6-四氫嘧啶-2-基，4， 5， 6， 7-四氫-m-[1， 3]二氮 雜卓-2-基；選自下述基團(tuán)(VIIIa)的殘基 (CI-C30-烷基)C02B; (CI-C30-鏈烯基)C02B; (CI-C30-炔基)C02B; (C4-C30-環(huán)烷基垸基)C02B，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，烷基為CI-C27-垸基；(C4_C30_ 環(huán)烷基鏈烯基)C02B，其中環(huán)垸基為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基為C2-C27-鏈烯基； (C4-C30-環(huán)烷基炔基)C02B，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，炔基為C2-C27-炔基； (C7-C30-芳垸基)C02B，其中芳基為C6-C10-芳基，烷基為Cl-C24-垸基；(C8-C30-芳基鏈烯基)C02B，其中芳基為C6-C10-芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基；(C8_C30-芳基炔基)C02B，其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基；[(CI-C30-垸基)C02B]C02B; [(C1-C30-鏈烯基)C02B] C02B; [(CI-C30-炔 基)(力2B]C02B; [(C4-C30-環(huán)烷基烷基)C02B]C02B，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基， 垸基為CI-C27-烷基；[(C4-C30-環(huán)烷基鏈烯基)C02B]C02B，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)垸基，鏈烯基為C2-C27鏈烯基；[(C4-C30-環(huán)烷基炔基)C02B]C02B，其中環(huán)烷 基為C3-C10-環(huán)垸基，炔基為C2-C27-炔基；[(C7-C30-芳烷基)C02B]C02B，其中 芳基為C「C,。-芳基，烷基為CI-C24-垸基；[(C7-C30-芳基鏈烯基)C02B]C02B，其 中芳基為C6-C10-芳基，鏈烯基為C2-<:24-鏈烯基；[(C7-C30-芳基炔基)C02B]C02B， 其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基；[(CI-C30-烷基)C0NH2]C02B; [(CI-C30-鏈烯基)CONH2]C02B; [ (C1-C30-炔基)C0NH2]C02B; [(C4-C30-環(huán)烷基烷 基〉C0NH2]C02B，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，烷基為CI-C27-烷基；[(C4-C30-環(huán)垸基鏈烯基)C0NH2]C02B，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基為C2-C27-鏈 烯基；[(C4-C30-環(huán)垸基炔基)CONH2]C02B，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，炔基 為C2-C27-炔基；[(C7-C30-芳烷基)CONH2]C02B，其中芳基為C6-C10-芳基，烷基 為C1-C24-烷基；[(C7-C30-芳基鏈烯基)C0NH2]C02B,其中芳基為C6-C10-芳基， 鏈烯基為C2-C24-鏈烯基；[(C7-C30-芳基炔基)C0NH2]C02B，其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基；選自(C1-C30-烷基-S-A， ， )C02B; (C2-C30-鏈烯基 -S-A' ， )C02B ; (C2-C30-炔基-S-A' ， )C02B ; (C4-C30-環(huán)烷基烷基 -S-A, ' )C02B，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，烷基為CI-C27-烷基；(C4-C30-環(huán)烷基鏈烯基-S-A' ' )C02B，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)垸基，鏈烯基為02《27-鏈烯基；(C4-C30-環(huán)烷基炔基-S-A' ' )C02B，其中環(huán)垸基為C3-C10-環(huán)烷基，炔 基為C2-C27-炔基；(C7-C30-芳烷基-S-A， ， )C02B，其中芳基為C6-CIO-芳基， 烷基為Cl-C24-烷基；(C8-C30-芳基鏈烯基-S-A' ' )C02B,其中芳基為C6-C10_ 芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基；(C8-C30-芳基炔基-S-A' ， )C02B，其中芳基為 C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基；其中B如上所定義，A'，為H; CI-C30-烷基；CI-C30-鏈烯基；C1-C30-炔基；C4-C30-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，烷基為C1-C27-烷基；C4-C30-環(huán)垸基鏈烯基，其中環(huán)垸基為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基為C2-C27-鏈烯基；C4-C30-環(huán)烷基炔基，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，炔基為C2-C27-炔基；C7-C30-芳烷基，其中芳基為C6-C10-芳基，烷基 為C1-C24-烷基；C8-C30-芳基鏈烯基，其中芳基為C6-C10-芳基，鏈烯基為 C2-C24-鏈烯基；C8-C30-芳基炔基，其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基；(CHDC0NH)nCHDC02B，其中n為l 30，其中D為H; CI-C30-烷基；C1-C30-鏈烯基； CI-C30-炔基；C4-C30-環(huán)垸基烷基，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，烷基為 Cl-C27-垸基；C4-C30-環(huán)烷基鏈烯基，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基為 C2-C27-鏈烯基；C4-C30-環(huán)垸基炔基，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)垸基，炔基為 C2-C27-炔基；C7-C30-芳烷基，其中芳基為C6-C10-芳基，垸基為C1-C24-烷基； C8-C30-芳基鏈烯基，其中芳基為C6-C10-芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基； C8-C30-芳基炔基，其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基；(CI-C30-烷基)C02B; (CI-C30-鏈烯基)C02B; (C1-C30-炔基)C02B; (C4-C30-環(huán)烷基烷 基)C02B，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，垸基為C1-C27-烷基；(C4-C30-環(huán)垸基 鏈烯基)C02B,其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基為C2-C27-鏈烯基；(C4-C30-環(huán)垸基炔基)C02B，其中環(huán)垸基為C3-C10-環(huán)烷基，炔基為C2-C27-炔基；(C7-C30-芳烷基)C02B,其中芳基為C6-C10-芳基，烷基為CI-C24-烷基；(C7-C30-芳基鏈 烯基)C02B，其中芳基為C6-C10-芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基；(C7-C30-芳基 炔基)C02B，其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基；(C1-C30-烷基)CONH2; (C1-C30-鏈烯基)C0NH2; (C1-C30-炔基)C0NH2; (C4-C30-環(huán)烷基烷基)C0NH"其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，烷基為C1-C27-烷 基；(C4-C30-環(huán)烷基鏈烯基)C0NH"其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基為 C2-C27-鏈烯基；(C4-C30-環(huán)烷基炔基)C0NH2，其中環(huán)垸基為C3-C10-環(huán)烷基，炔 基為C2-C27-炔基；(C7-C30-芳垸基)C0麗2，其中芳基為C6-C10-芳基，垸基為 CI-C24-烷基；(C7-C30-芳基鏈烯基)CONH2，其中芳基為C6-C10-芳基，鏈烯基為 C2-C24-鏈烯基；(C7-C30-芳基炔基)C0NH"其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為 C2-C24-炔基；其中B如上所定義；(C1-C30-烷基)S0:,A， ' ； (C1-C30-鏈烯基)S03A， ' ； (C1-C30-炔基)S03A' ' ; (C4-C30-環(huán)垸基垸基)S(U'，，其中環(huán)垸基為C3-C10-環(huán)烷基，垸基為CI-C27-烷基；(C4-C30-環(huán)烷基鏈烯基)S(U''，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基為C2-C27-鏈烯基；(C4-C30-環(huán)烷基炔基)S03A''，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，炔基為C2-C27-炔基；(C7-C30-芳烷基)S03A，'，其中芳基為C6-C10-芳基，垸基為C1-C24-烷基；(C8-C30-芳基鏈烯基)S03A'，，其中芳基為C8-C10-芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基；(C8-C30-芳基炔基)S(U''，其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基；(C1-C30-烷基)P0(0A' ' )2; (C1-C30-鏈烯基)P0(0A' ' )2; (C2-C30-炔基)P0(0A， ' h;(C4-C30-環(huán)烷基烷基)P0(0A' ' )2，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，烷基為Cl-C27-烷基；(C4-C30-環(huán)垸基鏈烯基)P0(0A， ， )2，其中環(huán)垸基為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基為C2-C27-鏈烯基；(C4-C30-環(huán)烷基炔基)PO(OA' ' )2，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，炔基為C2-C27-炔基；(C7-C30-芳烷基)P0(0A' ' )2，其中芳基為C6-C10-芳基，烷基為CI-C24-烷基；(C8-C30-芳基鏈烯基)P0(0A， ' )2，其中芳基為C6-C10-芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基；(C8-C30-芳基炔基)P0(0A， ' )2，其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基；A，，為H;C1-C30-垸基；CI-C30-鏈烯基；CI-C30炔基；C4-C30-環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，烷基為CI-C27-烷基；C4-C30-環(huán)垸基鏈烯基，其中環(huán)烷基為C3-C10環(huán)垸基，鏈烯基為C2-C27-鏈烯基；C4-C30-環(huán)垸基炔基，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)垸基，炔基為C2-C27炔基；C7-C30-芳烷基，其中芳基為C6-C10-芳基，烷基為n-C24-垸基；C8-C30-芳基鏈烯基，其中芳基為C6-C10芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基；C8-C30-芳基炔基，其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基； 其中R5和R6中至少一個(gè)選自上述基團(tuán)(Villa);和藥學(xué)可接受的酸加成鹽以及堿加成鹽和易得的衍生物(如氨基酸衍生物 的酯或酰胺)，以及其多晶型。
20、根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R5和R6中至少一個(gè)選自上述基團(tuán)(VIIIa), 另一個(gè)為H或0H。
21、 根據(jù)權(quán)利要求19或20的化合物，其中X是O。
22、 根據(jù)權(quán)利要求19-21任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物以堿加成鹽存在。
23、 根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中所述的堿加成鹽選自鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、 鈹鹽、鎂鹽、鈣鹽、鍶鹽、鋁鹽和鋅鹽；C1-C30單垸基銨鹽、C1-C30 二垸基銨 鹽、C1-C30三烷基銨鹽、CI-C30四烷基銨鹽；C2-C30單鏈烯基銨鹽、C2-C30 二鏈烯基銨鹽、C2-C30三鏈烯基銨鹽、C2-C30四鏈烯基銨鹽；C2-C30單炔基銨 鹽、(〕2-C30 二炔基銨鹽、C2-C30三炔基銨鹽、C2-C30四炔基銨鹽；C4-C30單(環(huán) 烷基垸基銨)鹽、C4-C30 二(環(huán)烷基垸基銨)鹽、C4-C30三(環(huán)烷基烷基銨)鹽、 C4-C30四(環(huán)烷基烷基銨)鹽，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，垸基為Q-C27-烷 基；C5-C30單(環(huán)烷基鏈烯基銨)鹽、C5-C30二(環(huán)烷基鏈烯基銨)鹽、C5-C30三 (環(huán)垸基鏈烯基銨)鹽、C5-C30四(環(huán)烷基鏈烯基銨)鹽，其中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，鏈烯基為C2-C27-鏈烯基；C5-C30單(環(huán)烷基炔基銨)鹽、C5-C30 二 (環(huán) 烷基炔基銨)鹽、C5-C30三(環(huán)垸基炔基銨)鹽、C5-C30四(環(huán)垸基炔基銨)鹽，其 中環(huán)烷基為C3-C10-環(huán)烷基，炔基為C2-C27-炔基；C7-C30單(芳烷基銨)鹽， C7-C30二(芳垸基銨)鹽，C7-C30三(芳垸基銨)鹽，C7-C30四(芳垸基銨)鹽，其 中芳基為C6-C10-芳基，垸基為CI-C24-垸基；C8-C30單(芳基鏈烯基銨)鹽、 C8-C30 二(芳基鏈烯基銨)鹽、C8-C30三(芳基鏈烯基銨)鹽，C8-C30四(芳基鏈 烯基銨)鹽，其中芳基為C6-C10-芳基，鏈烯基為C2-C24-鏈烯基；C8-C30單(芳 基炔基銨)鹽、C8-C30 二(芳基炔基銨)鹽、C8-C30三(芳基炔基銨)鹽、C8-C30 四(芳基炔基銨)鹽，其中芳基為C6-C10-芳基，炔基為C2-C24-炔基，上面列出 的銨鹽與衍生自雜環(huán)堿的鹽的組合。
24、 用作藥物的權(quán)利要求19-23任一項(xiàng)的化合物。
25、 權(quán)利要求19-23的化合物在制備治療疼痛的藥物中的應(yīng)用。
26、 權(quán)利要求19-23的化合物在制備治療腸道疾病的藥物，尤其是大腸或小腸慢 性炎癥，腹瀉或便秘藥物中應(yīng)用。
27、 權(quán)利要求19-23的化合物在制備治療風(fēng)濕疾病，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié) 炎，關(guān)節(jié)疼痛，椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬，腰痛，紅斑狼瘡，脊椎病的藥物中應(yīng)用。
28、 權(quán)利要求19-23的化合物在制備治療腫瘤、癌癥、肥胖癥的藥物，用于移植 手術(shù)抗排斥反應(yīng)和防治腸梗塞的藥物中的應(yīng)用。
29、 權(quán)利要求J9-2:]化合物在制備治療戒除藥物成癮，如鴉片、可卡因、酒精成 癮的藥物，以及治療心理疾病的藥物中的應(yīng)用。
30、 根據(jù)權(quán)利要求l、 5或19的化合物，其中所述的多晶型是結(jié)晶形式。
31、 根據(jù)權(quán)利要求l、 5或19的化合物，其中所述的多晶型是無(wú)定形。
32、 合成權(quán)利要求5化合物的方法，包括下述反應(yīng)順序<formula>formula see original document page 5</formula> 其中R'HP權(quán)利要求4所定義，R7和R8的選擇是使得化合物(VII)與權(quán)利要求 4中R5和R"的定義一致，其選自任意合適的不破壞反應(yīng)的有機(jī)基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類如式(I)的可用作高活性鎮(zhèn)痛藥的6-氨基嗎啡喃類化合物，本發(fā)明也涉及6-氨基嗎啡喃類化合物可作為藥物的鹽、容易轉(zhuǎn)變的衍生物(如氨基酸衍生物的酯或酰胺)以及它們的制備方法和他們?cè)谥苽渌幬镏械挠猛尽?br> 文檔編號(hào)A61K31/485GK101384601SQ200680033339
公開日2009年3月11日 申請(qǐng)日期2006年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月12日
發(fā)明者比德·卡亞茨, 約翰內(nèi)斯·舒爾茨 申請(qǐng)人:阿爾卡森制藥有限公司