專利名稱：：用于治療或預防由肺泡破壞引起的肺病的克拉霉素或其鹽的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及使用克拉霉素或其鹽治療或預防由肺泡破壞引起的肺病。更具體地，本發(fā)明涉及用于這種治療或預防的含有克拉霉素或其鹽作為有效成分的治療或預防劑、含有克拉霉素或其鹽的藥物組合物、向哺乳動物施與克拉霉素或其鹽的方法以及克拉霉素或其鹽在藥物制備中的用途等。
背景技術：
：肺自支氣管開始分枝，逐漸變細，最終形成稱為肺泡的袋狀結(jié)構。肺泡由肺泡上皮細胞、血管細胞等以及構成肺泡壁的細胞外基質(zhì)(例如彈性蛋白、膠原)構成。肺泡是體內(nèi)進行氣體交換的重要部位。肺氣腫是肺泡壁遭到破壞、肺泡的微細結(jié)構出現(xiàn)空洞化的癥狀。肺氣腫使氣體交換效率以及肺整體的彈性收縮力降低，最終導致肺機能低下。已知肺氣腫與吸煙、大氣污染、有害氣體等激活的或肺中新浸潤的炎癥細胞(例如肺泡巨噬細胞、嗜中性粒細胞)有很大的關系(BarnesPJ等人，’Nature’Reviews／DrugDiscovery，卷1，437-．446(2002、))。研究顯示巨噬細胞、嗜中性粒細胞受到煙草煙(夕／弋=1堙)或大氣污染中有害化合物的細節(jié)不明的激活，釋放出促進炎癥的物質(zhì)、例如細胞因子、蛋白酶，導致細胞壁破壞(BamesPJ．等人，PharmacolRev．2004年12月；56(4)515-48)?，F(xiàn)在，雖然廣泛使用改善氣流限制的氣管擴張藥、例如抗膽堿藥、B2受體激動劑等作為治療肺氣腫的藥物，但其本身在減輕肺泡的破壞、延緩肺氣腫的發(fā)展方面沒有太大作用。此外，雖然在慢陛阻塞性肺疾病(COPD)的急性惡化期(伴隨感染、肺機能降低的病例)時推薦使用以類固醇劑為代表的抗炎藥，但是研究顯示其對肺氣腫本身沒有效果。作為相關技術，報道了具有15元環(huán)的阿奇霉素對非感染性炎癥性疾病有效(日本特表2004．．531539號公報；W02002／087596)。然而，其中還指出了14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類化合物與15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類化，在包括抗炎作用在內(nèi)的藥理作用方面不同(同上)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是麟治療或預防由肺泡破壞弓胞的肺病的藥物。本發(fā)明Ai圣過深入研究發(fā)現(xiàn)克拉霉素在模擬A^，中的煙草煙誘發(fā)肺氣月中的模型小鼠中可陶氐炎癥鵬、改割市氣腫癥狀，發(fā)現(xiàn)其可用做由肺泡破壞引起的肺病(尤其劍市氣腫)的治療或預防藥，由此完成了本發(fā)明。即，根據(jù)本發(fā)明，掛共治療或預防由肺泡破壞弓胞的肺病的方法，所述方法包括對有必要進a^種治療或預防的哺乳動物(主要是人)施與有效量的克拉霉素或其鹽。而且，根據(jù)本發(fā)明，提供用于治療或預防由肺泡破壞弓胞的肺病的藥物組合物，其含有有效量的克拉霉素或其鹽以及制藥上允許的載體。根據(jù)本發(fā)明，掛共由肺泡破壞弓i起的肺病的治療或預防劑，其含有克拉霉素或其鹽作為有效成分。另外，根據(jù)本發(fā)明，提供克拉霉素或其鹽在制備用于治療或預防哺乳動物的由肺泡破壞弓胞的肺病的藥物中的用途。在上述治療、預防方法及治療、預防藥物組，等中，當肺病慰市氣腫或肺,中癥狀時，克拉霉素或其鹽的效m異。形卜，在，治療、預防方法以及治療、預防藥物組合物等中，當肺氣腫癥狀是漫性P腺'幽市疾病時，克拉霉素或其鹽的艦特另批異。本發(fā)明提供在哺乳動物活體內(nèi)減少巨噬細胞和/或嗜中性粒細胞細胞數(shù)的方法，該方法為對上述哺乳動物施與對于減少上述細胞數(shù)充分的量的克拉霉素或其鹽。根據(jù)本發(fā)明，證明了克拉霉素或其鹽作為由肺泡破壞弓l起的肺病的治療或預防藥是有用的。閨l]圖1A和圖1B示出煙草煙誘劍市氣腫模型小露6個月后的肺洗凈液中的炎癥細胞(巨噬細胞、嗜中性粒細胞)數(shù)。圖1A示出巨噬細胞的細胞數(shù)；圖1B示出嗜中性粒細胞的細胞數(shù)。圖2示出煙草煙誘劃市氣腫模型小鼠暴露6個月后的卿吸應性的測定結(jié)果。具體實施例方式本說明書使用的"由肺泡破壞弓胞的肺病"指的是由于吸煙、大氣污染、有害氣體等或年齡增，鄉(xiāng)斬包細胞損壞從而弓胞的肺病。特別顯著的是由于肺泡受破壞，肺泡膜，，使鄰接的肺泡互相合并在一起形成氣腔的"肺氣腫(癥狀)"。進一步地，泡市氣腫癥狀中，末梢氣道的肺泡遭到破壞，引起氣流p腺性障礙，這種癥狀被分數(shù)"慢性阻塞性肺疾病"。這些呈現(xiàn)以肺泡破壞為特征的癥狀的疾病統(tǒng)稱為"由肺泡破壞引起的肺病"。并且，這種肺病還有并發(fā)細菌等感染癥的情況。本發(fā)明使用的克拉霉素是公知的物質(zhì)，關于它的具體說明(制備方法、抗菌活性等)可以參見例如日本特公昭61-52839號中所公幵的內(nèi)容。因此，其公開內(nèi)容在此援引入本說明書中。本說明書使用的"克拉霉素的鹽"指的是醫(yī)藥用途中允許的克拉霉素的鹽?？膳e出例如與酒石酸、檸檬酸、石劃旨酸、琥珀酸等有機酸的鹽；與甲磺酸的鹽；與氨基乙磺酸的鹽；與天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸的鹽。此外，還可使用克拉霉素的藥用上允許的衍生物來代替本發(fā)明的克拉霉素。這種衍生物指的是具有克拉霉素基本骨架的經(jīng)衍生獲得的產(chǎn)物，具有與克拉霉素相同的藥理作用。特別有用的衍生物是克拉霉素的酉跌，其在生物體內(nèi)被水解，使克拉霉素游離。這種衍生物稱為"前藥"，本領域技術人員熟知特定的酯類。將克拉霉素用于本發(fā)明時制備成一般的藥物帝,。例如將克拉霉素或其鹽與制藥上允許的載體(賦形劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑、乳化劑、稀釋劑、助溶劑)混合制成藥物組合物。這種藥物組溯可以作為片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液體劑、乳劑、混懸劑、注射劑、栓劑、吸入劑、經(jīng)皮吸收劑等制劑以適合經(jīng)口或不經(jīng)口的形態(tài)施與哺乳動物。在這種第糊的制備中還可加入溶劑、增溶劑、等張劑、保存劑、抗氧化劑、賦形劑、粘合劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑等。作為溶劑，可舉出例如水、生理食鹽水等，作為增溶劑例如可舉出乙醇、聚山梨酯類、？"乇^77等，作為賦形劑例如可舉出乳糖、淀粉、結(jié)晶纖維素、甘露醇、麥芽糖、磷麟銬、輕質(zhì)硅酸酐、碳,等；作為粘合劑例如可舉出淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、阿拉伯膠等；作為崩解齊鵬如可舉出淀粉、羧甲基纖維素鈣等；潤滑劑例如可舉出磡旨,、滑石、硬化油等；作為穩(wěn)定齊,如可舉出乳糖、甘露醇、麥芽糖、聚山梨酯類、聚乙二醇類、聚氧乙烯硬化蓖麻油等。此外，根據(jù)需要還可在制劑中加入甘油、二甲基乙酰胺、70%乳酸鈉、表面活性劑、堿性物質(zhì)(例如氫氧化鈉、乙二胺、乙醇胺、碳酸鈉、精氨酸、葡甲胺、三錢甲烷)。本說明書中使用的"有效量"指的是將克拉霉素或其鹽優(yōu)選以醫(yī)藥組^的形式施與需要治療或預防的哺乳動物時，要獲得所希望的藥理鄉(xiāng)的充分的量或組合物量。在使用克拉霉素或其鹽用于治療的情況中，所希望的藥理效果是指可治愈具有既往癥狀的哺乳動物或減輕其癥狀。在使用克拉霉素或其鹽用于預防的情況中，所希望的藥理效果是指可抑制哺乳動物發(fā)病。此時對懷疑發(fā)病的或發(fā)病風險高的哺乳動物在發(fā)病前預防性地施與。對于克拉霉素或其鹽的給藥量，考慮到動物實驗的結(jié)果以及種種狀況，一次以及反復給藥時總給藥量應不超過一定量。具體的給藥量例如在10mg1000mg的范圍內(nèi)、根據(jù)給藥方法、患者或被艘動物的狀況，年齡、體重、性別、感受性、飲食(食佴)、給藥時間、糊的藥物及其癥狀的程度而變化，這是不言而喻的，一定條件下的合適量和給藥次數(shù)必須根據(jù)上述指標由專門的醫(yī)生根據(jù)給藥量確定試驗來確定。實施例以下舉出制劑例、微例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不應受到這些例子的限制。制劑例1克拉霉素50mg乳糖40mg玉米淀粉49.75mg結(jié)晶纖維素17mg羧甲基纖維素鈣17mg羥丙基纖維素5.25mg硬脂酸鎂lmg合計180mg將克拉霉素、乳糖、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈣混合均勻，向其中加入10%羥丙基纖維素水溶液，混煉后，干燥，將這些顆粒過30M篩，獲得均勻的顆粒，加入硬酯酸鎂，壓片，制成片劑。下面，通過微例說明克拉霉素的藥理作用(肺氣腫癥狀的改善)。實驗例l:對煙草煙誘發(fā)的肺氣腫模型小鼠的藥理效果根據(jù)Hautamaki,R.D.等人，Science1997,277:2002-2004或Shapiro,S.D.等人，Am.J.Patho1(2003)163:2329-2335中記載的方法制得模擬人肺氣腫的煙草煙誘發(fā)肺氣腫模型小鼠。也就是說，將12周齡C57黑色/6雌性小鼠每天暴露在2根研究煙草煙中6天、6個月。按25、50、100mg/體重kg的比例一日早晚兩次在暴露在草煙期間經(jīng)口施與克拉霉素。向小鼠單次施與50mg/kg時的血漿中濃度推移(血漿中澳度推移)AUQh是2.677ng.hr/ml，與向健康正常人單次施與200mg時的血漿中濃度推移AUC0-8是2.677ug/ml相比是足夠低的濃度，屬于臨床使用上妥當?shù)臐舛?。作為肺氣腫癥狀改善的指標，根據(jù)Hautamaki,R.D.等人(如上所述)或Shapiro,S.D.等人(如上所述)的文獻記載的方法。制作模型小鼠的血毒素-伊紅病理標本，在顯微鏡下任選測定瑰測定10個視野的肺泡平均尺寸。肺泡平均尺寸增大即為肺泡破壞也就是肺氣腫狀態(tài)的指標。表l中示出了克拉霉素對煙草煙誘肺氣腫模型小鼠的肺氣腫改善度。吸煙6個月(暴驗煙草煙中)棚市，中率較非吸煙(對照)組增加20%。在克拉霉素25mg/kg給藥組中這種肺,中改善47%，在50mg^g給藥組中最大改善85%。結(jié)果顯示克拉霉素對肺氣腫(肺，中癥狀)有效。_〈table></column></row><row><column>~~</column><column>肺泡尺寸(um)</column><column>統(tǒng)計學顯著誤差</column><column>肺氣腫率(%)</column><column>改番率(%)</column></row><row><column>不吸煙</column><column>3221±0.507</column><column></column><column>0</column><column></column></row><row><column>吸煙+溶劑</column><column>38.51±0.785</column><column>0.0004(與不吸煙相比)</column><column>200</column><column>0</column></row><row><column>吸煙+GAM(25mg/kg)</column><column>35.00土1.425</column><column>0.1001(與吸煙相比)</column><column>10.8</column><column>47</column></row><row><column>吸煙.+CAM(50mg/kg〉</column><column>33.16±0.880</column><column>0.0048(與吸煙相比)</column><column>3</column><column>85</column></row><row><column>吸煙如cXM(100mg/kg〉</column><column>3Os士o.938</column><column>0.0092(與吸煙相比)</column><column>8.7</column><column>88.5</column></row><table>(平均值士SE)此外，測定暴露6個月后的肺泡洗滌液中炎癥細胞(巨噬細胞、嗜中性粒細胞)的細胞數(shù)作為煙草煙誘刻市,辨IM小鼠的炎癥狀態(tài)的指標。圖1A及圖1B中示出了該結(jié)果。巨噬細胞和嗜中性粒細胞的細胞數(shù)隨著肺,中的進展而增加。這些細胞產(chǎn)生與肺氣腫相關的蛋白酶。并且，這種細胞的增加將側(cè)市氣腫進一步惡化。通過施與克拉霉素，巨噬細胞、嗜中性粒細胞的細胞數(shù)用量，性地減少。結(jié)果顯示克拉霉素在抑制與肺氣腫伴隨的炎癥反應、抑制肺泡破壞的皿方面是有效的。此外據(jù)報道隨著肺,中發(fā)駒市機能惡化。已知在煙草煙誘劍市^l中鵬小鼠中作為肺機能指標的肺順應性有所增加。因此，測定煙草煙誘刻市氣腫模型小鼠在暴露了6個月后的卿頃應性。圖2中示出了結(jié)果。在煙草煙誘劃串氣腫模型小鼠中，隨著肺氣腫的發(fā)展，作為肺機能指標的胸頃應性增大，但通過施與克拉霉素，月制頃應性恢復。這些結(jié)果與肺氣腫率的改善、炎癥細胞數(shù)的陶氐一致。腿示施與克拉霉素對肺m中(肺nB中癥狀)的治療是有用的。產(chǎn)業(yè)實用性根據(jù)本發(fā)明，克拉霉素或其鹽可用作治療或預防由肺泡破壞引起的肺病的藥物。權利要求1.治療或預防由肺泡破壞引起的肺病的方法，其包含向需要進行這種治療或預防的哺乳動物施與有效量的克拉霉素或其鹽。2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，肺病,氣腫鄉(xiāng)市，中癥狀。3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，肺^J中癥狀是慢性卩M倒市,。4.用于治療或預防由肺泡破壞弓胞的肺病的藥物組合物，其含有有效量的克拉霉素鄉(xiāng)鹽和制藥上允許的載體。5.如權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，肺病劍市^中鄉(xiāng)市氣腫癥狀。6.如權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，肺m中癥狀是慢性阻塞卿市疾病。7.由肺泡破壞引起的肺病的治療或預防劑，其含有克拉霉素或其鹽作為有效成分。8.克拉霉素或其鹽在制備用于治療或預防哺乳動物的由肺泡破壞引起的肺病的藥品中的用途。全文摘要本發(fā)明提供向哺乳動物施與克拉霉素或其鹽來治療和/或預防由吸煙、大氣污染、有害氣體等引起的肺泡破壞而產(chǎn)生的肺病的方法，還提供含有克拉霉素或其鹽的藥物組合物等。文檔編號A61K31/7048GK101203229SQ20068002259公開日2008年6月18日申請日期2006年6月21日優(yōu)先權日2005年6月24日發(fā)明者高山喜好申請人:大正制藥株式會社