專利名稱：新穎的乙酰水楊酸制劑的制作方法
新穎的乙酰水楊酸制劑
背景技術(shù)：
在確定患有心血管疾病的患者中，使用阿斯匹林已被證明可降低原發(fā) 性心肌梗死、中風(fēng)和血管性死亡的風(fēng)險。阿斯匹林也可用于預(yù)防確定患有 心血管疾病例如心肌梗死、中風(fēng)或心絞痛患者的心血管事件。通常，基于 經(jīng)證明的未來的心血管事件和死亡率的減少來建議這些個體使用阿斯匹
阿斯匹林，或乙酰水楊酸，通過不可逆地抑制環(huán)加氧酶
(cyclooxygenases， COX)起預(yù)防血小板聚集的作用。有許多類型的COX， 包括COX-I、 COX-2、 COX-3和COX-衍生蛋白，統(tǒng)稱為COX。 COX將花
生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)槟獓f垸，后者是有效的血管收縮劑和血小板凝集激活 劑。阿斯匹林通過乙?；疌OX來抑制COX。由阿斯匹林引起的COX活 性的抑制通常是不可逆轉(zhuǎn)的。這對于阿斯匹林來說是重要的區(qū)別，因為阿
斯匹林效果的持續(xù)時間與不同組織靶標(biāo)中的cox的轉(zhuǎn)換有關(guān)。血小板對 阿斯匹林引起的cox的不可逆失活特別敏感，因為血小板幾乎不具有蛋 白質(zhì)生物合成的能力，并因此不能使cox酶再生。在實踐中，這意味著
單劑量阿斯匹林將為血小板8-11天的壽命抑制血小板COX。
當(dāng)阿斯匹林從消化道吸收時，其通過門靜脈收集。該門靜脈通向肝臟， 阿斯匹林在肝臟中脫去乙?；?一旦脫去乙?；?，阿斯匹林不再具有乙酰
化cox的能力。然而，肝臟的機構(gòu)可以迅速達到飽和，使得阿斯匹林溢
出進入全身血液循環(huán)，在體循環(huán)中，那些沒有通過肝臟脫去乙?；陌⑺?br> 匹林可以進一步抑制其他組織和細(xì)胞中的cox。例如，在順脈管系統(tǒng)和胃 內(nèi)皮排列的內(nèi)皮細(xì)胞中，阿斯匹林誘導(dǎo)的cox抑制導(dǎo)致前列腺環(huán)素的降
低，前列腺環(huán)素與凝血噁烷相反是有效的血管擴張劑、血小板聚集抑制劑 和細(xì)胞保護劑。因此，那些進入全身血液循環(huán)的阿斯匹林導(dǎo)致前列腺環(huán)素 及其他前列腺素的抑制，這引起胃的副作用。這種生物體中不同前列腺素 的隱蔽抑制現(xiàn)象通常稱為阿斯匹林的困境。其為科學(xué)家所熟知并已廣泛地
描述于文獻中。
盡管對于患有心血管疾病或處于心血管疾病的危險中的患者來說，阿 斯匹林是預(yù)防心血管血栓性事件的非常有用的藥物，但是給藥阿斯匹林有 著嚴(yán)重的副作用。例如，最常見的副作用是引起胃或腸潰瘍的傾向，這可 以導(dǎo)致出血。這種作用發(fā)生在乙?；陌⑺蛊チ忠种企w循環(huán)中的COX時。
體循環(huán)中的cox催化在腸內(nèi)通常作為細(xì)胞保護黏膜的胃前列腺素的生物
合成。由于這些胃前列腺素不再保護胃粘膜，胃酸引起組織損傷和流血。
阿斯匹林的胃腸效果可以由其缺乏在抗血小板COX-I抑制和導(dǎo)致胃粘膜 的作用的內(nèi)皮cox抑制之間的選擇性所引起。在為心臟保護以劑量低到 81mg/天的阿斯匹林治療的患者中觀察到胃腸損傷的風(fēng)險。
此外，未經(jīng)過肝臟代謝的阿斯匹林可以引起嚴(yán)重的副作用。因為患者 在其大部分生命中可能攝入非甾體類抗炎藥如阿斯匹林，重要的是為現(xiàn)在 無數(shù)的有規(guī)律地攝取該藥物的患者改善治療的安全性。因此，看來需要一 種用于治療與血小板聚集有關(guān)的病狀、或心血管疾病，對患者不引起嚴(yán)重 的畐i」作用的治療學(xué)解決方法。
在確定患有心血管疾病的患者中，阿斯匹林可有其他的副作用。例如， 體循環(huán)中的阿斯匹林可降低患有充血性心力衰竭的患者的腎血流量和腎 小球濾過速率。因此，可能造成急性腎衰竭。阿斯匹林還可通過減少前列 腺素誘導(dǎo)的抑制氯化物重吸收和抗利尿激素作用來促進鹽和水的滯留。這 在用阿斯匹林治療的一些患者中可引起浮腫并可降低抗高血壓養(yǎng)生法的 效果。阿斯匹林及其他COX抑制劑還可增加心臟病的風(fēng)險。由COX引起 的花生四烯酸的代謝作用導(dǎo)致前列腺素的產(chǎn)生，后者促進炎癥。因此COX 的抑制導(dǎo)致炎癥的減少。然而，COX抑制也促使花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺讋?例如白三烯B4和凝血噁烷A2。這些促炎劑的增加可導(dǎo)致動脈硬化癥和血 小板凝集及其他并發(fā)癥例如中風(fēng)和心臟病發(fā)作的增加。
因此，需要一種抑制血小板凝集和限制心血管風(fēng)險的制劑。特別相關(guān) 的心血管疾病是源自過度和不受控制的血小板凝聚(血小板病癥)的疾病。 由過量的凝血噁垸引起的疾病通常以抗血栓劑治療。然而，非常期望增強 這些抗血栓劑治療的安全性。特別地，相關(guān)的血栓性心血管事件是那些例 如中風(fēng)、心肌缺血、心肌梗死、心絞痛、暫時性缺血性發(fā)作、可逆性缺血
性神經(jīng)功能障礙，以及任何血管床(內(nèi)臟的、腎的、主動脈的、外周的等等) 中的任何類似的血栓性事件。
另外，慢性的COX引起的疾病例如炎性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)
性紅斑狼瘡?fù)ǔＲ苑晴摅w類抗炎藥(NSAID)例如阿斯匹林治療。大量以常 見的NSAID治療或以更具體的NSAID例如COX-2抑制劑治療的患者具 有嚴(yán)重的副作用。這些嚴(yán)重的副作用可包括危及生命的潰瘍和限制所述 NSAID治療可能性的血栓性心血管事件。
另外，有證據(jù)表明患有慢性炎癥的患者處于血栓性心血管事件的增高 風(fēng)險中。此外，許多以NSAID治療或受慢性COX-2引起的疾病或病癥折 磨的患者是老人，因此處于血栓性心血管事件的增高風(fēng)險中。因此，需要 以適當(dāng)?shù)目寡“瀵煼ɡ缧┝堪⑺蛊チ謥碇委熯@種患者。
因此，看來需要一種不對患者引起嚴(yán)重的心血管風(fēng)險的治療炎癥和與 血小板凝集有關(guān)的相關(guān)病理的治療學(xué)方法。
先前已有建議將小劑量阿斯匹林和COX-2抑制劑組合以進行抗炎治 療，同時減少血栓性心血管事件的風(fēng)險。
己經(jīng)嘗試了幾種方法以減少與炎癥治療有關(guān)的血栓性心血管事件的 風(fēng)險。例如，已知給藥于患者兩種主要的抗血小板藥物，即小劑量阿斯匹 林和氯吡格雷，以抑制血小板凝集并限制內(nèi)在的心血管風(fēng)險。氯吡格雷硫 酸氫鹽是一種通過直接抑制腺苷二磷酸與其受體結(jié)合以及直接抑制醣蛋 白GPIIb/Ilia絡(luò)合物隨后的活化作用的血小板凝集抑制劑?；瘜W(xué)上，它是 甲基(+)-(S)-a-(2-氯苯基)-6，7- 二氫噻喃[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸鹽硫酸鹽 (1:1)。然而，該治療有著相當(dāng)大的副作用，例如胃腸出血；中性粒細(xì)胞減 少癥；粒細(xì)胞缺乏癥；胃腸事件例如腹痛、消化不良、胃炎和便秘；消化 道、胃或十二指腸潰瘍；腹瀉；皮疹及其他皮膚病。
還有其他人建議以釋放阿斯匹林的氧化氮替代小劑量阿斯匹林。例 如，WO-A-03/094924公開了 一種用于治療慢性的COX-2引起的疾病或病
癥并減少血栓性心血管事件風(fēng)險的方法。同時或順次地口服給藥于處于血 栓性心血管事件風(fēng)險的患者COX-2選擇性抑制劑和釋放阿斯匹林的氧化 氮。給藥量足以減少血栓性心血管事件風(fēng)險，同時保持高水平的上胃腸道 安全和耐受性。WO-A-03/033001進一步提議使用劑量低于先前實施的那
些的阿斯匹林，即每天75-325mg。然而包含于該組合物中的阿斯匹林的立 即釋放劑量仍可產(chǎn)生許多先前提及的胃的副作用。
另外，US-B-6，599，529公開了一種口服藥物緩釋(modified release) 多單位組合物，該組合物用于給藥治療和/或預(yù)防有效量的NSAID物質(zhì)， 例如阿斯匹林，以得到治療效果的相對迅速的開始并在相對長時間內(nèi)保持 治療活性的血漿濃度。該緩釋多單位組合物至少具有多單位的第一和第二 部分。所述第一部分是NSAID的立即釋放形式，其包括設(shè)計成能快速釋 放藥物物質(zhì)的個別單位。所述第二部分是延時/持續(xù)釋放形式，其包括設(shè)計 成能緩慢釋放藥物物質(zhì)的個別單位，以實現(xiàn)藥物物質(zhì)和延時和延長釋放。 典型地，第二部分包括多單位，其由持續(xù)釋放包衣層包衣，所述持續(xù)釋放 包衣層設(shè)計成以這樣的方式釋放藥物物質(zhì)可以在相對長時間內(nèi)獲得治療 活性的血漿濃度的維持。該組合物可以每天給藥一次或兩次。丸芯是聚山 梨醇酯20、微晶纖維素、乳糖、羧甲纖維素鈉、麥芽糊精和預(yù)膠化淀粉。 另外，內(nèi)包衣層包括羥丙甲纖維素(甲基纖維素Eprem)、硬脂酸鎂、滑石、 Eudragit NE 30 D。外包衣層包括羥丙甲纖維素(甲基纖維素E5 prem)和滑 石。所述組合物還可以包括活性藥物物質(zhì)，選自抗抑郁藥、阿片樣物質(zhì)、 前列腺素類似物、糖皮質(zhì)激素、抑制細(xì)胞生長的藥劑(cytostaticum) 、 H2 受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑和抗酸劑。令人遺憾地，該組合物中的NSAID 即阿斯匹林的立即釋放部分仍引起先前提及的所有胃的副作用。因此沒有 解決阿斯匹林困境。
另外，US-A-2004/0121004和US-A-200標(biāo)31676公開了一種非腸道 包衣劑型包括質(zhì)子泵抑制劑例如蘭索拉唑、緩沖劑和NSAID例如 50-100mg阿斯匹林。該申請還公開了一種治療病癥的方法，所述病癥例如 心絞痛、主肺動脈分流閉鎖、結(jié)腸直腸癌、食道癌、結(jié)腸癌、冠狀動脈病、 癡呆病、痛經(jīng)、心肌梗死、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、疼痛、頭痛、偏頭 痛、中風(fēng)、血小板增多、術(shù)后血栓栓塞、缺血、粘液囊炎、認(rèn)知下降、發(fā) 燒、痛風(fēng)、肌骨胳病癥、軟組織損傷和心包炎。所述方法包括給藥于患有 一種或多種以上病癥的患者非腸道包衣劑型。該劑型是堿性pH下的乙酰 水楊酸的立即釋放形式。NSAID顆粒由氫氧化鎂、緩沖劑、碳酸鈣、甘露 糖醇、微晶纖維素(微結(jié)晶纖維素)和PVPP(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)制備。將
這些顆粒壓片。該組合物中的NSAID即阿斯匹林的立即釋放仍產(chǎn)生先前
提及的所有胃的副作用。沒有解決阿斯匹林困境。
還有其他人提議通過聯(lián)合給藥大量的質(zhì)子泵抑制劑以增加胃pH并減
少疼痛來治療胃出血和瘀斑副作用。該方法的缺點是，對胃粘膜的損害非
常大和持久，且大劑量的質(zhì)子泵抑制劑導(dǎo)致恒定的高pH，這對長期的使 用有害。
此外，屬于本申請人并以引用方式全部合并于此的US-B-5,603，957公 開并要求保護一種藥物劑型，該劑型包括用于控制釋放乙酰水楊酸的微 囊，其中微囊由粒徑為100到lOOO(am的乙酰水楊酸顆粒組成。這些微囊 是這樣包衣和設(shè)計的，以至于當(dāng)以單次給藥口服攝入劑量為50到325mg 的乙酰水楊酸時，它們在人體內(nèi)引起緩和的乙酰水楊酸吸收動力學(xué)。該吸 收至少延續(xù)24小時，乙酰水楊酸吸收小于或等于攝入后0.4小時的時間t 吋劑量的吸收份額的10wt%，小于或等于t=3.9小時時劑量的吸收份額的 50wt%，并小于或等于t=23小時時劑量的吸收份額的90wt%， t在+Z-10。/。 內(nèi)給出。可以制備更小粒徑例如50(im或更小的微囊。Autant等人在 USPN6,022,562中公開了 一種制備這種較小微囊的方法，該申請屬于本申 請人，并以引用方式全部合并于此。
本發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)他們可以使用微囊藥物組合物來選擇性地 抑制門靜脈和/或肝臟中的COX，以減少凝血噁烷的產(chǎn)生。另外，該藥物 組合物使體循環(huán)中的環(huán)加氧酶COX抑制最小化，以最佳化血小板凝集的 抑制。然后，其預(yù)防和/或治療心血管疾病和與用于治療慢性COX引起的 疾病或病癥的抗炎藥有關(guān)的風(fēng)險，同時使副作用最小化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)他們可以使用基于乙酰水楊酸的微囊藥物
組合物來選擇性地抑制門靜脈和/或肝臟中的cox，以減少凝血噁垸的產(chǎn) 生。另外，該藥物組合物使體循環(huán)中的cox抑制最小化，以最佳化血小 板凝集的抑制。然后，其預(yù)防和/或治療心血管疾病和與用于治療慢性cox
引起的疾病或病癥的抗炎藥有關(guān)的風(fēng)險，同時使副作用最小化。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)新穎的用于預(yù)防和/或治療心血管和炎性疾病的口服藥
物組合物。本發(fā)明特別涉及的心血管疾病是源自于過度和不受控制的血小 板凝聚(血小板病癥)的疾病。更具體地，這些疾病是那些由過量的凝血噁 烷引起的疾病，可建議患者進行抗血栓形成的治療。
本發(fā)明的口服藥物組合物也可用于預(yù)防和/或治療慢性的COX引起的 疾病或病癥，即炎性疾病或病癥，同時減少血栓性心血管事件的風(fēng)險。
某些實施方式還尋找使用這些口服組合物來預(yù)防和/或治療這些疾病 的方法。例如，本發(fā)明的某些實施方式包括口服藥物組合物的給藥同時增 強抗血栓形成治療的安全性。本發(fā)明中，特別地，"血栓性的"疾病表示血 栓性心血管事件例如中風(fēng)、心肌缺血、心肌梗死、心絞痛、暫時性缺血性 發(fā)作、可逆性缺血性神經(jīng)功能障礙，以及任何血管床(內(nèi)臟的、腎的、主動 脈的、外周的等等)中的任何類似的血栓性事件。
某些實施方式預(yù)期將乙酰水楊酸和抗血小板凝集藥組合而不產(chǎn)生胃 的副作用的口服藥物組合物。


圖1描繪了顯示根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，根據(jù)實施例1制備的控 制釋放的基于乙酰水楊酸的微囊的體外釋放曲線的圖。
圖2描繪了顯示根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，根據(jù)實施例2制備的控 制釋放的基于奧美拉唑的微囊的體外釋放曲線的圖。
發(fā)明詳述
本發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)他們可以使用基于乙酰水楊酸的微囊藥物 組合物來選擇性地抑制門靜脈和/或肝臟中的COX，以減少凝血噁烷的產(chǎn) 生。另外，該藥物組合物使體循環(huán)中的COX抑制最小化，以最佳化血小 板凝集的抑制。然后，其預(yù)防和/或治療心血管疾病和與用于治療慢性COX 引起的疾病或病癥的抗炎藥有關(guān)的風(fēng)險，同時使副作用最小化。另外，本 發(fā)明發(fā)現(xiàn)了用于預(yù)防和/或治療心血管和炎性疾病的新型口服藥物制劑。本 發(fā)明特別涉及的心血管疾病是源自于過度和不受控制的血小板凝聚(血小 板病癥)的疾病。更具體地，這些疾病是那些由過量的凝血噁垸引起的疾病， 可建議患者進行抗血栓形成的治療。
不希望被任何作用方式約束，本發(fā)明人相信通過給乙酰水楊酸(ASA) 包衣以形成微囊，它們僅促進了阿斯匹林在肝硬化門靜脈循環(huán)中的血小板
的COX的直接作用。該藥物制劑導(dǎo)致乙酰水楊酸從微囊中以低的、恒定 的速度釋放，并通過門靜脈吸收。乙酰水楊酸的低釋放速度足以抑制門靜 脈系統(tǒng)中的COX，因此防止凝血噁烷形成和血小板凝集。 一旦乙酰水楊酸 脫去乙?；?，則它不再是活性的，因為它不再能抑制COX。
面對顯著的產(chǎn)量，肝臟可以迅速地被乙酰水楊酸飽和，且任何沒有脫 去乙?；囊阴Ｋ畻钏釋⒘魅肴硌毫髦小?br> 但是本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用所述ASA微囊導(dǎo)致乙酰水楊酸的釋放速度足 夠低以至于胃腸和肝臟的首過代謝作用不是飽和的。因此， 一旦乙酰水楊 酸的低釋放速度抑制了門靜脈系血小板中的COX，則任何其余活性的乙酰 水楊酸在肝臟中脫去乙?；?。這導(dǎo)致最少的(如果有的話)乙酰水楊酸外流 到體循環(huán)中以抑制前列腺素和前列腺環(huán)素的產(chǎn)生，由此防止了 ASA對胃 內(nèi)皮的損害及其他副作用。
任選地，該組合物還包含少量胃酸抑制劑，從而不顯著地增加胃pH， 而完全抑制胃損害。優(yōu)選地，所述胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑。另外，任 選的用于增加胃pH的胃酸抑制劑的量將恰好足以降低阿斯匹林在胃中的 溶解。另外，該胃酸抑制劑可以使任何來自肝臟和門靜脈血液循環(huán)并進入 全身血液循環(huán)的殘留的未脫去乙酰基的乙酰水楊酸的損害最小化。
盡管不希望受小劑量胃酸抑制劑的限制，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)令人驚訝的是 人們可以僅以最小劑量的胃酸抑制劑使胃的損害顯著地最小化。本發(fā)明中 的低劑量胃酸抑制劑只略微地增大了胃的pH。此外，在腸道內(nèi)釋放的低 劑量、恒定劑量的乙酰水楊酸將足以抑制門靜脈循環(huán)中的COX，而對全身 前列腺素具有最小的影響。因此，本申請人可以令人相信地證明NSAID
和控制釋放的乙酰水楊酸微囊及至少一種胃酸抑制劑的組合可以增加抗 血小板藥物的安全性同時減少副作用。
在一些實施方式中，所述口服藥物組合物包括將至少一種活性成分和 用于控制釋放乙酰水楊酸到胃腸環(huán)境的微囊組合。該微囊在PH6.8的 0.05M二氫磷酸鉀/氫氧化鈉緩沖介質(zhì)中具有這樣的體外釋放曲線約70% 的乙酰水楊酸在約2到20小時的時期內(nèi)釋放。此外，該組合物將顯著抑
制門靜脈中的COX以限制凝血噁垸的生成，同時使COX保持在全身血液 流中。因此，該組合物將限制抑制前列腺素和前列腺環(huán)素的生成，以保護 胃內(nèi)皮并保持其血管舒張?zhí)匦浴?br> 在一些實施方式中，所述活性成分是口服藥物制劑中用于治療慢性的
COX引起的疾病或病癥的藥物。更優(yōu)選地，該活性成分選自NSAID。在 一個最優(yōu)選的實施方式中，該活性成分選自NSAID類的亞類包括COX-2
的特效抑制劑。
通常，COX抑制劑可以是約1到1000mg，優(yōu)選約5到約500mg。例 如，對一種特定的COX抑制劑塞來考昔(Cdecoxib)的建議劑量通常是 每次100mg， 一天二次或每次200mg， 一天一次。塞來考昔是本發(fā)明組合 物和方法的優(yōu)選COX抑制劑，其典型地可以每單位劑量50-500mg存在。 特別優(yōu)選的是使用100到400mg塞來考昔的方法和組合物。作為另一個實 施例，用于口服的羅非昔布(rofecoxib)的有效劑量為片劑中12.5、 25或 50mg， 口服懸浮液中為每5ml含12.5mg或25mg，建議處理劇痛的初始日 劑量為50mg。羅非昔布的血漿濃度峰值典型地出現(xiàn)在口服后的2-3小時， 所述藥物的半衰期為約17小時。
除非另有說明，本發(fā)明說明書中使用的術(shù)語"約"是指指定量加上或減 去10%;因此，"約5到80%"指4.5-5.5%到76-84%范圍。
在一些實施方式中，口服藥物組合物可包括至少一種立即釋放COX-2 抑制劑形式和/或至少一種控制釋放COX-2抑制劑形式。
本發(fā)明中，術(shù)語"控制釋放"表示活性成分通過口服藥物制劑的延長或 持續(xù)的釋放和/或延時釋放和/或脈沖釋放。例如，這種控制釋放的口服藥 物制劑可以包括立即釋放階段和緩慢釋放階段。緩釋藥物產(chǎn)品在該領(lǐng)域為 大家所熟矢口； 例如見Remington: The Science and practice of pharmacy"， 19th edition, Mack Publishing Co. Pennsylvania, USA。緩釋牛寺另廿可以是延 長和/或延時釋放。
關(guān)于活性成分和阿斯匹林，可以預(yù)期熟練醫(yī)師將使用臨床醫(yī)學(xué)中非常 確定的方法通過實例庫調(diào)整一病例的劑量。日劑量可以以單一的或多重范 圍提供，通常優(yōu)選后者。這些只不過是指南，因為實際劑量必須由主治醫(yī) 師基于臨床因素針對每個患者慎重選定和滴定。最佳的日劑量通過本領(lǐng)域
已知的方法確定，并受各種因素例如患者年齡、疾病狀態(tài)、與具體給藥的 試劑有關(guān)的副作用及其他臨床相關(guān)因素所影響。
由上文可見，本發(fā)明微囊在藥理學(xué)項目中應(yīng)該非常有效，被生物體完 美地耐受，特別是關(guān)于胃耐受性，能夠在各種適當(dāng)?shù)乃幬飫┬椭写嬖?，?備容易且價廉。此外，控制釋放乙酰水楊酸的微囊對于凝血噁烷抑制具有 高度選擇性，這使得可以保持前列腺環(huán)素的產(chǎn)生，以保護胃腸道。此外， 據(jù)預(yù)期，胃酸抑制劑保持胃pH足夠高，以減少胃表面的酸性糜爛，并且 甚至當(dāng)-一些潰瘍發(fā)生時促進愈合過程。
所述微囊可以口服攝入，且包含粒徑小于約lOOOium，優(yōu)選為約50pm 或lOOiim到1000(im的乙酰水楊酸顆粒。該微囊是是這樣包衣和設(shè)計的， 以至于當(dāng)以單次給藥口服攝入時，該微囊在人體內(nèi)引起持續(xù)超過至少24 小時的乙酰水楊酸吸收動力學(xué)。據(jù)預(yù)期，乙酰水楊酸吸收小于或等于攝入 后約0.4小時的劑量的吸收份額的10wt%，小于或等于攝入后3.9小時的 劑量的吸收份額的50wt%，并小于或等于攝入后23小時的劑量的吸收份 額的90wt%。
在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方式中，體內(nèi)乙酰水楊酸吸收動力學(xué)在一期 間發(fā)生以致在攝入后(post-injestion)約0.4小時到5小時該吸收將小于或 等于所述劑量的吸收部分的約10wt%，攝入后約3.9小時到25小時小于或 等于所述劑量的吸收部分的約50wt%，以及攝入后約23小時到45小時小 于或等于所述劑量的吸收部分的約90wt%。
US-B-5,603,957的圖1曲線顯示乙酰水楊酸在體內(nèi)吸收的動力學(xué)曲 線，更精確地說，由US-B-5,603，957的控制釋放乙酰水楊酸的微囊引起的 劑量為320mg時作為時間函數(shù)的乙酰水楊酸在體內(nèi)吸收曲線的上限。該吸 收以相對于首次劑量D的吸收部分的吸收百分?jǐn)?shù)(％)表示。該曲線從口 服350mg乙酰水楊酸等價物Aspegic(對照劑型)和根據(jù)本發(fā)明膠囊形式的 320mg乙酰水楊酸微囊等價物之后的作為時間的函數(shù)的血漿濃度平均曲 線，通過常規(guī)反褶積分析(Milo GIBALDI and D. PERRIER, Pharmacokinetics, 2nd ed.， New York, Marcel Dekker Inc., 1983, p. 145-167) 得到。在這種情況下，被選為時間函數(shù)的血漿濃度的示蹤分子必要地是水 楊酸(SA)， 一種乙酰水楊酸的代謝物。SA的血漿濃度通過HPLC測定。
該曲線中當(dāng)然發(fā)現(xiàn)0.4、 3.9和23小時的臨界點，其在上述本發(fā)明微囊的 定義中給出。該曲線之外，肝臟的乙酰水楊酸脫乙酰機構(gòu)是飽和的。必須 認(rèn)為，包含于該曲線以下區(qū)域中的體內(nèi)吸收曲線中的所有乙酰水楊酸是 US-B-5，603,957的控制釋放乙酰水楊酸微囊。
為解決本發(fā)明基于的技術(shù)問題，非常優(yōu)選的一些實施方式中，本發(fā)明 制劑不含或幾乎不含立即釋放的乙酰水楊酸形式。術(shù)語"幾乎不含"是指， 該制劑只能包含可忽略量的立即釋放的乙酰水楊酸，即不充足量，以便肝 臟之后的全身血液流中沒有剩余的(未脫去乙?；?乙酰水楊酸來抑制全身 血腔室的COX-I。
在一些實施方式中，該口服藥物組合物包含立即釋放的乙酰水楊酸。 本發(fā)明中"立即釋放的乙酰水楊酸形式"表示大部分量的乙酰水楊酸在 pH6.8和體外溶出試驗的SINK狀態(tài)下，在相對短的時間內(nèi)釋放的形式， 例如優(yōu)選地，至少70%的乙酰水楊酸在45分鐘內(nèi)更優(yōu)選在30分鐘內(nèi)釋放。
所有本發(fā)明參照的溶出曲線根據(jù)歐洲藥典第四版題為"固體口服劑型 的溶出試驗(Dissolution test for solid oral forms)"的指示測定:在SINK條 件下進行的II型溶出試驗，在37。C下，活性成分為的10mg的試驗劑量， 攪拌速度為100rpm。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明的口服藥物劑型包含約60 到320mg劑量的乙酰水楊酸分布于該微囊中。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施 方式中，該口服藥物制劑包含約50到325mg劑量的乙酰水楊酸分布于該 微囊中。在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方式中'該口服藥物制劑包含75到310mg 劑量的乙酰水楊酸。
在一個實施方式中，本發(fā)明的口服藥物組合物包含的NSAID的劑量
為約1到lOOOmg，在控制釋放乙酰水楊酸的微囊中的乙酰水楊酸的劑量
為約50到325mg，且該組合物是一天給藥一次的形式。任選地，該口服
藥物制劑包含的胃酸抑制劑的劑量為約5到120mg。該口服藥物制劑的
NSAID可以是立即和/或控制釋放形式。此外，該口服藥物制劑的胃酸抑
制劑可以是立即和/或控制釋放形式。
在另一個實施方式中，本發(fā)明的口服藥物組合物包含的NSAID的劑
量為約1到lOOOmg,微囊中乙酰水楊酸的劑量為約50到325mg，且該組
合物為一天給藥兩次的形式。任選地，該口服藥物制劑包含的胃酸抑制劑
的劑量為約5到120mg。
在另一個實施方式中，本發(fā)明的口服藥物制劑包含的微囊中的乙酰水
楊酸的劑量為約50到325mg，胃酸抑制劑的劑量為約5到120mg，且該 制劑為一天給藥一次的形式。
在另一個實施方式中，本發(fā)明的口服藥物制劑包含的微囊中的乙酰水 楊酸的劑量為約50到325mg，胃酸抑制劑的劑量為約5到120mg，且該 制劑為一天給藥兩次的形式。優(yōu)選地，該胃酸抑制劑是質(zhì)子泵抑制劑。該 口服藥物制劑的NSAID可以是立即和/或控制釋放形式。此外，該口服藥 物制劑的胃酸抑制劑可以是立即和/或控制釋放形式。
本發(fā)明的一些實施方式預(yù)期口服藥物制劑這樣設(shè)計，以至于在治療期 問其引起胃出血和瘀斑或潰瘍的減少。
其他實施方式涉及用于治療慢性COX引起的疾病或病癥、減少需要 這種治療和處于血栓性心血管事件風(fēng)險中的人類患者的血栓性心血管事 件的風(fēng)險，和/或治療血栓性疾病的方法。該方法包括將本說明書的口服藥 物制劑給藥于病人。該方法預(yù)防和/或治療與過量的凝血噁烷有關(guān)的病理性 病癥，特別是心血管疾病和風(fēng)險。該方法由口服本發(fā)明的藥物制劑組成， 優(yōu)選一天給藥一次或兩次。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)令人驚訝的是，它們可以選擇性地抑制門靜脈中的 C0X-1，允許最小量的阿斯匹林進入體循環(huán)。這顯著地增加了患者的舒適 度和藥物的安全性。患者不必中斷阿斯匹林治療或轉(zhuǎn)向另一個藥物。這也 使迅速抑制門靜脈中的COX的方法具有比先前已知的方法小的副作用。 最后，本發(fā)明人預(yù)期允許阿斯匹林對肝臟、循環(huán)系統(tǒng)和胃的意想不到的精 確滴定影響的方法。
該顯著的特征產(chǎn)生了用于減少在治療疾病過程中至少部分地由體循 環(huán)中的COX的抑制引起的副作用的方法。在一些實施方式中，該治療包 括給藥于患者一種口服藥物組合物，所述組合物包括在胃腸環(huán)境中控制釋 放乙酰水楊酸的微囊。所述組合物的微囊在pH為6.8的0.05M 二氫磷酸 鉀/氫氧化鈉緩沖液介質(zhì)中具有這樣的體外釋放曲線以便約70%的乙酰水 楊酸在約2到20小時，優(yōu)選4到18小時，更優(yōu)選6到15小時的期間釋
放。此外，所述組合物抑制門靜脈中的COX-l，所述COX-l限制凝血噁 烷的生成，同時保持全身血液流中的COX，因此限制了生成前列腺素和前 列腺環(huán)素的抑制作用，以保護胃內(nèi)皮并保持其血管舒張?zhí)匦?。任選地，所
述制劑還包括至少一種增加胃pH的胃酸抑制劑，恰好足以最小化剩余量
未脫去乙?；囊阴Ｋ畻钏徇M入全身血液循環(huán)所帶來的損害。
在一些實施方式中，該方法的口服制劑可包含至少一種用于治療慢性
的cox引起的疾病或病癥的活性成分，以減少需要這種治療和處于血栓
性心血管事件的風(fēng)險中的人類患者的血栓性心血管事件的風(fēng)險。在另一個 實施方式中，該口服制劑用于提高抗血栓形成治療的安全性。
本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的口服藥物制劑是這樣設(shè)計的，以至于它改善 了治愈過程，特別是在治療胃的過程中。該口服藥物制劑還能設(shè)計成減少 抗血栓形成治療的其他副作用，例如胃或腸潰瘍和出血、腎衰竭、浮腫、 動脈硬化癥和任何由此產(chǎn)生的心血管疾病。
其他的實施方式預(yù)期用于在至少部分地由體循環(huán)中的COX的抑制引 起的疾病治療過程中改善胃治愈過程的方法。治療方法包括給藥于患者含 有乙酰水楊酸的口服藥物組合物。理想地，所述口服藥物組合物是一種用 于治療慢性的cox引起的疾病或病癥的組合物，且其將減少處于血栓性
心血管事件的風(fēng)險中的人類患者的血栓性心血管事件的風(fēng)險。因此，所述
組合物包含至少一種用于治療慢性的cox引起的疾病或病癥的活性成分
和用于在胃腸環(huán)境中控制釋放乙酰水楊酸的微囊。所述微囊在pH6.8的 0.05M 二氫磷酸鉀/氫氧化鈉緩沖液介質(zhì)中具有這樣的體外釋放曲線以致 約70。/。的乙酰水楊酸在2到20小時時間釋放。此外，該組合物將抑制門 靜脈中的COX，所述COX限制凝血噁烷的生成，同時保持全身血液流中 的COX，因此限制了生成前列腺素和前列腺環(huán)素的抑制作用，以保護胃內(nèi) 皮并保持其血管舒張?zhí)匦?。此外，所述制劑任選包含至少一種增加胃pH 的胃酸抑制劑，恰好足以將剩余量未脫去乙?；囊阴Ｋ畻钏徇M入全身血 液循環(huán)所帶來的損害最小化。
在一些實施方式中，所述胃酸抑制劑優(yōu)選為質(zhì)子泵抑制劑。根據(jù)本文 的術(shù)語。單數(shù)使用的短語"質(zhì)子泵抑制劑"無關(guān)緊要地表示一種或幾種質(zhì)子 泵抑制劑，例如蘭索拉唑，和/或至少一種其代謝物。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的口服藥物制劑包含的胃 酸抑制劑的劑量為約1到130mg。在本發(fā)明的一個更優(yōu)選的實施方式中，
本發(fā)明的口服藥物制劑包含的胃酸抑制劑的劑量為約2到120mg。
在一些實施方式中，控制釋放/立即釋放，可以個別地參考使個別單位
(小珠、顆粒、微囊或丸)分層的腸溶或非腸溶包衣。例如，胃酸抑制劑可
以設(shè)計為控制釋放/立即釋放的微囊劑型，特別是本文描述的控制釋放/立
即釋放乙酰水楊酸類型。 活性成分和NSAID兇
在一些實施方式中，所述的胃酸抑制劑優(yōu)選為質(zhì)子泵抑制劑。質(zhì)子泵 抑制劑可以是取代的苯并咪唑，其通過胃壁細(xì)胞的分泌表面的H+，K+-ATP 酶體系(質(zhì)子泵)抑制胃酸分泌。質(zhì)子泵抑制劑可以有利地取代組胺H2受 體拮抗劑(阻止胃酸分泌)或抗酸劑，組胺H2受體拮抗劑或抗酸藥在治療與 幽門螺桿菌相關(guān)或不相關(guān)的潰瘍、或其他的胃病癥上不完全有效，且其還 導(dǎo)致許多副作用。
質(zhì)子泵抑制劑可以是難溶于水的親脂性弱堿。因此，它將在酸性條件 下經(jīng)歷快速降解，但在中性或堿性p H下相對穩(wěn)定。
在一些實施方式中，優(yōu)選的質(zhì)子泵抑制劑是苯并咪唑衍生物。例如， 其可包括取代或非取代的苯并咪唑、苯并咪唑的一種或幾種鹽、這些苯并 咪唑的任何對映體、對映體的一種或幾種鹽、這些苯并咪唑的任何異構(gòu)體、 苯并咪唑的任何衍生物、苯并咪唑的任何游離堿或這些活性成分的任何混 合物。
用于本發(fā)明劑型的質(zhì)子泵抑制劑可以中性形式或以堿性鹽形式使用， 所述堿性鹽例如Mg++、 Ca++、 Na+、 K+或Li+鹽，優(yōu)選Mg+十鹽。其中 可適用的，上列化合物可以消旋式或以其基本上純的對映體形式，或單一 對映體的堿性鹽形式使用。
在一些實施方式中，本發(fā)明的質(zhì)子泵抑制劑是WO-A-97/25066的7 到11頁描述的一種，該摘錄以引用方式合并于本文。在其他的實施方式 中，所述的質(zhì)子泵抑制劑可以是選自WO-A-2004/035020專利申請中的一 種，該專利申請的35-48頁還給出了該類苯并咪唑的通式。 WO-A-2004/035020的摘錄以引用方式合并于本文。質(zhì)子泵抑制劑的實施例可包括但不局限于埃索美拉唑、來明拉唑、 奧美拉唑、泮托拉唑、帕瑞拉唑、雷貝拉唑、替莫拉唑、吡考拉唑和泰妥 拉唑。
EP-Al-0005129、 EP-A1-174 726、 EP-A1-166 287、 GB 2 163 747禾口 WO90/06925、 W091/19711、 W091/19712公開了其他合適的質(zhì)子泵抑制 劑，WO95/01977和WO094/27988還描述了特別合適的化合物。
所述的胃酸抑制劑優(yōu)選為質(zhì)子泵抑制劑，但H2受體拮抗劑例如雷尼 替丁、甲氰咪呱(西咪替丁)或法莫替丁，可以與藻酸鹽(如WO95/017080 所建議)或同時與抗酸劑一起用于該藥物組合物。本發(fā)明的固定單位劑型 中，多種抗酸劑和/或藻酸鹽可用于與適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子泵抑制劑結(jié)合。這種抗酸 劑包括例如氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、碳酸鎂、堿式碳酸鋁鎂(水滑石)， 單獨或互相組合使用。所述藻酸鹽可選自藻酸或藻酸鈉或其他藥用可接受 的藻酸鹽、水合物、酯等等。特別優(yōu)選的抗酸劑是鎂或鈣基抗酸劑和氫氧 化鋁/碳酸鎂絡(luò)合物。例如，美國專利No.5，409,709描述了合適的抗酸劑。
在其他的實施方式中，優(yōu)選的質(zhì)子泵抑制劑為外消旋酸鹽、堿性鹽或 其單個對映體之一的形式，任選與抗酸劑結(jié)合，且可以是立即釋放形式和 /或控制釋放形式。
在其他的實施方式中，本發(fā)明的口服藥物制劑包含至少另一種不同于 乙酰水楊酸和胃酸抑制劑的第三活性成分。在一些實施方式中，第三活性 成分選自抗炎藥。在一些實施方式中，所述第二活性成分是NSAID。
在一些實施方式中，所述第二活性成分是心血管藥。所述心血管藥可 以選自但不限于抗血小板藥、|3腎上腺素受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血 管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、利尿劑、抗心律失常藥、抗缺血藥、抗高血壓藥、 卩腎上腺素拮抗劑、強心甙、硝酸酯、鈉通道阻滯劑、作用于中樞神經(jīng)系 統(tǒng)的抗高血壓藥、鉀通道活化劑、血管擴張劑、血管收縮藥、及其混合物。
在其他的實施方式中，本發(fā)明的口服藥物制劑包含至少另一種不同于 乙酰水楊酸和第一活性成分的第三活性成分。在一些實施方式中，該第三 活性成分是抗炎藥。在一些實施方式中，該第三活性成分選自抗血小板藥、 (3腎上腺素受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、利尿 劑、抗心律失常藥、抗缺血藥、抗高血壓藥、卩腎上腺素拮抗劑、強心甙、
硝酸酯、鈉通道阻滯劑、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗高血壓藥、鉀通道活化 劑、血管擴張劑、血管收縮藥及其混合物。
抗血小板藥的實例包括非甾體抗炎藥、雙嘧達莫和噻氯匹定。 利尿劑的實例包括乙酰唑磺胺、雙氯非那胺、醋甲唑胺、甘油、異山 梨醇、甘露醇、尿素、速尿(呋塞米)、布美他尼、利尿酸、托拉塞米、 阿佐塞米、莫唑胺、吡咯他尼、曲帕胺、芐氟噻嗪、芐噻嗪、氯噻嗪、氫 氯噻嗪、氫氟噻嗪、甲氯噻嗪、多噻嗪、三氯噻嗪、氯噻酮、吲達帕胺、 美托拉宗、喹乙宗、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯、坎利酮、坎利酸鉀。
(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的實例包括苯那普利、卡托普利(巰甲丙 脯酸)、恩納普利、福辛普利鈉、賴諾普利、喹那普利、雷米普利、螺普
硝酸酯的實例包括亞硝酸戊酯(亞硝酸異戊酯)、硝酸甘油、硝酸異山 梨酯、5-單硝酸異山梨酯、赤蘚醇硝酸酯。
鈣通道阻滯劑的實例包括氨氯地平、芐普地爾、地爾硫卓、非洛地平、 伊拉地平、尼卡地平、心痛定(硝苯地平)、尼莫地平、維拉帕米。
血管擴張藥的實例包括含硝基類血管擴張劑例如硝酸甘油、硝酸異山
梨酯、硝普鈉；血管緊張素受體拮抗劑例如氯沙坦；磷酸二酯抑制劑例如 氨力農(nóng)、米力農(nóng)和維司力農(nóng)(維那利酮)；"直接"血管擴張劑例如肼苯噠 嗪、尼可地爾；腎上腺素受體拮抗劑例如哌唑嗪及其他喹唑啉衍生物、酚 妥拉明、拉貝洛爾、卡維地洛和布新洛爾；Ca2+通道阻滯藥例如心痛定、 氨氯地平，和擬交感神經(jīng)藥例如多巴酚丁胺。
抗心律失常藥的實例包括腺苷、胺碘酮、溴芐銨、地高辛、洋地黃毒 甙、地爾硫卓、雙異丙吡胺、艾司洛爾、氟卡胺、昔羅卡因、美西律、莫 雷西嗪、苯妥英、普魯卡因胺(N-乙酰普魯卡因胺)、普羅帕酮(丙胺苯丙 酮)、普萘洛爾、奎尼丁、索他洛爾、妥卡尼、維拉帕米。
根據(jù)另一實施方式，第二活性成分是抗糖尿病藥。抗糖尿病藥的實例 包括阿卡波糖、醋磺環(huán)已脲、丁二胍、l-丁基-3-間胺酰尿素、磺胺丁脲、 氯磺丙脲、環(huán)格列酮、甲磺冰片脲、格列齊特、格列美脲、格列甲嗪、格 列喹酮、格列索匹、優(yōu)降糖、格列丁噻唑、格列丁唑、格列環(huán)已脲、降糖 嘧啶、格列平脲、二甲雙胍、米格列醇、那格列奈、苯磺丁脲、降糖靈(苯
乙雙胍)、吡格列酮、前胰島素、瑞格列奈、羅格列酮、甲磺氮卓脲、甲 苯磺丁脲、甲磺環(huán)已脲、曲格列酮和/或其藥用鹽和/或其絡(luò)合物和/或其前 藥和/或其混合物。
很需要將抗血小板凝集藥與NSAID特別是COX-2抑制劑抗炎藥組 合，而不引起胃的副作用。許許多多用常用的NSAID治療，或用更特定 的NSAID例如COX-2抑制劑治療的患者具有嚴(yán)重的副作用，包括威脅生 命的潰瘍和血栓性心血管事件，這限制了所述藥物的治療可能性。另外， 有證據(jù)表明患有慢性炎性病癥例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患 者處于增加血栓性心血管事件的風(fēng)險中。因此，這些患者需要接受僅有極 小副作用的抗血小板療法。以下事實進一步增加了這種需要，即許多用 NSAID治療或受慢性COX引起的疾病或病癥折磨的患者是老人，并因此 處于增加血栓性心血管事件的風(fēng)險中?？梢允沟蛣┝堪⑺蛊チ趾虲OX-2 抑制劑聯(lián)合；然而，由于阿斯匹林困境，環(huán)前列腺素和前列腺素的胃保護 活性受影響，因此它引起嚴(yán)重的胃病癥。本發(fā)明的一些實施方式對于該問 題提供了有利的解決方案。
NSAID的實例包括但不限于氨基芳基羧酸及其衍生物，例如 enfenamic滅酸、氟滅酸、異尼辛、甲氯滅酸、甲滅酸、莫尼氟酯、尼氟 火酸、鄰甲氯滅酸。NSAID的其他實例包括但不限于芳基乙酸及其衍生物， 醋氯芬酸、阿西美辛、氨芬酸、溴芬酸、cimmetacin、環(huán)氟拉嗪、依托度 酸、芬替酸、葡美辛、吲哚美辛、氯那唑酸、metiavinic酸、oxametacine、 吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美汀和佐美酸。NSAID的其 他實例包括但不限于芳基羧酸，例如酮咯酸和替諾立定，芳基丙酸及其衍 生物，阿明洛芬、柏莫洛芬、卡洛芬、右布洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟 諾洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、異丁普生、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、噁 丙嗪、普拉洛芬、丙替嗪酸和噻洛芬酸、吡唑、吡唑啉酮、benzpiperylon、 莫非布宗、羥布宗、保泰松和雷米那酮、水楊酸衍生物、醋氨沙洛、貝諾 酯、eterisalate、芬度柳、水楊酸咪唑、賴氨酸阿司匹林、水楊嗎啉、帕沙 米特、salamidacetic酸和雙水楊酸酯、噻嗪甲酰氨、安吡昔康、屈昔康、 氯諾昔康、美洛昔康、吡羅昔康和替諾昔康、布西拉明、布可隆、布馬德 宗、diferenpiramide、 ditazol、依莫法宗、萘丁美酮、尼美舒利、普羅喹宗和吡羅昔康。NSAID的其他實例包括但不限于阿氯芬酸、阿扎丙宗、苯噁
洛芬、布氯酸、三水楊酸膽堿鎂、clidanaque、 clopinaque、氨苯砜、二氟 尼柳、fenclofenec、夫洛非寧、氟苯柳、(r)-氟吡洛芬、(s)-氟吡洛芬、 furofenaque、非普拉宗、氟洛芬、ibufenaque、吲哚洛芬、伊索克酸、伊索 昔康、咪洛芬、甲滅酸、meclofen、氟尼酸、硝氟比洛芬、oxipinaque、鬼 臼毒素衍生物、吡洛芬、比丙芬、prapoprofen、舒多昔康、舒洛芬、噻洛 芬酸、硫平酸、硫噁洛芬、齊多美辛、2-氟-a-甲基[l,l，-二苯基]-4-乙酸 4-(硝基氧基)丁基酯、酮洛芬、酮咯酸和/或其混合物。
更優(yōu)選地，所述NSAID選自以下氯諾昔康、環(huán)氟拉嗪、尼美舒利、 布洛芬、吡羅昔康、吡羅昔康(環(huán)糊精)、萘普生、酮洛芬、替諾昔康、醋 氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮、阿西美辛、嗎尼氟酯、美洛昔康、氟吡洛 芬、噻洛芬酸、丙谷美辛、甲滅酸、芬布芬、依托度酸、托芬那酸、舒林 酸、保泰松、非諾洛芬、托美丁、右布洛芬和/或其藥用鹽和/或其絡(luò)合物 和/或其前藥和/或其混合物。
所述的COX-2特效或選擇性抑制劑可以包括但不限于羅非昔布、依他 昔布、塞來考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、COX-189(Novartis)、 BMS347070(Bristo1 Myers Squibb) 、 timcoxib 、 ABT963(Abbott)、 CS502(Sankyo)、 GW楊381(GlaxoSmithKline)禾口/或其混合物。
微囊包衣
本發(fā)明中，術(shù)語"控制釋放的乙酰水楊酸微囊，，表示包有至少一層用于 減緩/控制釋放ASA的薄膜衣的乙酰水楊酸顆粒。例如，未包薄膜衣的乙 酰水楊酸顆?？梢允前兄辽僖粚雍珹SA的包衣層的中性藥芯，或純乙 酰水楊酸微?；蛘哂砂m索拉唑的載體賦形劑基質(zhì)形成的顆粒。
所述控制釋放的乙酰水楊酸微囊在胃和小腸中作為輸送和釋放乙酰 水楊酸和任選的一種或多種活性成分的媒介物。有利地，該包衣層具有足 夠的機械強度以防止其在生物體中活性成分釋放結(jié)束前破損和/或破裂。
在一些實施方式中，控制釋放乙酰水楊酸微囊的包衣層包括控制減緩 釋放的至少一層，其中所述層的組合物包括至少一種不溶于胃腸道流體的 成膜(共)聚合物，至少一種溶于胃腸道流體的(共)聚合物和至少一種增塑 劑。 所述不溶于胃腸道流體的一種成膜(共)聚合物可以包括但不限于纖維 素、乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯乙酸酯的非水溶性的衍生物及其混 合物。
所述溶于胃腸道流體的(共)聚合物可以包括但不限于含氮(共)聚合物、
聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯基酰胺、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚-N-乙烯基內(nèi)酰 胺vinyllactams，纖維素、聚乙烯醇(PVAs)、聚氧乙烯(POEs)的水可溶性 衍生物，及其混合物。優(yōu)選地，所述聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
所述增塑劑可以包括但不限于鯨蠟醇酯、甘油及其酯、乙酰化甘油酯、 單硬脂酸甘油酯、甘油三醋酸酯、甘油三丁酸酯、鄰苯二甲酸酯、鄰苯二 甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯、 檸檬酸酯、乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬 酸三乙酯、癸二酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、己二酸酯、壬二酸 酷、安息香酸酯、植物油、富馬酸酯、富馬酸二乙酯、蘋果酸酯、蘋果酸 二乙酯、草酸酯、草酸二乙酯、琥珀酸酯、琥珀酸二丁酯、丁酸酯、水楊 酸、甘油三乙酸酯、丙二酸酯、丙二酸二乙酯、蓖麻油以及它們的混合物。 優(yōu)選地，所述增塑劑是蓖麻油。
任選地，所述包衣層還包括至少一種不溶于水、不溶于胃腸道流體的 親水性成膜(共)聚合物，該聚合物帶有在胃腸道流體中離子化的基團。該 不溶于水、不溶于胃腸道流體的親水性成膜(共)聚合物可包括但不限于不 溶于水的帶電荷丙烯酸衍生物、帶有至少一個季銨基團的丙烯酸和甲基丙 烯酸酯的(共)聚合物。此外，該聚合物可以包括至少一種(甲基)丙烯酸垸 基酯的共聚物和甲基丙烯酸三甲氨乙基酯氯化物的共聚物，更確切的是以 如下商標(biāo)出售的產(chǎn)品Eudmgit RS禾口/或Eudragit RL，例如粉末 Eudragit RL PO禾口/或Eudragit RS PO和/或顆粒Eudmgit RL 100和 /或Eudragit RS 100禾口/或這些Eudragit RL和Eudragit RS的懸浮液 和/或溶液，即，分別地，Eudragit RL 30D禾口/或Eudragit RS 30D禾口/ 或Eudragit RL 12.5、 Eudragit RS 12.5，以及這些產(chǎn)品的混合物。
任選地，所述層還包含至少一種表面活性劑和/或滑潤劑。所述表面活 性劑和/或滑潤劑可包含但不限于陰離子表面活性劑、脂肪酸、硬脂酸、油 酸的堿金屬或堿土金屬鹽、非離子表面活性劑、聚氧乙烯化油、聚氧乙烯 化氫化蓖麻油、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、失水山梨醇的聚氧乙烯化酯、 蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、硬脂酸酯、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁 或硬脂酸鋅、富馬酸十八烷基酯，優(yōu)選富馬酸十八烷基酯鈉、甘油山崳酸 酯，及其混合物。
在一個優(yōu)選的實施方式中，緩釋層組合物包括至少一種成膜聚合物， 按干物質(zhì)重量計，其以相對于包衣組合物總質(zhì)量的約10到90%，優(yōu)選約 20到40%的比例存在；至少一種不溶于水的親水的成膜聚合物，按干物質(zhì)
重量計，其以相對于包衣組合物總質(zhì)量的約10到90%，優(yōu)選約20到40% 的比例存在；至少一種可溶于胃腸道流體的聚合物，按干物質(zhì)重量計，其 以相對于包衣組合物總質(zhì)量的約2到25%，優(yōu)選約5到15%的比例存在； 以及至少一種增塑劑，按干物質(zhì)重量計，其以相對于包衣組合物總質(zhì)量的 約2到20%，優(yōu)選約4到15%的比例存在。任選地，該組合物還包括至少 一種表面活性劑和/或滑潤劑，按干物質(zhì)重量計，其以相對于包衣組合物總 質(zhì)量的約2到20%,優(yōu)選約4到15%的比例存在。
在---些實施方式中，例如，歐洲專利EP-B-0709087或PCT申請 WO-A-2004/010983禾n WO-A-2004/010984中可發(fā)現(xiàn)所述包衣組合物的至 少一些組分的具體定性和定量的詳細(xì)內(nèi)容，將上述專利申請的內(nèi)容以引用 方式全部合并于本發(fā)明。
在一些實施方式中，控制釋放乙酰水楊酸的微囊具有這樣的體外釋放 曲線以至于在pH為6.8的0.05M二氫磷酸鉀/氫氧化鈉緩沖液介質(zhì)中，等 于70%的乙酰水楊酸在約1到約10小時，優(yōu)選在約2到約8小時，更優(yōu) 選在約2到約6小時的期間內(nèi)釋放，以及等于40%的乙酰水楊酸在約0.5 到約5小時，優(yōu)選在約1到約4小時，更優(yōu)選在約1到約3小時的期間內(nèi) 釋放。
在一些實施方式中，所述控制釋放乙酰水楊酸的微囊具有這樣的體外 釋放曲線以至于在pH為1.4的0.04M鹽酸介質(zhì)中，等于40%的乙酰水楊 酸在小于或等于約3小時，優(yōu)選小于或等于約2小時，更優(yōu)選小于或等于 約0.75小時的期間內(nèi)釋放。
根據(jù)該藥物制劑的另一個藥代動力學(xué)定義，所述控制釋放乙酰水楊酸 的微囊在pH為6.8的0.05M 二氫磷酸鉀/氫氧化鈉緩沖液介質(zhì)中具有這樣
的體外釋放曲線以至于在2小時到《70%)之間的任何時間值t，優(yōu)選在1
小時到t(70。/。)之間的任何時間值t，溶解(釋放)的乙酰水楊酸的％大于或等 于35Xt/t(70%)。
根據(jù)本發(fā)明，乙酰水楊酸在微囊中的比例(以相對于該微囊總質(zhì)量的乙 酰水楊酸干重百分?jǐn)?shù)表示)為約5到80，優(yōu)選為10到60,更優(yōu)選為20到 50。
在一些優(yōu)選的實施方式中，控制釋放乙酰水楊酸的微囊的包衣占所述 微囊總質(zhì)量的5到50wt%。在其他優(yōu)選的實施方式中，按干重計，該微囊 占所述微囊總質(zhì)量的最多40wt。/。。在其他優(yōu)選的實施方式中，按微囊干重 計，微囊包衣占所述微囊總重量的最多15%。
在一些實施方式中，該藥物制劑中每個控制釋放乙酰水楊酸的微囊的 包衣具有非腸的和不基于pH破裂的包衣層。在其他實施方式中，該包衣 在任何5.0以上的pH環(huán)境下不破裂。
在一些實施方式中，控制釋放乙酰水楊酸的微囊的直徑小于或等于約 1000m，優(yōu)選為約50到800pm，更優(yōu)選為約100到600|im。該粒徑是有 利的，因為該微囊可以獨立于幽門開口而穿過胃。因此胃的輸送時間更均 勻。除非另有說明，本發(fā)明的微粒直徑是指按體積的平均直徑。
在一些實施方式中，所述控制釋放乙酰水楊酸的微囊由進行包衣操作 之前的直徑為250到800nm的乙酰水楊酸顆粒制得。
控制釋放乙酰水楊酸的微囊可由包衣的乙酰水楊酸顆粒制得，該包衣 通過噴霧將形成包衣層的懸浮在有機溶劑或有機溶劑混合物中的緊密組 合物形成。構(gòu)成本發(fā)明的另一個主題的包衣方法適合微囊化技術(shù)的一般模 式，1966年12月C. DUVERNEY禾口 J. P. BENOIT的論文"L'actuali" chimique"概括了其中主要的一種。更確切地說，在被討論的所述技術(shù)是通 過包覆薄膜衣而微囊化。優(yōu)選地，該方法基本上由下述歩驟組成在溶劑 體系中制備包衣組合物，將該組合物/溶劑系統(tǒng)的混合物包衣到乙酰水楊酸 顆粒上，干燥得到的微囊，如果適當(dāng)?shù)脑?，將后者和至少一種防結(jié)塊劑混 合。適于形成所述溶劑體系組合物部分的溶劑的實例是酮、酉旨、氯化溶劑、 醇，優(yōu)選脂肪醇、垸烴類或這些物質(zhì)的混合物。有利地，這些溶劑是C1-C6 化合物，特別優(yōu)選丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、環(huán)己烷和二氯甲
垸。如果更具體地考慮能用于本發(fā)明的包衣方法論，可以說，所述包衣組 合物/溶劑體系的混合物是通過噴霧包衣到ASA的移動顆粒上，所述運動 優(yōu)選是由機械攪拌或吹風(fēng)(流化)而產(chǎn)生。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方式，為
得到具有期望的吸收動力學(xué)的微囊，對75到320mg的劑量，有必要包封 平均尺寸為75到500|um，優(yōu)選為300到50(Him的乙酰水楊酸顆粒。
根據(jù)本發(fā)明一個具體的實施方式，所述控制釋放乙酰水楊酸的微囊包 衣由單層包衣層或單層包衣膜組成。這簡化了它們的制備并限制了包衣度。
所述單層或多層包衣可以包括各種其他額外的通常用于包衣領(lǐng)域的 輔劑。例如，它們可以是色素或著色劑、填充劑或消泡劑。為防止包衣微 粒的結(jié)塊問題，本發(fā)明預(yù)期將至少一種優(yōu)選由滑石、硅溶膠或兩者的混合 物形成的抗結(jié)塊劑添加到所述微囊中。
所述控制釋放乙酰水楊酸的微囊可用于制備新穎的相對于其他前列 腺素具有抑制凝血噁烷的生化選擇性的阿斯匹林藥物劑型。特別是，該微 囊可用于制備新穎的用作血小板聚集抑制劑的藥物劑型。此外，該微囊可 用于制備新穎的有效預(yù)防和/或治療心血管疾病和風(fēng)險的藥物劑型。
有利地，這些制劑單位在其結(jié)構(gòu)、其外觀和其成分上是新穎的。該制 劑單位可以粉末小袋、用于重組的多劑量懸浮液的粉末小袋、片劑或凝膠 膠囊劑的形式存在。例如，它們可以包括劑量為約20到500mg，優(yōu)選約 50到400mg的乙酰水楊酸，特別優(yōu)選約50到325mg的乙酰水楊酸以及劑 量為約1到300mg，優(yōu)選約2到200mg，特別優(yōu)選為約5到120mg的質(zhì)子 泵抑制劑。這種藥物劑型優(yōu)選每日給藥一次或兩次。
在一些實施方式中，可以在一種和相同的凝膠膠囊劑、片劑或粉末劑 中混合至少兩種類型的微囊，所述兩種微囊的吸收動力學(xué)不同，但處于根 據(jù)US-B-5,603,957的控制釋放乙酰水楊酸的微囊的框架特征(圖1的特征 曲線)之內(nèi)。
從以下實施例將更清楚地理解本發(fā)明，所述實施例僅作為舉例說明給 出，并用來提供對本發(fā)明的清楚理解以及用來說明其不同的實施方式和/ 或?qū)嵤┠Ｊ?，以及其各種優(yōu)點。
具體實施例方式
實施例1:控制釋放的基于阿斯匹林的微囊的制備
將66g乙基纖維素(Ethocel 7 Premium / Dow)、 7g Plasdone K29/32 ( 聚維酮/ISP)、 8g蓖麻油、9g硬脂酸鎂和10g酒石酸分散在由60%的異丙 醇和40°/。的丙酮組成的1200g混合物中。將該懸浮液噴霧到900g乙酰水 楊酸(阿斯匹林)晶體上，所述晶體預(yù)先篩選為200到500pm。
在pH6.8(KH2PO4 0.05M/NaOH)、保持37°C的溶出介質(zhì)中，用攪拌漿 以lOOrpm(USPII設(shè)備)的速度攪拌下測試這些微囊(參見圖1)。
實施例2:控制釋放的基于奧美拉唑的微囊的制備
步驟l:將700g奧美拉唑和100g KlucelEF⑧(羥丙基纖維素/Aqualon) 分散在3000g異丙醇中。在噴霧包衣機Glatt GPCG 1中將該懸浮液噴霧到 200g中性微球(Asahi-Kasei)上。
步驟2:將50g乙基纖維素(Ethocel 20Premium/Dow)、 20g Plasdone K29/32⑧(聚維酮/ISP)、 20gLutrolF-68(泊洛沙姆188/BASF)和10g蓖麻油 分散在由60%的異丙醇和40%的丙酮組成的混合物中。將該溶液噴霧在 900g奧美拉唑顆粒(由步驟1制得)上。
得到的微粒裝填入尺寸3的明膠膠囊中。該試驗中，每個膠囊劑的奧 美拉唑劑量是80mg，即127mg的微囊。在pH6.8(KH2P04 0.05M/NaOH)、 保持37。C的溶出介質(zhì)中，用攪拌漿以100rpm(USP II設(shè)備)的速度攪拌下測 試這些微囊(參見圖2)。
實施例3:立即釋放的基于蘭索拉唑的微囊的制備
900g蘭索拉唑和100g Klucel EF (羥丙基纖維素/Aqualon)預(yù)先在高 剪切制粒機(Aeromatic PMA l)中干式混合5分鐘。然后該混合物用水(180g) 制粒。該顆粒在40。C的通風(fēng)烘箱中干燥，并在500|am篩網(wǎng)上標(biāo)定。通過 篩分選擇200-500|am部分。
在pH6.8(KH2PO4 0.05M/NaOH)、保持37°C的溶出介質(zhì)中，用攪拌漿 以100rpm(USPII設(shè)備)的速度攪拌下測試這些微囊，它們是立即釋放的。實施例4:包含控制釋放的阿斯匹林和控制釋放的奧美拉唑的膠囊
將180mg實施例1制得的乙酰水楊酸微囊(即162.5mg乙酰水楊酸)和 15.4mg實施例2制得的奧美拉唑微囊(即10mg奧美拉唑)裝填入尺寸2的
膠囊中。
該膠囊是用于預(yù)防心血管疾病藥物的最終劑型(借助于阿斯匹林)，同 時由于質(zhì)子泵抑制劑和控制釋放ASA的微囊的存在，防止了胃損傷。
實施例5:包含控制釋放的阿斯匹林和立即釋放的蘭索拉唑的膠囊 將180mg實施例1制得的乙酰水楊酸微囊(S卩162.5mg乙酰水楊酸)和 5.5mg實施例3制得的蘭索拉唑微囊(即5mg蘭索拉唑)裝填入尺寸2的膠
該膠囊是用于預(yù)防心血管疾病藥物的最終劑型(借助于阿斯匹林)，同 時由于質(zhì)子泵抑制劑和控制釋放乙酰水楊酸的微囊的存在，防止了胃損傷。
實施例6:包含控制釋放的阿斯匹林和包腸溶衣的蘭索拉唑的膠囊 180mg將實施例1制得的乙酰水楊酸微囊(即162.5mg乙酰水楊酸)和 6.2mg實施例4制得的蘭索拉唑微囊(即5mg蘭索拉唑)裝填入尺寸2的膠
該膠囊是用于預(yù)防心血管疾病藥物的最終劑型(借助于阿斯匹林)，同 時由于質(zhì)子泵抑制劑和控制釋放乙酰水楊酸的微囊的存在，防止了胃損 傷。
實施例7:基于塞來考昔的立即釋放微囊的制備
860g塞來考昔、70g Klucel EF (羥丙基纖維素/Aqualon)和70g Lutrol F-68(泊洛沙姆188/BASF)預(yù)先在高剪切制粒機(Aeromatic PMA l)中干式 混合5分鐘。然后該混合物用水(180g)制粒。該顆粒在4(TC的通風(fēng)烘箱中 干燥，并在500^im篩網(wǎng)上篩分。通過篩分選擇200-500)am部分。
在pH6.8(KH2PO4 0.05M/NaOH)、保持37°C的溶出介質(zhì)中，用攪拌漿 以100rpm(USPII設(shè)備)的速度攪拌下測試這些微囊，它們是立即釋放的。 實施例8:基于羅非昔布的立即釋放微囊的制備
將1500g羅非昔布、150g Klucd EF (羥丙基纖維素/Aqualon)和 150g Cremophor RH 40 (PEG 40-氫化蓖麻油/BASF)分散在4000g水中。 在噴霧涂布機Glatt GPCG 1中將該懸浮液噴霧到200g中性微球 (Asahi-Kasei)上。
在pH6.8(KH2PO4 0.05M/NaOH)、保持37°C的溶出介質(zhì)中，用攪拌漿 以lOOrpm(USPII設(shè)備)的速度攪拌下測試這些微囊，它們是立即釋放的。
實施例9:基于美洛昔康的立即釋放微囊的制備
將600g美洛昔康、100g Klucel EF (羥丙基纖維素/Aqualon)和100g Lutrol F-68(泊洛沙姆188/BASF)分散在2000g水中。在噴霧涂布機Glatt GPCG 1中將該懸浮液噴霧到200g中性微球(Asahi-Kasei)上。
在pH6.8(KH2PO4 0.05M/NaOH)、保持37°C的溶出介質(zhì)中，用攪拌漿 以lOOrpm(USPII設(shè)備)的速度攪拌下測試這些微囊，它們是立即釋放的。
實施例10:基于蘭索拉唑的包腸溶衣微囊的制備
步驟1: 900g蘭索拉唑和100g Klucel EF⑧(羥丙基纖維素/Aqualon)預(yù) 先在高剪切制粒機(AeromaticPMA l)中干式混合5分鐘。然后該混合物用 水(180g)制粒。該顆粒在4(TC的通風(fēng)烘箱中干燥，并在500pm篩網(wǎng)上篩分。 通過篩分選擇200-500pm部分。
步驟2:將50g Eudragit⑧L100-55⑧(Rohm)和10g檸檬酸三乙酯分散 在異丙醇中。將該溶液噴霧在450g蘭索拉唑顆粒(由步驟1制備)上。
在pH6.8(KH2PO4 0.05M/NaOH)、保持37°C的溶出介質(zhì)中，用攪拌漿 以100rpm(USPII設(shè)備)的速度攪拌下測試這些微囊，它們是立即釋放的。
實施例11:包含控制釋放的阿斯匹林和立即釋放的塞來考昔的膠囊 將180mg實施例1制得的乙酰水楊酸微囊(即162.5mg乙酰水楊酸)和 233mg實施例7制得的塞來考昔微囊(即200mg塞來考昔)裝填入尺寸0的
膠囊中。
該膠囊是用于預(yù)防心血管疾病的最后劑型(借助于阿斯匹林)，所述疾 病是由反復(fù)給藥抗炎藥例如COX-2抑制劑(塞來考昔)所引起。
實施例12:包含控制釋放的阿斯匹林和立即釋放的羅非昔布的膠囊
將180mg實施例1制得的乙酰水楊酸微囊(S卩162.5mg乙酰水楊酸)和 33mg實施例8制得的羅非昔布微囊(即25mg羅非昔布)裝填入尺寸2的膠
該膠囊是用于預(yù)防心血管疾病的最后劑型(借助于阿斯匹林)，所述疾 病是由反復(fù)給藥抗炎藥例如COX-2抑制劑(羅非昔布)所引起。
實施例13:包含控制釋放的阿斯匹林和立即釋放的美洛昔康的膠囊 將180mg實施例1制得的乙酰水楊酸微囊(即162.5mg乙酰水楊酸)和 25mg實施例9制得的美洛昔康微囊(即15mg美洛昔康)裝填入尺寸2的膠囊。
該膠囊是用于預(yù)防心血管疾病的最后劑型(借助于阿斯匹林)，所述疾 病是由反復(fù)給藥抗炎藥例如COX-2抑制劑(美洛昔康)所引起。
實施例14:包含控制釋放的阿斯匹林、包腸溶衣的蘭索拉唑和立即釋 放的塞來考昔的膠囊
將180mg實施例1制得的乙酰水楊酸微囊(即162.5mg乙酰水楊酸)、 6.2mg實施例10制得的蘭索拉唑微囊(即5mg蘭索拉唑)和233mg實施例7 制得的塞來考昔微囊(即200mg塞來考昔)裝填入尺寸0的膠囊中。
該膠囊是用于預(yù)防心血管疾病的最后劑型(借助于阿斯匹林)，所述疾 病是由反復(fù)給藥抗炎藥例如COX-2抑制劑(塞來考昔)所引起。同時由于質(zhì) 子泵抑制劑和控制釋放乙酰水楊酸的微囊的存在可以防止胃損傷。質(zhì)子泵 抑制劑和控制釋放乙酰水楊酸的微囊的組合可以防止阿斯匹林引起的胃 損傷。
實施例15顯示，根據(jù)本發(fā)明己知的控制釋放乙酰水楊酸的微囊可以 通過組合的方式而得到改進通過對24名健康的不吸煙的志愿者進行的
雙盲法、隨機交叉研究將實施例1的控制釋放阿斯匹林的微囊與325mg劑 量的阿斯匹林比較。在每個治療周期的第0、 7、 14、 21天評估內(nèi)窺鏡檢 查的損傷。初級終點是由內(nèi)窺鏡檢查評估的胃與十二指腸的糜爛和瘀斑。 該研究由英國諾丁漢大學(xué)醫(yī)院的腸胃病學(xué)部(Gastroenterology Division of University Hospital ， Nottingham UK)的Hawkey教授所領(lǐng)導(dǎo)的團隊完成， 該研究顯示控制釋放的阿斯匹林引起的內(nèi)窺鏡檢査的損傷比普通的阿斯 匹林少。
該研究顯示，攝入325mg控制釋放的阿斯匹林的患者中觀察到的胃損 傷比攝入相同劑量的包腸溶衣的阿斯匹林的患者要少得多。特別是，每個 攝入325mg控制釋放的阿斯匹林的患者的胃糜爛是1.57，與攝入包腸溶衣 的阿斯匹林產(chǎn)品的患者的胃糜爛是5.48相比，減少了 70%(p<0.001)。至于 出血事件，每個攝入325mg控制釋放的阿斯匹林的患者中觀察到0.3事件， 而攝入普通阿斯匹林的該數(shù)字是2.96(p0.001)。另外，每個攝入控制釋放 的阿斯匹林的患者觀察到3.09瘀斑，而對照組是7.35(p<0.0(H)。
這些控制釋放的阿斯匹林的非常積極的結(jié)果可以由該產(chǎn)品的生化選 擇性來解釋，所述產(chǎn)品抑制血小板COX-l和凝血噁烷(TXB2)、血小板凝 集前列腺素類化合物，同時保留前列腺環(huán)素(PGI2)、由內(nèi)皮COX-l產(chǎn)生的 保護系統(tǒng)細(xì)胞的前列腺素。
盡管該結(jié)果對胃腸道安全是非常積極的，它仍為改善控制釋放的阿斯 匹林關(guān)于減少胃腸道副作用的頻率留了一些空間。值得注意，使用控制釋 放的阿斯匹林與普通的阿斯匹林相比，如果有害事件的數(shù)量顯著減少，胃 腸道事件(即糜爛和瘀斑)仍是可測量的以及可導(dǎo)致一些與慢性使用相關(guān)的 安全性問題。
本說明書中闡明和討論的實施方式僅用來將本發(fā)明人所知的產(chǎn)生和 使用本發(fā)明的最佳方式教導(dǎo)給本領(lǐng)域技術(shù)人員。本說明書中的任何東西不 應(yīng)被認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍。根據(jù)上述教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解， 對本發(fā)明的以上所述的實施方式的進行不背離本發(fā)明的修改和變化是可 能的。因此，可以理解，在權(quán)利要求和與其等同的范圍內(nèi)，本發(fā)明可以以 除僅為舉例說明的具體描述之外的其他方式實施。
權(quán)利要求
1.口服藥物制劑，包含至少一種第一活性成分，和包有包衣組合物以形成微囊的乙酰水楊酸，所述微囊具有這樣的釋放曲線70％的乙酰水楊酸在pH6.8的0.05M二氫磷酸鉀/氫氧化鈉緩沖液介質(zhì)中在2到20小時釋放，其中所述微囊是這樣設(shè)計的攝入單次給藥的該制劑造成體內(nèi)受控的乙酰水楊酸吸收動力學(xué)，該吸收動力學(xué)至少持續(xù)24小時，該乙酰水楊酸的吸收是在攝入后0.4小時小于或等于所述劑量的吸收部分的10wt％，在攝入后3.9小時小于或等于所述劑量的吸收部分的50wt％，以及在攝入后23小時小于或等于所述劑量的吸收部分的90wt％。
2. 如權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，其中所述微囊的所述包衣組合 物包含(i) 至少一種相對不溶于胃腸道流體的成膜共聚物；(ii) 至少一種相對不溶于胃腸道流體的共聚物；和(iii) 至少一種增塑劑。
3. 如權(quán)利要求2所述的口服藥物制劑，其中(i) 所述成膜共聚物選自不溶于水的纖維素衍生物、聚醋酸乙烯酯及 其混合物；(ii) 所述相對不溶的共聚物選自含氮共聚物、溶于水的纖維素衍生物、聚乙烯醇、聚氧乙烯及其混合物，和(iii) 所述增塑劑選自鯨蠟醇酯、甘油、甘油酯、鄰苯二甲酸酯、檸 檬酸酯、癸二酸酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸脂、植物油、富馬酸酯、 蘋果酸酯、草酸酯、琥珀酸酯、丁酸酯、水楊酸、甘油三乙酸酯、丙二酸 酯、蓖麻油及這些物質(zhì)的混合物。
4. 如權(quán)利要求2所述的口服藥物制劑，其中(i) 按干物質(zhì)重量計，所述成膜聚合物以相對于所述包衣組合物的總質(zhì)量的10到90。/。的比例存在；(ii) 按干物質(zhì)重量計，所述相對不溶共聚物以相對于所述包衣組合物總質(zhì)量的2到25%的比例存在；和(iii) 按干物質(zhì)重量計，所述增塑劑以相對于所述包衣組合物的總質(zhì)量的2到20%的比例存在。
5. 如權(quán)利要求2所述的口服藥物制劑，其中所述包衣組合物還包含(iv) 第二成膜共聚物，該共聚物是親水的和不溶于水的并帶有在胃腸道流體中離子化的基團。
6. 如權(quán)利要求5所述的口服藥物制劑，其中所述第二成膜共聚物是相對不溶于水的、帶電的丙烯酸衍生物。
7. 如權(quán)利要求5所述的口服藥物制劑，其中按干物質(zhì)重量計，所述第二成膜共聚物以所述包衣組合物總質(zhì)量的0到90%的比例存在。
8. 如權(quán)利要求2所述的口服藥物制劑，其中所述包衣組合物還包含(v) 至少一種表面活性劑和/或滑潤劑。
9. 如權(quán)利要求8所述的口服藥物制劑，其中所述至少一種表面活性劑選自陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑及其混合物。
10. 如權(quán)利要求8所述的口服藥物制劑，其中按干物質(zhì)重量計，所述表 面活性劑和/或滑潤劑以所述包衣組合物總質(zhì)量的2到20%的比例存在。
11.如權(quán)利要求2所述的口服藥物制劑，其中所述微囊具有這樣的體外釋放曲線70%的乙酰水楊酸在pH6.8的0.05M二氫磷酸鉀/氫氧化鈉緩沖液介質(zhì)中在4到18小時之間釋放。
12. 如權(quán)利要求2所述的口服藥物制劑，其中所述微囊具有這樣的體外釋放曲線70%的乙酰水楊酸在pH6.8的0.05M二氫磷酸鉀/氫氧化鈉緩沖液介質(zhì)中在6到15小時之間釋放。
13. 如權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，其中所述活性成分是抗炎藥。
14. 如權(quán)利要求13所述的口服藥物制劑，其中所述活性成分是非甾體抗炎藥(NSAID)。
15. 如權(quán)利要求14所述的口服藥物制劑，其中所述活性成分是環(huán)加氧酶-2抑制劑.
16. 如權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，還包含胃酸抑制劑。
17. 如權(quán)利要求i6所述的口服藥物制劑，其中所述胃酸抑制劑選自 質(zhì)子泵抑制劑、組胺H2受體拮抗劑、抗酸劑及這些物質(zhì)的混合物。
18. 如權(quán)利要求16所述的口服藥物制劑，其中所述制劑中乙酰水楊酸 的量為50到325mg，所述制劑中胃酸抑制劑的量為5到120mg，以及所述制劑是一天給藥一次的劑型。
19. 如權(quán)利要求16所述的口服藥物制劑，其中所述制劑中乙酰水楊酸的量為50到325mg，所述制劑中胃酸抑制劑的量為5到120mg，以及所述 制劑是一天給藥二次的劑型。
20. 如權(quán)利要求16所述的口服藥物制劑，其中至少1%的所述胃酸抑制 劑形式由所述包衣組合物包衣。
21. 如權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，其中所述活性成分選自抗血 小板藥、f3腎上腺素受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制 劑、利尿劑、抗心律失常藥、抗缺血藥、抗高血壓藥、p腎上腺素拮抗劑、 強心甙、硝酸酯、鈉通道阻滯劑、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗高血壓藥、鉀 通道活化劑、血管擴張劑、血管收縮藥和抗糖尿病藥。
22. 如權(quán)利要求2所述的口服藥物制劑，其中所述乙酰水楊酸微囊的所 述包衣組合物占該微囊總質(zhì)量的5到50wt。/。。
23. 如權(quán)利要求2所述的口服藥物制劑，其中所述乙酰水楊酸微囊的直 徑小于或等于1000)am。
24. 如權(quán)利要求2所述的口服藥物制劑，其中所述制劑中乙酰水楊酸的 量為75到310mg。
25，如權(quán)利要求2所述的口服藥物制齊U，其中所述制劑中乙酰水楊酸的 量為50到325mg。
26. 如權(quán)利要求2所述的口服藥物制劑，其中所述制劑中乙酰水楊酸的 量為60到320mg。
27. 如權(quán)利要求2所述的口服藥物制劑，其中所述活性成分的量為l到 1000mg。
28. —種方法，用于治療慢性的環(huán)加氧酶-2引起的疾病或病癥，同時 降低血栓性心血管事件風(fēng)險，所述治療慢性的環(huán)加氧酶-2引起的疾病或病 癥包括將權(quán)利要求2所述的藥物組合物提供給患者。
29. —種方法，用于治療慢性的環(huán)加氧酶-2引起的疾病或病癥，同時 減少胃出血和/或潰瘍，所述治療包括將權(quán)利要求2所述的藥物組合物提供 給患者。
30. —種方法，用于減少抗血栓形成治療的副作用，所述抗血栓形成 治療包括將權(quán)利要求2的藥物組合物給藥于患者。
31. 如權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，還包括至少一種不同于所述乙酰水楊酸和第一活性成分的第三活性成分。
32. 如權(quán)利要求16所述的口服藥物制劑，還包括至少一種不同于乙酰 水楊酸和所述胃酸抑制劑的活性成分。
33. 如權(quán)利要求32所述的口服藥物制劑，其中所述第三活性成分是抗 炎劑。
34. 如權(quán)利要求13所述的口服藥物制劑，還包括至少一種不同于所述 乙酰水楊酸和所述抗炎藥的第三活性成分。
35. 如權(quán)利要求14所述的口服藥物制劑，還包括至少一種不同于所述 乙酰水楊酸和所述抗炎藥的第三活性成分。
36. 如權(quán)利要求15所述的口服藥物制劑，還包括至少一種不同于所述 乙酰水楊酸和所述抗炎藥的第三活性成分。
37. 如權(quán)利要求31所述的口服藥物制劑，其中所述第三活性成分選自 抗血小板藥、卩腎上腺素受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 抑制劑、利尿劑、抗心律失常藥、抗缺血藥、抗高血壓藥、(3腎上腺素拮 抗劑、強心甙、硝酸酯、鈉通道阻滯劑、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗高血壓 藥、鉀通道活化劑、血管擴張劑、血管收縮藥及這些物質(zhì)的混合物。
38. 如權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，其中所述至少一種活性成分是非甾體抗炎藥，其量為約l到1000mg， 其中乙酰水楊酸的量為約50到325mg，和 其中所述制劑還包括胃酸抑制劑，其量為約5到120mg，和 其中所述制劑為 一 天給藥 一 次的制劑。
39. 如權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，其中所述至少一種活性成分是非甾體抗炎藥，其量為約l到1000mg， 其中乙酰水楊酸的量為約50到325mg，和 其中所述制劑還包括胃酸抑制劑，其量為約5到120mg，和 其中所述制劑為一天給藥二次的制劑。
40. 如權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，其中所述至少一種活性成分是胃酸抑制劑，其量為5到20mg， 其中乙酰水楊酸的量為50到325mg，和其中所述制劑為一天給藥一次的制劑。
41.如權(quán)利要求1所述的口服藥物制劑，其中所述至少一種活性成分是胃酸抑制劑，其量為5到20mg， 其中乙酰水楊酸的量為50到325mg，和其中所述制劑為一天給藥二次的制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及基于乙酰水楊酸微囊的藥物組合物，以選擇性地抑制門靜脈和/或肝臟中的COX，從而減少凝血噁烷的生成。此外，所述藥物組合物最小化體循環(huán)中的COX抑制，從而最佳化血小板凝集的抑制。某些實施方式還涉及使用這些口服組合物預(yù)防和/或治療這些疾病的方法，例如提高抗血栓形成治療的安全性。其他的實施方式預(yù)期了將乙酰水楊酸和抗血小板凝集藥組合的口服藥物組合物不引起胃的副作用。
文檔編號A61K9/50GK101208077SQ200680018371
公開日2008年6月25日 申請日期2006年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月24日
發(fā)明者弗洛朗斯·甘貝爾托, 熱拉爾·蘇拉 申請人:弗拉梅技術(shù)公司