專利名稱：：可分散波生坦片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可分散片劑，其包含化合物4-叔丁基-N-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-曱氧基-苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-苯石黃酰胺，所述4匕合物在下文中稱為4匕合物I?；衔颕具有如下結(jié)構(gòu)式<formula>seeoriginaldocumentpage4</formula>化合物I是一種內(nèi)皮素受體抑制劑，可用于肺動(dòng)脈高壓(PAH)的治療。在EP0526708Al中4皮露了化合物I及其制備。
背景技術(shù)：
：波生坦(Bosentan)(Tracleer)是一種用于PAH的口月良藥物(在美國(guó)為HI級(jí)和IV級(jí)，在歐洲為III級(jí))。波生坦是一種對(duì)于內(nèi)皮素ETA和ETB受體均具有親和性的雙重內(nèi)皮素受體4吉4元?jiǎng)?人而防止ET1的毒副作用。乂人世界標(biāo)準(zhǔn)藥物凄t據(jù)庫(kù)(WorldStandardDrugDatabase)可知，商業(yè)上可用的配方具有如下組分波生坦(125或62.5mg),淀粉，三醋酸甘油酯，硬脂酸鎂，滑石，氧化鐵，聚維酮，二氧化i^，乙基纖維素，山酸甘油酯，羥丙甲基纖維素和羧甲基淀粉鈉。
發(fā)明內(nèi)容在本公開的上下文內(nèi)，除非另外指明，任何對(duì)化合物I的引用還可合適有利地理解為藥學(xué)上可4妄受的化合物I的鹽或溶劑化物，包括水合物，及其形態(tài)學(xué)形式。"可分散片劑"意指一種片劑，其在15-22。C的水中在不多于5分鐘內(nèi)或者優(yōu)選地少于4分鐘之內(nèi)可以完全分解。在進(jìn)一步的實(shí)施例中，本發(fā)明的可分散片劑的分解時(shí)間少于3分鐘，優(yōu)選地少于2分鐘或者最優(yōu)地少于1分鐘(分解方法依照歐洲藥典，EP)。由化合物I生產(chǎn)的藥物作為治療PAH的片劑目前已經(jīng)上市，PAH是如果不治療會(huì)致死的疾病。兒童使用片劑有困難，因而目前上市的片劑配方對(duì)于施用給兒童是不方便的。懸浮液形式的藥物產(chǎn)品更適合兒童。本發(fā)明因此涉及片劑的改進(jìn)，其可在水中分散以在施用之前形成懸浮液。該可分散片劑應(yīng)該在15-22"C的水中在少于5分鐘內(nèi)完全分解或者優(yōu)選地少于4分鐘。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施例中，基于依照歐洲藥典的方法(分解方法依照EP)，本發(fā)明的可分散片劑的分解時(shí)間少于3分鐘，優(yōu)選地少于2分鐘，或者最優(yōu)選地少于1分鐘。該兒科配方的進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)如下:由于特別的兒科配方而具有更好的依從性*可以根據(jù)體重給兒科病人優(yōu)化的和個(gè)別化的劑量;*基于pk數(shù)據(jù)已證明該兒童配方的吸收。本發(fā)明提供一種適合于兒童的可分散片劑，包括(a)化合物I和(b)藥學(xué)上可接受的用于制備可分散片劑的賦形劑?；谠摽煞稚⑵瑒┑目傊亓?，該化合物I以活性成分的重量百分比計(jì)算的量為5%至40%,優(yōu)選地在8%至30%。特別地，作為活性成分的化合物I的量/人10%至17%變化。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種可分散片劑，其中化合物I為一水合物形式。一個(gè)或多個(gè)藥學(xué)上可4妻受的貝武形劑可存在于該可分散片劑中，如，填料(l.l),崩解劑(1.2),助流劑(1.3),酸化劑(1.4),增香劑(1.5)，甜味劑(1.6),以及潤(rùn)滑劑(1.7)。關(guān)于此處提及的這些以及其他藥學(xué)上可接受賦形劑和方法的主題，可參考廣泛的文獻(xiàn)。凈爭(zhēng)另參見HandbookofPharmaceuticalExcipients，第三版,ArthurH.Kibbe編，AmericanPharmaceuticalAssociation,華盛頓，美國(guó)，以及PharmaceuticalPress,倫敦；和LexikonderHilfsstoffefiirPharmazie,KosmetikundangrenzendeGebiete,H.P.Fiedler編，第四X反，EditoCantor,Aulendorf以及更早版本。依據(jù)本發(fā)明的填料(1,1)包括但不限于微晶纖維素，磷酸二鈣，乳糖和預(yù)膠化淀粉。優(yōu)選地，微晶纖維素與磷酸二鉤結(jié)合使用。本發(fā)明的合適的崩解劑(1.2)包括但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素(croscarmellose)鈉，羧甲淀粉鈉，玉米淀粉，CMC-Ca,CMC-Na，微晶纖維素，交耳關(guān)PVP(例如，已知的且可通過商業(yè)途徑得到的商品名稱為Crospovidone，Polyplasdone的產(chǎn)品，可以從ISP公司或KollidonXL通過商業(yè)途徑得到)，褐藻酸，海草酸鈉，預(yù)月交化淀粉，和瓜膠(guargum)。優(yōu)選地，為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，例如，使用Ac-Di-Sol。作為助流劑(1.3)，可以-使用以下的一個(gè)或多個(gè)二氧化硅；硅溶膠(如無水硅溶膠，例如Aerosil200),三硅酸鎂，纖維素粉，淀粉和滑石。優(yōu)選地，使用二氧化硅溶膠。酸化劑(1.4)包括但不限于酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，乳酸和富馬酸。優(yōu)選地，使用酒石酸。增香劑(1.5)包括但不限于蜜餞(TuttiFmti),草莓，香蕉，香草。優(yōu)選使用蜜餞。依據(jù)本發(fā)明適合的甜味劑(1.6)包括但不限于天冬酰苯丙氨酸甲酯(Aspartame),乙酰石黃胺酸鉀，糖精，糖精鈉，環(huán)己基氨基磺酸鈉，三氯蔗糖。優(yōu)選地，所使用的甜味劑是天冬酰苯丙氨酸甲酯和乙?；前匪徵?。所增加的上述的增香劑和/或上述的甜味劑具有提高依從性的優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于潤(rùn)滑劑(1.7),可以4吏用以下的一個(gè)或多個(gè)，4美-、鉛-或4丐-石更脂酸鹽，石更脂酸，石更脂酰醇富馬酸鈉，滑石，苯甲酸鈉，甘油基單脂肪酸，例如，具有200至800道爾頓的分子量，例如，單硬—脂酉交甘油酯(例30，Danisco，UK)，甘油二山崳酉菱酯(例^口，CompritolAT0888TM，Gattefoss6France),聚乙二醇(PEG,BASF),氳^匕沖帛油(Lubitab,EdwardMendellCoInc.)，蓖麻油(CutinaHR,Henkel)和庶糖酉旨(SurfhopeSE，Mitsubishi-KagakuFoodsCo.)。優(yōu)選地，單獨(dú)4吏用石更脂酸《美，或者與甘油二山l酸酯結(jié)合使用。應(yīng)當(dāng)理解，任何鄉(xiāng)會(huì)出的賦形劑可以起到一種以上的作用，如，作為填料，崩解劑，粘合劑，助流劑，和/或潤(rùn)滑劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，該可分散片劑包括如下藥學(xué)上可接受的賦形劑a)至少一種填料(1.1)和b)至少一種潤(rùn)滑劑(1.7)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，該可分散片劑包括如下藥學(xué)上可4妻受的賦形劑a)至少一種填料(1.1)，b)至少一種潤(rùn)滑劑(1.7)和c)至少一個(gè)種分角f劑(1.2)。已發(fā)現(xiàn)酸化劑(1.4)的存在降低了化合物I的溶解度，從而防止當(dāng)該片劑分散在水中時(shí)(如施用前在調(diào)羹中)嘗到化合物I的苦味。也可以通過使用增香劑(1.5)和/或甜口未劑(1.6)來消除化合物I的苦p未。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，該可分散片劑包括以下藥學(xué)上可4妄受的賦形劑至少一種酸化劑(1.4)和/或至少一種增香劑(1.5)和/或至少一種甜味劑(1.6),優(yōu)選地結(jié)合至少一種填料(1.1)和至少一種潤(rùn)滑劑(1.7),優(yōu)選地另外包括至少一種崩解劑(1.2)以及可選地還包^舌至少一種助流劑(1.3)。根據(jù)本發(fā)明，填料(1.1)的量為其重量可在該可分散片劑總重量的40%至85%范圍內(nèi)變化，特別是63%至78%。崩解劑(1.2)的量為其重量可在該可分散片劑總重量的0.5%至20%范圍內(nèi)變,如1%至15%。助流劑(1.3)的量為其重量可在該可分散片劑總重量的0.1%至5%范圍內(nèi)變化，特別是0.1%至2.5%,尤其是0.5%至1.0%。8酸化劑(1.4)的量為其重量可在該可分散片劑總重量的0.5%至13%范圍內(nèi)變化，特別是1%至8%。增香劑(1.5)的量為其重量可在該可分散片劑總重量的1%至15%變化，優(yōu)選地2%至10%。甜味劑(1.6)的量可在0.1%至10%變化，優(yōu)選地0.2%至8%。潤(rùn)滑劑(1.7)的量可在0.05%至7%變化，優(yōu)選地0.1%至3.0%。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，該可分散片劑包括以下藥學(xué)上可4妄受的賦形劑一種或多種填料(1.1)，尤其是其總重量占該可分散片劑總重量的40%到85%,優(yōu)選地從63%到78%,—種或多種崩解劑(1.2),尤其是其總重量占該可分散片劑總重的0.5%到20%,優(yōu)選是1%-15%，一種或多種助流劑(1.3),尤其是其總重量占該可分散片劑總重量的0.1%到5%，優(yōu)選地從0.5%到1.0%,—種或多種酸化劑(1.4)，尤其是其總重量占該可分散片劑總重量的0.5%到13%,優(yōu)選地從1%到8%,—種或多種增香劑(1.5),尤其是其總重量占該可分散片劑總重量的1%到15%,優(yōu)選地/人2%到10%，一種或多種甜味劑(1.6),尤其是其總重量占該可分散片劑總重量的0.1%到10%,優(yōu)選地/人0.2%到8%，以及一種或多種潤(rùn)滑劑(1.7),尤其是其總重量占該可分散片劑總重量的0.05%到7%,優(yōu)選地乂人0.1%-3.0%。每種藥學(xué)上可接受賦形劑的絕對(duì)量和相對(duì)于其他藥學(xué)上可接受賦形劑的量依賴于該可分散片劑的所需要的屬性，并可通過常規(guī)試驗(yàn)進(jìn)行選擇。本發(fā)明的片劑是可分散的，例如，在水性介質(zhì)中，如水。因此在施用前該片劑可在例如水中分散，其可方使J也為兒童施用。這也使之具有更好的患者依從性。本發(fā)明的可分散片劑，其分解時(shí)間少于5分鐘，或者優(yōu)選少于4分鐘。在本發(fā)明的可分散片劑的進(jìn)一步的實(shí)施例中，基于依照歐洲藥典的方法，其分解時(shí)間少于3分4中，優(yōu)選地少于2分鐘，或者最優(yōu)選地少于1分鐘。根據(jù)本發(fā)明，該可分散片劑的制備工藝包括混合相II的賦形劑(大約10-20分鐘)，將其加入相I并且再次混合相同時(shí)間。然后相III力。入相I和相II的斗分末混合物，并且混合約2-5分鐘，然后壓縮成片劑。相I包括化合物I和一種或多種藥學(xué)上可4妾受的賦形劑，其存在的含量為重量大于該可分散片劑總重量的5%。相II包括該除硬脂酸鹽類型的潤(rùn)滑劑之外的藥學(xué)上可接受的賦形劑，其含量為重量少于該可分散片劑總重量的5%。相III包括硬脂酸鹽類型的潤(rùn)滑劑?？墒褂玫姆椒梢允潜绢I(lǐng)域的常規(guī)方法或已知方法，或者基于如下方法，例如，記述在L丄achman等人，TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy,第三版,1986;H.Sucker等人，PharmazeutischeTechnologie，Thieme,1991;HagersHandbuchderpharmazeutischenPraxis,第四版(SpringerVerlag,1971)和Remington'sPharmaceuticalSciences,第13版，(MackPubl,Co.,1970)或之后版本。由于化合物I實(shí)際上不溶于水，因此令人驚訝的是盡管一般的認(rèn)知認(rèn)為為直接壓縮(即，不帶先期濕法制粒的壓縮)不能增進(jìn)低溶解度化合物的溶解，而由通過直接壓縮方法獲得的本發(fā)明的可分散片劑，化合物I表現(xiàn)出良好的溶解。實(shí)際上，當(dāng)如美國(guó)藥典中所描述，在900毫升含有0.1%w/v的十二烷基好^酸鈉的石粦酸鹽緩沖液中(pH=6.8),加熱到37℃并用攪拌器以lOOrpm的速度攪拌進(jìn)行測(cè)試時(shí)，本發(fā)明可分散片劑的化合物I的溶解超過60%,特別是超過70%w/w的化合物I在15分鐘內(nèi)溶解。在本發(fā)明的一個(gè)方面，在壓縮之前可在壓縮工具(如，壓片扭』的沖頭和/或沖莫具)的材辨接觸表面上噴灑一種或多種潤(rùn)滑劑。該可分散片劑的物理和化學(xué)穩(wěn)定性可以常^L方式測(cè)試，例如，通過測(cè)量溶解度，脆性，分解時(shí)間，對(duì)化合物I降解產(chǎn)品的分析，外觀和/顯樣i鏡方法，例如，在以室溫存儲(chǔ)之后，即25°C/60%r.h.(相對(duì)濕度)，和/或以40。C/75。/。r.h.存儲(chǔ)之后。該溶解率對(duì)于時(shí)間和不同的存儲(chǔ)條件是穩(wěn)定的。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，當(dāng)以25°C/60%r.h.和40°C/75%r.h.存儲(chǔ)時(shí)，該片劑的溶解率可穩(wěn)定至少6個(gè)月。該可分散片劑形狀可變，例如，為圓形，橢圓形，長(zhǎng)方形，圓柱形，三葉草形，或〗壬何其它適合的形狀。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，通過上述的壓縮方法獲得的可分散片劑為三葉草形或圓形。該可分散片劑的邊鄉(xiāng)彖可以呈斜面或圓弧形。最優(yōu)選地，該可分散片劑是具有斜面邊緣的三葉草形。本發(fā)明的可分散片劑可以帶有條紋或刻紋。等分形。該可分散片劑的直徑范圍為從8至15mm，最優(yōu)選地為在9至llmm之間。其厚度范圍是從2.5至4.5mm，優(yōu)選為在2.9至3.9mm之間。包括32mg化合物I作為活性成分的本發(fā)明的可分散片劑可具有大約/人50至120N的石更度，優(yōu)選為乂人60至IOON。本發(fā)明的可分散片劑可以染色和/或作標(biāo)記，以便賦予獨(dú)特的外觀以及能夠立即辨認(rèn)它們。使用染料可以增強(qiáng)外觀，以及識(shí)別該可分散片劑。制藥適用的染料典型地包括類胡蘿卜素，氧化鐵或葉綠素。本發(fā)明的可分散片劑可以使用壓印碼標(biāo)記。本發(fā)明的可分散片劑可用于PAH的治療并且表J見出良好的藥物代謝分布。本發(fā)明的可分散片劑可以每天施用兩次，活性成分化合物I的有效劑量的范圍是每公斤體重2mg至4mg。該片劑可以包裝在任何可能的本領(lǐng)域已知的任何泡罩(blister)中，如鋁制泡罩。從圖l可看出，基于pk數(shù)據(jù)已表明該兒童配方的吸收。具體實(shí)施例方式以下非限定實(shí)施例舉例說明本發(fā)明。實(shí)施例1Complextableseetheoriginaldocumentpagex片劑特性:<table><row><column>參數(shù)</column><column>值直徑</column><column>10mm</column></row><row><column>脆性</column><column><0.3%</column></row><row><column>在15—22°C的分解(EP)</column><column><40sees</column></row><row><column>溶解度，6個(gè)片劑的平均值攪拌方法，100rpm,磷酸鹽緩沖液pH=6.8，含0.1%的十二烷基石克酸鈉，</column><column>37°C15分鐘內(nèi)超過75%</column></row><table>實(shí)施例2<table>complextableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>片劑特性<table><row><column>參數(shù)</column><column>值直徑</column><column>10mm</column></row><row><column>脆性</column><column><0.3%</column></row><row><column>在15—22°C的分解(EP)</column><column><40sees</column></row><row><column>溶解度，6個(gè)片劑的平均值攪拌方法，100rpm,磷酸鹽緩沖液pH=6.8，含0.1%的十二烷基石克酸鈉，</column><column>37°C15分鐘內(nèi)超過75%</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>權(quán)利要求1.一種可分散片劑，包括具有如下結(jié)構(gòu)式的化合物Iid="icf0001"file="S2006800166119C00011.gif"wi="66"he="46"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可分散片劑，包括以下藥學(xué)上可接受的賦形劑a)至少一種填料以及b)至少一種潤(rùn)滑劑。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的可分散片劑，進(jìn)一步包括至少一種崩解劑。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的可分散片劑，包括至少一種酸4匕劑和/或至少一種增香劑和/或至少一種甜p木劑。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可分散片劑，包括如下藥學(xué)上可接受的賦形劑一種或多種填料，其總重量占該可分散片劑總重量的40%至85%;—種或多種崩解劑，其總重量占該可分散片劑總重量的0.5%至20%;—種或多種助:流劑，其總重量占該可分散片劑總重量的0.1%至5%;—種或多種酸化劑，其總重量占該可分散片劑總重量的0.5%至13%;—種或多種增香劑，其總重量占該可分散片劑總重量的1%至15%;—種或多種甜p未劑，其總重量占該可分散片劑總重量的0.1%至10%;以及一種或多種潤(rùn)滑劑，其總重量占該可分散片劑總重量的0.05%至7%。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的可分散片劑，其中化合物I為一水合物形式。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的可分散片劑，其通過使用直才妻壓縮的方法獲得。8.用作藥物的如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的可分散片劑。9.化合物I或其藥學(xué)上可4妻受的鹽或溶劑化物的應(yīng)用，其用于制備用于治療肺動(dòng)脈高壓的如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的可分散片劑。10.—種用于制備如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的可分散片劑的方法，其特征在于該片劑通過直接壓縮制備。全文摘要本發(fā)明涉及可分散片劑，包括化合物4-叔丁基-N-[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺。文檔編號(hào)A61K9/20GK101175484SQ200680016611公開日2008年5月7日申請(qǐng)日期2006年5月15日優(yōu)先權(quán)日2005年5月17日發(fā)明者洛夫萊斯·霍爾曼,蒂姆·特倫克特羅格申請(qǐng)人:?？铺厝R茵藥品有限公司