專利名稱：：包含一種抗菌藥以及一種選自香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚的活性物質(zhì)的藥物...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物以及該組合物的應(yīng)用，該組合物包含兩種治療活性物質(zhì)，其中一種對另一種施加協(xié)同增效作用。
背景技術(shù)：
：人們知道，治療藥劑的效力fu夬于所用的劑量，在部分耐藥性的情況下這使得有必要增加治療藥劑的劑量以便獲得所期望的效力。這種劑量增加導(dǎo)致有害副作用和急性或慢性毒性的問題，可以顯著地使治療患者的狀況復(fù)雜化。所述部分耐藥性可以轉(zhuǎn)變成完全耐藥性。在這種情況下，增加劑量不再具有任何有益的治療效應(yīng)，僅觀察到毒性效應(yīng)。在這樣的情況下，治療包4舌改變治療藥劑。這種事件鏈本身可以重復(fù)并導(dǎo)致最嚴(yán)重的情況對多種治療藥劑的完全耐藥性(多藥耐藥)。例如，特別是，免疫抑制患者變得越來越難以治療并且他們的預(yù)期壽命會相應(yīng)縮短。此外，他們的生活質(zhì)量實質(zhì)上受到給予高劑量治療藥劑的影響。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明通過提出結(jié)合至少兩種治療活性物質(zhì)來減輕這些問題，其中一種治療活性物質(zhì)增強(qiáng)另一種治療活性物質(zhì)的活性，這不僅使得有可能降低每種治療活性物質(zhì)的劑量而且使得有可能治療被耐藥性微生物感染的患者。在這方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包含-至少一種第一治療活性物質(zhì)，該第一治療活性物質(zhì)選自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、cc-紫羅蘭酮、(3-紫羅蘭酮、以及它們的異構(gòu)體、書f生物和混合物組成的組，以及-至少一種第二治療活性物質(zhì)，該第二治療活性物質(zhì)是一種抗生素?？梢酝ㄟ^4t學(xué)合成或乂人才直物來源獲纟尋第一治療物質(zhì)。優(yōu)選地，在本發(fā)明的組合物中的抗生素選自由P-內(nèi)酰胺、頭孢菌素、^疇霉素、糖肽類、多粘菌素類、短桿菌肽類、短桿菌酪肽、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類、協(xié)同菌素類、苯丙醇類、四環(huán)素類、梭鏈孢酸、峻烷酮類、利福霉素類、奮諾酮類、氟喹諾酮類、硝化產(chǎn)物、磺酰胺、甲氧千咬、以及它們的混合物組成的組。更優(yōu)選地，抗菌藥選自由青霉素、苯哇西林、氯唑西林、氨千西4木、阿莫西才木、巴氨西才木、美i旦西4木、匹氨西沖木、阿》各西沖木、美洛西沖木、p底4i西沖木、一弄卡西沖木、匹美西才木、青霉石風(fēng)、三哇巴坦、亞胺培南、頭孢力新、頭孢羥氨千、頭孢克洛、頭孢曲秦、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢唑林、頭孢西丁、頭孢孟多、頭孢替坦、頭孢p夫辛、頭孢氨噻肟、頭孢》黃啶、頭孢艱酮、頭孢替安、頭孢他咬、頭孢曲松、頭孢克肝、頭孢泊將、頭孢吡肟、拉氧頭孢、氨曲南、萬古霉素、萬古霉素(vancocin)、一齊考4i寧、多粘菌素B、多粘菌素E、桿菌肽、短桿菌素、鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、西索米星、地貝卡星、奈替米星、大觀霉素、螺旋霉素、紅霉素、交沙霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、林可霉素、克林霉素、維吉霉素、普那霉素、達(dá)福普汀-喹奴普丁、氯霉素、曱^l霉素、四環(huán)素、多西環(huán)素、二曱胺四環(huán)素、4炎鏈孢酸、利奈唑胺、利福霉素、利福平、萘啶酸、奧索利酸、吡旅酸、氟曱p奎、培氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、^肖羥p奎，啉、甲溴羥喹、呋喃妥因、》肖呋齊特、曱硝^坐、奧硝唑、石黃胺嘧口定、石黃胺曱二峻、甲氧千口定、異煙肼以及它們的書亍生物和混合物組成的組。所述抗生素，更特別i也是阿莫西一木，可以4壬選地和克4立維酸一起^吏用。性物質(zhì)是香開醇或香芽酚以及抗生素是阿莫西林或利福平。中第一治療活性物質(zhì)是香萍醇以及抗生素是氨千西林、氯霉素、四環(huán)素、嗜連霉素、紅霉素或多粘菌素B。所述第一治療活性物質(zhì)是a-紫羅蘭酮或P-紫羅蘭酮以及抗生素是頭孢哇林。所述第一治療活性物質(zhì)是麝香草酚以及抗生素是異煙肼。另外，更特別優(yōu)選的抗生素組合物是這樣的組合物，其中所述第一治療活性物質(zhì)是香芽酚以及抗生素是和克拉維酸一起^f吏用的阿莫西4木。本發(fā)明還提出了一種試劑盒，其特征在于，該試劑盒包括至少一個第一容器，該容器容納有第一治療活性物質(zhì)，其選自由香芽醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芽酚、a-紫羅蘭酮、(3-紫羅蘭酮、以及其異構(gòu)體、書f生物和混合物組成的組，以及至少一個第二容器，該容器容納有第二治療活性物質(zhì)，該第二治療活性物質(zhì)是一種抗生素。最后本發(fā)明提出了一種用于治療細(xì)菌感染的方法，其特征在于，同時或順序地給予被細(xì)菌感染的患者至少一種第一治療活性物質(zhì)，該第一治療活性物質(zhì)選自由香芽醇、麝香草酚、丁香酚、水片、香芽酚、a-紫羅蘭酮、p-紫羅蘭酮、以及其異構(gòu)體、衍生物和混合物組成的組，以及至少一種第二治療活性物質(zhì)，該第二治療活性物質(zhì)是一種抗生素。優(yōu)選地，在所述方法中，同時或順序地主合予患有細(xì)菌感染的患者10至200mg/kg體重/天之間的所述第一治療活性物質(zhì)、以及1和100mg/kg體重/天之間的第二治療活性物質(zhì)，該第二治療活性物質(zhì)是一種抗生素。優(yōu)選地，在此方法中，所述第一治療活性物質(zhì)選自由香芽酚、香芹醇、丁香酚、a-紫羅蘭酮、P-紫羅蘭酮以及麝香草酚組成的組，而所述第二治療活性物質(zhì)選自由阿莫西林、氨節(jié)西4木、鏈霉素、紅霉素、多粘菌素B、氯霉素、四環(huán)素、利福平、異煙肼以及頭；包哇林組成的組。根據(jù)以下參照單個附圖的說明性描述，可以更好地理解本發(fā)明并且本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)將更為明了，其中附圖提供了實驗性感染高耐藥性肺炎克雷伯氏菌菌林的小鼠的體內(nèi)試驗結(jié)果未治療的，或單獨(dú)用阿莫西林治療，單獨(dú)用香芽醇治療，或用才艮據(jù)本發(fā)明的抗菌藥物組合物(包含阿莫西林和香芽醇)治療。具體實施例方式根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含麝香草酚、丁香酚、香芽酚、水片、香芽醇、a-紫羅蘭酮、(3-紫羅蘭酮、其書于生物、以及異構(gòu)體及其混合物(純的形式)作為第一治療活性物質(zhì)。所述化合物具有眾所周知的抗生素性能。麝香草酚、丁香酚、香芽酚、冰片以及香芽醇、a-紫羅蘭酮、們可以/人這樣的才直物中純化。然而，通過化學(xué)合成可以相當(dāng)簡單地獲得它們。事實上，諸位發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，所述化合物對許多治療活性物質(zhì)(包括已知的抗生素，其已在本領(lǐng)域用作特效藥)具有增強(qiáng)效應(yīng)。因而包含在本發(fā)明的藥物組合物中的第二治療活性物質(zhì)是抗生素，其本身已經(jīng)是熟知的并且已經(jīng)用作此領(lǐng)域的特效藥并且其活性被增強(qiáng)。那些已經(jīng)用作此領(lǐng)域特效藥的、可以用于本發(fā)明的藥物組合物并且其效應(yīng)將一皮純的第一治療活性物質(zhì)增強(qiáng)的已知抗生素的實例屬于若干類由阿莫西林和氨千西林代表的|3-內(nèi)酰胺類，由頭3包唑林代表的頭孢菌素類，由金霉素代表的四環(huán)素類，由利福平代表的利福霉素類，由多鏈絲霉素代表的肽類，由鏈霉素代表的氨基糖苷類，由氯霉素代表的苯丙醇類，由紅霉素代表的大環(huán)內(nèi)酯類。所述化合物可以單獨(dú)使用或彼此聯(lián)合使用。如果其衍生物具有抗生素活性，也可以V吏用其書f生物。非常特別優(yōu)選的是阿莫西林(可任選地連同克拉維酸)、氨芐西林、四環(huán)素、紅霉素、鏈霉素、氯霉素、利福平、異煙肼、頭孢唑林以及多粘菌素B連同特別是香芹酚、香芹醇、麝香草酚、a-紫羅蘭酮以及p-紫羅蘭酮一起4吏用。當(dāng)然，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物并不限于僅使用上述提及的那些抗生素。事實上，考慮由本發(fā)明中所定義的第一治療活性物質(zhì)施加的增強(qiáng)效應(yīng)，也可以成功地W吏用其它已知或未來的4元生素?？梢詫Σ鹏迵?jù)本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行配制，以1更適用于同時或順序地給予所述至少第一和第二治療活性物質(zhì)。本發(fā)明的藥物組合物的藥劑劑型應(yīng)適合于它的應(yīng)用。例如，它可以以溶液、混懸劑、片劑的形式或其它形式加以4吏用。用于腸胃外纟會予的組合物通常是藥用無菌溶液或懸浮液，其可以任選地在4吏用前即時制備。為了制備無水溶液或懸浮液，可以使用天然植物油如橄欖油、麻油或石蠟油，或可注射有才幾酯^口油l臾乙酯。無菌？J^容液可以由治療活性物質(zhì)在水中的溶液組成。在適當(dāng)調(diào)節(jié)pH并且它們被制成等滲的情況下該7jc溶液適用于靜脈給予，例如通過加入足夠量的氯化鈉或葡萄沖唐。事實上，考慮到抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并且其次考慮到香芹醇、香芽酚、麝香草酚、丁香酚、a-紫羅蘭酮、p-紫羅蘭酮、以及;水片的化學(xué)結(jié)構(gòu)，我們認(rèn)為(但不受此理論限制)香芽醇、香芽酚、麝香草S^、丁香酚、冰片、oc-紫羅蘭酮和P-紫羅蘭酮以及它們的異構(gòu)體、衍生物和混合物與抗生素相互作用，以形成具有一定結(jié)構(gòu)的復(fù)合物，這種結(jié)構(gòu)更容易擴(kuò)散進(jìn)入生理體液并且這種結(jié)構(gòu)更容易擴(kuò)散進(jìn)入輩巴感染細(xì)胞的纟田月包質(zhì)。然而，研究表明，當(dāng)在有去污劑如吐溫或Triton或卩容劑如乙醇或DMSO(二甲基亞s風(fēng))存在的情況下混合本發(fā)明的藥物組合物的不同成分時，第一和第二治療活性物質(zhì)的活性分子會和去污劑和溶劑的分子結(jié)合并且不會形成協(xié)同增效的復(fù)合物?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用一種含水瓊脂懸浮液(作為通過粘度進(jìn)行擴(kuò)散的方式)時，則形成協(xié)同增效的復(fù)合物。因此，優(yōu)選在沒有去污劑和沒有溶劑的情況下制備本發(fā)明的藥物組合物。例如，它將被制備成含水懸浮液，并通過加入非凝固濃度的瓊脂(例如每升懸浮液1至5克瓊脂)使其變成粘性的。本發(fā)明的藥物組合物使得可以利用每一種所述第一和第二治療活性物質(zhì)的更小劑量來治療局部或全身由耐藥性微生物引起的感染，其中上述劑量小于單獨(dú)用所述第一和第二治療活性物質(zhì)的一種或另一種來治療起因于每文感(即非耐藥)樣i生物的相同感染所需要的劑量。事實上，本發(fā)明的組合物可以估支到當(dāng)和所述第二治療活性物質(zhì):關(guān)用時所述第一治療活性物質(zhì)的劑量比單獨(dú)-使用所述第一治療活性物質(zhì)時所需要的劑量大約低3至10倍，以及當(dāng)和所述第一治療活性物質(zhì)耳關(guān)用時所述第二治療活性物質(zhì)的劑量比單獨(dú)^f吏用所述第二治療活性物質(zhì)時所需要的劑量大約低2至10倍。該結(jié)果提供了具有下述優(yōu)點(diǎn)的治療-相對于敏感微生物，非常低的劑量是有效的，-相對于耐治療藥劑的微生物是有效的，-相對于耐若干種治療藥劑的微生物是有效的，-控制復(fù)發(fā)現(xiàn)象，-控制耐藥性孩i生物選4奪的現(xiàn)象。在所有這些情況下，顯著地降低了本領(lǐng)域纟支術(shù)人員熟知的毒性和/或有害作用的可能性，這是由于所述增強(qiáng)作用而使之可以給予非常低的劑量。此外，由于^吏用少量的活性物質(zhì)，所以治療成本降4氐。才艮據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以具有脂質(zhì)體的形式或與載體如環(huán)糊精或聚乙二醇結(jié)合的形式。本發(fā)明的藥物組合物表現(xiàn)出簡單和有效的方式來解決與一4殳的微生物制劑有關(guān)的問題，問題主要包括對治療藥劑的耐藥性以及由于使用高劑量的治療藥劑所引起的后者的毒性。事實上，香芽醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、OC-紫羅蘭酮和p-紫羅蘭酮以及其書于生物、混合物和異構(gòu)體是簡單分子，其/人未一皮描述為具有任何毒性并且它們的加入對第二治療活性物質(zhì)具有協(xié)同增效作用使得可以<吏用低得多的所述第二治療活性物質(zhì)的劑量。于是，在第一變通例中，用于治療患有細(xì)菌感染的患者的方法包括給予所述患者由醫(yī)師所確定的劑量的本發(fā)明的藥物組合物，其包含適宜劑量的至少一種所述第一治療活性物質(zhì)，連同適宜劑量的至少一種所述第二治療物質(zhì)，即，適宜的抗生素。在第二變通例中，用于治療患有細(xì)菌感染的患者的方法包4舌順序》也纟合予所述患者由醫(yī)師所確定的劑量的至少一種所述第一治療活性物質(zhì)，接著給予適宜劑量的至少一種所述第二治療活性物質(zhì)，即，適宜的纟元生素，或反過來也是一才羊。在這方面，本發(fā)明才是出了一種試劑盒，該試劑盒包括至少一個第一容器，該容器容納有所述第一治療活性物質(zhì)之一，以及至少一個第二容器，該容器容納有所述第二治療活性物質(zhì)之一。所述試劑盒使健康護(hù)理人員一經(jīng)要求即可以制備適宜劑量的所希望的第一治療物質(zhì)和適宜劑量的所希望的抗生素的混合物，用于同時給予，或順序地并分開地給予適宜劑量的至少一種所述第一治療活性物質(zhì)，-接著給予適宜劑量的至少一種所述第二治療活性物質(zhì)，即，適宜的抗生素，或反過來也是一樣。然而，用于同時4吏用的混合物是優(yōu)選的，以便在給予患者以后立即使協(xié)同增效復(fù)合物可以形成并起作用。根據(jù)以下描述不同實施方案的各個實例本發(fā)明將變得更清楚，給出實施例是用來說明本發(fā)明目的而不是限制本發(fā)明。實例1:用香芹醇協(xié)同增效的阿莫西林(Amox-P)處理不同的菌林體外試驗確定對不同菌抹的最低殺菌濃度(MBC)用若千革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌抹進(jìn)行實驗，其中菌抹是在醫(yī)院環(huán)境中分離并具有不同的敏感性。使用的抗生素是阿莫西林，其是最有效和最廣泛使用的抗生素之一。根據(jù)本發(fā)明的抗菌藥物組合物是通過混合不同濃度的阿莫西林和0.3克/升溶液或賦形劑(相當(dāng)于0.3mg/ml)的亞抑制濃度的香芽醇而制得。確定了和0.3mg/ml香芽醇Jf關(guān)用時阿莫西林產(chǎn)生殺菌效應(yīng)的最低濃度。在每一種情況下，單獨(dú)用阿莫西林、或單獨(dú)用香芽醇、或用本發(fā)明的組合物，確定了抗生素活性。表1給出用來確定最低殺菌濃度(MBC)的靜態(tài)試驗的結(jié)果。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表l清楚地表明，和單獨(dú)的阿莫西林或單獨(dú)的香芹醇相比，本發(fā)明的組合物對這些具有不同敏感性的菌抹具有顯著的殺菌活性。事實上，可以看到，通過4吏用濃度為0.3mg/ml的香芹醇(其比單獨(dú)香芽醇的MBC低6倍)，產(chǎn)生殺菌活性的阿莫西林濃度至少比能夠呈現(xiàn)殺菌效應(yīng)的單獨(dú)阿莫西林的濃度<氐10倍。實例2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表l清楚地表明，和單獨(dú)的阿莫西林或單獨(dú)的香芹醇相比，本發(fā)明的組合物對這些具有不同敏感性的菌抹具有顯著的殺菌活性。事實上，可以看到，通過4吏用濃度為0.3mg/ml的香芹醇(其比單獨(dú)香芽醇的MBC低6倍)，產(chǎn)生殺菌活性的阿莫西林濃度至少比能夠呈現(xiàn)殺菌效應(yīng)的單獨(dú)阿莫西林的濃度<氐10倍。實例2體內(nèi)試驗通過腹膜內(nèi)注射耐阿莫西林的肺炎克雷白桿菌的1,000,000個細(xì)胞(菌落形成單位)實驗上感染10只小鼠的多個組。第一組由對照小鼠組成，其一皮感染并且未治療。第二組由感染小鼠組成，在其感染后24小時，借助于強(qiáng)飼法并單獨(dú)用劑量為10mg/kg體重/天的阿莫西林對感染小鼠進(jìn)行治療。第三組由感染小鼠組成，在其感染后24小時，借助于強(qiáng)飼法并單獨(dú)用劑量為120mg/kg體重/天的香芽醇對感染小鼠進(jìn)行治療。第四組由感染小鼠組成，在其感染后24小時，^借助于強(qiáng)飼法并用劑量為2mg/kg體重/天的阿莫西林和120mg/kg體重/天的香芹醇的本發(fā)明的藥物組合物(AMOX-P)對感染小鼠進(jìn)ff治療。測量隨時間的存活率。結(jié)果在圖1中給出，其表明，在感染10天以后只有用藥物組合物治療的小鼠仍然活著。所有其它小鼠在感染后的第二天和第三天之間死去。對在實驗期間死去的小鼠(未治療小鼠以及單獨(dú)用阿莫西林治療的那些小鼠)器官的檢查表明，在腎、肺以及骨髓中存在高荷載的肺炎克雷白桿菌。相反，沒有任何用本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行治療并在4f止治療后7天處死的小鼠在月申或骨骨逸中出現(xiàn)j壬4可細(xì)菌。在腎中，10只動物中^義3只動物仍然有非常^f氐的肺炎克雷白桿菌荷載，其相當(dāng)于在未治療的感染對照中看到的10%。因此，可以清楚地看到，通過聯(lián)合香齊醇，阿莫西林的增強(qiáng)作用(如在本實施例中)給出有關(guān)體外最低殺菌濃度降低的出乎意料的結(jié)果并且在全身感染模型中這種增強(qiáng)作用(或稱"協(xié)同增效作用")存在于體內(nèi)。因為全身感染可以是威脅生命的并且是最難治療的感染形式，尤其是因為它們可以由于日益耐藥性微生物的選擇而復(fù)發(fā)，所以本發(fā)明的藥物組合物具有鮮明的優(yōu)點(diǎn)。用于治療細(xì)菌感染的方法包4#同時或順序i也纟會予患有細(xì)菌感染的患者由醫(yī)師所確定的劑量的至少一種第一純的治療活性物質(zhì)，其選自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、a-紫羅蘭酮、(3-紫羅蘭酮以及其異構(gòu)體、^汙生物和混合物組成的組，以及確定劑量的至少一種第二治療物質(zhì)，其是眾所周知的已經(jīng)用于臨床作為本4^或特歲丈藥的抗生素。一般地，同時或順序地給予患有細(xì)菌感染的患者10和200mg/kg體重/天之間的所述第一治療活性物質(zhì)、以及1和100mg/kg體重/天之間的所述第二治療活性物質(zhì)，其是已知的已經(jīng)用作本領(lǐng)域特效藥的抗生素。實例3:用香芹醇增強(qiáng)的阿莫西林(Ampi-P)處理不同的菌抹用若千種在醫(yī)院環(huán)境中分離的耐藥性菌抹進(jìn)行實驗。使用的抗生素是來自P-內(nèi)酰胺類的氨芐西林，其是最廣泛使用的抗生素之一。根據(jù)本發(fā)明的抗生素藥物組合物是通過將不同濃度的氨芐西林和0.3克/升溶液或賦形劑的亞抑制濃度的香芹醇混合而制得。本發(fā)明的這種藥物組合物稱作Ampi-P,表示增強(qiáng)的氨千西林。在每一種情況下，單獨(dú)用氨千西林、或單獨(dú)用香芽醇、或用本發(fā)明的組合物，確定抗生素活性。表2給出用來確定最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)(單位為jug/ml)的靜態(tài)試-驗的結(jié)果。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表2表明，和單獨(dú)的氨千西林或單獨(dú)的香芽醇相比，本發(fā)明的組合物對所試驗的菌林具有顯著的殺菌活性。事實上，在表2中可以看到，通過使用濃度為0.3mg/ml的香茅醇(其比單獨(dú)香芽醇的MBC低6.6倍)，產(chǎn)生殺菌活性的氨芐西林濃度比能夠呈現(xiàn)抑菌效應(yīng)的單獨(dú)氨芐西林的濃度低5至50倍。因此，香芽醇對氨千西林的增強(qiáng)作用不僅大大降低氨千西林劑量而且在低劑量提供殺菌作用。實例4:用a-紫羅蘭酮和13-紫羅蘭酮增強(qiáng)的頭孢菌素(Cepha-P)處理不同的菌林用若干種在醫(yī)院環(huán)境中分離的耐藥性菌林進(jìn)行實驗。使用的抗生素是來自頭孢菌素類(另一類P-內(nèi)酰胺，屬于最廣泛使用的抗生素)的頭孢唑林。根據(jù)本發(fā)明的抗生素藥物組合物是通過將不同濃度的頭孢唑林與0.3克/升溶液或賦形劑的亞抑制濃度的a-紫羅蘭酮和p—紫羅蘭酮混合而制得。本發(fā)明的這種藥物組合物稱作Cepha-P,表示增強(qiáng)的頭孢唑林。在每一種情況下，單獨(dú)用頭孢哇林、或單獨(dú)用a-紫羅蘭酮或P-紫羅蘭酮、或用本發(fā)明的組合物，確定了抗生素活性。表3給出用來確定最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)(單位為iug/ml)的l爭態(tài)試-驗的結(jié)果。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表3表明，和單獨(dú)的頭"^包唑才木或單獨(dú)的a-紫羅蘭酮或P-紫羅蘭酮相比，本發(fā)明的組合物對所試驗的菌株具有顯著的殺菌活性。事實上，在表3中可以看到，通過4吏用濃度為0.3mg/ml的a-紫羅蘭酮或P-紫羅蘭酮(其比單獨(dú)a-紫羅蘭酮或p-紫羅蘭酮的MBC低6.6倍)，產(chǎn)生殺菌活性的頭孢唑林濃度比能夠呈現(xiàn)抑菌效應(yīng)的單獨(dú)頭孢唑林的濃度至少4氐1(H咅。因此，a-紫羅蘭酮或P-紫羅蘭酮對頭孢唑林的增強(qiáng)作用不4又大大降低頭孢唑林劑量而且在低劑量提供殺菌作用。實例5:用香芽醇增強(qiáng)的多粘菌素B(Polymix-P)處理不同的菌林用若干種在醫(yī)院環(huán)境中分離的耐藥性菌林進(jìn)行實驗。使用的抗生素是來自肽類的多粘菌素B，其是最老的抗生素之一。根據(jù)本發(fā)明的抗生素藥物組合物是通過混合不同濃度的多粘菌素B和0.3克/升溶液或賦形劑的亞抑制濃度的香芽醇而制得。本發(fā)明的這種藥物組合物稱作Polymix-P，表示增強(qiáng)的多粘菌素B。在每一種情況下，單獨(dú)用多粘菌素B、或單獨(dú)用香芽醇、或用本發(fā)明的組合物，確定了抗生素活性。表4給出用來確定最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)(單位為iug/ml)的靜態(tài)試驗的結(jié)果。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表4表明，和單獨(dú)的多粘菌素B或單獨(dú)的香芽醇相比，本發(fā)明的組合物對所試驗的菌抹具有顯著的殺菌活性。事實上，在表4中可以看到，通過4吏用濃度為0.3mg/ml的香芽醇(其比單獨(dú)香芽醇的MBC低6.6倍)，產(chǎn)生殺菌活性的多粘菌素B濃度比能夠呈現(xiàn)殺菌效應(yīng)的單獨(dú)多粘菌素B的濃度低2.5至10倍。因此，香芽醇對多粘菌素B的增強(qiáng)作用不4又大大降低多粘菌素B有效^氐抗耐藥性革蘭氏陰性菌(大腸片干菌和鼠傷寒沙門菌)的劑量而且擴(kuò)大了它對革蘭氏陽性菌(表皮葡萄球菌、枯草桿菌)(通常對多粘菌素B不敏感)的活性范圍。實例6:用香芹醇增強(qiáng)的氯霉素(Chloram-P)處理不同的菌林用若干種在醫(yī)院環(huán)境中分離的耐藥性菌林進(jìn)行實驗。使用的抗生素是來自苯丙醇類的氯霉素，其是最老的抗生素之一。根據(jù)本發(fā)明的抗生素藥物組合物是通過混合不同濃度的氯霉素和0.3克/升溶液或賦形劑的亞抑制濃度的香芽醇而制得。本發(fā)明的這種藥物組合物稱作Chloram-P,表示增強(qiáng)的氯霉素。在每一種情況下，單獨(dú)用氯霉素、或單獨(dú)用香芹醇、或用本發(fā)明的組合物，確定了抗生素活性。表5》合出用來確定最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)(單位為jug/ml)的,爭態(tài)試-驗的結(jié)果。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表5表明，和單獨(dú)的氯霉素或單獨(dú)的香芽醇相比，本發(fā)明的組合物對所試驗的菌林具有顯著的殺菌活性。事實上，在表5中可以看到，通過4吏用濃度為0.3mg/ml的香芽醇(其比單獨(dú)香芽醇的MBC低6.6倍)，產(chǎn)生殺菌活性的氯霉素濃度比能夠呈現(xiàn)殺菌效應(yīng)的單獨(dú)氯霉素的濃度〗氐10至50倍。因此，香芽醇對氯霉素的增強(qiáng)作用不僅大大降低氯霉素有效抵抗耐藥性革蘭氏陰性菌(大腸桿菌和鼠傷寒沙門菌)的劑量而且擴(kuò)大了它對革蘭氏陽性菌(表皮葡萄球菌、枯草桿菌)(對于上述細(xì)菌來說，它的作用通常僅是抑菌的)的活性范圍。實例7:用香芹醇增強(qiáng)的金霉素(Tetra-P)處理不同的菌株用若干種在醫(yī)院環(huán)境中分離的耐藥性菌林進(jìn)行實驗。使用的抗生素是金霉素，其是最老的抗生素之一。根據(jù)本發(fā)明的抗生素藥物組合物是通過混合不同濃度的金霉素和0.3克/升溶液或賦形劑的亞抑制濃度的香芽醇而制得。本發(fā)明的這種藥物組合物稱作Tetra-P，表示增強(qiáng)的金霉素。在每一種情況下，單獨(dú)用金霉素、或單獨(dú)用香芽醇、或用本發(fā)明的組合物，確定了抗生素活性。表6給出用來確定最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)(單^立為(^g/ml)的靜態(tài)試-瞼的結(jié)果。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表6表明，和單獨(dú)的金霉素或單獨(dú)的香芽醇相比，本發(fā)明的組合物對所試驗的菌抹具有顯著的殺菌活性。事實上，在表6中可以看到，通過4吏用濃度為0.3mg/ml的香芽醇(其比單獨(dú)香芽醇的MBC低6.6倍)，產(chǎn)生殺菌活性的金霉素濃度比能夠呈現(xiàn)殺菌效應(yīng)的單獨(dú)金霉素的濃度低25至50倍。因此，香芽醇對四環(huán)素的增強(qiáng)作用不《又大大降^氐金霉素劑量而且在非常低的劑量提供殺菌作用。實例8:用香芹酵增強(qiáng)的鏈霉素(Strepto-P)處理不同的菌株用若干種在醫(yī)院環(huán)境中分離的耐藥性菌抹進(jìn)行實驗。使用的抗生素是鏈霉素，氨基糖苷類的一個重要成員，其屬于最重要的抗生素。根據(jù)本發(fā)明的抗生素藥物組合物是通過混合不同濃度的鏈霉素和0.3克/升溶液或賦形劑的亞抑制濃度的香芽醇而制得。本發(fā)明的這種藥物組合物稱作Strepto-P，表示增強(qiáng)的鏈霉素。在每一種情況下，單獨(dú)用《連霉素、或單獨(dú)用香芽醇、或用本發(fā)明的組合物，確定了抗生素活性。表7給出用來確定最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)(單位為)ag/ml)的靜態(tài)試驗的結(jié)果。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表7表明，和單獨(dú)的《連霉素或單獨(dú)的香芽醇相比，本發(fā)明的組合物對所試驗的菌抹具有顯著的殺菌活性。事實上，在表7中可以看到，通過4吏用濃度為0.3mg/ml的香茅醇(其比單獨(dú)香芽醇的MBC低6.6倍)，產(chǎn)生殺菌活性的鏈霉素濃度比能夠呈現(xiàn)殺菌效應(yīng)的單獨(dú)纟連霉素的濃度低至少10倍。因此，香齊醇對《連霉素的增強(qiáng)作用不<又大大降〗氐4連霉素劑量而且在非常低的劑量提供殺菌作用。實例9:用香芹醇增強(qiáng)的紅霉素(Erythro-P)處理不同的菌株用若千種在醫(yī)院環(huán)境中分離的耐藥性菌抹進(jìn)行實驗d使用的抗生素是紅霉素，大環(huán)內(nèi)酯類的一個重要成員，其屬于最重要的抗生素。根據(jù)本發(fā)明的抗生素藥物組合物是通過混合不同濃度的紅霉素和0.3克/升溶液或賦形劑的亞抑制濃度的香芽醇而制得。本發(fā)明的這種藥物組合物稱作Erythro-P,表示增強(qiáng)的紅霉素。在每一種情況下，單獨(dú)用紅霉素、或單獨(dú)用香芽醇、或用本發(fā)明的組合物，確定了抗生素活性。表8給出用來確定最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)(單位為)ag/ml)的l爭態(tài)試驗的結(jié)果。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表8表明，和單獨(dú)的紅霉素或單獨(dú)的香芽醇相比，本發(fā)明的組合物對所試驗的菌林具有顯著的殺菌活性。事實上，在表8中可以看到，通過^f吏用濃度為0.3mg/ml的香芽醇(其比單獨(dú)香芽醇的MBC低6.6倍)，產(chǎn)生殺菌活性的紅霉素濃度比能夠呈現(xiàn)殺菌效應(yīng)的單獨(dú)紅霉素的濃度至少^氐2至5倍。因此，香芽醇對紅霉素的增強(qiáng)作用可以大大降低能夠呈現(xiàn)殺菌*文應(yīng)的紅霉素劑量。實例10:用香芹酚增強(qiáng)的利福平(Rifam-P)處理不同的分支桿菌菌抹用兩種在獸醫(yī)環(huán)境中分離的耐藥性分支桿菌菌林進(jìn)行實驗。使用的抗生素是利福平，抗結(jié)核類的一個重要成員。才艮據(jù)本發(fā)明的抗生素藥物組合物是通過混合不同濃度的利福平和0.3克/升溶液或賦形劑的亞抑制濃度的香芽酚而制得。本發(fā)明的這種藥物組合物稱作Rifam-P,表示增強(qiáng)的利福平。在每一種情況下，單獨(dú)用利福平、或單獨(dú)用香芽酚、或用本發(fā)明的組合物，確定了抗生素活性。表9給出用來確定最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)(單位為iug/ml)的靜態(tài)試—險的結(jié)果。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表9表明，與單獨(dú)的利福平或單獨(dú)的香芽酚相比，本發(fā)明的組合物對所試驗的分支桿菌菌株具有顯著的殺菌活性。事實上，在表9中可以看到，通過使用濃度為0.3mg/ml的香芽酚(其比單獨(dú)香芽酚的MBC低3.3倍)，產(chǎn)生殺菌活性的利福平濃度比能夠呈現(xiàn)殺菌效應(yīng)的單獨(dú)利福平的濃度至少低25倍。因此，香開酚對利福平的增強(qiáng)作用可以大大降低相對于快速生長的分支桿菌(通常對利福平不敏感)呈現(xiàn)殺菌活性的利福平劑量。實例11:用麝香草酚增強(qiáng)的異煙肼(Izon-P)處理不同的分支桿菌菌林用兩種在獸醫(yī)環(huán)境中分離的耐藥性分支桿菌菌株進(jìn)行實驗。使用的抗生素是異煙肼，抗結(jié)核類的一個重要成員。根據(jù)本發(fā)明的抗生素藥物組合物是通過混合不同濃度的異煙肼和0.3克/升溶液或賦形劑的亞抑制濃度的麝香草酚而制得。本發(fā)明的這種藥物組合物稱作Izon-P，表示增強(qiáng)的異煙肼。在每一種情況下，單獨(dú)用異煙肼、或單獨(dú)用麝香草,》、或用本發(fā)明的組合物，確定了抗生素活性。表10給出用來確定最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)(單位為pg/ml)的靜態(tài)試驗的結(jié)果。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表10表明，與單獨(dú)的異煙肼或單獨(dú)的麝香草酚相比，本發(fā)明的組合物對所試驗的分支桿菌菌林具有顯著的殺菌活性。事實上，在表10中可以看到，通過使用濃度為0.3mg/ml的麝香草酚(其比單獨(dú)麝香草酚的MBC低3.3倍)，產(chǎn)生殺菌活性的異煙肼濃度比能夠呈現(xiàn)殺菌效應(yīng)的單獨(dú)異煙肼的濃度至少低25倍。因此，麝香草酚對異煙肼的增強(qiáng)作用可以大大降4氐相對于快速生長的分支桿菌(通常對異煙肼不敏感)呈現(xiàn)殺菌活性的異煙肼劑量。實例12:在有香芹酚增強(qiáng)的阿莫西^^在的情況下選擇耐藥性突變株進(jìn)4亍了以下實-瞼以使_證實本發(fā)明4皮露的增強(qiáng)作用可以防止耐藥性突變纟朱的選擇。在有3pg/ml的亞抑制濃度存在的情況下，培養(yǎng)對5ng/ml阿莫西林每文感的大腸桿菌菌4朱，然后接種到包含纟是高的阿莫西林濃度(4|ag/ml,然后5|ug/ml,然后6|ug/ml...)的營養(yǎng)i咅養(yǎng)基(MullerHinton)中。用香芽酚(其濃度比單獨(dú)香芹酚的MIC低兩倍，即500iug/ml)增強(qiáng)的阿莫西林進(jìn)行相同的步驟。該實驗是基于這樣的原理，即，在每次亞克隆化，對新的阿莫西林濃度耐受的突變抹將增加，從而產(chǎn)生比從其產(chǎn)生亞克隆化的菌4朱更耐藥的菌才朱。實驗結(jié)果記錄在表11中，其示出具有增加的耐藥性的突變林的選擇以及為獲得它們所需要的亞克隆化次數(shù)。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表11表明，借助于本發(fā)明的組合物，需要14次連續(xù)的亞克隆化以選4奪耐濃度為17)ug/ml(乂人3pg/ml開始)的Amox-P的突變抹，而借助于單獨(dú)的阿莫西林，僅用四次亞克隆化就獲得耐17jug/ml的突變4朱。在9次亞克隆4匕以后獲纟尋具有更高耐藥性(高達(dá)50|ag/ml的單獨(dú)的阿莫西林)的突變4朱，而在使用Amox-P的情況下，沒有選4奪出耐濃度大于17pg/ml的突變才朱。事實上，這些數(shù)據(jù)表明，一方面，與單獨(dú)阿莫西林相比(分別為14次亞克隆化與4次亞克隆化)，通過4吏用濃度為0.5mg/ml的香芽酚(其比單獨(dú)香芽酚的MIC低兩倍)，用本發(fā)明的組合物更難選沖奪出耐藥性突變4朱。此外，耐單獨(dú)阿莫西林的突變4朱的選才奪可以更容易地繼續(xù)至高達(dá)50]ug/ml(實驗中的最高濃度)，而在有本發(fā)明的組合物存在的情況下，耐藥性在17jag/ml達(dá)到平穩(wěn)狀態(tài)。因此，可以看到，香芽酚對阿莫西林的增強(qiáng)作用顯著地降4氐了選擇耐藥性突變抹的可能性。實例13:在有香芹酚增強(qiáng)的阿莫西林+克拉維酸存在的情況下選捧耐藥'l"生突變抹上述結(jié)合是以1克阿莫西林0.125克克拉維酸的比例加以制備。進(jìn)行了以下實驗以便證實本發(fā)明披露的增強(qiáng)作用可以防止耐藥性突變抹的選擇。在有3pg/ml的亞抑制濃度存在的情況下，培養(yǎng)對阿莫西林/克拉維酸結(jié)合(阿莫西林的濃度為5pg/ml)敏感的大腸桿菌菌抹，然后接種到包含增加濃度的阿莫西林/克拉維酸結(jié)合(4jjg/ml，然后5|ag/ml,然后6)ag/ml…)的營養(yǎng)i咅養(yǎng)基(MullerHinton)中。用比單獨(dú)香芽酚的MIC低兩倍的濃度(即500jug/ml)的香芽酴增強(qiáng)的阿莫西林/克拉維酸進(jìn)行相同的步驟。該實驗是基于這樣的原理，即，在每次亞克隆化，對新的阿莫西林/克4立維酸濃度耐受的突變抹將增加，從而產(chǎn)生比從其產(chǎn)生亞克隆化的菌林更耐藥的菌株。實驗結(jié)果記錄在表12中，其示出具有增加的耐藥性的突變林的選擇以及為獲得它們所需要的亞克隆化次數(shù)。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表12表明，4昔助于本發(fā)明的組合物，需要17次連續(xù)的亞克隆化以選擇耐濃度為20pg/ml(從31^g/ml開始)的突變片朱，而借助于單獨(dú)的阿莫西林/克拉維酸，僅用8次亞克隆化就獲得耐20pg/ml的突變4朱。在13次亞克隆化以后獲得具有更高耐藥性(高達(dá)50昭/ml的單獨(dú)的阿莫西林/克拉維酸)的突變抹，而在使用本發(fā)明的組合物的情況下，沒有選一奪出耐濃度大于20ng/ml的突變才朱。事實上，這些^:據(jù)表明，一方面，與單獨(dú)阿莫西林/克^t立維酸相比(分別為17次亞克隆化與8次亞克隆化)，通過使用濃度為0.5mg/ml的香芽S^(其比單獨(dú)香茅酚的MIC{氐兩4咅)，用本發(fā)明的組合物更難選擇出耐藥性突變株。此外，耐單獨(dú)阿莫西林/克拉維酸的突變抹的選4奪可以更容易地繼續(xù)至高達(dá)50|Lig/ml(實,驗中的最高濃度)，而在有本發(fā)明的組合物存在的情況下，耐藥性在20jug/ml達(dá)到平穩(wěn)狀態(tài)。因此，可以看到，香芽酚對阿莫西林/克拉維酸的增強(qiáng)作用顯著地降低了選擇耐藥性突變抹的可能性。^^所有上述實例可以明顯看到，所述第一治療活性物質(zhì)對抗生素的增強(qiáng)作用使之有可能降低為對抗耐藥性細(xì)菌所需要的劑量，擴(kuò)大抗生素的活性范圍，將抑菌作用轉(zhuǎn)化成殺菌作用以及4吏耐藥性突變才朱更7ik形成。當(dāng)然，本發(fā)明決不限于本文所描述和說明的實施方式，這些實施方式只是通過舉例方式給出。相反，在不偏離本發(fā)明的精神的情況下，本發(fā)明包括本文所描述方法的所有^支術(shù)等效替換以及其組合。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含-至少一種第一治療活性物質(zhì)，所述第一治療活性物質(zhì)選自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α-紫羅蘭酮、β-紫羅蘭酮、以及它們的異構(gòu)體、衍生物和混合物組成的組，以及-至少一種第二治療活性物質(zhì)，所述第二治療活性物質(zhì)是一種抗生素。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述第一治療活性物質(zhì)是通過化學(xué)合成或從一種天然化合物獲得。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，所述抗生素選自由阿莫西林、氨芐西林、頭孢哇林、四環(huán)素、金霉素、利福平、多粘菌素B、鏈霉素、氯霉素、紅霉素、克拉維酸、以及異煙肼組成的組。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于，所述第一治療活性物質(zhì)是香芹酚或香芽醇以及所述抗生素是阿莫西沖木或利福平。5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的組合物，其特征在于，所述第一治療活性物質(zhì)是香芽醇以及所述抗生素選自氨芐西林、氯霉素、四環(huán)素、鏈霉素、紅霉素、以及多粘菌素B。6.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的組合物，其特征在于，所述第一治療活性物質(zhì)是a-紫羅蘭酮或B-紫羅蘭酮，以及所述抗生素是頭孢唑林。7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的組合物，其特征在于，所述第一治療活性物質(zhì)是麝香草酚而所述抗生素是異煙肼。8.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的組合物，其特征在于，所述第一治療活性物質(zhì)是香芽酚而所述抗生素是與克拉維酸結(jié)合的阿莫西才木。9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其特征在于，所述第一和第二治療活性物質(zhì)是懸浮在一種瓊脂水溶液中。10.—種試劑盒，其特征在于，所述試劑盒包含-至少一個第一容器，所述容器容納有第一治療活性物質(zhì)，所述第一治療活性物質(zhì)選自由香芽醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芽酚、a-紫羅蘭酮、J3-紫羅蘭酮以及它們的異構(gòu)體、衍生物和混合物組成的組，以及-至少一個第二容器，所述容器容納有第二治療活性物質(zhì)，所述第二治療活性物質(zhì)是一種抗生素。11.一種用于治療細(xì)菌感染的方法，其特征在于，同時或順序地給予被皮細(xì)菌感染的患者-至少一種第一治療活性物質(zhì)，其選自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芽酚、a-紫羅蘭酮、P-紫羅蘭酮以及它們的異構(gòu)體、衍生物和混合物組成的組，以及-至少一種第二治療活性物質(zhì)，所述第二治療活性物質(zhì)是抗生素。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，同時或順序地給予一皮一種細(xì)菌感染的一個患者-10至200mg/kg體重/天之間的所述第一治療活性物質(zhì)，以及-2至100mg/kg體重/天之間的所述第二治療活性物質(zhì)，所述第二治療活性物質(zhì)是一種抗生素。13.根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，其特征在于，所述第一治療活性物質(zhì)選自香芹酚、丁香酚、麝香草酚、a-紫羅蘭酮、(3-紫羅蘭酮、香芽醇，而所述第二治療活性物質(zhì)選自阿莫西林、氨節(jié)西林、鏈霉素、紅霉素、多粘菌素B、氯霉素、四環(huán)素、利福平、異煙肼、頭孢唑林以及與克拉維酸結(jié)合的阿莫西林。全文摘要本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包含至少一種第一治療活性物質(zhì)，該第一治療活性物質(zhì)選自由香芹醇、麝香草酚、丁香酚、冰片、香芹酚、α-紫羅蘭酮、β-紫羅蘭酮、以及它們的異構(gòu)體、衍生物和混合物組成的組，以及至少一種第二治療活性物質(zhì)，該第二治療活性物質(zhì)是一種抗生素。文檔編號A61P31/04GK101175531SQ200680016491公開日2008年5月7日申請日期2006年5月15日優(yōu)先權(quán)日2005年5月13日發(fā)明者阿德南·雷梅爾申請人:先進(jìn)科學(xué)發(fā)展公司