專利名稱：角膜結(jié)膜病變治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜病變(superficial punctate keratopathy)、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎(superior limbickeratoconjunctivitis)、絲狀角膜炎(Filamentary Keratitis)等角膜結(jié)膜病變的治療劑，該治療劑含有聯(lián)苯甲基衍生物或其鹽作為有效成分。

背景技術(shù)：
角膜為直徑約1cm、厚度約1mm的透明、無血管組織，另外，結(jié)膜為覆蓋角膜緣后方的眼球表面和眼瞼背面的粘膜。已知角膜或結(jié)膜病變時(shí)，對(duì)視功能產(chǎn)生重要影響。由角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、干眼癥等各種疾病引起的角膜結(jié)膜病變，對(duì)角膜上皮或結(jié)膜上皮的正常再構(gòu)筑產(chǎn)生不良影響，結(jié)果有時(shí)甚至?xí)p傷角膜實(shí)質(zhì)或內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)和功能。近年來，隨著細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，參與細(xì)胞分裂·移動(dòng)·粘結(jié)·伸展·分化等的因子已經(jīng)被闡明，已有報(bào)道指出，上述因子在角膜結(jié)膜病變的修復(fù)方面承擔(dān)重要作用(非專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)2)。
另一方面，已有報(bào)道指出，作為本發(fā)明有效成分的聯(lián)苯甲基衍生物，可以抑制血管緊張素II作用，作為高血壓或心力衰竭等心血管類疾病的治療劑有用(專利文獻(xiàn)1、專利文獻(xiàn)2、專利文獻(xiàn)3等)。
但是，并沒有有關(guān)研究上述聯(lián)苯甲基衍生物對(duì)眼疾病、特別是對(duì)角膜結(jié)膜病變的藥理作用的報(bào)道，也完全沒有暗示具有何種基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的聯(lián)苯甲基衍生物對(duì)角膜結(jié)膜病變有用。
專利文獻(xiàn)1專利第2709225號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)2專利第2868313號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)3特公平5-29351號(hào)公報(bào)
非專利文獻(xiàn)1臨眼，46，738-743(1992)
非專利文獻(xiàn)2眼科手術(shù)，5，719-727(1992)

發(fā)明內(nèi)容
因此，從上述眾多的公知聯(lián)苯甲基衍生物中找出作為角膜結(jié)膜病變治療劑有用的化合物，是一個(gè)非常有趣的課題。
本發(fā)明人等潛心研究了在角膜病變治療中聯(lián)苯甲基衍生物的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在使用角膜病變模型的角膜病變治愈效果試驗(yàn)中，具有特定的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的聯(lián)苯甲基衍生物對(duì)角膜病變發(fā)揮優(yōu)異的改善效果，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及 (1)一種角膜結(jié)膜病變治療劑，含有下述通式(1)所示的化合物或其鹽作為有效成分。

(式中，X表示

或
環(huán)Y表示取代或無取代的含氮雜環(huán)； R1表示羧基、或者取代或無取代的含氮5元雜環(huán)； R2及R3相同或不同，表示氫原子、取代或無取代的烷基、或者取代或無取代烷基羰基。) (2)如(1)所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，通式(1)中， X表示
環(huán)Y表示

或
R1表示羧基、

或
R4表示氫原子、羥基、烷氧基或烷基； R5及R6可以相同或不同，表示鹵原子、羥基烷基或烷氧基烷基； R7、R8、R9及R10相同或不同，表示氫原子、羥基、烷氧基、或羧基或者其酯。
(3)如(1)或(2)所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，通式(1)中， X表示
環(huán)Y表示
R1表示羧基或
R4表示烷氧基或烷基； R5表示鹵原子或羥基烷基； R6表示鹵原子、羥基烷基、或羧基或其酯。
(4)如(1)或(2)所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，通式(1)中， X表示
環(huán)Y表示
R1表示
R4表示烷基。
(5)如(1)或(2)所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，通式(1)中， X表示
環(huán)Y表示
R1表示羧基或
R4表示烷氧基或烷基； R7表示氫原子或烷基； R8表示氫原子； R9表示氫原子或
R10表示氫原子、或羧基或其酯。
(6)如(3)或(5)所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，其中，羧基的酯為

或
(7)如(1)所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，通式(1)中， X表示
R1表示
R2及R3相同或不同，表示氫原子、羧基烷基或烷基羰基。
(8)如(1)或(7)所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，通式(1)中， X表示
R1表示
R2表示羧基烷基； R3表示烷基羰基。
(9)如(1)所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，作為有效成分，含有4’-[[4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-2-正丙基苯并咪唑-1-基]甲基]-1，1’-聯(lián)苯-2-羧酸、2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-咪唑啉-5-酮、2-丁基-4-氯-5-羥基甲基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑、2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸、1-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙基2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯、N-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-N-戊酰-L-纈氨酸、4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸、或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯或上述化合物的鹽。
(10)如(1)～(9)中任一項(xiàng)所述的治療劑，其中，所述角膜結(jié)膜病變是干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜病變、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎或絲狀角膜炎。
(11)如(1)～(10)中任一項(xiàng)所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，其劑型為滴眼劑或眼軟膏劑。
對(duì)本發(fā)明的上述通式(1)所示的具有基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的聯(lián)苯甲基衍生物(以下稱為“本化合物”)中規(guī)定的基團(tuán)進(jìn)行更加詳細(xì)地說明，鹵素表示氟、氯、溴或碘，烷基表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基等具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，烷氧基表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等具有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。
取代或無取代的含氮雜環(huán)表示可以含有取代基的含氮雜環(huán)，作為含氮雜環(huán)，例如可以舉出吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、三嗪、四氫喹啉、四氫異喹啉、吲哚、喹啉、菲啶、苯并咪唑等，取代或無取代的含氮5元雜環(huán)為可以含有取代基的含氮5元雜環(huán)，作為含氮5元雜環(huán)例如可以舉出吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、三嗪等。
另外，羧基酯表示羧基和取代或無取代烷基醇、取代或無取代芳基醇等形成的酯。作為烷基醇的具體例，可以舉出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，作為芳基醇的具體例，可以舉出苯酚、萘酚等。
作為通式[1]中R1的優(yōu)選例，可以舉出羧基、
作為R2及R3的優(yōu)選例，可以舉出正丁基羰基、1-羧基-2-甲基-丙基， 作為R4的優(yōu)選例，可以舉出正丙基、正丁基、乙氧基， 作為R5的優(yōu)選例，可以舉出氯原子、1-羥基-1-甲基乙基， 作為R6的優(yōu)選例，可以舉出羧基、羥基甲基、
作為R7的優(yōu)選例，可以舉出氫原子、甲基， 作為R8的優(yōu)選例，可以舉出氫原子， 作為R9的優(yōu)選例，可以舉出氫原子、
作為R10的優(yōu)選例，可以舉出氫原子、羧基、
作為本化合物的優(yōu)選的具體例，例如可以舉出4’-[[4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-2-正丙基苯并咪唑-1-基]甲基]-1，1’-聯(lián)苯-2-羧酸、2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-咪唑啉-5-酮、2-丁基-4-氯-5-羥基甲基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑、2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸、1-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙基2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯、N-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-N-戊酰-L-纈氨酸、4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸、(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯、2-乙氧基-1-[[2′-(5-氧代-2H-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸、2-丁基-4-氯-1-[[2′-(1 H-四唑-5-基)-1，1′-聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸等。
本化合物的鹽只要是藥學(xué)上可接受的鹽即可，沒有特殊的限制，可以舉出鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、鎂鹽，以及與鹽酸、硝酸、硫酸等無機(jī)酸形成的鹽，與乙酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸等有機(jī)酸形成的鹽等，季銨鹽也包括在本發(fā)明的鹽的范圍內(nèi)。較優(yōu)選鈉鹽及鉀鹽。需要說明的是，本化合物也可以形成水合物及溶劑合物的形態(tài)。另外，本化合物的光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型體等也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本化合物可以基于下述公報(bào)記載的方法制造，即專利第2709225號(hào)公報(bào)、專利第2868313號(hào)公報(bào)、特公平5-29351號(hào)公報(bào)、專利第2853611號(hào)公報(bào)、專利第2514282號(hào)公報(bào)、專利第2749458號(hào)公報(bào)、特公平7-25738號(hào)公報(bào)、專利第2645962號(hào)公報(bào)、專利第3465215號(hào)公報(bào)。
本發(fā)明中，角膜結(jié)膜病變是指由各種原因?qū)е陆悄せ蚪Y(jié)膜受損的狀態(tài)，例如可以舉出干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜病變、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎、絲狀角膜炎等。
本發(fā)明的角膜結(jié)膜病變治療劑可以口服給藥，也可以非口服給藥。
作為給藥劑型，可以舉出滴眼劑、眼軟膏劑、注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等，特別優(yōu)選滴眼劑?？梢圆捎贸Ｓ眉夹g(shù)制成制劑。例如，滴眼劑可以根據(jù)需要使用下述添加劑進(jìn)行配制氯化鈉、濃甘油等等滲劑；磷酸鈉、乙酸鈉等緩沖劑；聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、硬脂酸聚烴氧40酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油等表面活性劑；檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸鈉等穩(wěn)定劑；苯扎氯銨、對(duì)羥基苯甲酸酯等防腐劑等。pH只要在眼科制劑所允許的范圍內(nèi)即可，優(yōu)選在4～8的范圍內(nèi)。
眼軟膏劑可以使用白色凡士林、液體石蠟等常用基質(zhì)進(jìn)行調(diào)制。另外，片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等口服制劑可以根據(jù)需要使用下述添加劑進(jìn)行調(diào)制乳糖、結(jié)晶纖維素、淀粉、植物油等增量劑，硬脂酸鎂、滑石等潤滑劑，羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合劑，羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙甲纖維素等崩解劑，羥丙甲纖維素、聚乙二醇、硅樹脂等包衣劑，明膠涂膜等涂膜劑等。
本發(fā)明還涉及給與患者治療有效量的通式(1)所示的化合物或其鹽的角膜結(jié)膜病變治療方法。
本化合物的給藥量可以根據(jù)癥狀、年齡、劑型等適當(dāng)選擇，滴眼劑可以1日1次～數(shù)次、按0.00001～5％(w/v)、優(yōu)選0.001～3％(w/v)的劑量滴眼給藥。另外，口服制劑，則通?？梢?日1次或分?jǐn)?shù)次、按0.1～5000mg、優(yōu)選1～1000mg的劑量口服給藥。
如下所述，實(shí)施角膜病變的治愈效果試驗(yàn)時(shí)，本化合物均對(duì)角膜病變模型發(fā)揮優(yōu)良的改善效果，因此可有效用作干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜病變、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎、絲狀角膜炎等角膜結(jié)膜病變的治療劑。

具體實(shí)施例方式 下面給出藥理試驗(yàn)的結(jié)果及制劑例，上述例子用于更好地理解本發(fā)明，并不限定本發(fā)明的范圍。
[藥理試驗(yàn)] 角膜病變的治愈效果試驗(yàn) 使用雄性SD大鼠，基于Fujihara等的方法(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 42(1)96-100(2001))，制作角膜病變模型。制成角膜病變模型后，基于村上等的方法(新眼科21(1)87-90(2004))，對(duì)角膜病變進(jìn)行評(píng)分判定，求出滴眼后的角膜病變的改善率。
(實(shí)驗(yàn)方法) 使用雄性SD大鼠，給予戊巴比妥鈉實(shí)施全身麻醉，然后，摘除眼窩外淚腺，經(jīng)2個(gè)月誘發(fā)角膜病變。
然后，如下所述給予4’-[[4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-2-正丙基苯并咪唑-1-基]甲基]-1，1’-聯(lián)苯-2-羧酸(以下稱為“化合物A”)、2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-咪唑啉-5-酮(以下稱為“化合物B”)、2-丁基-4-氯-5-羥基甲基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑一鉀鹽(以下稱為“化合物C”)、2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸(以下稱為“化合物D”)、N-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-N-戊酰-L-纈氨酸(以下稱為“化合物E”)及4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸一水合物(以下稱為“化合物F”)。
化合物A滴眼組 在兩眼內(nèi)滴入含有化合物A(0.005％)的生理鹽水，1日6次，滴眼14日(一組4只大鼠，8只眼)。
化合物B滴眼組 在兩眼內(nèi)滴入含有化合物B(0.04％)的生理鹽水，1日6次，滴眼14日(一組4只大鼠，8只眼)。
化合物C滴眼組 在兩眼內(nèi)滴入含有化合物C(0.5％)的生理鹽水，1日6次，滴眼14日(一組3只大鼠，6只眼)。
化合物D滴眼組 在兩眼內(nèi)滴入含有化合物D(0.004％)的生理磷酸緩沖液，1日6次，滴眼14日(一組4只大鼠，8只眼)。
化合物E滴眼組 在兩眼內(nèi)滴入含有化合物E(0.004％)的生理磷酸緩沖液，1日6次，滴眼14日(一組4只大鼠，8只眼)。
化合物F滴眼組 在兩眼內(nèi)滴入含有化合物F(0.004％)的生理磷酸緩沖液，1日6次，滴眼14日(一組4只大鼠，8只眼)。
此外，對(duì)照組中，在兩眼內(nèi)滴入生理鹽水或生理磷酸緩沖液，1日6次，滴眼14日(一組4只大鼠，8只眼)。
滴眼開始14日后，用熒光素將角膜的病變部分染色。按下述基準(zhǔn)分別對(duì)角膜的上部、中部及下部的熒光素染色程度進(jìn)行評(píng)分判定，根據(jù)上述各部分的分?jǐn)?shù)總和的平均值計(jì)算角膜病變的改善率。對(duì)于正常眼，計(jì)算上述各部分的分?jǐn)?shù)總和的平均值。
(判定基準(zhǔn)) 0未被染色 1染色稀疏，各點(diǎn)狀的染色部分分離 2染色為中等程度，一部分點(diǎn)狀的染色部分鄰接 3染色密集，各點(diǎn)狀的染色部分鄰接 (結(jié)果) 以對(duì)照組(生理鹽水或生理磷酸緩沖液)的分?jǐn)?shù)總和的平均值為基準(zhǔn)(改善率0％)，根據(jù)下述計(jì)算式，分別算出化合物A、B及C滴眼組的改善率。結(jié)果示于表1。按照相同的方法，分別求出化合物D及E滴眼組的各改善率，示于表2，求出化合物F滴眼組的改善率，示于表3。需要說明的是，分?jǐn)?shù)的平均值為8例或6例的平均值。
改善率(％)＝{(對(duì)照組)-(本化合物)}/病變度×100 病變度＝(對(duì)照組)-(正常眼) [表1]
[表2]
[表3]
(討論) 如上述使用大鼠的藥理試驗(yàn)的結(jié)果(表1～3)所示，化合物A～F均顯著改善角膜病變。
[制劑例] 下面給出使用化合物A～F的代表性制劑例。
處方例1 100ml中 化合物A 10mg 氯化鈉900mg 滅菌凈化水適量 通過改變化合物A的添加量，可以調(diào)制濃度為0.001％(w/v)、0.03％(w/v)、0.1％(w/v)、0.3％(w/v)、1.0％(w/v)、3.0％(w/v)的滴眼劑。
處方例2 100ml中 化合物B 50mg 氯化鈉800mg 磷酸氫二鈉100mg 磷酸二氫鈉適量 滅菌凈化水適量 通過改變化合物B的添加量，可以調(diào)制濃度為0.002％(w/v)、0.01％(w/v)、0.25％(w/v)、1.25％(w/v)、3％(w/v)的滴眼劑。
處方例3 100ml中 化合物C 100mg 氯化鈉800mg 磷酸氫二鈉100mg 磷酸二氫鈉適量 滅菌凈化水適量 通過改變化合物C的添加量，可以調(diào)制濃度為0.003％(w/v)、0.01％(w/v)、0.03％(w/v)、0.05％(w/v)、0.3％(w/v)、1％(w/v)、3％(w/v)的滴眼劑。
處方例4 100ml中 化合物D 50mg 氯化鈉900mg 滅菌凈化水適量 通過改變化合物D的添加量，可以調(diào)制濃度為0.002％(w/v)、0.01％(w/v)、0.25％(w/v)、1.25％(w/v)、3％(w/v)的滴眼劑。
處方例5 100ml中 化合物E 100mg 氯化鈉800mg 磷酸氫二鈉100mg 磷酸二氫鈉適量 滅菌凈化水適量 通過改變化合物E的添加量，可以調(diào)制濃度為0.003％(w/v)、0.01％(w/v)、0.03％(w/v)、0.05％(w/v)、0.3％(w/v)、1％(w/v)、3％(w/v)的滴眼劑。
處方例6 100ml中 化合物F 10mg 氯化鈉800mg 磷酸氫二鈉100mg 磷酸二氫鈉適量 滅菌蒸餾水適量 通過改變化合物F的添加量，可以調(diào)制濃度為0.001％(w/v)、0.03％(w/v)、0.1％(w/v)、0.3％(w/v)、1.0％(w/v)、3.0％(w/v)的滴眼劑。
處方例7 100g中 化合物C 0.3g 液體石蠟 10.0g 白色凡士林適量 通過改變化合物C的添加量可以調(diào)制濃度為1％(w/w)、3％(w/w)的眼軟膏劑。
處方例8 100g中 化合物F 0.3g 液體石蠟 10.0g 白色凡士林適量 通過改變化合物F的添加量可以調(diào)制濃度為1％(w/w)、3％(w/w)的眼軟膏劑。
權(quán)利要求
1.一種角膜結(jié)膜病變治療劑，含有下述通式(1)所示的化合物或其鹽作為有效成分，
式中，X表示
或
環(huán)Y表示取代或無取代的含氮雜環(huán)；
R1表示羧基、或者取代或無取代的含氮5元雜環(huán)；
R2及R3相同或不同，表示氫原子、取代或無取代的烷基、或者取代或無取代烷基羰基。
2.如權(quán)利要求1所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，其中，通式(1)中，
X表示
環(huán)Y表示
或
R1表示羧基、
或
R4表示氫原子、羥基、烷氧基或烷基；
R5及R6可以相同或不同，表示鹵原子、羥基烷基或烷氧基烷基；
R7、R8、R9及R10相同或不同，表示氫原子、羥基、烷氧基、或羧基或者其酯。
3.如權(quán)利要求1或2所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，其中，通式(1)中，
X表示
環(huán)Y表示
R1表示羧基或
R4表示烷氧基或烷基；
R5表示鹵原子或羥基烷基；
R6表示鹵原子、羥基烷基、或羧基或其酯。
4.如權(quán)利要求1或2所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，其中，通式(1)中，
X表示
環(huán)Y表示
R1表示
R4表示烷基。
5.如權(quán)利要求1或2所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，其中，通式(1)中，
X表示
環(huán)Y表示
R1表示羧基或
R4表示烷氧基或烷基；
R7表示氫原子或烷基；
R8表示氫原子；
R9表示氫原子或
R10表示氫原子、或羧基或其酯。
6.如權(quán)利要求3或5所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，其中，羧基的酯為
或
7.如權(quán)利要求1所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，其中，通式(1)中，
X表示
R1表示
R2及R3相同或不同，表示氫原子、羧基烷基或烷基羰基。
8.如權(quán)利要求1或7所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，其中，通式(1)中，
X表示
R1表示
R2表示羧基烷基；
R3表示烷基羰基。
9.如權(quán)利要求1所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，作為有效成分，含有4’-[[4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-2-正丙基苯并咪唑-1-基]甲基]-1，1’-聯(lián)苯-2-羧酸、2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-咪唑啉-5-酮、2-丁基-4-氯-5-羥基甲基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑、2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸、1-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙基2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯、N-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-N-戊酰-L-纈氨酸、4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸、或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯或這些化合物的鹽。
10.如權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的治療劑，其中，所述角膜結(jié)膜病變是干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜病變、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎或絲狀角膜炎。
11.如權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)所述的角膜結(jié)膜病變治療劑，其劑型為滴眼劑或眼軟膏劑。
12.一種角膜結(jié)膜病變的治療方法，所述方法是對(duì)患者給與治療有效量的下述通式(1)所示的化合物或其鹽，
式中，X表示
或
環(huán)Y表示取代或無取代的含氮雜環(huán)；
R1表示羧基、或者取代或無取代的含氮5元雜環(huán)；
R2及R3相同或不同，表示氫原子、取代或無取代的烷基、或者取代或無取代烷基羰基。
13.如權(quán)利要求12所述的治療方法，其中，通式(1)中，
X表示
環(huán)Y表示
或
R1表示羧基、
或
R4表示氫原子、羥基、烷氧基或烷基；
R5及R6可以相同或不同，表示鹵原子、羥基烷基或烷氧基烷基；
R7、R8、R9及R10相同或不同，表示氫原子、羥基、烷氧基、或羧基或者其酯。
14.如權(quán)利要求12或13所述的治療方法，其中，通式(1)中，X表示
環(huán)Y表示
R1表示羧基或
R4表示烷氧基或烷基；
R5表示鹵原子或羥基烷基；
R6表示鹵原子、羥基烷基、或羧基或其酯。
15.如權(quán)利要求12或13所述的治療方法，其中，通式(1)中，
X表示
環(huán)Y表示
R1表示
R4表示烷基。
16.如權(quán)利要求12或13所述的治療方法，其中，通式(1)中，
X表示
環(huán)Y表示
R1表示羧基或
R4表示烷氧基或烷基；
R7表示氫原子或烷基；
R8表示氫原子；
R9表示氫原子或
R10表示氫原子、或羧基或其酯。
17.如權(quán)利要求14所述的治療方法，其中，羧基的酯為
或
18.如權(quán)利要求15所述的治療方法，其中，羧基的酯為
或
19.如權(quán)利要求12所述的治療方法，其中，通式(1)中，X表示
R1表示
R2及R3相同或不同，表示氫原子、羧基烷基或烷基羰基。
20.如權(quán)利要求12或19所述的治療方法，其中，通式(1)中，
X表示
R1表示
R2表示羧基烷基；
R3表示烷基羰基。
21.如權(quán)利要求12所述的治療方法，作為有效成分，含有4’-[[4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-2-正丙基苯并咪唑-1-基]甲基]-1，1’-聯(lián)苯-2-羧酸、2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-咪唑啉-5-酮、2-丁基-4-氯-5-羥基甲基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑、2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸、1-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙基2-乙氧基-1-[[2’-(1 H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯、N-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-N-戊酰-L-纈氨酸、4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸、或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯或這些化合物的鹽。
22.如權(quán)利要求12所述的治療方法，其中，所述角膜結(jié)膜病變是干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜病變、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎或絲狀角膜炎。
23.如權(quán)利要求12所述的治療方法，其中，劑型為滴眼劑或眼軟膏劑。
24.下述通式(1)所示的化合物或其鹽在制備角膜結(jié)膜病變治療劑中的應(yīng)用，
式中，X表示
或
環(huán)Y表示取代或無取代的含氮雜環(huán)；
R1表示羧基、或者取代或無取代的含氮5元雜環(huán)；
R2及R3相同或不同，表示氫原子、取代或無取代的烷基、或者取代或無取代烷基羰基。
25.如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中，通式(1)中，
X表示
環(huán)Y表示
或
R1表示羧基、
或
R4表示氫原子、羥基、烷氧基或烷基；
R5及R6相同或不同，表示鹵原子、羥基烷基或烷氧基烷基；
R7、R8、R9及R10相同或不同，表示氫原子、羥基、烷氧基、或羧基或者其酯。
26.如權(quán)利要求24或25所述的應(yīng)用，其中，通式(1)中，
X表示
環(huán)Y表示
R1表示羧基或
R4表示烷氧基或烷基；
R5表示鹵原子或羥基烷基；
R6表示鹵原子、羥基烷基、或羧基或其酯。
27.如權(quán)利要求24或25所述的應(yīng)用，其中，通式(1)中，
X表示
環(huán)Y表示
R1表示
R4表示烷基。
28.如權(quán)利要求24或25所述的應(yīng)用，其中，通式(1)中，
X表示
環(huán)Y表示
R1表示羧基或
R4表示烷氧基或烷基；
R7表示氫原子或烷基；
R8表示氫原子；
R9表示氫原子或
R10表示氫原子、或羧基或其酯。
29.如權(quán)利要求26或28所述的應(yīng)用，其中，羧基的酯為
或
30.如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中，通式(1)中，
X表示
R1表示
R2及R3相同或不同，表示氫原子、羧基烷基或烷基羰基。
31.如權(quán)利要求24或30所述的應(yīng)用，其中，通式(1)中，
X表示
R1表示
R2表示羧基烷基；
R3表示烷基羰基。
32.如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中，作為有效成分，含有4’-[[4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-2-正丙基苯并咪唑-1-基]甲基]-1，1’-聯(lián)苯-2-羧酸、2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-咪唑啉-5-酮、2-丁基-4-氯-5-羥基甲基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑、2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸、1-(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙基2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯、N-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]-N-戊酰-L-纈氨酸、4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸、或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-正丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸酯或這些化合物的鹽。
33.如權(quán)利要求24～32中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，所述角膜結(jié)膜病變是干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜病變、角膜上皮缺損、結(jié)膜上皮缺損、干性角膜結(jié)膜炎、上輪部角膜結(jié)膜炎或絲狀角膜炎。
34.如權(quán)利要求24～33中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中，劑型為滴眼劑或眼軟膏劑。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于探索角膜結(jié)膜病變治療劑。下述通式(1)所示的化合物或其鹽在角膜病變模型中發(fā)揮優(yōu)異的改善效果，作為干眼癥、角膜潰瘍、角膜炎、結(jié)膜炎等角膜結(jié)膜病變的治療劑有用。式中，(見a式)。環(huán)Y表示取代或無取代的含氮雜環(huán)；R1表示羧基、或者取代或無取代的含氮5元雜環(huán)；R2及R3可以相同或不同，表示氫原子、取代或無取代的烷基、或者取代或無取代烷基羰基。
文檔編號(hào)A61K31/41GK101163474SQ20068001324
公開日2008年4月16日 申請(qǐng)日期2006年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月21日
發(fā)明者柴垣圭一, 平井慎一郎, 中村雅胤 申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社