專利名稱：：治療或預(yù)防黃病毒科感染的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本說明書一般涉及治療感染性疾病的方法，且更具體地說，本發(fā)明涉及粟精胺或其衍生物與額外的抗病毒化合物和/或治療分子的聯(lián)合用藥在治療或預(yù)防因黃病毒科(Flaviviridae)導(dǎo)致或與之相關(guān)的感染，特別是因丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致或與之相關(guān)的感染中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：黃病毒科包含黃病毒屬(Flavivirus)、痙病毒屬(Pestivirus)和丙型肝炎病毒屬(Hepacivirus)。黃病毒科的一個主要成員為丙型肝炎病毒(HCV)。HCV在1989年得到首次鑒定并且為急性肝炎的主要原因，它是導(dǎo)致輸血后非甲非乙型肝炎的大部分病例的原因。認為HCV是慢性肝疾病，包括肝硬化和肝癌的主要原因(Hoofnagle，Hepatology26:15S，1997)。世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization)估計全世界有接近1億7千萬人(即占世界人口的3%)長期感染HCV(GlobalsurveillanceandcontrolofhepatitisC.ReportofaWHOConsultationorganizedincollaborationwiththeViralHepatitisPreventionBoard,Antwerp,Belgium.JViralHepat.6:35，1999)。僅在美國，就有270萬人長期感染HCV,其中具估計每年死亡8，000-10，000人(Alter等，N.EnglJ，Med.3":556，1999)。每年約有3-4百萬人新近感染，并且這些受感染的人中有80-85%發(fā)生慢性感染，其中這些患者中有約20-30%發(fā)展成肝硬化和晚期肝病，通常并發(fā)肝細胞癌(HCC)(例如，參見Kolykhalov等，J.Virol.74:2046，2000)。到目前為止，干擾素-a(IFN-ot)單一療法為唯一的經(jīng)證實對治療HCV感染有益的療法。就基因型1HCV感染而言，僅約50%的患者表現(xiàn)出對使用IFN-a治療的初步反應(yīng)(即存在半數(shù)無反應(yīng)者)，并且這種反應(yīng)在大部分患者中不可持續(xù)。此外，患者因IFN-a治療而存在明顯的副作用，包括流感-樣癥狀、不適、皮膚干燥、抑郁癥、白細胞減少、血小板減少和甲狀腺機能障礙。目前治療HCV感染的標準為給予聚乙二醇化的IFN-a(與聚乙二醇PEG軛合的IFN-a)與廣語核苷類似物利巴韋林。令人遺憾的是，如果人感染了基因型1HCV(在美國和歐洲最常見的基因型)，具有高HCV病毒載量(大于2百萬個拷貝)，已經(jīng)長期感染了HCV，具有中度到重度疾病，為男性并且為老齡，那么使用IFN-a或IFN-a與利巴韋林治療并非特別有效。測試了與干擾素-a聯(lián)合療法的其它藥物，諸如組胺二鹽酸鹽和胸腺肽-a-l的合成形式，即刺激T-細胞和天然殺傷細胞的激素。已經(jīng)在與干擾素和利巴韋林的聯(lián)合用藥中研究了用于治療流感A的抗病毒藥金剛烷胺。令人遺憾的是，金剛烷胺表現(xiàn)出某些明顯的副作用并且迄今為止進行的聯(lián)合用藥研究令人失望(例如，參見Khalili等，Am.J.Gastroenterol.98:1284-9，2000;Brillanti等，Itdl.J.Gastroenterol.Hepatol.31:130,1999)。在目前的研究中還有能夠阻斷HCV病毒復(fù)制的HCV解旋酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑(包括絲氨酸蛋白酶抑制劑)和RNA-依賴性RNAHCV基因組聚合酶抑制劑?？傊?，HCV且尤其是基因型1因缺乏良好的常規(guī)治療選擇而成為一種難以控制的疾病。因此，對鑒定和研發(fā)與目前治療方案(諸如那些用于治療HCV的方案)相比具有改善的抗病毒活性和降低的毒性的抗黃病毒科療法存在需求。本發(fā)明滿足了這類需求并且進一步提供了其它相關(guān)優(yōu)點。概述本發(fā)明一般提供了包含葡糖苷酶抑制劑和其它抗黃病毒科化合物的聯(lián)合用藥的組合物，所述的其它抗黃病毒科化合物諸如改變免疫功能的活性劑或改變黃病毒科功能的活性劑。典型的葡糖苷酶抑制劑包括粟精胺或其衍生物，諸如西戈斯韋；改變免疫功能的活性劑包括干擾素；和改變黃病毒科復(fù)制的活性劑包括核苷抑制劑，諸如利巴韋林或2'-C-甲基胞苷(NM-107)。這類化合物的聯(lián)合用藥或其組合物用于治療或預(yù)防，例如黃病毒科病毒感染，諸如那些因丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致的感染。特別地，本說明書提供了粟精胺或其衍生物(諸如西戈斯韋)與兩種其它抗黃病毒科化合物的聯(lián)合用藥，從而提供了令人意外的對HCV的高或協(xié)同抑制活性和令人意外的已知抗黃病毒化合物(諸如干擾素和利巴韋林)的細胞毒性下降。本說明書在一個方面中提供了包含葡糖苷酶抑制劑、改變免疫功能的活性劑和改變黃病毒科復(fù)制的活性劑的組合物。在某些實施方案中，所述的葡糖苷酶抑制劑具有如下結(jié)構(gòu)式(I):其中R、R和R2獨立為氫、d—14烷酰基、Cw4烯?；?、環(huán)己烷羰基、Cw烷氧基乙?；?、任選被甲基或囟素取代的萘羰基；苯基(Cw烷?；?，其中苯基任選被甲基或卣素取代；肉桂?；蝗芜x被甲基或面素取代的吡啶羰基；任選被d—^烷基取代的二氫吡啶羰基；任選被甲基或卣素取代的噻吩羰基；或任選被曱基或卣素取代的呋喃羰基；Y為氫、d—4烷基、CH烷氧基、卣素、三氟甲基、Cw烷基磺?；?、Cw烷基巰基、氰基或二甲氨基；Y'為氫、Cw烷基、CH烷氧基、囟素或其與Y合并成3，4-亞甲二氧基；Y"為氫、Ch坑基、Cw烷氧基或囟素；及其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個實施方案中，所述的葡糖苷酶抑制劑具有上述結(jié)構(gòu)式，其中以這類方式選擇R、Id和R2，使得它們中的至少一個但不超過兩個為氫；或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。在相關(guān)實施方案中，所述的葡糖苷酶抑制劑可以為(a)[1S-(loc，6|3，7a，8|3，8ap)]-八氫-1，6，7，8-吲溱四醇6-苯甲酸酯；(b)[1S-(la，6p，7a，8|3，8a|3)]-八氫-l，6，7，8-吲溱四醇7-苯甲酸酯;(c)[1S-(la，6p，7a，8p，8a卩)]-八氫-1，6，7，8-吲溱四醇6-(4-曱基苯曱酸酯)；(d)[1S-(la，6J3，7a，8j3，8aj3)]-八氬-l，6，7，8"引溱四醇7-(4溴苯甲酸酯)；(e)[1S-(la，6p，7a，8p，8ap)]-八氫-l，6，7，8-吲溱四醇6，8-二丁酸酯；(f)[lS-(la，6(3，7ot，8p,8ap)]-八氫-l，6，7，8-吲溱四醇6-丁酸酯；(g)[1S-(loc，6p，7a，8p，8ap)]-八氫-1，6，7，8-吲嗪四醇6-(2-呋喃甲酸酯(呋喃carbonxylate));(h)[1S-(la，6|3，7a，8卩，8ap)]-八氫-1，6,7，8-吲溱四醇7-(2，4-二氯苯甲酸酯)；(i)[lS-(lcc，6卩，7a，8|3，8ap)]-八氫-l，6，7，8-吲嗪四醇6-(3-己烯酸酯);(j)[lS-(la，6p，7a，8J3，8ap)]-八氫-1，6，7，8-吲嗪四醇6-辛酸酯;(k)[1S-(la，6p，7a，8p，8aP)]-八氫-1，6，7，8-吲嗪四醇6-戊酸酯；(1)0-新戊酰酯；(m)2-乙基-丁酰酯；(n)3，3-二甲基丁酰酯；(o)環(huán)丙酰酯；(p)4-甲氧基苯甲酸酯；(q)2-氨基苯曱酸酯；(r)粟精胺；或(s)(a)-(r)中至少兩種的混合物。在其它實施方案中，改變免疫功能的活性劑可以為干擾素，諸如干擾素-a或聚乙二醇化干擾素-a。在其它實施方案中，改變病毒復(fù)制的活性劑可以為核苷類似物，諸如利巴韋林。附圖簡述附圖1A和1B分別例示了粟精胺和IFN-a雙重組合協(xié)同作用體積的3-D和2-D視圖。附圖2為粟精胺和IFN-a的雙重組合的等效線圖解。附圖3A和3B分別例示了西戈斯韋和IFN-a雙重組合協(xié)同作用體積的3-D和2-D視圖。附圖4為西戈斯韋和IFN-a的雙重組合的等效線圖解。附圖5A和5B分別例示了粟精胺和利巴韋林雙重組合協(xié)同作用體積的3-D和2-D一見圖。附圖6為粟精胺和利巴韋林的雙重組合的等效線圖解。附圖7A和7B分別例示了西戈斯韋和利巴韋林雙重組合協(xié)同作用體積的3-D和2-D視圖。附圖8為西戈斯韋和利巴韋林的雙重組合的等效線圖解。附圖9A和9B分別例示了粟精胺和NM107雙重組合協(xié)同作用體積的3-D和2-D視圖。附圖10為粟精胺和NM107的雙重組合的等效線圖解。附圖IIA和IIB分別例示了西戈斯韋和NM107雙重組合協(xié)同作用體積的3-D和2-D視圖。附圖12為西戈斯韋和NM107的雙重組合的等效線圖解。附圖13A和13B分別例示了IFN-a和利巴韋林雙重組合協(xié)同作用體積的3-D和2-D視圖。附圖14為IFN-a和利巴韋林的雙重組合的等效線圖解。附圖15A和15B分別例示了栗精胺和Peg-IFN-a2b雙重組合的Fa-CI示意圖和等效線圖解。附圖16A和16B分別例示了西戈斯韋和Peg-IFN-a2b雙重組合的Fa-CI示意圖和等效線圖解。附圖17A和17B分別例示了西戈斯韋和IFN-acon-1雙重組合的Fa-CI示意圖和等效線圖解。附圖18A和18B分別例示了西戈斯韋和IFN-a-n3雙重組合的Fa-CI示意圖和等效線圖解。附圖19A-19F分別例示了西戈斯韋和IFN-ot與不同濃度的利巴韋林組合協(xié)同作用體積的3-D和2-D視圖。附圖20A_20F分別例示了粟精胺和IFN-cc與不同濃度的利巴韋林組合協(xié)同作用體積的3-D和2-D視圖。附圖21例示了西戈斯韋、IFN-XI和NM107三重組合的Fa-CI示意圖。附圖22A和"B分別例示了西戈斯韋和利巴韋林雙重組合和西戈斯韋、利巴韋林和IFN-ot2b三重組合的Fa-CI示意圖。附圖UA和23B分別例示了西戈斯韋和IFN-a組合拮抗作用體積的3-D和2-D視圖。附圖2"和2化分別例示了西戈斯韋和利巴韋林組合拮抗作用體積的3-D和2-D視圖。附圖25A和25B分別例示了粟精胺和IFN-a組合拮抗作用體積的3-D和2-D視圖。附圖26A和26B分別例示了粟精胺和利巴韋林組合拮抗作用體積的3-D和2-D視圖。附圖27例示了線性示意圖中的協(xié)同作用數(shù)據(jù)。附圖28A-28C圖示了止瀉藥對口服給予的西戈斯韋的藥代動力學(xué)(PK)的作用。這些示意圖表示粟精胺的血漿濃度與不同組大鼠時間點如所示的關(guān)系。詳細描述本說明書提供了使用粟精胺或其衍生物(諸如西戈斯韋)與其它抗病毒化合物的聯(lián)合用藥治療或預(yù)防感染性疾病的組合物和方法。特別地，這些組合物用于治療或預(yù)防病毒感染，諸如丙型肝炎病毒(HCV)感染。因此，本發(fā)明一般涉及令人意外的發(fā)現(xiàn)，即與其它治療化合物，諸如干擾素-a(IFN-a、干擾素-a、a-干擾素或a-干擾素)或利巴韋林聯(lián)合給予粟精胺或其衍生物(例如酯衍生物)具有令人意外的對黃病毒科，諸如HCV的高活性。此外，粟精胺與IFN-a或粟精胺與利巴韋林的雙重組合分別導(dǎo)致IFN-a和利巴韋林的細胞毒性令人意外的降低。此外，這些聯(lián)合療法可以與其它減輕或緩解相關(guān)副作用的治療輔助劑，諸如止瀉藥聯(lián)用。因此，例如，本說明書的組合物用于治療HCV感染和HCV-相關(guān)疾病。此外，本文提供的化合物和組合物用作體外和基于細胞的試驗的研究工具以便研究例如HCV感染的生物學(xué)機理{例如復(fù)制和傳播h作為
背景技術(shù)：
，按照糖與蛋白質(zhì)氨基酸之間的鍵將糖蛋白分成兩個主要類型。最常見的是蛋白質(zhì)的天冬酰胺與寡糖的N-乙酰基-D-葡糖胺殘基之間的N-糖苷鍵。N-連接的寡糖在與多肽主鏈結(jié)合后被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)中的一系列特異性酶加工并且這種加工途徑已經(jīng)得到充分表征。在ER中，a-葡糖苷酶I導(dǎo)致末端a-l，2葡萄糖殘基從前體寡糖中除去，并且和a-葡糖苷酶II在甘露糖苷酶或涉及各種轉(zhuǎn)移酶的額外加工反應(yīng)除去甘露糖殘基前除去了兩個剩余的a-l，3連接的葡萄糖殘基。這些寡糖"修整"反應(yīng)能夠使糖蛋白正確折疊并且與伴侶蛋白，諸如鉤聯(lián)接蛋白和鉤網(wǎng)織蛋白發(fā)生相互作用以便通過高爾基體轉(zhuǎn)運。這種生物合成途徑中的關(guān)鍵酶抑制劑，特別是那些阻斷a-葡糖苷酶和a-甘露糖苷酶的抑制劑防止幾種有包膜病毒復(fù)制。這類抑制劑可以通過干擾病毒包膜糖蛋白折疊起作用，由此防止起始病毒-宿主細胞相互作用或隨后的融合。這些抑制劑還可以通過防止完成病毒膜所需適當(dāng)糖蛋白構(gòu)建預(yù)防病毒復(fù)制。例如，非特異性糖基化抑制劑2-脫氧-D-葡萄糖和p-羥基-正纈氨酸抑制HIV糖蛋白表達并且阻斷合胞體形成(Blough等，Biochem.Biophys.Res.Commun.141:33，1986)。使用這些活性劑治療HIV-感染細胞的病毒繁殖停止了，據(jù)推定是因病毒膜形成所需糖蛋白無法利用所致。糖基化抑制劑2-脫氧-2-氟-D-甘露糖通過防止病毒膜蛋白糖基化表現(xiàn)出對流感感染細胞的抗病毒活性(McDowel1等，Biochemistry,24:8145，1985)。Lu等提出了N-連接的糖蛋白對乙型肝炎病毒分泌而言必不可少的證據(jù)(Virology213:660，1995)，并且Block等證實人乙型肝炎病毒分泌受亞氨基糖N-丁基脫氧野艽霉素的抑制(Proc.Natl.AcadSci.USA91:2235，1994;另外，例如，還參見,929321)。在本說明書中，除非另作陳述，否則應(yīng)理解任何濃度范圍、百分比范圍、整數(shù)范圍或比例范圍包括所述范圍內(nèi)的任意整數(shù)值，并且如果合適，包括其分數(shù)(諸如整數(shù)的十分之一和百分之一)，本文所用的"約"或"主要包含"意指±15%?？蛇x擇的應(yīng)用(例如"或")應(yīng)理解為意指可以在供選者的一種、兩者或其任意組合中選擇。此外，應(yīng)理解本申請中披露了來源于本文所述的結(jié)構(gòu)和取代基的不同組合的各個化合物或化合物組，其披露程度與將各化合物或化合物組合分別列出相同。因此，特定結(jié)構(gòu)或特定取代基的選擇屬于本發(fā)明范圍內(nèi)。本文所用的術(shù)語"烷基"意指通過從母體烷、烯或炔的單一碳原子中除去1個氫原子衍生的飽和或不飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀一價烴基。烷基包括甲基；乙基類，諸如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基類，諸如丙-l-基、丙-2-基、環(huán)丙-l-基、丙-l-烯-l-基、丙-l-烯-2-基、丙-2-烯-l-基(烯丙基)、環(huán)丙-l-烯-l-基；環(huán)丙-2-烯-1-基、丙-l-炔-l-基、丙-2-炔-l-基等；丁基類，諸如丁-1_基、丁-2-基、2-甲基-丙-l-基、2-甲基-丙-2-基、環(huán)丁-l-基、丁-l-烯-l-基、丁-l-烯-2-基、2-甲基-丙-l-烯-l-基、丁-2-烯-l-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-l-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-l-烯-l-基、環(huán)丁-l-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基、丁-l-炔-l-基、丁-l-炔-3-基、丁-3-炔-l-基等；等。術(shù)語"烷基"特別用以包括帶有1-25個碳原子或5-20個或10-18個或1-5個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基可以具有任意的飽和度或水平，即僅帶有單一碳-碳鍵的基團；帶有一個或多個碳-碳雙鍵的基團；帶有一個或多個碳-碳三鍵的基團；和帶有碳-碳單、雙和三鍵混合物的基團。當(dāng)指具體飽和水平時，使用表達方式"烷基"、"鏈烯基"和"塊基"。表達方式"低級烷基"意指包含l-8個碳原子的烷基。烷基可以被取代或未被取代。"烷基"意指飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀烷基。烷基包括甲基；乙基；丙基類，諸如丙-l-基、丙-2-基(異丙基)、環(huán)丙-l-基等；丁基類，諸如丁-l-基、丁-2-基(仲丁基)、2-曱基-丙-l-基(異丁基)、2-曱基-丙-2-基(叔丁基)、環(huán)丁-l-基等；等。"鏈烯基"意指通過從母體烯的單一碳原子上除去一個氫原子衍生的帶有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈、環(huán)狀烷基或其組合。該基團就雙鍵而言可以為順式或反式構(gòu)象。鏈烯基包括乙烯基；丙烯基類，諸如丙-l-烯-l-基、丙-l-烯-2-基、丙-2-烯-l-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-l-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-l-基；丁烯基類，諸如丁-l-烯-l-基、丁-l-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-l-基、丁-2-烯-l-基、丁-2-烯-l-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-l-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-l-烯-l-基、環(huán)丁-l-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-l-基等；等。鏈烯基可以被取代或未被取代。"炔基"意指通過從母體炔的單一碳原子上除去一個氫原子衍生的帶有至少一個碳-碳三鍵的不飽和支鏈、直鏈、環(huán)狀烷基或其組合。炔基可以包括乙炔基；丙炔基類，諸如丙-l-炔-l-基、丙-2-炔-l-基等；丁炔基類，諸如丁-l-炔-l-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-l-基等；等。"烷二基"意指通過從母體烷、烯或炔的兩個不同碳原子上各自除去一個氫原子或通過從母體烷烯或炔的單一碳原子上除去兩個氫原子衍生的飽和或不飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀二價烴基。兩個一價基團中心或二價基團中心的每個化合價可以與相同或不同原子形成鍵。典型烷基二基包括甲二基；乙二基類，諸如乙-l,l-二基、乙-1，2-二基、乙烯-l，l-二基、乙烯-l，2-二基；丙二基類，諸如丙-l，l-二基、丙-l，2-二基、丙-2，2-二基、丙-1，3-二基、環(huán)丙-l，l-二基、環(huán)丙-l，2-二基、丙-l-烯-l，l-二基、丙-l-烯-l，2-二基、丙-2-烯-l，2-二基、丙-l-烯-l，3-二基，環(huán)丙-l-烯-1，2-二基，環(huán)丙-2-烯-l，2-二基，環(huán)丙-2-烯-l，1-二基、丙-l-炔-l，3-二基等；丁二基類，諸如丁-1，l-二基、丁-l，2-二基、丁-l，3-二基、丁-1，4-二基、丁-2，2-二基、2-曱基-丙-1，l-二基、2-甲基-丙-l，2-二基、環(huán)丁-1，l-二基；環(huán)丁-1，2-二基、環(huán)丁-1,3-二基、丁-l-烯-l，l-二基、丁-l-烯-l，2-二基、丁-l-烯-l，3-二基、丁-l-烯-l，4-二基、2-甲基-丙-l-烯-l，l-二基、2-亞甲基-丙-l，l-二基、丁-1，3-二烯-1,l-二基、丁-l，3-二烯-1，2-二基、丁-l，3-二烯-l，3-二基、丁-1，3-二烯-1，4-二基、環(huán)丁-l-烯-1，2-二基、環(huán)丁-l-烯-l，3-二基、環(huán)丁-2-烯-1，2-二基、環(huán)丁-l，3-二烯-1,2-二基、環(huán)丁-1，3-二烯-l，3-二基、丁-l-炔-1，3-二基、丁-l-炔-1,4-二基、丁-1，3-二炔-l，4-二基等；等。當(dāng)指定具體的飽和水平時，使用命名法烷二基、鏈烯二基或炔二基。在某些實施方案中，烷基二基為(d-C4)烷基二基。其它實施方案可以包括飽和非環(huán)狀烷二基，其中基團中心位于末端碳上，例如甲二基(橋亞甲基)；乙-l，2-二基(橋亞乙基)；丙-1，3-二基(橋亞丙基)；丁-1，4-二基(橋亞丁基)等(也稱作下文定義的亞烯基)。"亞烷基(Alkyleno)"意指通過從直鏈母體烷、烯或炔的兩個末端碳原子上各自除去一個氫原子衍生的帶有兩個末端一價基團中心的直鏈烷二基。亞烷基包括橋亞甲基；亞乙基類，諸如橋亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基；亞丙基類，諸如橋亞丙基、亞丙[l]烯基、亞丙[1，2]二烯基、亞丙[l]炔基等；亞丁烯基類，諸如橋亞丁基、亞丁[l]烯基、亞丁[2]烯基，亞丁[1，3]二烯基、亞丁[l]炔基、亞丁U]炔基、亞丁[1，3]二炔基等；等。當(dāng)指定具體的飽和水平時，使用命名法亞烷基、亞烯基或亞炔基。在某些實施方案中，亞烷基為(C廣C6)或(C廣CJ亞烷基。其它實施方案可以包括直鏈飽和橋亞烷基，例如橋亞甲基、橋亞乙基、橋亞丙基、橋亞丁基等。"雜烷基、雜烷基雜烯基、雜炔基、雜烷二基和雜亞烷基"分別意指烷基、烷基、鏈烯基、炔基、烷基二基和亞烷基，其中碳原子中的一個或多個(和任意連接的氫原子)各自獨立地被相同或不同的雜原子或雜芳族基團取代?？梢栽谶@些基團中包括的雜原子或雜芳族基團包括-0-、-S-、-Se-、-0-0-、-S-S-、-0-S-、-0-S-0-、-0-NIT-、-NR'-、-NIT-Nir-、-N-N=、-N-N-、-N=N-NR'-、-PH-、-P(0)2-、-0-P(0)2-、-SH廣、-S(0)2-、-SnH2-等及其組合，包括-NR'-S(O)廠，其中R,各自獨立地選自如本文定義的氫、烷基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基。"芳基"意指通過從母體芳族環(huán)系的單一碳原子上除去一個氬原子衍生的一價芳族烴基。芳基包括來源于aceanthrylcue、荒蹄、acephenanthrylene、蒽、奠、苯、屈、六苯并苯、熒蒽、藥、并六苯、己芬、hexalene、as-indacene、s-indacene、茚滿、茚、萘、octacene、并八苯(octaphene)、氯甲橋萘、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、二苯并菲、二萘嵌苯、phenalene、菲、茵、七曜烯、芘、皮蒽、玉紅省、苯并菲、聯(lián)三萘等。在某些實施方案中，芳基可以為(C5-CJ芳基或更具體地說可以為(Cs-d。)。某些實施方案可以包括為環(huán)戊二烯基、苯基和萘基的芳基。芳基可以被取代或未被取代。"芳基烷基"意指與碳原子，一般為末端或sp3碳原子結(jié)合的氫原子之一被芳基取代的無環(huán)烷基。芳基烷基包括爺基、2-苯基乙-l-基、2-苯基乙烯-l-基、萘?xí)趸?-萘基乙-l-基、2-萘基乙烯-l-基、萘并芐基、2-萘并苯基乙-l-基等。當(dāng)指定具體的烷基部分時，使用命名法芳基烷基、芳基鏈烯基或芳基炔基。在某些實施方案中，芳基烷基可以為(C6-CJ芳基烷基，例如芳基烷基的烷基、鏈烯基或炔基部分為(d-O且芳基部分為(C5-C")。在其它實施方案中，芳基烷基可以為(C6-C13)，例如芳基烷基的烷基、鏈烯基或炔基部分為(d-C3)且芳基部分為(C5-C10)。"雜芳基"意指通過從母體雜芳族環(huán)系的單一原子上除去一個氫原子衍生的一價雜芳族基團，所述的環(huán)系可以為單環(huán)或稠合環(huán)(即共有相鄰原子對的環(huán))。雜芳基包括來源于吖啶、砷雜萘、咔唑、P-咔啉、色滿、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶咬、噪呤、p比喃、他喚、他峻、峻噪、他咬、嗜咬、他咯、pyrrolizine、會峻淋、會淋、全嚷、會鬼啉、四峻、漆二嗤、噢峻、漆汾、三峻、坫噸等的基團。在某些實施方案中，雜芳基為5-n元雜芳基或5-10元雜芳基。其它實施方案可以包括來源于噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲咮、吡咬、會啉、咪唑、噁唑和吡唑的雜芳基。雜芳基可以被取代或未被取代。"雜脂環(huán)族基團"意指在環(huán)上帶有一個或多個選自例如氮、氧和硫的原子的單環(huán)或稠合環(huán)基團。這些環(huán)還可以帶有一個或多個雙鍵。然而，這些環(huán)不一定帶有完全共軛的7l-電子系統(tǒng)。雜脂環(huán)族環(huán)可以被取代或未被取代。當(dāng)被取代時，取代的基團可以獨立地選自烷基、芳基、鹵代烷基、卣代、羥基、烷氧基、巰基、氰基、磺酰氨基、氨基磺酰基、?；ⅤＱ趸?、硝基和取代的氨基。"雜芳基烷基"意指與碳原子，諸如末端或Sp3碳原子結(jié)合的氫原子之一被雜芳基取代的無環(huán)烷基。當(dāng)指定一個或多個基團的烷基部分時，使用命名法雜芳基烷基、雜芳基烯基(heteroarylakenyl)或雜芳基炔基(heterorylalkynyl)。在某些實施方案中，雜芳基烷基為6-20元雜芳基烷基，例如雜芳基烷基的烷基、鏈烯基或炔基部分為1-6個成員并且雜芳基部分可以為5-14-元雜芳基。在其它實施方案中，雜芳基烷基可以為6-13元雜芳烷基，例如烷基、鏈烯基或炔基部分為l-3個成員并且雜芳基部分可以為5-10元雜芳基。本文涉及的各種萘羰基、吡啶羰基、噻吩羰基和呋喃羰基包括各種位置異構(gòu)體并且它們可以為萘-1-羰基、萘-2-羰基、煙?；?、異煙?；?、N-曱基-二氫-吡啶-3-羰基、噻吩-2-羰基、噻吩-3-羰基、呋喃-2-羰基和呋喃-3-羰基。萘、吡啶、噻吩和呋喃基團可以任選如本文所示的進一步被取代。"卣素(halogen)"或"卣素(halo)"意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)。本文所用的-X獨立地指任意的卣素。"?；?意指C(O)-R"基團，其中R"可以選自氫、羥基、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、任選被一個或多個烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵素和取代的氨基取代的芳基、任選被一個或多個烷基、卣代烷基、烷氧基、卣素和取代的氨基取代的雜芳基(通過環(huán)碳結(jié)合)和任選被一個或多個烷基、卣代烷基、烷氧基、g素和取代的氨基取代的雜脂環(huán)族基團(通過環(huán)碳結(jié)合)。?；ㄈ╊?、酮類、酸類、?；铡Ⅴヮ惡王０奉?。某些典型的酰基可以為羧基，例如酸和酯類。酯類包括氨基酸酯衍生物。?；梢耘c酰基任一端上的化合物主鏈結(jié)合，即通過c或R"。當(dāng)?；ㄟ^R"連接時，C可以帶有另一個取代基，諸如氫、烷基等。"取代的"意指一個或多個氫原子各自獨立地被相同或不同的取代基取代的基團。取代基可以包括-X、-R13、-O-、-0、-0R、-SR13、-S-、=S、-NR"R13、-NR13、CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、N02、=N2、-N3、-S(0)20-、-S(0)肌-S(0)2R13、-OS(02)O-、-OS(0)肌—OS(0)2R13、-P(0)(0—)2、-P(0)(OH)(0—)、-OP(0)2(0)、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(0)0R13、-C(0)0—、-C(S)0R"和-C(NR")NR"R13，其中X各自獨立為鹵素；R"可以各自獨立為氫、鹵素、烷基、芳基、芳基烷基、芳基芳基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基NR"R14、-C(0)R14和-S(0)2R";并且R"可以獨立為氫、烷基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、芳基芳基、雜芳基或雜芳基烷基。本文中的"前體藥物"意指在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成母體化合物或其代謝物的化合物。在某些情況中，前體藥物通常因其易于比母體化合物給藥而有用。例如，前體藥物可以通過口服給藥比母體化合物更易于為生物所利用或細胞攝取。前體藥物還可以在藥物組合物中具有超過母體化合物的改善的溶解度或延長的體內(nèi)半衰期。前體藥物的實例可以為如本文所述的化合物，例如其作為酯("前體藥物")給藥以便有利于通過細胞膜傳送(此時水溶性對通過諸如膜運動不利)。在某些實施方案中，前體藥物化合物可以為無活性的(或活性較低)，直到它們被轉(zhuǎn)化成母體化合物、其代謝物或其進一步活化的代謝物為止。"藥學(xué)上可接受的鹽"意指藥學(xué)上可接受的并且具有所需的藥理學(xué){例如抗病毒}活性的本發(fā)明化合物的鹽。這類鹽包括下列鹽(1)與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等這類無機酸形成的酸加成鹽；或與有機酸形成的酸加成鹽，所述的有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-曱苯磺酸、樟腦磺酸、4-曱基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-l-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三曱基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)在存在于母體化合物上的酸性質(zhì)子被金屬離子，例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子取代時形成的鹽；或與有機堿，諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-曱基葡糖胺形成的配位化合物等。栗精胺及其衍生物如上所述，本發(fā)明提供了葡糖苷酶抑制劑，諸如粟精胺或其衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽和用于聯(lián)合療法的這類化合物的組合物。例如本文披露的組合物包含葡糖苷酶抑制劑(例如栗精胺或其衍生物)與病毒復(fù)制抑制劑(例如利巴韋林或2'-C-甲基胞苷或valopicitabine)和改變免疫功能或應(yīng)答的化合物(例如干擾素或聚乙二醇化干擾素)的聯(lián)合用藥，這些聯(lián)合用藥具有令人意外的高抗病毒活性且特別是高抗-HCV活性以及降低的病毒復(fù)制抑制劑和改變免疫功能的活性劑的細胞毒性。此外，這類組合物可以任選與其它輔助療法，諸如止瀉藥聯(lián)用。典型的葡糖苷酶抑制劑包括粟精胺和某些亞氨基糖類，諸如脫氧野尻霉素(DNJ)，它們?yōu)橛行б种铺堑鞍准庸ぴ缙陔A段的ERa-葡糖苷酵4中制劑(，H口，參見Ruprecht等，J.Acquir.ImmuneDefic.Syndr.2:149，1989;另夕卜，例如，參見Whitby等，AntiviralChem.Chemother.15:141，2004;Branza-Nichita等，J.Virol.75:3527，2001;Courageot等，J.Virol.75:564,2000;Choukhi等，J.Virol.72:3851，1998;W099/29321;W002/089780)。然而，這些抑制劑的作用主要根據(jù)其所施用的系統(tǒng)的不同而改變，并且可以展示出十分不同的特異性-粟精胺顯然對ot-葡糖苷酶I具有相對特異性。粟精胺為來源于黑豆或Moretonchestnuttree(Castanospermumaustrale)的天然生物堿(Hohenschutz等，Phytochemistry20:811-14(1981))。粟精胺為水溶性的且由此容易按照本領(lǐng)域中實施的操作步驟分離(例如，參見AlexisPlatform,SanDiego，CA)。在種子和種子豆莢中發(fā)現(xiàn)了最高濃度的該化合物(Pan等，Arch.Biochem.Biophys.303:134，1993)。除抑制ot-葡糖苷酶I的酶促活性外，粟精胺還抑制腸葡糖苷酶，諸如麥芽糖酶和蔗糖酶，它可能產(chǎn)生胃腸副作用，諸如氣體、腸胃氣脹或腹渴(Saul等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA82:93，1985)。通過將受試者的膳食改變成不含淀粉高葡萄糖膳食可以使接受粟精胺的受試者的這類副作用減輕、減少至最低限度或防止它們(例如，參見Saul等，文獻同上)?；蛘?，如本文提供的，粟精胺或其衍生物可以任選與減輕這類胃腸副作用的輔助療法，諸如止瀉藥聯(lián)用。粟精胺具下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R、R,和R2為氫?？梢园凑諑追N方式對該化合物進行系統(tǒng)命名[IS-(lot,6|3，7a，8p，8a卩)]-八氫-1,6，7，8-吲溱四醇或[IS-(IS,6S，7R，8R，8aR)]-1，6，7，8-四羥基吲味里西咬或1，2，4，8-四脫氧-1，4，8-次氨基-L-甘油基-D-半乳-octitol。在本文中使用術(shù)語粟精胺或第一種系統(tǒng)命?？梢酝ㄟ^使粟精胺與合適的酰氯或酸酐在惰性溶劑中反應(yīng)制備本說明書的粟精胺的酯類(例如，參見美國專利US4,970,317;US5,017,563;US5,959,111)。卣化物可以為氯化物或溴化物，并且酸酐可以包括混合酸酐類。所用?；栈蛩狒南鄬α?，溶劑的相對量，溫度和反應(yīng)時間均可以得到控制，以便將會?；牧u基的數(shù)量減少到最低限度。因此，僅可以使用有限過量的酸衍生物，即約達3倍過量的酰化試劑。相對大量的溶劑的應(yīng)用用于稀釋反應(yīng)劑并且抑制形成的高級?；a(chǎn)物的量。在某些實施方案中，使用可以溶解反應(yīng)劑，但不與之反應(yīng)的溶劑。在某些實施方案中，有利的是在有叔胺存在下進行反應(yīng)，叔胺可以與反應(yīng)過程中形成的酸反應(yīng)并且將其除去?？梢詫⑹灏芳尤氲交旌衔镏谢蚩梢詫⑵渥鳛樽陨磉^量使用并且用作溶劑。例如，可以使用吡啶。本文所述的時間和溫度可以同樣受控，以便限制進行酰化的量。在某些實施方案中，該反應(yīng)可以通過使用冷卻浴冷卻進行約16小時期限以便一般獲得一酯類，或可以使反應(yīng)時間延長至較長期限，諸如7天，只要更多的二酯類是需要的。該反應(yīng)實際上可以在高溫下進行，并且可以使用加熱，只要涉及的各種因素適當(dāng)受到控制。當(dāng)如本文所述進行該反應(yīng)時，最終的反應(yīng)混合物可能仍然包含相當(dāng)大量的未反應(yīng)的粟精胺?？梢詮姆磻?yīng)混合物中回收這種未反應(yīng)的物質(zhì)并且使其在隨后的反應(yīng)中再循環(huán)，且由此增加粟精胺轉(zhuǎn)化成酯的總量。這種再循環(huán)在反應(yīng)在有利于分離一酯類的條件下進行使特別有用。如本文所述的操作步驟一般可以產(chǎn)生6-或7-—酯類或6，7-或6，8-二酯類?？梢酝ㄟ^適當(dāng)使用封端基獲得其它異構(gòu)體。例如，可以使粟精胺與2-(二溴甲基)苯曱酰氯反應(yīng)而得到6，7-二酯。然后使該二酯與合適的?；栈蛩狒磻?yīng)而得到相應(yīng)的8-酯。然后易于通過將兩個二溴曱基轉(zhuǎn)化成曱?；?使用在含水丙酮中的高氯酸銀和2，4,6-可力丁)除去兩個保護基，隨后水解使用嗎啉和氫氧化物離子獲得的甲?；郊姿狨??？梢园凑疹愃品绞绞褂盟镜牟僮鞑襟E而得到二酯異構(gòu)體。使用1，8-0-亞異丙基粟精胺或1,8-環(huán)亞己基粟精胺與?；仍跇藴术セ僮鞑襟E中反應(yīng)有利于幾乎僅形成6-酯。然后可以通過用酸，諸如4-甲苯磺酸處理除去亞異丙基或環(huán)亞己基。起始酮縮醇化合物自身獲自粟精胺6，7-二苯甲酸酯。然后可以使這種二苯曱酸酯與2-甲氧基丙烯或1-甲氧基環(huán)己烯和酸反應(yīng)以便引入1，8-0-亞異丙基或1，8-0-環(huán)亞己基并且通過用堿，諸如氫氧化鈉水解或通過使用醇鈉或醇鉀作為催化劑進行轉(zhuǎn)酯化除去兩個苯甲酸酯基。在某些實施方案中，本說明書提供了治療或預(yù)防黃病毒科感染的組合物和方法，所述的方法包含對受試者給予該組合物。本說明書的組合物包括葡糖苷酶抑制劑、病毒復(fù)制抑制劑和改變免疫功能的活性劑，其中所述的葡糖苷酶抑制劑具有如下結(jié)構(gòu)式(I):其中R、Id和R2獨立為氫、d,烷酰基、C2—14烯酰基、環(huán)己烷羰<^、Ci-8坑氧v^乙醜>^、、任選被甲基或卣素取代的萘羰基；苯基(C2—6烷?；?，其中苯基任選被甲基或囟素取代；肉桂酰基；任選被曱基或卣素取代的吡啶羰基；任選被Cw。烷基取代的二氫吡啶羰基；任選被甲基或卣素取代的噻吩羰基；或任選被甲基或卣素取代的呋喃羰基；Y為氫、d-4烷基、Cw烷氧基、囟素、三氟曱基、Cw烷基磺?；w烷基巰基、氰基或二甲氨基；Y'為氫、Ch坑基、Cw烷氧基、鹵素或其與Y合并成3，4-亞甲二氧基；Y"為氫、Cw烷基、C,h烷氧基或鹵素；或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。在另一個實施方案中，所述的葡糖苷酶抑制劑結(jié)構(gòu)式(I)具有如下的立體化學(xué)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在某些實施方案中，如本文所述的葡糖苷酶抑制劑結(jié)構(gòu)式(I)具有以這類方式選擇的R、K和R2，即它們中的至少一個，但不超過兩個為氫。在其它實施方案中，粟精胺酯具有如表1中所示的結(jié)構(gòu)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>*在MDL29270中，Id為^"0"^—;在所有其它結(jié)構(gòu)中，Id為H。在某些實施方案中，提供了結(jié)構(gòu)式(I)的粟精胺酯類，其中R!可以為CH烷?；?、Cw。烯?；H烷氧基乙?；蛉芜x被烷基或鹵素基團取代的苯曱酰基。在其它實施方案中，R!可以為CH烷?；?、C2-8烯?；?、CH烷氧基乙?；蛉芜x被甲基、溴、氯、或氟基團取代的苯甲?；?。在其它實施方案中，所述的葡糖苷酶抑制劑可以為(a)[lS-(la，6p,7a，8卩，8a卩)]-八氫-l，6，7，8-吲嗪四醇6-苯甲酸酯；(b)[1S-(la，6(3，7a，8p，8a|3)]-八氫-l，6，7，8-吲嗪四醇7-苯曱酸酯；(c)[lS-(la，6p，7a，8p，8a(3)]-八氫-l，6，7，8-吲嗪四醇6-(4-甲基苯甲酸酯)；(d)[1S-(la，6p，7a，8p，8aP)]-八氫-1，6，7，8-吲嗪四醇7-(4溴苯甲酸酯)；(e)[lS-(la，6p，7a，8p，8a!3)〗-八氫-1，6，7，8-吲嗪四醇6，8-二丁酸酯;(f)[1S-(la，6p，7a，8p，8aP)]-八氫-l，6，7，8-吲溱四醇6-丁酸酯;(g)[lS-(la,6p，7a，8(3，8al3)]-八氫-l，6，7，8-吲噪四醇6-(2-呔喃甲酸酯(furancarbonxylate));(h)[lS-(la，6p，7a，8|3，8a卩)]-八氫-l,6，7，8-吲嗪四醇7-(2，4-二氯苯甲酸酯)；(i)[1S-(la，6p，7a，8(3，8ap)]-八氫-l，6，7，8-吲嗪四醇6-(3-己烯酸酉旨);(j)[lS-(la，6p，7a，8p，8al3)]-八氫-l，6，7，8-舊四醇6-辛酸酯;(k)[1S-(la，6(3，7a，8(3，8a!3)]-八氫-1，6，7，8"引漆四醇6-戊酸酯；(1)0-新戊酰酯；(m)2-乙基-丁酰酯；(n)3，3-二甲基丁酰酯；(o)環(huán)丙烯酰酯；(p)4-甲氧基苯甲酸酯；(q)2-氨基苯甲酸酯；(r)粟精胺；或(s)(a)-(r)中至少兩種的混合物。在優(yōu)選的實施方案中，所述的葡糖苷酶抑制劑為粟精胺或[lS-(la，6p，7a，8|3，8aP)〗-八氫-l，6，7，8-吲溱四醇6-丁酸酯(也稱作西戈斯韋)。結(jié)構(gòu)純的化合物意指化合物組成各自包含相同數(shù)量和類型的彼此按照相同順序和使用相同的鍵結(jié)合的原子，在所述的化合物組成中，包含該組成的各分子占較大百分比，例如約95%-100%的并且可以在約95%,96%,97%，98%，99%或99%以上。本文所用的術(shù)語"結(jié)構(gòu)純"并不意指彼此區(qū)分不同的幾何異構(gòu)體或不同的旋光異構(gòu)體。例如，認為順式-和反式-丁-2，3-烯混合物為結(jié)構(gòu)純的，因為其為外消旋混合物。當(dāng)指定組合物包括較大百分比的單一幾何異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體時，分別使用術(shù)語"幾何純的"和"光學(xué)或?qū)τ丑w純的"。術(shù)語"結(jié)構(gòu)純"也并非指定區(qū)分分子的不同互變形式或離子化狀態(tài)或因平衡現(xiàn)象或其它可逆互變產(chǎn)生的分子的其它形式。因此，例如，(;C00—)，但;^^機酸的組成為結(jié)構(gòu)純的。同樣，，除非另作陳述，否則認為包含酮基烯醇互變體的混合物的組成為結(jié)構(gòu)純的。聯(lián)合療法和使用方法如本文所述，葡糖苷酶抑制劑{例如粟精胺及其衍生物}與改變免疫功能的活性劑和改變病毒復(fù)制或感染性的活性劑的聯(lián)合用藥以協(xié)同方式起作用以便抑制病毒感染或病毒復(fù)制。在某些實施方案中，按照統(tǒng)計學(xué)可測定的標準，本文所述的聯(lián)合用藥能夠在臨床相關(guān)濃度下抑制黃病毒科病毒，優(yōu)選HCV的復(fù)制。葡糖苷酶抑制劑，諸如粟精胺或其衍生物(例如西戈斯韋)與至少兩種其它治療劑的聯(lián)合用藥作為治療的應(yīng)用包括本說明書中的治療或預(yù)防性施用；即對已知可能(處于風(fēng)險中)或認為感染了黃病毒科，諸如HCV的受試者給予所述的聯(lián)合用藥。本文還關(guān)注葡糖苷酶抑制劑{例如粟精胺或其衍生物}改變宿主免疫功能的活性劑(例如干擾素或聚乙二醇化干擾素，諸如干擾素-ot)，改變病毒復(fù)制的活性劑(例如利巴韋林或2'-C-甲基胞苷或valopicitabine)或合并了改變免疫功能的活性劑和改變病毒復(fù)制的活性劑兩者的聯(lián)合用藥，其中任何具體實施的聯(lián)合用藥均以具有統(tǒng)計學(xué)顯著性和協(xié)同作用方式增加所述活性劑在治療黃病毒科感染，諸如HCV感染中的有效性(功效)。在其它實施方案中，這些組合物中的任一種可以進一步任選包含額外的輔助治療劑，諸如止瀉藥等。治療還包括預(yù)防或預(yù)防性給予本文所述的任意聯(lián)合用藥。黃病毒科感染的有效治療可以包括治愈感染(即從宿主或宿主組織中根除病毒)；持續(xù)反應(yīng)，其中在完成治療方案后6個月在受試者血液中不再檢測到HCVRNA(治療持續(xù)反應(yīng)可以等同于良好的預(yù)后并且等同于治愈)；減緩或減輕肝瘢痕形成(纖維化)；減緩或減少病毒產(chǎn)生；減輕、緩解或根除受試者癥狀；或防止癥狀或感染加重或發(fā)展。因此，本文所述的組合物可以用于達到如下目的中的一種或多種(1)消除黃病毒科感染，諸如HCV感染的感染性感染和潛在的傳播至其他受試者；(2)阻止肝病發(fā)展并且改善臨床預(yù)后；(3)預(yù)防肝硬化和HCC發(fā)生；(4)在同時聯(lián)用治療分子或用藥方式時改善臨床有益性；或(5)改善宿主對HCV感染的免疫應(yīng)答。迄今為止，足以治療或預(yù)防HCV感染，諸如基因型l和任意相關(guān)疾病，但無嚴重副作用的治療劑仍然難以得到。在某些實施方案中，療法或預(yù)防可以如本文所述用于治療或預(yù)防與病毒，諸如黃病毒科感染相關(guān)的疾病。例如該療法或預(yù)防可以治療或預(yù)防選自下列的疾病丙型肝炎、黃熱病、登革熱、日本腦炎、墨累山谷腦炎、羅氏病毒感染、西尼羅熱、圣路易腦炎、蜱傳腦炎、羊跳躍病病毒感染、Powassan病毒感染、鄂木斯克出血熱、庫阿撒魯爾森病、牛病毒性腹瀉、經(jīng)典型豬發(fā)燒、緣病和豬霍亂。病毒感染，諸如黃病毒科感染或HCV感染意指涉及居留在受試者或患者細胞或體內(nèi)的黃病毒科的任何狀態(tài)或情況(即因其導(dǎo)致、加劇或以此為特征}。患者或受試者可以為人、非人的靈長類、綿羊、牛、馬、豬、狗、貓、大鼠或小鼠或其它哺乳動物。HCV難以在細胞培養(yǎng)物中有效繁殖，這使得分析和鑒定潛在的抗-HCV劑變得困難。在沒有能夠支持人HCV復(fù)制和再感染體外細胞的合適的細胞培養(yǎng)系統(tǒng)存在下，使用的黃病毒科中的另一個成員牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)為本領(lǐng)域公認的用于細胞培養(yǎng)物模型的代用病毒(Buckwold等，AntiviralRes.60:1，2003;Stuyver等，Antimicrob.AgentsChemother.47:244，2003;Whitby等，文獻同上)。HCV和BVDV共有明顯程度的局部蛋白質(zhì)同源性，常用的復(fù)制策略和可能相同的病毒發(fā)育的亞細胞位置。HCV和BVDV均具有單鏈基因組(分別約9，600和12，600個核苷酸)，它們編碼9種功能類似的基因產(chǎn)物，包括E1和E2包膜糖蛋白(例如，參見Rice,Flaviviridae:TheViruses和TheirReplication,inFieldsVirology,3rdEd.Philadelphia,Lippincott，931，1996)。本領(lǐng)域眾所周知的其它測定法包括HCV假顆粒(例如，參見Bartosch等，J.Exp.Med.197:633，2003;Hsu等，Proc.NatMAcad.Sci.USA100:7271，2003)和任意類型的HCV復(fù)制子，諸如表達Bl和E2并且還抗IFN-oc或利巴韋林的全長復(fù)制子(例如，參見美國專利US5，372，928;US5，698，446;US5，874，565;US6,750，009)。研究病毒，諸如HCV感C生長和復(fù)^的生物學(xué)機理。作為
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且不希望受到理論約束，HCV形態(tài)發(fā)生是復(fù)雜性的，其中認為預(yù)裝配的病毒核心顆粒結(jié)合插入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)膜的病毒包膜(表面)蛋白的胞質(zhì)側(cè)。在獲得包膜后，病毒體萌發(fā)成ER腔且然后通過高爾基體轉(zhuǎn)運至胞外液。從未成熟病毒糖蛋白中除去N-連接的葡萄糖殘基(由例如細胞酶a-葡糖苷酶進行修整)可以在病毒糖蛋白從ER遷移至高爾基體過程中起作用。在一個實施方案中，提供了鑒定抗病毒化合物的方法，包含使感染了病毒的宿主細胞與葡糖苷酶抑制劑(例如粟精胺或其衍生物)和至間并且鑒定抑制(預(yù)防、減5緩、消除、干擾;感染、病毒復(fù)制和/或病毒裝配的候選活性劑。在某些實施方案中，本文所述的方法用于鑒定在與葡糖苷酶抑制劑，諸如粟精胺或其衍生物(例如西戈斯韋)聯(lián)用時起協(xié)同作用的測試化合物。在另一種實施方案中，提供了鑒定懷疑存在病毒感染的細胞的方法，包含使懷疑感染了病毒的宿主細胞與葡糖苷酶抑制劑(例如粟精胺或其衍生物)和至少一種候選化合物或活性劑接觸足以抑制感染、病毒復(fù)制和/或病毒裝配的抑條件和時間并且鑒定感染了病毒的細胞。在某些實施方案中，病毒感染可以因HCV導(dǎo)致或與之相關(guān)。本文所述的測定法用于測定候選化合物或聯(lián)合用藥的治療價值并且進一步測定有效治療有此需要的受試者所必需的劑量參數(shù)。在具體的實施方案中，將葡糖苷酶抑制劑(例如粟精胺或其衍生物)與輔助治療劑共同給予或聯(lián)合給藥(即以混合物或共同包裝或以這類方式給藥，使得葡糖苷酶抑制劑諸如粟精胺或其衍生物，改變宿主免得所述聯(lián)合用藥在感染部位上以附加或協(xié)同作用方式起抗病毒作用)。在一個實施方案中，將粟精胺或其衍生物，諸如西戈斯韋與改變免疫功能的活性劑，諸如干擾素-oc或聚乙二醇化干擾素-oc和改變病毒復(fù)制的活性劑，例如核苷類似物，諸如利巴韋林或2'-C-甲基胞苷或valopicitabine聯(lián)用。有代表性的輔助治療劑可以為具有抗病毒活性的化合物或分子，例如，它們可以抑制或預(yù)防細胞感染(諸如通過預(yù)防病毒與細胞結(jié)合或黏著)；抑制、減少或防止病毒復(fù)制或裝配；抑制、減少或防止病毒RNA從病毒殼體中釋放；或抑制、減少或干擾HCV基因產(chǎn)物的功能。另一種典型輔助治療劑可以為改變免疫功能(以具有統(tǒng)計學(xué)顯著性的方式或臨床顯著性的方式增加或減少)，增加或促進對感染病毒的免疫功能或免疫應(yīng)答的化合物或分子。在一個實施方案中，包含葡糖苷酶抑制劑、改變免疫功能的活性劑和改變病毒復(fù)制的活性劑的組合物在治療受試者或患者的黃病毒科，諸如HCV感染中以協(xié)同方式起作用。兩種或多種化合物以協(xié)同方式發(fā)生相互作用，使得化合物的聯(lián)合作用大于在每種化合物在單獨給藥時單獨作用的總和(例如，參見Berenbaum，Pharmacol.Rev.41:93，1989)。例如，可以通過各種機械和經(jīng)驗?zāi)Ｐ头治鏊诰坊蚱溲苌锱c另一種活性劑或化合物的相互作用(例如，參見0uzounov等，Antivir.Res.55:425,2002)。分析活性劑聯(lián)合用藥之間的相互作用的常用手段使用等效圖的結(jié)構(gòu)(等效曲線，也稱作等效線圖解)，其中活性劑的聯(lián)合用藥(da，db)由示意圖上的點表示，其軸為各活性劑的劑量-軸(例如，參見Ouzou廳等，文獻同上；另夕卜參見Tallarida，J.Pharmacol.Exp.Therap.298:865，2001)。本領(lǐng)域中已知的另一種分析藥物-藥物相互作用(拮抗、加和、協(xié)同)的方法包括根據(jù)中位值作用原理測定聯(lián)用指數(shù)(CI)，以便提供單獨給予和聯(lián)合給予的化合物的IC5。值的估計值(例如，參見Chou.InSynergism和AntagonismChemotherapy.Eds.Chou和Rideout.AcademicPress,SanDiegoCA，61-102頁，1991;CalcuSynw軟件)。小于1的CI值代表協(xié)同作用活性，等于1代表加和活性，而大于1代表拮抗作用。另一種典型的方法為獨立作用方法(Pritchard和Shipman，AntiviralResearch14:181，1990;PrUchard和Shipman，AntiviralTherapy1:9,1996;MacSynergyII軟件，UniversityofMichigan,AnnArbor,MI)。MacSynergyII軟件能夠通過比較計算的加和表面與測定的數(shù)據(jù)對化合物的相互作用進行三維(3-D)檢驗，以便生成差別圖，這些圖揭示了統(tǒng)計學(xué)上大于預(yù)計(協(xié)同作用)或小于預(yù)計(拮抗作用)的化合物相互作用的區(qū)(體積形式)。例如，認為包含葡糖苷酶抑制劑、改變免疫功能的活性劑和改變病毒復(fù)制的活性劑的組合物具有協(xié)同作用活性或具有協(xié)同作用，此時通過協(xié)同作用峰計算的產(chǎn)生的協(xié)同作用體積約大于加和作用(即每種單獨的活性劑彼此加和的作用)1W或約大于加和作用2-倍至10-倍或約大于加和作用3-倍至5倍或以上。在某些實施方案中，葡糖苷酶抑制劑(例如粟精胺或其衍生物，諸如西戈斯韋)與改變免疫功能的活性劑(例如干擾素)和改變病毒復(fù)制的活性劑(例如核苷類似物，諸如利巴韋林或valopicitabine)或本文所述的另一種活性劑或化合物的聯(lián)合用藥可以以協(xié)同作用方式起作用或具有協(xié)同作用，此時值約為25-50]LiM、或iLiM(IU/inL)y。(最低，但具有統(tǒng)計學(xué)意義)；約50-100iuM、或^M(IU/mL)。/。(中等協(xié)同作用，可以表示在體內(nèi)具有顯著的協(xié)同作用)；或大于約100^M、或nM(IU/mLU(強協(xié)同作用，能夠表示在體內(nèi)顯著的協(xié)同作用)。Buckwold等報導(dǎo)利巴韋林和干擾素-a的組合(為目前治療HCV感染的聯(lián)合用藥標準)具有的協(xié)同作用體積為66±25IU(pg)/mL2%(Antimicrob.AgentsChemother.47:2293，2003)。如本文所述包含粟精胺或西戈斯韋和干擾素-a的雙重組合的組合物表現(xiàn)出的協(xié)同作用體積在約96|aM(IU/mL)%-約168nM(IU/mL)%，且如本文所述包含粟精胺或西戈斯韋、利巴韋林(0.37|iM-3.3^M)和干擾素-oc的三重組合的組合物表現(xiàn)出的協(xié)同作用體積分別在約145^M(IU/mL"/o-約624(IU/mL)%和213jiM(IU/mL)%-約460HM(IU/mL)。/。(例如，參見實施例6和附圖19)。包含西戈斯韋與2'-C-甲基胞苷(NM-107,為其酯前體藥物valopicitabine的活性組分)的雙重組合也表現(xiàn)出協(xié)同相互作用(例如，參見實施例3，表5和附圖11)。在某些實施方案中，本說明書的組合物包含葡糖苷酶抑制劑(例如粟精胺或其衍生物諸如西戈斯韋)與抑制黃病毒科(例如HCV)結(jié)合或感染細胞的輔助治療劑或化合物的聯(lián)合用藥。這類化合物的實例包括特異性結(jié)合一種或多種HCV基因產(chǎn)物(例如El或E2蛋白)或HCV結(jié)合的細胞受體的抗體?？贵w可以為單克隆或多克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，包括遺傳工程的嵌合、人源化、sFv或其它這類免疫球蛋白。防止病毒結(jié)合或感染細胞的其它化合物包括糖胺聚糖類(諸如硫酸乙酰肝素和蘇拉明)。在其它實施方案中，將葡糖苷酶抑制劑與抑制黃病毒科結(jié)合或感染細胞的第一種輔助治療劑或化合物的聯(lián)合用藥進一步與第二種輔助治療劑聯(lián)用，諸如第二種葡糖苷酶抑制劑，改變免疫功能的活性劑，改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，抑制黃病毒科RNA從病毒殼體中釋放的活性劑或抑制黃病毒科基因產(chǎn)物功能的活性劑，改變黃病毒科感染癥狀的活性劑，治療與黃病毒科相關(guān)的感染的活性劑等。在另一種實施方案中，本說明書的葡糖苷酶抑制劑(例如粟精胺或其衍生物諸如西戈斯韋)還可以與輔助治療劑或化合物聯(lián)用，這些輔助治療劑或化合物抑制黃病毒科RM從病毒殼體中釋放或抑制HCV基因產(chǎn)物的功能，包括內(nèi)部核糖體進入位點(IRES)抑制劑、蛋白酶抑制劑(例如絲氨酸蛋白酶抑制劑)、解旋酶抑制劑和病毒聚合酶/復(fù)制酶抑制劑(例如，參見Olsen等，Antimicrob.AgentsChemother.48:3944,2004;Stansfield等，Bioorg.Med.Chem.Lett.14:5085，2004)。IRES抑制劑包括例如核苷酸序列特異性反義(例如，參見McCaffrey等，Hepatology38:503，2003);小酵母RNA(例如，參見Liang等，WorldJ.Gastroenterol.9:1008，2003);或抑制mRNA翻譯的短干擾RM分子(siRM);和氰鈷銨素(CNCbl，維生素Bl"(Takyar等，J.Mol.Biol.319:1，2002)。NS3絲氨酸蛋白酶(解旋酶)抑制劑包括來源于NS3底物的肽類并且起阻斷酶活性的作用。命名為BILN2061(例如，參見Lamarre等，Nature426:186，2003)(BoehringerIngelheim(Canada)Ltd.，Quebec)、HCV-796(Wyeth/Viropharma)、SCH-503034(Schering-Plough)、ITMN-A(或I麗-B)(Intermune)和VX-950(VertexPharmaceuticals,Inc.Cambridge，MA)的典型絲氨酸蛋白酶抑制劑可以與本說明書中的葡糖苷酶抑制劑聯(lián)用或進一步與另外的輔助治療劑聯(lián)用，諸如那些改變免疫功能或改變黃病毒科復(fù)制的治療劑。在相關(guān)實施方案中，將葡糖苷酶抑制劑和抑制黃病毒科RM從病毒殼體中釋放或抑制黃病毒科基因產(chǎn)物功能的第一種輔助治療劑或化合物的聯(lián)合用藥進一步與第二種輔助治療劑聯(lián)用，諸如第二種葡糖苷酶抑制劑，改變免疫功能的活性劑，改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，抑制黃病毒科結(jié)合到或感染細胞的活性劑，改變黃病毒科感染癥狀的活性劑，治療與黃病毒科相關(guān)的感染的活性劑等。在另一種實施方案中，本說明書中的葡糖苷酶抑制劑(例如粟精胺或其衍生物，諸如西戈斯韋)可以與間接干擾涉及或影響黃病毒科復(fù)制的細胞功能的化合物聯(lián)用，諸如肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑(例如利巴韋林、麥考酚酸和VX497(merimepodib，VertexPharmaceuticals))、Toll-類受體(例如TLR3、TLR4、TLR7、TLR9)及其激動劑(諸如TLR7激動劑艾沙托立賓或AM975(艾沙托立賓的前體藥物)和TLR9激動劑CPG-10101)、胱天蛋白酶抑制劑(諸如IDN-6556)或HCVp7抑制劑(例如DGJ和衍生物)。其它化合物為那些直接改變黃病毒科復(fù)制的化合物，包括糖蛋白加工的其它抑制劑(諸如亞氨基糖類，包括脫氧半乳野艽霉素(DGJ)和脫氧野尻霉素(DNJ)及其衍生物(例如N-丁基-DNJ、N-壬基-DNJ和長烷基鏈亞氨基糖類，諸如N7-氧雜壬基-DNJ、N7-氧雜壬基-DGJ));RNA-依賴性RNA聚合酶抑制劑(RdRp抑制劑)，諸如非-核苷類似物(例如2-BAIP)或核苷類似物，包括2'-C-曱基胞苷(NM107，IdenixPharmaceuticals)、valopicitabine(NM283,NM107的纈氨酸酯前體藥物；IdenixPharmaceuticals)等。NM107為基于細胞的試驗中的活性種類并且可以作為前體藥物NM283遞送至受試者(例如人)。NM107可以活性的，因為它為或可以作為另一種活化代謝物的活性成分。也可以使用其它抗病毒化合物，諸如廣鐠化合物，包括金剛烷胺(Symmetrel,EndoPharamceuticals)、金剛乙胺(Flumadine,ForestPharmaceuticals,Inc.)。在其它實施方案中，將葡糖苷酶抑制劑和直接或間接改變黃病毒科復(fù)制的第一種輔助治療劑或化合物的聯(lián)合用藥進一步與第二種輔助治療劑聯(lián)用，諸如第二種葡糖苷酶抑制劑，改變免疫功能的活性劑，抑制黃病毒科RNA從病毒殼體中釋放的活性劑或抑制黃病毒科基因產(chǎn)物功能的活性劑，抑制黃病毒科結(jié)合到或感染細胞的活性劑，改變黃病毒科感染癥狀的活性劑，治療與黃病毒科相關(guān)的感染的活性劑等。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、利巴韋林和千擾素或包含西戈斯韋、2'-C-曱基胞苷或valopicitabine和干擾素和任選的DGJ或DNJ。在另一種實施方案中，本說明書中的葡糖苷酶抑制劑(例如粟精胺或其衍生物諸如西戈斯韋)可以與起改變免疫功能(以統(tǒng)計學(xué)顯著性，臨床顯著性或生物學(xué)顯著性方式增加或減少)，優(yōu)選促進或刺激對黃病毒科感染的免疫功能或免疫應(yīng)答的作用的化合物聯(lián)用。例如，化合物可以刺激T細胞應(yīng)答或促進特異性免疫應(yīng)答(例如胸腺肽-oc，諸如胸腺肽-ot1(例如Zadaxin)，和干擾素，諸如cc-干擾素和p-干擾素)或可以刺激或促進體液應(yīng)答。在其它實施方案中，將葡糖苷酶抑制劑和第一種改變免疫功能的輔助治療劑或化合物的聯(lián)合用藥進一步與第二種輔助治療劑聯(lián)用，諸如第二種葡糖苷酶抑制劑，改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，抑制黃病毒科RNA從病毒殼體中釋放的活性劑或抑制黃病毒科基因產(chǎn)物功能的活性劑，抑制黃病毒科結(jié)合或感染細胞的活性劑，改變黃病毒科感染癥狀的活性劑，治療與黃病毒科相關(guān)的感染的活性劑等。改變免疫功能的典型化合物包括I型干擾素，諸如干擾素-oc(例如，參見Nagata等，Nature287:401，1980)、干擾素-P(例如，參見Tanigushi等，Nature285:547，1980)和干擾素-co(Adolf，J.Gen.Virol.68:1669，1987);II型干擾素，諸如干擾素，(Belardel1i，APMIS103:161，1995)和干擾素-y-lb(Actimmune,InterMune);細胞因子-類干擾素，諸如干擾素-入1(白細胞介素-29或IL-29)、干擾素-X2(IL-28A)、干擾素-X3(IL-28B);其它未分類干擾素等。典型干擾素-ot包括干擾素-a-2a(Roferon⑧-A;Hoffman-LaRoche)、干擾素-a-2b(IntronA，PBLBiomedical),干擾素-ot-con-l(Infergen,InterMune)、干擾素-ct-n3(Alferon或AlferonN，InterferonSciences)、白蛋白干擾素-oc(Albuferon-a，HumanGenomeSciences,Rockville,MD)和Veldona(AmarilloBiosciencesInc.)。典型的干擾素-P包括干擾素-P-la(Avonex,BiogenIdee;或Rebif,SeronoInc.)和干擾素一P-lb(Betaseron,Berlex)。干擾素改變免疫功能并且還可以改變(抑制、預(yù)防、消除、減少或減緩)病毒，諸如HCV的復(fù)制。干擾素-oc和干擾素-p在病毒感染的細胞中產(chǎn)生誘導(dǎo)對病毒復(fù)制的抗性，促進I類MHC表達，增加抗原呈遞并且活化天然殺傷細胞(缺乏抗原特異性表面受體的淋巴細胞亞群)以便殺傷病毒感染的細胞(例如，參見Janeway等，Immunobiology,5thed.NewYork,London:GarlandPublishing,2001)。因此，這些干擾素通過影響先天性和適應(yīng)性免疫改變免疫功能。在某些實施方案中，將粟精胺與干擾素或聚乙二醇化干擾素，諸如聚乙二醇化干擾素-a2a或聚乙二醇化干擾素-a2b聯(lián)合給藥。干擾素-ot作為單一療法或聯(lián)合療法已經(jīng)用于治療各種病毒感染(例如，參見Liang,NewEngl.J.Med.339:1549，1998;Hulton等，J.Acquir.I隨neDefic.Syndr.5:1084，1992;Johnson等，J.Infect.Dis.161:1059，1990)。干擾素-ot結(jié)合細胞表面受體并且刺激導(dǎo)致抑制病毒復(fù)制的細胞酶活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(例如分別抑制翻譯起始并且降解病毒RNA的雙鏈RNA-活化的蛋白激酶和RNaseLX例如，參見Samue1:Clin.Microbiol.Rev.14:778,2001;Kaufman,Proc.Natl.Acad.Sci.USA96:11693，1999)。HCVE2糖蛋白和NS5a可以阻斷RM-活化的蛋白激酶活性，使得某些HCV菌抹更耐受干擾素-ct;因此，千擾素-oc和一種或多種其它化合物聯(lián)合療法對治療持續(xù)性病毒感染而言是必不可少的(例如，參見0uzounov等，文獻同上其中引述的參考文獻)。在某些實施方案中，聚乙二醇部分與干擾素-oc連接(稱作聚乙二醇化干擾素-oc;peginterferon-a-2b(Peg-Intron;Schering-Plough)和peginterferon-oc-2a(Pegasys;Hoffmann-!LaRoche))，它們具有改善的藥代動力學(xué)特性并且還表現(xiàn)出更少的不需要的副作用(例如，參見Zeuzem等，NewEngl.J.Med.343:1666，2000;Heathcote等，NewEngl.J.Med.343:1673，2000;Matthews等，Clin.Ther.26:991，2004)。干擾素-ot-2a(Roferon⑧-A;Hoffman-"Roche)、干擾素-ot-2b(Intron-A;Schering-Plough)和干擾素一oc-con-l(Infergen，InterMune)在美國被批準用作治療患有慢性丙型肝炎的成年人的單一活性劑。用于治療慢性丙型肝炎感染的干擾素-a-2b和-oc-2a的推薦劑量為3，000，000單位，每周3次，通過皮下或肌內(nèi)注射給藥。將治療給予6個月-2年。就干擾素-ct-con-l而言，推薦劑量為9ng，首次治療每周3次；并且針對患者無反應(yīng)或復(fù)發(fā)，給予15ng，每周3次，再持續(xù)6個月。在使用這些重組干擾素中任意種的治療期限過程中，必須監(jiān)測患者的副作用，包括流感樣癥狀、抑郁癥、皮瘆和異常血液計數(shù)。使用單獨的干擾素-oc治療在具有基因型1感染的受試者中產(chǎn)生的持續(xù)反應(yīng)低于15%,由此這些干擾素因這一低反應(yīng)率而難以用作治療患有慢性丙型肝炎感染的患者的單一療法。使用干擾素-ot與利巴韋林的聯(lián)合用藥治療HCV感染優(yōu)于單一治療并且該聯(lián)合用藥是目前的治療標準。在三個大型雙盲安慰劑對照的臨床試驗中研究了給藥的有效性、劑量和頻率(Reichard等，Lancet351:83，1998;Poynard等，Lancet352:1426，1998;McHutchison等，NewEngl.J.Med.339:1485，1998;另外，參見Buckwold等，Antimicrob.AgentsChemother.47:2293，2003;Buckhold，J.Antimicrob.Chemother.53:412，2004)。與利巴韋林相關(guān)的副作用包括異常胎兒發(fā)育。利巴韋林還在患有貧血、心臟病或腎病的患者中受到禁忌。因此，利巴韋林的治療劑量可能隨時間的推移而具有毒性。在一個典型的實施方案中，本說明書提供了至少一種葡糖苷酶抑制劑(例如粟精胺或其衍生物，西戈斯韋)、改變免疫功能的活性劑(例如干擾素-oc或聚乙二醇化干擾素-a)和改變黃病毒科復(fù)制的活性劑(例如利巴韋林或2'-C-甲基胞苷或valopicitabine)的三重組合。在另一種實施方案中，可以將葡糖苷酶抑制劑，諸如粟精胺或其衍生物任選進一步與調(diào)節(jié)HCV感染癥狀(優(yōu)選減少或減輕其嚴重程度或強度，減少其數(shù)量或根除它們)或效應(yīng)的輔助活性劑或化合物(例如抗氧化劑，諸如類黃酮)聯(lián)用。在另一種實施方案中，將葡糖苷酶抑制劑和第一種改變黃病毒科感染癥狀的輔助治療劑或化合物的聯(lián)合用藥進一步與第二種輔助治療劑聯(lián)用，諸如笫二種葡糖苷酶抑制劑，改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，抑制黃病毒科RNA從病毒殼體中釋放的活性劑或抑制黃病毒科基因產(chǎn)物功能的活性劑，抑制黃病毒科結(jié)合或感染細胞的活性劑，改變對黃病毒科的免疫功能的活性劑，治療與黃病毒科相關(guān)的感染的活性劑等。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素-oc2a和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素-oc2b和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、peginterferon-ot2a和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、peginterferon-oc2b和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素-otcon-l和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素-ot-n3和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、千擾素-(D和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素-|3和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素-y和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在這些實施方案中的任意種中，直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑為RdRp抑制劑，諸如valopicitabine(腿283)或2'-C-甲基胞苷(NM107)。在這些實施方案中的任意種中，直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑為非-核苷類似物，諸如2-BAIP。在另一個方面中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素-oc2a和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素-oc2b和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、peginterferon-a2a和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑.在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含栗精胺、peginterferon-a2b和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素-occon-l和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素-oc-n3和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素-(O和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素-p和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在另一個實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素-y和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在這些實施方案中的任意種中，直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑為RdRp抑制劑，諸如valopicitabine(NM283)或2'-C-甲基胞苷(NM107)。在這些實施方案中的任意種中，直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑為非-核苷類似物，諸如2-BAIP。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素-oc2a和間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素-a2b和間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、peginterferon-ot2a和間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、peginterferon-oc2b和間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素-occon-l和間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素-oc-n3和間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素-(D和間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、千擾素-P和間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在另一個實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素1和間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在這些實施方案中的任意種中，間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑為利巴韋林或viramidine。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素-oc2a和間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素-oc2b和間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、peginterferon-cx2a和間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、peginterferon-a2b和間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素-otcon-l和間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素-a-n3和間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素-co和間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素-P和間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在另一個實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素，和間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。在這些實施方案中的任意種中，間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑為利巴韋林或viramidine。輔助治療劑可以包含用于治療通常鑒定為共同感染感染了黃病毒科(例如HCV)的受試者的病原體的抗病毒化合物，諸如抗HBV或HIV的抗病毒化合物或藥物。典型的共同感染通過HBV、人逆轉(zhuǎn)錄病毒，諸如HIV1和2或人T-淋巴細胞病毒(HTLV)1型或2型等進行。典型抗病毒化合物包括核苷酸逆錄酶(RT)抑制劑(例如拉米夫定(3TC)、齊多夫定、司他夫定、去羥肌苷、阿德福韋二匹伏酯和阿巴卡韋)；非-核苷RT抑制劑(例如奈韋拉平、依法韋侖)；和蛋白酶抑制劑(例如沙套那韋、茚地那韋和利托那韋)。在相關(guān)的實施方案中，將葡糖苷酶抑制劑和第一種治療與黃病毒科相關(guān)的感染的輔助治療劑或化合物進一步與第二種輔助治療劑聯(lián)用，諸如第二種葡糖苷酶抑制劑，改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，抑制黃病毒科RNA從病毒殼體中釋放的活性劑或抑制黃病毒科基因產(chǎn)物功能的活性劑，抑制黃病毒科結(jié)合或感染細胞的活性劑，改變抗黃病毒科的免疫功能的活性劑，改變對黃病毒科感染癥狀的活性劑等。輔助治療劑可以任選包含止瀉藥，諸如抑制分泌藥、抗運動劑，包括抗膽堿能藥{例如增加腸運輸時間，或換句話說減少蠕動的活性劑}，吸附劑，填充劑或其任意的組合。在某些實施方案中，止瀉藥可以為抑制分泌的，諸如次水楊酸鉍。在另一個實施方案中，止瀉藥可以為抗運動劑，諸如鹽酸洛哌丁胺、鹽酸地芬諾酯、鹽酸地芬諾辛、磷酸可待因或復(fù)方樟腦酊(鴉片樟腦酊)。在其它實施方案中，止瀉藥可以為吸附劑，諸如活性白土、高呤土或果膠。在其它實施方案中，止瀉藥可以為抗膽堿能藥，諸如顛茄酊、硫酸阿托品或丙胺太林。在另一種實施方案中，止瀉藥可以為填充劑或增充劑，諸如聚卡波非4丐?？梢匀芜x將這些止瀉藥中的任意一種或多種與粟精胺或其衍生物聯(lián)用或與其它輔助療法(諸如干擾素或利巴韋林或valopicitabine)和粟精胺或其衍生物聯(lián)用。例如，可以將抗運動劑(諸如地芬諾酯或地芬諾辛)和抗膽堿能藥(諸如硫酸阿托品)與葡糖苷酶抑制劑(例如粟精胺或其衍生物，諸如西戈斯韋)或與葡糖苷酶抑制劑(諸如栗精胺或其衍生物)、改變免疫功能的活性劑(諸如干擾素或聚乙二醇化千擾素)和改變黃病毒科復(fù)制的活性劑(諸如利巴韋林或2'-C-甲基胞苷或valopicitabine)的聯(lián)合用藥或其任意的組合聯(lián)用。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、利巴韋林和千擾素。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、金剛烷胺和利巴韋林。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、金剛烷胺和2-BAIP。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、金剛烷胺和利巴韋林。在某些其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、金剛烷胺和viramidine。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含栗精胺、金剛烷胺和viramidine。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、金剛烷胺和NM-107。在更多實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、金剛烷胺和NM-107。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、金剛烷胺和麗-283。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、金剛烷胺和麗-283。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、金剛烷胺和2-BAIP。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、金剛烷胺和IFN-oc2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、金剛烷胺和IFN-oc2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、金剛烷胺和IFN-oc2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、金剛烷胺和IFN-oc2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、金剛烷胺和IFN-occon-l,在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、金剛烷胺和IFN-acon-l。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、金剛烷胺和IFN-a-n3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、金剛烷胺和IFN-ct-n3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、金剛烷胺和IFN-P。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、金剛烷胺和IFN-P。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、金剛烷胺和peg-IFN-oc2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、金剛烷胺和peg-IFN-ot2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、金剛烷胺和peg-IFN-oc2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、金剛烷胺和peg-IFN-oc2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、金剛烷胺和IFN-co。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺，金剛烷胺和IFN-①。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、金剛烷胺和IFN-Y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、金剛烷胺和IFN-Y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、金剛烷胺和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、金剛烷胺和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、金剛烷胺和IFN-X。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、金剛烷胺和IFN-X。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、金剛烷胺和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、金剛烷胺和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、利巴韋林和viramidine。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、利巴韋林和viramidine。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、利巴韋林和NM-107。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、利巴韋林和NM-107。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、利巴韋林和NM-283。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、利巴韋林和畫-283。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、利巴韋林和2-BAIP。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、利巴韋林和2-BAIP。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、利巴韋林和IFN-oc2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、利巴韋林和IFN-ct2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、利巴韋林和IFN-a2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、利巴韋林和IFN-a2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、利巴韋林和IFN-acon-1。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、利巴韋林和IFN-acon-l。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、利巴韋林和IFN-ot-n3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、利巴韋林和IFN-oc-n3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、利巴韋林和IFN-p。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、利巴韋林和IFN-P。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、利巴韋林和peg-IFN-a2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、利巴韋林和peg-IFN-oc2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、利巴韋林和peg-IFN-ot2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、利巴韋林和peg-IFN-a2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、利巴韋林和IFN-①。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、利巴韋林和IFN-o)。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、利巴韋林和IFN-Y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺，利巴韋林和IFN-Y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、利巴韋林和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、利巴韋林和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、利巴韋林和IFN-人。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、利巴韋林和ifn-:l在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、利巴韋林和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含栗精胺、利巴韋林和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、viramidine和NM-107。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、viramidine和NM-107。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、viramidine和NM-283。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、viramidine和畫-283。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、viramidine和2-BAIP。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、viramidine和2-BAIP。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、viramidine和IFN-cc2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、viramidine和IFN-ot2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、viramidine和IFN-oc2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、viramidine和IFN-oc2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、viramidine和IFN-acon-l。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、vir詣idine和IFN-otcon-l。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、viramidine和IFN-a-n3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、viramidine和IFN-a-n3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、viramidine和IFN-p。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、viramidine和IFN-p。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、viramidine和peg-IFN-oc2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、viramidine和peg-IFN-ot2a.在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、viramidine和peg-IFN-a2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、viramidine和peg-IFN-a2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、viramidine和IFN-co。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、viramidine和IFN-co。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、viramidine和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、viramidine和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、viramidine和IFN-y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、viramidine和IFN-y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、viramidine和IFN-入。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含栗精胺、viramidine和IFN-入。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、viramidine和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、viramidine和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-107和nm-283。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、nm-107和NM-283。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-107和2-BAIP。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-107和2-BAIP。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-107和IFN-a2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-107和IFN-a2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-107和IFN-a2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-107和IFN-ot2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-107和IFN-otcon-l。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-107和IFN-acon-1。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-107和IFN-a-n3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-107和IFN-a-n3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-107和IFN~f。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-107和IFN-p。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、服-107和peg-IFN-a2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-107和peg-IFN-ot2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-107和peg-IFN-ot2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含栗精胺、NM-107和peg-IFN-a2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-107和IFN-a)。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-107和IFN-co。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-107和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、nm-107和ifn-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-107和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-107和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、畫-107和IFN-人。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、醒-107和IFN-入。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-107和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-107和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-283和2-BAIP。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-283和2-BAIP。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-283和IFN-oc2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-283和IFN-ot2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-283和IFN-oc2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、醒-283和IFN-ot2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-283和IFN-otcon-l。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-283和IFN-occon-l。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-283和IFN-oc-n3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-283和IFN-a-n3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-283和IFN-p。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、nm-283和ifn-p。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-283和peg-IFN-cx2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、醒-283和peg-IFN-ot2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-283和peg-IFN-ot2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-283和peg-IFN-ot2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、醒-283和IFN-co。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-283和IFN-(o。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-283和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、nm-283和ifn-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-283和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-283和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-283和IFN-X。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-283和IFN-入。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、NM-M3和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、NM-283和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、2-BAIP和IFN-ot2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、2-BAIP和IFN-a2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、2-BAIP和IFN-a2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、2-BAIP和IFN-a2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、2-BAIP和IFN-occon-1。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、2-BAIP和IFN-acon-l。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、2-BAIP和IFN-a-n3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、2-BAIP和IFN-ot-n3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、2-BAIP和IFN-(3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、2-BAIP和IFN-p。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、2-BAIP和peg-IFN-a2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、2-BAIP和peg-IFN-a2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、2-BAIP和peg-IFN-a2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含栗精胺、2-BAIP和peg-IFN-oc2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、2-BAIP和IFN-co。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含栗精胺、2-BAIP和IFN-co。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、2-baip和ifn-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、2-BAIP和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、2-BAIP和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、2-BAIP和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、2-BAIP和IFN-入。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、2-BAIP和IFN-X。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、2-BAIP和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、2-BAIP和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-a2a和IFN-a2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-a2a和IFN-ot2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-oc2a和IFN-acon-l。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-a2a和IFN-occon-l。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-a2a和IFN-oc-n3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-ct2a和IFN-a-n3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-a2a和IFN-p。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-a2a和IFN-|3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-ot2a和peg-IFN-ot2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-oc2a和peg-IFN-oc2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-ot2a和peg-IFN-ct2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-a2a和peg-IFN-cc2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-a2a和IFN-(o。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-oc2a和IFN-g)。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-ot2a和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-oc2a和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-oc2a和IFN-y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含栗精胺、IFN-oth和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-oth和IFN-入。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-oth和IFN-入。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-oc2a和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-oc2a和NB-麗。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-oc2b和IFN-acon-l。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-a2b和IFN-otcon-l。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-ot2b和IFN-ot-n3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-cc2b和IFN-ot-n3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-ot2b和IFN-p。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-oc2b和IFN-|3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-a2b和peg-IFN-a2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-a2b和peg-IFN-ot2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-ot2b和peg-IFN-ot2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-oc2b和peg-IFN-oc2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-oc2b和IFN-co。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-oc2b和IFN-。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-ot2b和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-cc2b和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-oc2b和IFN-y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-oc2b和IFN-y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-oc2b和IFN-X。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-aa和IFN-入。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-c^b和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-oc2b和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-(xcon-l和IFN-ot-n3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-occon-1和IFN-oc-n3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-otcon-l和IFN-p。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含栗精胺、IFN-occon-l和IFN-p。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-otcon-1和peg-IFN-ot2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-acon-l和peg-IFN-oc2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-cccon-l和peg-IFN-a2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-aeon-1和peg-IFN-oc2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-occon-l和IFN-w。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-otcon-l和IFN-(o。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-otcon-l和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-occon-l和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-acon-l和IFN-y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-otcon-l和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-otcon-1和IFN-X。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-acon-1和IFN-入。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-occon-l和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-acon-1和NB-DNJ。在某些實施方案中，所迷的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-a-n3和IFN-p。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-a-n3和IFN-|3。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-a-n3和peg-IFN-oc2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-oc-n3和peg-IFN-a2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-ct-n3和peg-IFN-a2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-a-n3和peg-IFN-a2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-a-n3和IFN-co。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-a-n3和IFN-co。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-a-n3和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-a-n3和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-a-n3和IFN-y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-a-n3和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-a-n3和IFN-入。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-a-n3和IFN-入。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-a-n3和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-ot-n3和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-p和peg-IFN-oc2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-p和peg-IFN-cc2a。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-p和peg-IFN-a2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-p和peg-IFN-ot2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-p和IFN-co。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-p和IFN-co。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-p和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-p和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-p和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-(3和IFN-y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-p和IFN-X。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-p和IFN-X。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-p和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-p和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、peg-IFN-ot2a和peg-IFN-oc2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、peg-IFN-ot2a和peg-IFN-ot2b。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、peg-IFN-oc2a和IFN-oo。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、peg-IFN-a2a和IFN-co。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、peg-IFN-a2a和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、peg-IFN-oth和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、peg-IFN-oc2a和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、peg-IFN-a2a和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、peg-IFN-ot2a和IFN-X。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、peg-IFN-a2a和IFN-X。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、peg-IFN-oc2a和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含栗精胺、peg-IFN-oc2a和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、peg-IFN-oc2b和IFN-oo。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、peg-IFN-oc卩b和IFN-co。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、peg-IFN-ot2b和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、peg-IFN-oc2b和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、peg-IFN-a2b和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、peg-IFN-ot2b和IFN-y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、peg-IFN-oc2b和IFN-X。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、peg-IFN-oc2b和IFN-X。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、peg-IFN-a2b和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、peg-IFN-ot2b和NB-麗。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-oo和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-co和IFN-y。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-oo和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含栗精胺、IFN-co和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-co和IFN-X。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-co和IFN-入。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-co和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-co和NB-麗。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-y和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-Y和IFN-Y-lb。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-y和IFN-X。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-y和IFN-X。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-y和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-y和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-Y-lb和IFN-X。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-Y-lb和IFN-入。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-Y-lb和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-y-lb和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、IFN-入和NB-DNJ。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、IFN-入和NB-DNJ。在某些實施方案中，可以同時給予彼此在相同的藥學(xué)上可接受的載體中的化合物的聯(lián)合用藥或分別，(但同時)給予它們。在其它實施方案中，可以依次給予，并按照任意順序或組合依次給予所述的葡糖苷酶抑制劑和輔助治療劑。本文披露的化合物的具體聯(lián)合用藥中的任意種可以具有協(xié)同作用并且可以用于治療黃病毒科感染的方法中。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素-oc2a和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，其中通過口服給予西戈斯韋和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑并且通過注射，諸如皮下注射給予干擾素-ot2a。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素-ot2b和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，其中通過口服給予西戈斯韋和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑并且通過注射，諸如皮下注射給予干擾素-a2b。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、peginterferon-a2a和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，其中通過口服給予西戈斯韋和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑和peginterferon-oc2a通過注射，諸如皮下注射給予。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、peginterferon-ot2b和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，其中通過口服給予西戈斯韋和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑并且通過注射，諸如皮下注射給予peginterferon-oc2b。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素-occon-l和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，其中通過口服給予西戈斯韋和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑并且通過注射，諸如皮下注射給予干擾素-cxcon-l。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素-ct-n3和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，其中通過口服給予西戈斯韋和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑并且通過注射，諸如皮下注射給予干擾素-ot-n3。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素-(D和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，其中通過口服給予西戈斯韋和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑并且通過注射，諸如皮下注射給予干擾素-co。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素-p和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，其中通過口服給予西戈斯韋和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑并且通過注射，諸如皮下注射給予干擾素-P。在另一個實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含西戈斯韋、干擾素-Y和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，其中通過口服給予西戈斯韋和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑并且通過注射，諸如皮下注射給予干擾素-Y。在這些實施方案中的任意種中，直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑為RdRp抑制劑，諸如va1opicitabine(畫283)或2'-C-曱基胞苷(NM107)。在這些實施方案中的任意種中，直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑為非-核苷類似物，諸如2-BAIP。在這些實施方案中的任意種中，可以同時，依次或按照任意順序或其組合給予所述化合物的聯(lián)合用藥。在某些實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素-a2a和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，其中通過口服給予粟精胺和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑并且通過注射，諸如皮下注射給予干擾素-cx2a。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素-ot2b和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，其中通過口服給予粟精胺和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑并且通過注射，諸如皮下注射給予干擾素-ot2b。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、peginterferon-a2a和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，其中通過口服給予栗精胺和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑并且通過注射，諸如皮下注射給予peginterferon-ot2a。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、peginterferon-a2b和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，其中通過口服給予粟精胺和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑并且通過注射，諸如皮下注射給予peginterferon-oc2b。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素-otcon-l和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，其中通過口服給予粟精胺和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑并且通過注射，諸如皮下注射給予干擾素-acon-l。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素-a-n3和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，其中通過口服給予粟精胺和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑并且通過注射，諸如皮下注射給予干擾素-a-n3。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含栗精胺、干擾素-①和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，其中通過口服給予粟精胺和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑并且通過注射，諸如皮下注射給予干擾素-(D。在其它實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含栗精胺、干擾素-P和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，其中通過口服給予粟精胺和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑并且通過注射，諸如皮下注射給予干擾素-P。在另一個實施方案中，所述的聯(lián)合用藥包含粟精胺、干擾素-Y和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑，其中通過口服給予粟精胺和直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑并且通過注射，諸如皮下注射給予干擾素-Y。在這些實施方案中的任意種中，直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑為RdRp抑制劑，諸如valopicitabine(畫283)或2'-C-甲基胞苷(醒107)。在這些實施方案中的任意種中，直接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑為非-核苷類似物，諸如2-BAIP。在這些實施方案中的任意種中，可以同時，依次或按照任意順序或其組合給予所述化合物的聯(lián)合用藥。可以通過本文所述和本領(lǐng)域技術(shù)人員通常實施的方法進行用于測定粟精胺或其衍生物和上述各輔助治療劑的作用，即，例如，改變免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)黃病毒科感染癥狀和作用或改變病毒復(fù)制(優(yōu)選逆向影響、預(yù)防、減少或抑制病毒復(fù)制)的方法。如本文所述，BVDV為本領(lǐng)域公認的用于細胞培養(yǎng)物模型的代用病毒(Buckwold等，文獻同上；Stuyver等，文獻同上；Whitby等，文獻同上)。因此，使用牛細胞系，諸如牛腎細胞(MDBK)和牛鼻甲(BT)細胞，應(yīng)用BVDV的致細胞病變菌林，諸如導(dǎo)致感染細胞細胞溶解的NADL菌林(購自ATCC，Manassas,VA)進行測定?？梢詾闇y定是單獨的粟精胺或其衍生物，還是與另一種化合物、活性劑或分子聯(lián)用可以用于治療黃病毒科感染或抑制或預(yù)防黃病毒科感染進行的典型測定包括病毒噬斑形成測定、細胞毒性測定(例如，參見Buckwold等，Antimicrob.AgentsChemother.47:2293，2003;Whitby等，文獻同上)、病毒釋放測定、細胞增殖測定(例如非放射性MTS/PMS或MTT測定或^L射性胸苷摻入測定)和本文所述和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和實施的其它測定法。可以如本文所述分析在分析將粟精胺與另一種化合物聯(lián)用時來自這些測定的數(shù)據(jù)，諸如獲自細胞毒性測定的數(shù)據(jù)，以便確定活性劑是否發(fā)生相互作用以提供加和的作用或協(xié)同作用。本說明書還涉及包含葡糖苷酶抑制劑(例如粟精胺或其衍生物、諸如西戈斯韋)與一種或多種用于治療或預(yù)防病毒感染(例如HCV)的化合物的聯(lián)合的藥物組合物。本說明書進一步涉及治療或預(yù)防病毒感染的方法，通過對受試者給予粟精胺或其衍生物與至少兩種其它活性劑或化合物的聯(lián)合用藥來進行，其中如本文所述以足以治療或預(yù)防病毒感染的劑量給予各成分。粟精胺或其衍生物和這類化合物的聯(lián)合用藥或這些化合物混合物在用于本文所述的方法中時優(yōu)選為藥物組合物的組成部分?？梢酝ㄟ^對受試者依次給予各化合物給予粟精胺或其衍生物(例如西戈斯韋)與本文所述的另一種化合物的聯(lián)合用藥，即可以在給予另一種化合物前，給予另一種化合物之后給予粟精胺或其衍生物；或者，可以同時給予粟精胺或其衍生物(諸如西戈斯韋)與另一種化合物。為了依次或同時給予本文所述聯(lián)合用藥中的各化合物(分子、活性劑)，可以根據(jù)化合物的特性，通過部分在本文中所述和確定的相同或不同途徑，以相同或不同的制劑給予各化合物。在一個實施方案中，本發(fā)明包含用于本文所述治療方法的藥物組合物，其包含如本文所述的葡糖苷酶抑制劑(或其藥學(xué)上可接受的鹽)與輔助療法和藥學(xué)上可接受的載體、媒介物或賦形劑和任選的添加劑(例如一種或多種粘合劑、著色劑、干燥劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、防腐劑或其它輔助治療劑)?？梢园凑毡绢I(lǐng)域中制備用于對受試者給藥的這些化合物公知和實施的方法制備包含干擾素-cx和利巴韋林的藥物組合物。如本文所述，粟精胺或其衍生物(例如西戈斯韋)和兩種或多種輔助治療化合物或活性劑可以以有效治療或預(yù)防黃病毒感染，諸如HCV感染的用量包括在藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑中以便對有此需要的受試者給藥。在一個典型的實施方案中，本說明書提供了在藥學(xué)上可接受的栽體、賦形劑或稀釋劑中的葡糖苷酶抑制劑(例如粟精胺或其衍生物、西戈斯韋)、改變免疫功能的活性劑(例如干擾素-ot或聚乙二醇化干擾素-a)和改變黃病毒科復(fù)制的活性劑(例如利巴韋林或valopicitabine或2'-C-甲基胞香)。在某些實施方案中，用于本文所述適應(yīng)癥的活性化合物劑量可以在約0.01mg/kg-約300mg/kg/天；優(yōu)選約0.1mg/kg-約100mg/kg/天，更優(yōu)選約0.5mg/kg-約25mg/kg接受者體重/天。在某些實施方案中，局部用劑量可以為在合適的載體中約0.01-3%wt/wt?？梢园凑找阎捅绢I(lǐng)域中實施的給藥方案給予在與粟精胺或其衍生物聯(lián)合給藥時的干擾素-oc或利巴韋林(例如，參見Matthews等，文獻同上；Foster,Semin.LiverDis.24Suppl2:97，2004;Craxi等，Semin.LiverDis.23Suppl1:35，2003)。此外，在與粟精胺或其衍生物一起給藥時，可以遠離標準調(diào)整一種或多種輔助治療劑的劑量。例如，由于細胞毒性降低并且在將干擾了亞治療劑量作用)，所以可以調(diào)整劑量以便可以安全地給予更多的IFN-oc或利巴韋林。本文所用的"亞治療劑量作用"意指與為治療黃病毒科感染單獨給予的治療化合物的常用或典型劑量相同或高于它，但未表現(xiàn)出不良副作用增加乃至降低副作用或相關(guān)的不良反應(yīng)(即模擬在亞治療水平下觀察到的作用)的治療化合物(例如葡糖苷酶抑制劑、改變免疫功能的活性劑、直接或間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑或其任意的組合)的劑量。也可以調(diào)整粟精胺或其衍生物(例如西戈斯韋)?；蛘?，可以使用低(亞治療)劑量的IFN-ot或利巴韋林或?qū)⑺鼈儍烧吲c粟精胺或西戈斯韋聯(lián)用，其中有效性與高劑量的單獨或共同給予的IFN-a或利巴韋林相同，但毒性較低。本文所用的"亞治療劑量"意指低于為治療黃病毒科感染單獨給予治療化合物時的常用或典型劑量的治療化合物(例如葡糖苷酶抑制劑、改變免疫功能的活性劑、直接或間接改變黃病毒科復(fù)制的活性劑或其任意的組合)。優(yōu)選給予活性組分以l更達到約0.001nM-約30^M且優(yōu)選約0.01iaM-約10^M的峰血漿濃度。例如，可以通過靜脈內(nèi)注射任選在鹽水或其它含水介質(zhì)中的粟精胺或其衍生物制劑的組合物來實現(xiàn)這一目的。在另一種實施方案中，將粟精胺作為大丸劑給藥。可以通過口服或肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、透皮、通過氣溶膠或通過吸入、直腸、陰道或局部(包括口含和舌下給藥)給藥用于本文所述治療方法的粟精胺或其衍生物(例如西戈斯韋)和其它化合物。活性化合物在藥物組合物中的濃度依賴于該化合物的吸收、分布、失活(例如代謝)和排泄率以及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它因素。劑量也根據(jù)所緩解疾病的嚴重程度的不同而改變?？梢愿鶕?jù)受試者個體需要和給予或監(jiān)控組合物給藥的人員的職業(yè)判斷隨時間的推移調(diào)整具體的劑量方案(包括給藥劑量的頻率)。劑量水平和方案依賴于各種因素，包括年齡、體重、膳食、性別、一般健康狀況、醫(yī)療史(包括受試者是否共同感染了另一種病毒，諸如HBV或HIV)。在某些實施方案中，單劑量可能足以獲得所需的臨床效果。因此，本文所述的濃度范圍僅為典型的情況并且并不限制請求保護的組合物的范圍或?qū)嵤?。例如，可以即刻給予活性組分或可以將其分成許多小劑量在不同時間間隔給藥。用作本文所述藥物的組合物可以為各部分組成的試劑盒形式。該試劑盒可以包含例如，葡糖苷酶抑制劑(例如粟精胺或其衍生物、諸如西戈斯韋)作為單位劑型的組合物中的一種成分，并且包含改變免疫功能的活性劑{例如干擾素或聚乙二醇化干擾素}且包含改變病毒復(fù)制的活性劑(諸如利巴韋林或valopicitabine或2'-C-曱基胞苷)，它們各自在相應(yīng)的單位劑型中。該試劑盒可以包括使用的說明書和其它相關(guān)信息以及管理局需要的信息。口服組合物一般包括惰性稀釋劑或可食用的載體?？梢詫⑺鼈儼庠诿髂z膠嚢中，壓制成片劑或制成其它口服劑型。就口服治療給藥目的而言，可以將活性化合物摻入賦形劑并且以片劑、藥片或膠嚢的形式使用。可以包括藥學(xué)上相容性的粘合劑和/佐劑物質(zhì)作為組合物的組成部分。片劑、丸劑、膠嚢、藥片等可以包含類似性質(zhì)的下列組分或化合物中的任意種粘合劑，諸如微晶纖維素、西黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如淀粉或乳糖；崩解劑，諸如藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterores;助流劑，諸如膠態(tài)二氧化硅；增甜劑，諸如蔗糖或糖精；或矯味劑，諸如薄荷、水楊酸曱酯或橙香料。當(dāng)單位劑型為膠嚢時，它除包含上述類型的物質(zhì)外，還可以包含液體載體，諸如脂肪油。此外，單位劑型可以包含改變該劑型物理形式的各種其它物質(zhì)，例如，糖、蟲膠或腸溶衣劑涂層。一般參見"Remington、PharmaceuticalSciences,"MackPublishingCo.,Easton，PA?？梢詫⒒钚曰衔锘蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽或衍生物作為酏劑、混懸液、糖漿劑、糯米紙嚢劑、口香糖等中的成分給予。糖漿劑除包含活性化合物外，還可以包含蔗糖作為增甜劑和某些防腐劑、染料和著色劑和矯味劑。本文所述的藥物組合物優(yōu)選包括藥學(xué)上可接受的媒介物、載體、稀釋劑或賦形劑中的至少一種以及在本文中詳細描述的粟精胺或其衍生物和其它成分或活性組分(諸如其它抗-HCV藥)，包括改變病毒復(fù)制或改變免疫功能或應(yīng)答的活性劑或為抗-肝DNA病毒科(例如抗-HBV)的活性劑。本發(fā)明的組合物具有各種活性組分，諸如粟精胺或其衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或與一種或多種止瀉藥、抗生素、抗真菌藥、抗炎劑或本文所迷的其它抗病毒化合物(包括抗胃腸運動劑、干擾素、細胞因子、核苷類似物等)的混合物或組合。適用于組合物的藥學(xué)上可接受的載體可以包括例如，增稠劑、緩沖劑、溶劑、保濕劑、防腐劑、螯合劑、佐劑等及其組合。用于治療應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的載體為制藥領(lǐng)域眾所周知的并且如本文所述，且例如在Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.(A.R.Gennaro，ed.，18thEdition,1990)和CRCHandbookofFood,Drug,andCosmeticExcipients，CRCPressLLC(S.C.Smolinski，ed.，1992)中。用于非腸道、透皮、皮下或局部施用的溶液或混懸液可以包括下列成分無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽溶液、固定油、聚乙二醇類、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑，諸如節(jié)醇或?qū)αu基苯曱酸曱酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩沖劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽和用于調(diào)整張力的試劑，諸如氯化鈉或葡萄糖?？梢詫⒎悄c道用制劑包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。如果通過靜脈內(nèi)給藥，那么優(yōu)選的載體為生理鹽水或磷酸緩沖鹽水(PBS)或佐劑。典型佐劑為明礬(氫氧化鋁，REHYDRAGEL);磚酸鋁；病毒小體，含有和不含脂質(zhì)A的脂質(zhì)體，Detox(Ribi/Corixa);MF59;或其它油和水乳劑類佐劑，諸如納米乳劑(例如，參見美國專利US5，716，637)和亞微米乳劑(例如，參見美國專利US5，961，970)和弗氏完全和不完全佐劑。在某些實施方案中，藥物組合物為無菌的。在某些實施方案中，使用防止化合物從體內(nèi)快速消除的載體制備活性化合物，諸如控釋制劑，包括植入物和微嚢化遞送系統(tǒng)。可以使用生物可降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐類、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯類和聚乳酸。用于制備這類制劑的方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。例如，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，這些物質(zhì)中的某些可以商購自AlzaCorporation(CA)和GilfordPharmaceuticals(Baltimore,Md.)。脂質(zhì)體混懸液也可以為藥學(xué)上可接受的載體?？梢园凑毡绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備它們(例如，美國專利US4，522，811;美國專利US6，320，017;美國專利US5，595，756)。例如，可以通過將合適的脂質(zhì)(諸如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰膽堿、花生酰磷脂酰膽堿(arachadoylphosphatidylcholine)和膽固醇)溶于隨后蒸發(fā)的無機溶劑，在容器表面上遺留干燥的脂質(zhì)薄層薄膜制備脂質(zhì)體制劑。然后將活性化合物或其一磷酸鹽、二磷酸鹽或三磷酸鹽衍生物的水溶液導(dǎo)入容器。然后用手渦旋該容器以使脂質(zhì)物質(zhì)從容器側(cè)面上游離并且分散脂質(zhì)聚集物，由此形成脂質(zhì)體混懸液。能夠?qū)⒂H水性化合物，諸如粟精胺或其衍生物，如西戈斯韋加入脂質(zhì)體的含水的內(nèi)部。將本說明書中參照的所有美國專利、美國專利申請公開文獻、外國專利、外國專利申請和非專利出版物完整地引入本文作為參考。下列實施例用于解釋，而不限定本發(fā)明。實施例實施例1病毒從BVDV-感染的MDBK細胞中釋放的體外抑制將Madin-Darby牛腎細胞(MDBK)(美國典型培養(yǎng)物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)(ATCC)，Manassas,VA;ATCCCCL22)以約2x104個細胞/孔的密度接種在96-孔平板的包含2。/o熱滅活的馬血清(HS，SigmaAldrich)的Dulbecco改進的Eagles培養(yǎng)基(DMEM/F12;Gibco，Ontario,Canada)中。將細胞培養(yǎng)物在375%()02下孵育約24小時以便細胞與組織培養(yǎng)板貼壁，此后感染并且用測試化合物處理。用足量的BVDV菌林NADL(ATCCVR-534)的噬斑形成單位(PFUs)感染細胞，將所述的菌林在包含HS和1mMMgCl2的無菌磷酸緩沖鹽水(PBS)中稀釋以便獲得所需的感染復(fù)數(shù)(MOI)(約l個病毒/細胞)，在37。C，5%0)2下孵育約1-2小時且然后用PBS洗滌。然后將感染的細胞懸浮于單獨的2%HS或包含不同濃度的測試化合物的細胞生長培養(yǎng)基中且然后在37T，5°化02下孵育24小時(即1個周期的BVDV復(fù)制)。使用下列測試化合物(1)西戈斯韋；(2)粟精胺(Phytex，Australia);(3)利巴韋林(Sigma);和(4)干擾素-a2b(IFN-oc2b;PBLBiomedicalLaboratories,Piscataway，NJ)。然后以低速離心包含處理的細胞的96-孔平板以便沉降任何疏松的細胞或碎片，收集上清液并且連續(xù)稀釋以便感染12-孔平板中的新的細胞單層。然后用溶于包含2%HS的細胞生長培養(yǎng)基的0.5%瓊脂糖覆蓋新近感染的細胞單層，在37。C，5。/。C02下孵育3-5天且然后使用150pL5mg/mL3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，5-二苯基-2H-四唑銀溴化物溶液(MTT，Sigma-Aldrich)染色約2-3小時。MTT-染色的單層活細胞變成藍/黑色，而纟皮病毒殺傷的死亡細^^區(qū)形成可以計數(shù)的謹斑。手工計數(shù)病毒噬斑并且測定每種化合物的滴度。使用這些滴度計算每種化合物的EC5。、E"和CC5Q。ECs。和EC,。為與未處理的對照組相比分別抑制50%或90%的病毒釋放入培養(yǎng)基的化合物濃度。CCs。為測試化合物產(chǎn)生的細胞毒性的測量值(在沒有病毒感染存在下)并且等于與未處理的細胞相比影響50%處理的細胞存活率的濃度。將數(shù)據(jù)列在表2中。表2.病毒釋放的抑制(MOI=1)<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>*IU=千擾素單位**TI為治療指數(shù)(CCs。/EC5。)CC5。結(jié)果表明所有這些測試化合物在接近其ECs?；駿C9。值時均無細胞毒性并且表現(xiàn)出極為有利的治療指數(shù)(即在治療相關(guān)濃度下無細胞毒性)。ECs。和EC,。值表明測試化合物(西戈斯韋、粟精胺、干擾素、利巴韋林)各自具有直接的抗病毒作用，表明HCV也可以受到西戈斯韋、粟精胺、干擾素和利巴韋林直接抑制。實施例2測試化合物對BVDV-誘導(dǎo)的MDBK細胞的致細胞病變性的保護使用非放射性細胞增殖MTS/PMS測定法進行細胞增殖測定。MTS為3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑絲、(PromegaCorporation,Madison,WI))且PMS為吟噪硫酸甲酯(SigmaAldrich，St.Louis,M0)。將MDBK細胞以約2x104個細胞/孔的密度接種在96-孔平板中并且在37X:，5°化02下孵育約24小時以便細胞與組織培養(yǎng)板貼壁，此后感染并且用測試化合物處理。用足量的在包含具有(PFU)的1%HS和1mMMgCl2的無菌磷酸緩沖鹽水(PBS)中稀釋的BVDV的噬斑形成單位感染細胞單層以便獲得所需的M0I(約0.001-約0.1個病毒/細胞)，在37。C，5。/。C02下孵育約l-約2小時且然后用PBS洗滌。將感染和洗滌的細胞懸浮于具有2%HS的細胞生長培養(yǎng)基或具有包含不同濃度的測試化合物的2%HS的細胞生長培養(yǎng)基中。還將未感染的細胞用作額外的對照組。所用測試化合物包括金剛烷胺、西戈斯韋、粟精胺、NM-107、干擾素a-2b、利巴韋林，peginterferona-2a、peginterferona-2b、N-丁基脫氧野屍霉素(NB-DNJ)、干擾素acon-l、干擾素a-n3、干擾素co和非-核苷化合物(L)-2-[(l-芐基-lH-吲哚-6-羰基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酸(2-BAIP)。對照組和處理組細胞按照一式三份進行并且在37X:,5%0)2下孵育約3-約4天。在處理后，將細胞以333ng/mlMTS和25^MPMS的終濃度懸浮于MTS/PMS溶液中，在37。C下，5°"02氣體加濕中孵育1-4小時且然后使用分光光度計平板讀出器測定490nm(OD49。)處的吸收度。測定一式三份孔的各組的平均吸收度。將抗病毒活性(即BVDV致細胞病變減少)測定為相對于未感染和感染的非藥物處理的細胞的轉(zhuǎn)化率之差的MTS轉(zhuǎn)化率。如下計算與抗病毒活性相關(guān)的測試化合物的每種濃度的致細胞病變作用(CPB)減少％CPE減少＝[(D-ND)/(NI-ND)]x100，其中D為藥物處理的細胞的吸收度；ND為非藥物處理的感染細胞的吸收度；且NI為未感染細胞的吸收度。根據(jù)處理和感染細胞計算EC5。，它代表防止50%細胞發(fā)生BVDV-誘導(dǎo)的致細胞病變性(5(5CPE減少)的藥物濃度。根據(jù)未處理和未感染細胞計算CC5。，其為藥物細胞毒性的測量值并且等于影響50%MDBK細胞存活率的藥物濃度。將數(shù)椐列在表3中。測試化合物對BVDV-誘導(dǎo)的MDBK細胞的致細胞病變性和藥物細胞毒性的預(yù)防化合物(M0I*)ec幼cc幼TI西戈斯韋(0.01)7.7±3pM>300|xM>39粟精胺(0.01)62±15mM>1000pM>16干擾素a-2b(0.01)19.4士6Iut/mL>300IU/mL>15利巴韋林(0.01)4.4±2mM25to>60mM5.7to>13金剛烷胺(0.05)476,357>1000mm>2NB-DNJJ(0.05)459nM>500|xM>1NM-107(0.01)2.1±0.5228100peginterferon-a2b(0.01)13.1±7.6pM>200pM>15peginterferon-a2a(0.01)16.6±llIU/mL>1000IU/mL>60干擾素-acon-1(0.01)98±22IU/mL>400IU/mL>4干擾素-cc-n3(0.01)27±5IU/mL>1000IU/mL>36干擾素-ro(0.01)37±l，4IU/mL>1000IU/mL>272-BAIP11(0.05)>50nM>50mMNA干擾素，(0.01)>1000IU/mL>1000IU/mLNA干擾素-(J-la(0.01)>1000IU/mL>1000IU/mLNA*MOI-感染復(fù)數(shù)+IU=干擾素單位$NB-DNJ=N-丁基脫氧野尻霉素11(L)-2-[(l-節(jié)基-1H-吲哚-6-羰基)-氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)一丙酸CCs。結(jié)果表明所有這些測試化合物在接近其ECs。值與TIs(治療指數(shù))大于約10時均無細胞毒性(即在治療相關(guān)濃度下可能無細胞毒性)，但除NB-DNJ和可能金剛烷胺外。ECs。值表明至少三種測試化合物2-BAIP、干擾素，和干擾素-p-la在測試濃度下無法防止MDBK細胞發(fā)生BVDV-誘導(dǎo)的致細胞病變性。其余所列化合物可以防止細胞發(fā)生病毒誘導(dǎo)的致細胞病變性，這表明HCV可以受到化合物，諸如西戈斯韋、粟精胺、干擾素-a2b、peginterferon-oc2b、peginterferon-a2a、NM-107、利巴韋林等直接抑制。實施例3粟精胺或西戈斯韋與其它藥物的聯(lián)合用藥的協(xié)同作用檢查板手段使用BVDV感染的MDBK細胞在如實施例2中所述的致細胞病變作用(CPE)抑制測定中進行雙重組合測定。通過生成在微量滴定板的細胞單層上使用的"檢查板"藥物濃度測定雙重藥物組合，其中將一種藥物水平滴定，而將另一種藥物垂直滴定，并且至少將各雙重組合測試兩次。4吏用MacSynergyII軟件程序(由Dr.MarkPrichard贈送，UniversityofAlabama,Tuscaloosa,AL)分析合并的藥物功效數(shù)據(jù)，以便確定所述的組合是否表現(xiàn)出協(xié)同作用活性(例如，參見0uzounov等，文獻同上；Buckwold等，Antimicrob.AgentsChemother.47:2293，2003)。表4.用于雙重組合治療的濃度范圍<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>將每種藥物對致細胞病變作用(CPE)的抑制定為EC5。，它表示提供50%對BVDV-誘導(dǎo)的致細胞病變性的保護作用的測試化合物濃度。將得自笫一種測試化合物與第二種測試化合物聯(lián)合的EC5。值對第二種化合物的相應(yīng)濃度繪圖以便生成等效線(劑量對)。將所有的等效線繪制成等效線圖，以便確定聯(lián)用測試化合物存在的協(xié)同作用、拮抗作用或加和作用。在兩種測試化合物(例如粟精胺和干擾素或粟精胺和利巴韋林或西戈斯韋和NM-107)各自單一療法ECs。值之間繪制直線。連接單一法ECs。值的線表示兩種化合物的理論加和作用。在加和線下繪制的聯(lián)合療法的等效線表示聯(lián)用兩種測試化合物時的協(xié)同作用(即該聯(lián)合用藥表現(xiàn)出優(yōu)于化合物單獨具有的活性)，而高于加和線的等效線表示拮抗作用(即該聯(lián)合用藥表現(xiàn)出低于化合物單獨具有的活性)。參見附圖2，4,6,8和13。除生成等效線圖外，還將檢查板數(shù)據(jù)輸入MacSynergyTMII軟件以便對測試的雙重組合圖示觀察到的協(xié)同(或加和或拮抗)作用體積。簡言之，從實驗測定的值中扣除計算的加和的相互作用以便揭示出觀察到協(xié)同作用(由°/正值表示)或拮抗作用(由°/負值表示)的相應(yīng)藥物濃度。觀察到的正值百分比的體積越大，則兩種化合物之間的協(xié)同作用越大。更具體地說，認為小于約25nM、或nM(IU/ml)M的值無意義；認為約25-50jLiM、或^M(IU/ml)。/。的值最小，但有意義；認為50-100pM2%或^M(IU/mlV/。的值表示中等的協(xié)同作用(可以表示體內(nèi)顯著的協(xié)同作用)；并且認為大于約100nM、或nM(IU/mlH的值表示強協(xié)同作用(能夠表示在體內(nèi)的顯著協(xié)同作用)。相反，任何約為或小于-25^iM、或(IU/ml)°/。的值表示顯著的拮抗作用。表5中列出的數(shù)據(jù)表示具有95%置信度的協(xié)同作用和拮抗作用體積。使用Bonferroni調(diào)整將置信水平計算為對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)評價的保守顯著性估計值。表5.BVDV感染細胞的雙重組合治療的功效體積<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>粟精胺或西戈斯韋與干擾素-a2b的聯(lián)合用藥在所有測試濃度組合下的功效上均對BVDV-感染的MDBK細胞的顯示出強協(xié)同作用(表5,分別為第1和7行)并且無顯著的拮抗作用(即所有值均在0和-25nM(IU/mLn之間)。協(xié)同作用峰位于25pM-33nM粟精胺或西戈斯韋濃度之間和IOIU/mL干擾素-cx2b濃度下(分別參見附圖1和3)。使用等效線圖分析組合數(shù)據(jù)證實對粟精胺或西戈斯韋與干擾素-oc2b的聯(lián)合用藥觀察到強協(xié)同作用。西戈斯韋與干擾素之間觀察到的協(xié)同作用與本領(lǐng)域中已知的一致(例如，參見美國專利公開號US2004/0147549，2004年7月29日)。例如，在10IU/mL干擾素-a2b下，粟精胺的ECw被減少了7-倍以上，而如果相互作用僅為加和作用，那么預(yù)計減少2-倍以下(分別參見附圖2和4)。粟精胺與利巴韋林的聯(lián)合用藥對BVDV-感染的MDBK細胞在功效上顯示出中等協(xié)同作用(表5，第2行)。協(xié)同作用峰位于10nM-50nM粟精胺和1^M-6利巴韋林濃度之間，其中最大協(xié)同作用百分比達到22%-31%(參見附圖5)。在化合物的極高濃度下觀察到了功效中的拮抗作用(參見附圖5)-例如，拮抗峰出現(xiàn)在300一粟精胺濃度和30|oM利巴韋林濃度處，它們不可能與體內(nèi)相關(guān)(即在治療上)。達到的最大拮抗百分比約為-40%。粟精胺與利巴韋林聯(lián)合用藥的等效線圖顯示在這些化合物之間存在中等的協(xié)同相互作用。例如，在約2^M利巴韋林下，粟精胺的ECs。被減少了約2-到3-倍，而如果相互作用僅為加和作用，那么預(yù)計減少2倍以下(參見附圖6)。西戈斯韋與利巴韋林的聯(lián)合用藥對BVDV-感染的MDBK細胞在功效上顯示出中等協(xié)同作用(表5，第8行)。在這些化合物的極高濃度下觀察到了功效中的拮抗作用-例如，拮抗峰出現(xiàn)在20]LiM西戈斯韋濃度和20^M利巴韋林濃度處(參見附圖7)，它們不可能與體內(nèi)相關(guān)(即在治療上)。西戈斯韋與利巴韋林聯(lián)合用藥的等效線圖顯示在這些化合物之間存在中等的協(xié)同相互作用。例如，在2pM利巴韋林下，西戈斯韋的ECw被減少了約3倍，而如果相互作用僅為加和作用，那么預(yù)計僅減少約2倍(參見附圖8)。栗精胺與NM-107的聯(lián)合用藥僅表現(xiàn)出了中等的協(xié)同作用，而西戈斯韋與NM-107的聯(lián)合用藥對BVDV-感染的MDBK細胞在功效上顯示出強協(xié)同作用(分別參見表5，第3和9行)。粟精胺或西戈斯韋與NM-107的聯(lián)合用藥在功效上的中等拮抗作用在兩種藥物的較高濃度下開始出現(xiàn)(分別參見表4，第3和9行)。拮抗峰在NM-107濃度大于約20且粟精胺濃度大于約100pM或西戈斯韋濃度大于約60pM時開始出現(xiàn)(參見附圖9和11)。使用等效線圖對粟精胺與NM-107聯(lián)合用藥揭示出這些藥物之間的相互作用可能僅為輕度協(xié)同的加和作用(參見附圖IO)。相反，使用等效線圖分析組合數(shù)據(jù)證實對西戈斯韋與NM-107的聯(lián)合用藥觀察到了強協(xié)同作用。例如，在2.2pMNM-107下，西戈斯韋的ECs。被減少了約8倍以上，而如果相互作用僅為加和作用，那么預(yù)計僅減少約3倍(參見附圖12)。粟精胺與金剛烷胺或NB-DNJ的聯(lián)合用藥對BVDV-感染的MDBK細胞在功效上表現(xiàn)出中等，但并不顯著的協(xié)同作用(分別參見表5，第4和5行)。粟精胺在與金剛烷胺或NB-DNJ聯(lián)用時在該聯(lián)合用藥的任何測試濃度下均未觀察到顯著的拮抗作用(分別參見表5，第4和5行)。相反，西戈斯韋與金剛烷胺或NB-DNJ的聯(lián)合用藥對BVDV-感染的MDBK細胞在功效上表現(xiàn)出強協(xié)同作用(分別參見表5，第IO和11行)。較高濃度的西戈斯韋和金剛烷胺表現(xiàn)出中等拮抗相互作用(西戈斯韋濃度大于約20|aM且金剛烷胺濃度大于約500nM;數(shù)據(jù)未顯示和表4，第10行)。然而，當(dāng)將西戈斯韋和NB-DNJ以任意該聯(lián)合用藥測試濃度下聯(lián)用時，未觀察到顯著的拮抗作用(參見表5，笫11行)。最終，栗精胺或西戈斯韋與非-核苷抑制劑2-BAIP的聯(lián)合用藥未表現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用(分別參見表5，第6和12行)。粟精胺與2-BAIP的聯(lián)合用藥未表現(xiàn)出顯著的拮抗作用(參見表5,笫6行)，而西戈斯韋與卜BAIP的聯(lián)合用藥表現(xiàn)出中等拮抗作用(參見表5，第12行)。干擾素-a2b與利巴韋林的聯(lián)合用藥對BVDV-感染的MDBK細胞在功效上表現(xiàn)中等協(xié)同作用(參見表5，第13行)。Buckwold等，20(H在文獻和其中的討論中報導(dǎo)了類似體積的協(xié)同作用。在高藥物濃度下也觀察到了功效上的拮抗作用，其中干擾素-oc2b在大于約50IU/mL的濃度并且利巴韋林在大于約20^iM的濃度下出現(xiàn)拮抗峰(附圖13)。來源于干擾素-a2b與利巴韋林的聯(lián)合用藥的等效線圖進一步證實在干擾素-oc2b與利巴韋林之間存在協(xié)同作用。例如，在約10IU/mL干擾素-ot"下，利巴韋林的ECw被減少約達6倍，而如果相互作用為加和作用，那么預(yù)計減少約2倍(參見附圖14)?？傊c西戈斯韋的雙重組合趨向于表現(xiàn)出強協(xié)同相互作用(協(xié)同作用體積大于約IOO(IU/mL)jiM%)，而與粟精胺的雙重組合趨向于表現(xiàn)出更為中等的協(xié)同作用(25-100(IU/mL)pM%)。因此，與粟精胺和其衍生物，諸如西戈斯韋的各種新的和已知的雙重組合對黃病毒科感染令人意外地比基于這些單獨化合物的功效更為有效。實施例4粟精胺或西戈斯韋與干擾素聯(lián)合的協(xié)同作用固定比例手段將實施例2的致細胞病變作用(CPE)的抑制測定用于分析西戈斯韋或粟精胺與干擾素-ot2b(PBLBiomedicalLaboratories,Piscataway，NJ)、Peginterferonot-2a(InternationalRxSpecialtyCompany,Bastrop,TX)、Peginterferona-2b(InternationalRxSpecialtyCompany,Bastrop，TX)、干擾素X(PeproTech，RockyHill,NJ)、干擾素occon-l(InternationalRxSpecialtyCompany,Bastrop，TX)、干擾素a_n3(InternationalRxSpecialtyCompany,Bastrop,TX)或干擾素co(CedarlaneLaboratories，，Hornby，0N)聯(lián)用的相互作用。以固定摩爾比合并這些化合物并且在細胞生長培養(yǎng)基中順序稀釋2倍，以便檢驗6種固定比例的聯(lián)合用藥，包括那些與以亞最佳(例如亞治療)水平使用一種測試化合物的聯(lián)合用藥具有等效抗病毒劑量的聯(lián)合用藥。在這些聯(lián)合療法中平行進行相應(yīng)的單一療法(表3中提供了單一療法治療的EC5。值)。對聯(lián)用的測試化合物治療預(yù)防MDBK細胞中BVDV-誘導(dǎo)的致細胞病變作用(M0I為0.Ol)進行定量并且使用CalcuSyn頂程序(Version2.0，Biosoft，Inc.,UK)分析測試化合物相互作用(協(xié)同、加和或拮抗)，以便生成組合指數(shù)(CI)值，其中CI值為1等于加和性。使用下列標準CI值高于1.45表示強拮抗作用；CI值在1.2-1."表示中等拮抗作用；值在1.10-1.20表示輕度拮抗作用；值在0.90-1.10為接近加和作用；值在0.85-0.90表示輕度協(xié)同作用；值在0.7-0.85表示中等協(xié)同作用；值在0.30-0.70表示良好協(xié)同作用；值在0.10-0.30表示強協(xié)同作用；且值低于0.IO表示極強的協(xié)同作用。將這些值繪制在受影響的病毒級分與組合指數(shù)圖上(Fa-CI圖)，它們最常用于測定藥物相互作用，因為MonteCarlo分析提供了具有統(tǒng)計學(xué)意義的測量值(即這些圖具有三種線，它們表示中位值(中間線)和±1.96標準偏差(上部和下部線))。例如，參見附圖15-18。此外，生成等效線圖，它提供了藥物聯(lián)用相互作用的極佳二次測量值。就這些圖而言，將聯(lián)合療法的EC5。、EC75和EC9。值展示為單點。屬于加和線(即作為單一療法的各藥物的EC值之間拉出的線)右側(cè)(上)的值表示拮抗作用，屬于加和線左側(cè)(下)的值表示協(xié)同作用并且在線上或接近該線的值表示加和作用。表6.各種西戈斯韋或粟精胺雙重組合的組合指數(shù)(CIs)<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>正如從表6和附圖15-18中表明的，西戈斯韋與不同干擾素(I型和其它)的聯(lián)合用藥在大部分比例下表現(xiàn)出可測定的協(xié)同作用。實施例5粟精胺或西戈斯韋與NM-107和利巴韋林的協(xié)同作用固定比例手段將實施例2的致細胞病變作用(CPE)的抑制測定用于分析西戈斯韋或粟精胺與NM-107(TorontoResearchChemicals,Canada)或利巴韋林(Sigma-Aldrich)聯(lián)用的協(xié)同作用。測試和分析如實施例4中所述進行。西戈斯韋與NM-107和或利巴韋林聯(lián)用的組合指數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>西戈斯韋與NM-107的聯(lián)合用藥在NM-107以大于約5存在時表現(xiàn)出最佳協(xié)同作用，而與利巴韋林聯(lián)用表現(xiàn)出與西戈斯韋加和作用輕度的協(xié)同作用。實施例6粟精胺或西戈斯韋在三重組合中的協(xié)同作用檢查板手段將實施例2的致細胞病變作用(CPE)的抑制測定用于分析在有增加濃度的利巴韋林(O-約3.3iiM)存在下西戈斯韋或粟精胺與干擾素-a2b的相互作用。各進行兩次雙重或三重組合。使用如本文所述的MacSynergyII軟件分析組合功效數(shù)據(jù)。表8.西戈斯韋或粟精胺與干擾素oc和利巴韋林的三重組合的協(xié)同作用體積<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>豐協(xié)同作用體積具有如MacSynergyTMII軟件測定的95%置信水平。將數(shù)據(jù)表示為平均值±標準偏差。粟精胺測試濃度在0-100iliM;西戈斯韋測試濃度在0-20^;且干擾素-0621)測試濃度=0-60IU/mL。表8中列出了各種三重組合的協(xié)同作用體積。西戈斯韋或栗精胺在與干擾素-oc2b和利巴韋林三重組合中的抗病毒活性產(chǎn)生了強協(xié)同作用。在利巴韋林的治療相關(guān)濃度(O.12-3.3nM)下，與粟精胺或西戈斯韋和干擾素-a2b的三重組合在協(xié)同作用體積方面顯示出濃度依賴性增加(參見表8和附圖19A-F)。和干擾素-a2b與利巴韋林的雙重組合相比(參見附圖13)，所有西戈斯韋和大部分栗精胺的三重組合達到了較高的協(xié)同作用體積和較高的峰值協(xié)同作用(參見附圖19和20)。表9.西戈斯韋或粟精胺與干擾素a和利巴韋林的三重組合的協(xié)同作用體積_<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>承協(xié)同作用體積具有如MacSynergyTMII軟件測定的95%置信水平。將數(shù)據(jù)表示為平均值土標準偏差。粟精胺測試濃度在0-100nM;西戈斯韋測試濃度在0-20]uM;且干擾素-00213測試濃度=0-60IU/mL。此外，在利巴韋林劑量為0-1.1^M時，西戈斯韋或粟精胺與千擾素-ct2b聯(lián)合用藥的拮抗作用水平并不顯著或極低(參見表9)。在最高利巴韋林劑量下(3.3^M)，西戈斯韋/干擾素-a2b/利巴韋林三重組合和粟精胺/干擾素-o^b/利巴韋林三重組合產(chǎn)生強拮抗作用水平(參見表9)。在大于約20IU/mL干擾素-a2b和大于約6.7西戈斯韋濃度下觀察到這種拮抗作用(數(shù)據(jù)未顯示)。在有3.3利巴韋林存在下觀察到的拮抗作用可能是因利巴韋林在該濃度下細胞毒性作用所致，且由此降低了所述三重組合抑制BVDV的致細胞病變作用的能力。實施例7粟精胺或西戈斯韋在其它三重組合中的協(xié)同作用固定比例手段將實施例2的致細胞病變作用(CPE)的抑制測定用于分析西戈斯韋或粟精胺與至少兩種額外的測試化合物，包括各種干擾素和病毒復(fù)制抑制劑聯(lián)用的相互作用。以固定摩爾比合并所示的化合物并且在細胞生長培養(yǎng)基中順序稀釋2倍以便檢驗如實施例4中所述的6種固定比例的聯(lián)合用藥。如本文所述使用CalcuSynTMII軟件程序分析組合功效數(shù)據(jù)。此外，生成等效線圖作為聯(lián)用藥物相互作用的二次測量手段。表10中收集了三重組合的組合指數(shù)。表IO.各種西戈斯韋或粟精胺三重組合的組合指數(shù)(CI)<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>具有西戈斯韋和NM-107和各種干擾素(干擾素-a-con-l、干擾素-a-n3、干擾素-a2b、Peg-干擾素-oc2a、Peg-干擾素-a2b和干擾素-人l)的三重組合在所有測試比例下均表現(xiàn)出中等至良好的協(xié)同活性。西戈斯韋和NM-107與干擾素-co的聯(lián)合用藥根據(jù)比例的不同表現(xiàn)出良好的協(xié)同作用(25:600:2.5)或中等的協(xié)同作用(25:1200:5)。類似地，粟精胺、NM-107和Peg-干擾素-a2a的三重組合表現(xiàn)出良好的協(xié)同作用?？傊龅娜亟M合表現(xiàn)出令人意外的對黃病毒科感染的協(xié)同相互作用。表ll.與雙重組合指數(shù)(CI)相比三重組合的優(yōu)勢<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>此外，具有西戈斯韋、千擾素和病毒復(fù)制抑制(例如利巴韋林或腿-107)的三重組合一般表現(xiàn)出優(yōu)于西戈斯韋和干擾素或西戈斯韋和病毒復(fù)制抑制劑的相關(guān)雙重組合的協(xié)同作用活性(參見表11)。實施例8干擾素-o^B和/或利巴韋林對粟精胺或西戈斯韋功效的劑量影響將實施例2的致細胞病變作用(CPE)的抑制測定用于分析西戈斯韋或粟精胺與干擾素-a2b在有增加濃度的利巴韋林(約1.1-3.3^iM)存在下聯(lián)用的相互作用。各進行兩次雙重或三重組合。如本文所述使用MacSynergyII軟件程序分析組合功效數(shù)據(jù)。根據(jù)實施例6中所述的三重組合研究計算西戈斯韋和粟精胺的各自的EC5。。西戈斯韋和粟精胺各自的ECw表現(xiàn)出隨干擾素-oc2b濃度的增加的劑量依賴性降低(分別參見表12和13。)表12.干擾素和/或利巴韋林對西戈斯韋ECs。的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>*NT意指"未測試"十測試的西戈斯韋濃度為20-0.3pM當(dāng)干擾素-a2b濃度從0增加至20IU/mL時，西戈斯韋的ECs。從約6.5降至0.4nM以下(參見表12。)。這種ECs。降低甚至在將增加濃度的利巴韋林加入到西戈斯韋和干擾素-a2b的雙重組合中時更為明顯。因此，用于聯(lián)合治療的西戈斯韋的量可能因存在利巴韋林和/或干擾素而降低。表13.干擾素和/或利巴韋林對粟精胺ECs。的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>+測試的粟精胺濃度為100-L2^iM當(dāng)干擾素-a2b濃度從0增加至20IU/mL時，粟精胺的ECs。從約52^M降至約1.3inM以下(參見表13。)。這種EC5。降低甚至在將增加濃度的利巴韋林加入到粟精胺和干擾素-a2b的雙重組合中時更為明顯。因此，用于聯(lián)合治療的粟精胺的量可能因存在利巴韋林和/或干擾素而降低。實施例9粟精胺或西戈斯韋對千擾素-oc2B功效的劑量影響將實施例2的致細胞病變作用(CPE)的抑制測定用于分析西戈斯韋或粟精胺與干擾素-a2b在有增加濃度的利巴韋林(約1.1-3.3^M)存在下聯(lián)用的相互作用。各進行兩次雙重或三重組合。如本文所述使用MacSynergyTM軟件程序分析組合功效數(shù)據(jù)。根據(jù)實施例6中所述的三重組合研究計算干擾素-a2b的EC50。干擾素-a2b的ECs。表現(xiàn)出隨西戈斯韋或粟精胺濃度的增加的劑量依賴性降低(表14。)表12.粟精胺和/或西戈斯韋聯(lián)用對IFN-a2b的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>+測試的干擾素-0026濃度為60-0.7IU/mL當(dāng)粟精胺或西戈斯韋濃度增加時，干擾素-oc2b的ECs。從約20IU/mL降至約1IU/mL以下(參見表14。)。這種ECw降低甚至在將增加濃度的利巴韋林加入到粟精胺或西戈斯韋和干擾素-a2b的雙重組合中時更為明顯(數(shù)據(jù)未顯示)。因此，用于聯(lián)合治療的干擾素的量可能因存在西戈斯韋和/或利巴韋林而降低。實施例10雙重和三重固定比例組合的劑量下降指數(shù)將實施例4，5和7中所述的聯(lián)合用藥用于測定如Chou和Chou(Pharmacologist30:231，1988)所述的用Calcusyn2軟件(Biosoft)計算的劑量下降指數(shù)(DRI)。DRI為協(xié)同組合中各藥物在指定作用水平上比各單獨藥物作用劑量下降多少的測量值。DRI在臨床情況中是重要的，其中劑量下降產(chǎn)生具有對患者而言下降的毒性特性且同時維持治療功效的治療方案。表15中表示了ECs。下雙重組合的DRIs且表16表示了EC,。下的DRIs。用黑體字和下劃線表示優(yōu)于相應(yīng)雙重組合的三重纟且合的DRIs。表15.雙重和三重西戈斯韋或粟精胺組合的DRI(ECs。)<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>所述的三重組合一般不僅表現(xiàn)出令人意外的協(xié)同相互作用，而且表現(xiàn)出與雙重組合相比，三重組合中的化合物成分的潛在的劑量下降指數(shù)。實施例11雙重和三重組合的藥物致細胞病變性的減少檢查板手段為進行如實施例3和6中所述的功效評價平行測定測試化合物聯(lián)合用藥的細胞毒性并且如本文所述使用MacSynergyII軟件程序進行分析。在這種情況中，較大的負百分比體積(拮抗作用)表示聯(lián)合用藥具有的細胞毒性活性降低。認為值小于-25nM(IU/mL)。/?；騘I^具有顯著拮抗作用(即細胞毒性顯著降低)，而認為值在-25-0一(IU/mL)或inM2在細胞毒性方面沒有顯著性改變。表17.雙重組合的細胞毒性協(xié)同作用和拮抗作用體積<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>發(fā)現(xiàn)西戈斯韋與IFN-a2b和粟精胺與IFN-a2b的聯(lián)合用藥在未感染的MDBK細胞中分別表現(xiàn)出強的和中度的拮抗作用，而無細胞毒性增加(即協(xié)同作用)(參見表17)。就西戈斯韋與IFN-o^b的聯(lián)合用藥而言，拮抗谷位于大于或等于約0.7pM西戈斯韋和在大于約10IU/mL的干擾素-a2b濃度下(參見附圖23)。就栗精胺與干擾素-a2b的聯(lián)合用藥而言，拮抗谷位于約50-100nM粟精胺和在大于約0.4IU/mL的干擾素-a2b濃度下(參見附圖25)。西戈斯韋與利巴韋林的聯(lián)合用藥在未感染MDBK細胞中對細胞毒性表現(xiàn)出強拮抗作用(-101|liM2%)，而未觀察到協(xié)同(增加)的細胞毒性作用(參見表17)。拮抗谷位于約0.25-20西戈斯韋和約0.25-2.2利巴韋林濃度下(參見附圖24)。粟精胺與利巴韋林的聯(lián)合用藥在未感染MDBK細胞中對細胞毒性表現(xiàn)出中度拮抗作用(-46^iM、)，而未觀察到協(xié)同細胞毒性作用(參見表17)。拮抗谷位于約大于約20^M粟精胺和約3^M利巴韋林濃度下(參見附圖26)。測定了粟精胺或西戈斯韋與金剛烷胺、2-BAIP或NB-DNJ的聯(lián)合用藥在未感染MDBK細胞中的細胞毒性并且這些雙重組合的細胞毒性體積一般為加和性的(即協(xié)同作用體積為0-25^M、)或中度拮抗的，表明將粟精胺添加到金剛烷胺或2-BAIP中可以減少后面所述化合物的預(yù)計毒性。干擾素-a2b與利巴韋林的標準HCV聯(lián)合治療對細胞毒性表現(xiàn)出中等的拮抗作用(參見表17)。拮抗作用在這兩種抗病毒藥的濃度范圍內(nèi)均十分均勻，沒有表現(xiàn)出比任何其它區(qū)域高的顯著拮抗作用的濃度區(qū)(數(shù)據(jù)未顯示)。達到的最大拮抗百分比約為-10%。所述的聯(lián)合用藥的細胞毒性體積一般為拮抗性的，表明這些聯(lián)合用藥對各化合物的細胞毒性沒有顯著性影響，而這種拮抗作用表明所述的聯(lián)合用藥可以降低測試化合物各自的細胞毒性。如上所述，在添加增加濃度的干擾素-a2b時觀察到粟精胺(約達52倍)和西戈斯韋(約達26倍)的ECs。的劑量依賴性下降(參見實施例8和9)。這種ECs。的下降隨利巴韋林添加濃度的增加而顯著。幸運的是，所述的聯(lián)合用藥不會增加干擾素-a2b或利巴韋林的細胞毒性。這些數(shù)據(jù)表明西戈斯韋或粟精胺與干擾素-a2b和/或利巴韋林的聯(lián)合用藥可以有益于為HCV-感染的患者設(shè)計低毒性治療方案，同時改善治療作用。表l8.三重組合治療研究的細胞毒性拮抗作用體積(在各種利巴韋林濃度下)<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>*平均協(xié)同作用體積處于95%置信水平三重組合西戈斯韋、干擾素-a2b和利巴韋林的細胞毒性體積在至多將l.1itiM利巴韋林加入到西戈斯韋/干擾素-a2b聯(lián)合用藥中時為強拮抗作用(值低于約-100nM(IU/mLU(參見表18)。在西戈斯韋、千擾素-a2b和利巴韋林的三重組合中未觀察到在細胞毒性中的顯著協(xié)同作用。粟精胺、干擾素-a2b和利巴韋林聯(lián)合用藥的細胞毒性拮抗作用體積為最小到中等(參見表18)，而細胞毒性協(xié)同作用體積并不明顯到最小(參見表19)。因此，所述的三重組合可以為治療HCV-感染患者提供設(shè)計給藥方案的優(yōu)點。表19.三重組合的細胞毒性協(xié)同作用體積(在各種利巴韋林濃度下)<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>*平均協(xié)同作用體積處于95%置信水平實施例12粟精胺或西戈斯韋在有止瀉藥存在下的藥代動力學(xué)本研究的目的在于評價止瀉藥對口服給予的西戈斯韋的藥代動力學(xué)(PK)的作用。此外，研究了止瀉藥對西戈斯韋PK的作用。通過按照西戈斯韋初級代謝物粟精胺的血漿分布型評價西戈斯韋的藥代動力學(xué)。作為
背景技術(shù)：
，盡管在人體內(nèi)充分耐受，但是口服給予的西戈斯韋確實在胃腸道中產(chǎn)生副作用，包括腸胃氣脹和輕度到中度的腹瀉。研究了用于緩解急性和慢性腹瀉癥狀的某些非處方藥中發(fā)現(xiàn)的抗運動劑活性組分的鹽酸洛哌丁胺對口服給予西戈斯韋的PK的作用。雄性Sprague-Dawley大鼠(Crl;CD)獲自CharlesRiverLaboratories(Montreal,Canada),稱重約200g-約400g的大鼠根據(jù)每只動物的體重調(diào)整劑量水平。西戈斯韋和洛哌丁胺的劑量水平基于為總體表面積調(diào)整的人劑量。對第一組6只大鼠(正常對照組)給予單一口服劑量的35mg/kg西戈斯韋。對第二組6只大鼠(洛哌丁胺-治療的)給予單一口服劑量的0.35mg/kg洛哌丁胺，IO分鐘后，對每只動物給予單一口服劑量的35mg/kg西戈斯韋。使第三組6只大鼠(誘發(fā)腹瀉的)禁食約18小時，但可自由飲水。然后將蓖麻油作為5mL/kg單一口服劑量給予，然后即刻獲得自由取食。給予蓖麻油后l小時，對每只大鼠給予單一口服劑量的35mg/kg西戈斯韋。使第四組6只大鼠(禁食對照組)禁食約18小時，但可自由飲水且然后使其自由取食約30分鐘，此后給予單一口服劑量的35mg/kg西戈斯韋。在西戈斯韋給藥后的不同時間點，通過尾靜脈從動物中抽取血樣。產(chǎn)生血漿樣品并且冷凍儲存至分析為止。使用LC/MS分析血漿樣品的粟精胺，即西戈斯韋的主要代謝物。簡言之，使用固相提取(SPE)提取樣品，隨后通過在電噴射正模式中的反相HPLC和MS檢測進行分離。生物分析測定范圍在約0.l-約50ng/mL。通過按照西戈斯韋的初級代謝物粟精胺的血漿濃度評價其藥代動力學(xué)。按照帶有生物指數(shù)衰變的雙-室模型，使用殘留方法計算藥代動力學(xué)參數(shù)。使用未配對斯氏t檢驗比較藥代動力學(xué)參數(shù)，其中置信區(qū)間為95%(p=0.01)。對正常大鼠口服給予35mg/kg劑量的西戈斯韋(正常對照組)分別產(chǎn)生8.8pg/mL、0.44小時和10.5小時/mL的粟精胺Craax、t阻和AUC值。在預(yù)先給予0.35mg/kg劑量的洛哌丁胺(洛哌丁胺-治療的)動物中獲得了相差無幾的結(jié)果(參見附圖28A和表20)。表20.藥代動力學(xué)參數(shù)概括<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>還研究了腹瀉對西戈斯韋PK的影響。比較正常對照組和誘發(fā)腹渴的組，粟精胺C^和AUC值分別下降了54%和44%(表20)。經(jīng)測定Cax之差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。使用蓖麻油誘發(fā)腹瀉需要過夜禁食(約18小時)，隨后即刻取食下給予蓖麻油。為了測定過夜禁食的影響，使用禁食對照組并且這些動物中的某些粟精胺C^和AUC值在那些對正常對照組和誘發(fā)腹瀉的組獲得的值中(附圖28B和28C和表20)。這些結(jié)果表明禁食和腹瀉可以降低口服給予的西戈斯韋的Cmax和AUC。同時給予止瀉藥對西戈斯韋在正常大鼠中的PK沒有顯著影響并且可以視為減輕可能與西戈斯韋治療有關(guān)的胃腸道作用的有活力的選擇。誘發(fā)腹瀉的大鼠表現(xiàn)出粟精胺(Lx和AUC降低，由此使用止瀉藥治療可以用于預(yù)防發(fā)生腹瀉的患者降低的全身藥物接觸。本領(lǐng)域技術(shù)人員認為或能夠使用僅常規(guī)實驗確定與本文所述的本發(fā)明具體實施方案等效的技術(shù)方案。指定這類等效技術(shù)方案包括在下列權(quán)利要求中。權(quán)利要求1.化合物的聯(lián)合，包含葡糖苷酶抑制劑、改變免疫功能的活性劑和改變黃病毒科(Flaviviridae)復(fù)制的活性劑。2.權(quán)利要求1所述的聯(lián)合，其中所述的葡糖香酶抑制劑具有如下結(jié)構(gòu)式(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R、R!和Rs獨立為氫、Cw,烷?；烯?；?、環(huán)己烷羰基、Ci-8坑氧基乙醜基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>、任選被甲基或卣素取代的萘羰基；苯基(Cw烷?；?，其中苯基任選被甲基或卣素取代；肉桂?；?；任選被甲基或卣素取代的吡啶羰基；任選被Cw。烷基取代的二氫吡啶羰基；任選被甲基或卣素取代的瘞吩羰基；或任選被甲基或卣素取代的呋喃羰基；Y為氫、C卜4烷基、Cw烷氧基、卣素、三氟甲基、Cw烷基磺?；?、Cw烷基巰基、氰基或二甲氨基；Y'為氫、d—4烷基、Cw烷氧基、鹵素或其與Y合并成3，4-亞甲二氧基；Y"為氫、Cw烷基、CH烷氧基或鹵素；或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物；及其藥學(xué)上可接受的鹽。3.權(quán)利要求2所述的聯(lián)合，其中所述的葡糖苷酶抑制劑結(jié)構(gòu)式(I)具有如下的立體化學(xué)4.權(quán)利要求2所述的聯(lián)合，其中R、K和R2各自獨立為氫、d-烷酰基、Cw。烯?；?、CH烷氧基乙?；?；或其中Y為氫、d"烷基、Cw烷氧基、鹵素、三氟甲基、Cw烷基磺?；?、Cw烷基巰基、氰基或二甲氨基；Y'為氫、CH烷基、Cw烷氧基、鹵素或其與Y合并成3，4-亞甲二氧基；Y"為氫、Cw烷氧基或卣素；且其中R、R!和R2中的至少一個，但不超過兩個為氫。5.權(quán)利要求2或權(quán)利要求4所述的聯(lián)合，其中R、R:和R2各自獨立為氫、d—8烷?；?、CH烯酰基、CH烷氧基-乙?；蛉芜x被烷基或囟素取代的苯甲?；?；且其中R、^和R2中的至少一個，但不超過兩個為氫。6.權(quán)利要求2所述的聯(lián)合，其中R、R，和R2各自獨立為氫、Ch烷酰基、Cw烯?；?、CH烷氧基-乙?；蛉芜x被甲基、溴、氯或氟基團取代的苯甲酰基；且其中R、^和R2中的至少一個，但不超過兩個為氫。7.權(quán)利要求2所述的聯(lián)合，其中R!為Cw烷?；w。烯?；?、d-8烷氧基-乙?；蛉芜x被烷基或卣素基團取代的苯甲?；?。8.權(quán)利要求2所述的聯(lián)合，其中R,為C卜8烷?；?、CH烯?；?、Cw烷氧基-乙酰基或任選被甲基、溴、氯或氟基團取代的苯甲?；?。9.權(quán)利要求2所述的聯(lián)合，其中所述的葡糖苷酶抑制劑為(a)[1S-(la，6p，7a，8p，8ap)]-八氫-l，6，7，8-吲嗪四醇6-苯甲酸酯；(b)[IS-(la，6p，7a，8(3，8a卩)]-八氬-1，6，7(c)[lS-(la，6(3，7a，8|3，8aP)]-八氫-l，6，7，基苯曱酸酯)；(d)[1S-(lct，6|3，7a，8p，8a卩)]-八氫-1，6,7苯甲酸酯)；(e)[1S-(la，6p，7a，8p，8a|3)]-八氫-1，6，7丁酸酯；(f)[1S-(la，6p，7a，8p，8a卩)]-八氫-1，6，7酯；(g)[1S-(la，6p，7a，8p，8aP)]-八氫-l，6，7，喃曱酸酯(吹喃carbonxylate));(h)[1S-(la，6p，7a，8p，8aP)〗-八氫-l，6，7，二氯苯甲酸酯)；(i)[1S-(loc，6(3，7a，8卩，8aP)]-八氫-l，6，7，烯酸酯)；(j)[1S-(la，6|3，7a，8p，8a|3)〗-八氫-1，6，7酯；(k)[1S-(la，6p，7a，8|3，8aP)]-八氫-l，6，7酯；(1)0-新戊酰酯；(m)2-乙基-丁酰酯；(n)3，3-二甲基丁酰酯；(o)環(huán)丙酰酯；(p)4-曱氧基苯甲酸酯;(q)2-氨基苯甲酸酯；(r)粟精胺；或(s)(a)-(r)中至少兩種的混合物。8"引溱四醇7-苯甲8-吲嗪四醇6-(4-甲8-吲嗪四醇7-(4溴8-p引"秦四醇6，8-二8-巧l，秦四醇6-丁酸8一吲溱四醇6-(2-吹8-吲，秦四醇7-(2，4-8-丐l溱四醇6-(3-己8-p引，秦四醇6-辛酸8-p引溱四醇6-戊酸10.權(quán)利要求2所述的聯(lián)合，其中所述的葡糖苷酶抑制劑為[IS-(la，6p，7a，8p，8a|3)]-八氫-1，6，7，8-吲嚷四醇6-苯甲酸酯。11.權(quán)利要求2所述的聯(lián)合，其中所述的葡糖苷酶抑制劑為[1S-(la，6|3,7a，8卩，8aP)]-八氬-1，6，7，8-吲溱四醇6-丁酸酯。12.權(quán)利要求2所述的聯(lián)合，其中所述的葡糖苷酶抑制劑為[1S-(la，6(3，7a，印，8a卩)]-八氫-l，6，7，8-吲嗪四醇6-戊酸酯。13.權(quán)利要求2所述的聯(lián)合，其中所述的葡糖苷酶抑制劑為[lS-(la，6p，7a，8卩，8aP)]-八氫-l，6，7，8-吲嗪四醇6-(2-呋喃甲酸酯)。14.權(quán)利要求l所述的聯(lián)合，其中改變免疫功能的活性劑為干擾素。15.權(quán)利要求14所述的聯(lián)合，其中所述的干擾素為干擾素-oc。16.權(quán)利要求14或權(quán)利要求15所述的聯(lián)合，其中所述的干擾素-a被聚乙二醇化。17.權(quán)利要求l所述的聯(lián)合，其中改變病毒復(fù)制的活性劑為利巴韋林。18.權(quán)利要求1所述的聯(lián)合，其中改變病毒復(fù)制的活性劑為viramidine。19.權(quán)利要求l所述的聯(lián)合，其中改變病毒復(fù)制的活性劑為核苷類似物。20.權(quán)利要求l所述的聯(lián)合，其中所述的核苷類似物為NM283。21.權(quán)利要求l所述的聯(lián)合，其中所述的核苷類似物為醒107。22.權(quán)利要求1所述的聯(lián)合，其中黃病毒科為黃病毒屬(Flavivirus)的成員。23.權(quán)利要求1所述的聯(lián)合，其中黃病毒科為瘟病毒屬(Pestivirus)的成員。24.權(quán)利要求4所述的聯(lián)合，其中黃病毒屬為丙型肝炎病毒屬(Hepacivirus)，其中丙型肝炎病毒屬為丙型肝炎病毒(HCV)。25.權(quán)利要求l所述的聯(lián)合，其中該組合物進一步包含止瀉藥。26.權(quán)利要求l所述的聯(lián)合，其中該聯(lián)合進一步包含(a)抑制黃病毒科感染細胞的化合物；(b)抑制黃病毒科RNA從病毒殼體中釋放或抑制黃病毒科基因產(chǎn)物功能的化合物；(c)改變黃病毒科感染的癥狀的化合物；或(d)治療與黃病毒科相關(guān)的感染的化合物。27.權(quán)利要求26所述的聯(lián)合，其中所述的與黃病毒科相關(guān)的感染為乙型肝炎病毒(HBV)感染或逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。28.權(quán)利要求27所述的聯(lián)合，其中所述的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染為人免疫缺陷病毒感染(HIV)。29.治療黃病毒科感染的方法，包含對受試者給予葡糖苷酶抑制劑、改變免疫功能的活性劑和改變黃病毒科復(fù)制的活性劑的聯(lián)合用藥。30.權(quán)利要求29所述的方法，其中所述的葡糖苷酶抑制劑如權(quán)利要求2-13中任意一項所述。31.權(quán)利要求29所述的方法，其中改變免疫功能的活性劑為聚乙二醇化干擾素-a。32.權(quán)利要求29所述的方法，其中改變黃病毒科復(fù)制的活性劑為利巴韋林或viramidine。33.權(quán)利要求29所述的方法，其中改變黃病毒科復(fù)制的活性劑為NM283或NM107。34.權(quán)利要求29所述的方法，其中黃病毒科為丙型肝炎病毒(HCV)。35.權(quán)利要求29所述的方法，進一步包含給予止瀉藥。36.權(quán)利要求29或權(quán)利要求30所述的方法，其中通過口服給予所述的葡糖苷酶抑制劑。37.權(quán)利要求29、32和33所述的方法，其中通過口服給予改變黃病毒科復(fù)制的活性劑。38.權(quán)利要求29或權(quán)利要求31所述的方法，其中通過注射給予改變免疫功能的活性劑。39.權(quán)利要求29或權(quán)利要求31所述的方法，其中所述的注射為皮下注射。40.權(quán)利要求29-35中任意一項所述的方法，其中所述的受試者為人。41.包含葡糖苷酶抑制劑、改變免疫功能的活性劑和改變黃病毒科復(fù)制的活性劑的化合物聯(lián)合，用作治療黃病毒科感染的藥劑。42.包含葡糖苷酶抑制劑、改變免疫功能的活性劑和改變黃病毒科復(fù)制的活性劑的化合物聯(lián)合在制備用于治療黃病毒科感染的藥劑中的用途。全文摘要本發(fā)明書一般涉及具有葡糖苷酶抑制劑(粟精胺或其衍生物，諸如西戈斯韋)與改變免疫功能的化合物(諸如干擾素)和改變病毒復(fù)制的化合物(諸如核苷類似物，如利巴韋林)的輔助療法聯(lián)用的組合物，它們可以用于治療或預(yù)防因黃病毒科(Flaviviridae)病毒導(dǎo)致或與之相關(guān)的感染，特別是因為丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致或與之相關(guān)的感染。文檔編號A61K31/435GK101304762SQ200680008135公開日2008年11月12日申請日期2006年2月9日優(yōu)先權(quán)日2005年2月9日發(fā)明者D·迪古爾,E·魯賓奇克,H·D·弗里德蘭,J·克萊門特申請人:米珍尼克斯公司