專利名稱：一種含血管抑制劑及其增效劑的抗癌緩釋注射劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含血管抑制劑及其增效劑的抗癌緩釋注射劑，屬于藥物技術領域。具體而言，本發(fā)明提供一種同載血管抑制劑和/或其增效劑的緩釋注射劑或緩釋植入劑。
背景技術：
目前癌癥的治療仍主要包括手術、放療及化療等方法。其中手術治療不能清除散在的瘤細胞，因此常復發(fā)或導致腫瘤細胞因手術刺激而擴散轉移；放療和傳統(tǒng)的化療不具選擇性，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應的限制。參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)。
化療藥物局部放置能夠較好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應。大量體內外試驗已顯示出對實體腫瘤的治療效果，參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)76-82)和孔慶忠等“瘤內放置順鉑治愈大鼠原發(fā)腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》64期268-273頁(1997年)(Kong Q et al.，JSurg Oncol.1997 Oct；64268-273)。還可參見中國專利(ZL00111093.4；ZL96115937.5；申請?zhí)?01111264，001111272)及美國發(fā)明專利(專利號6,376,525B1；5,651,986；5,626,862)。
然而，實體腫瘤由腫瘤細胞和腫瘤間質組成，其中腫瘤間質中的血管不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散(參見尼提等“細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。不僅如此，腫瘤間質中的血管對常規(guī)化療藥物并不敏感，常導致腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性的增強，其結果是治療失敗。
除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長”，參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，etal.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93)。
因此，研制一種有效的抗癌藥物或治療方法便成為當前的一項重要課題。本發(fā)明正是針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種新的抗癌藥物組合物，可有效地抑制腫瘤細胞生長，并能夠增強其它藥物的治療腫瘤效果，減少復發(fā)。

發(fā)明內容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種含血管抑制劑及其增效劑的抗癌藥物緩釋劑，具體而言，是一種含血管抑制劑和/或其增效劑的緩釋注射劑和緩釋植入劑。
血管抑制劑增效劑為選自激素類抗癌藥和/或鉑類化合物的抗癌藥物?？拱┧幬锍芤种颇[瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性。血管抑制劑可有效地抑制或破壞腫瘤的血管并能抑制腫瘤的新生血管的形成，進而不僅使腫瘤細胞失去生長所需的支架及營養(yǎng)物質的來源，還促進了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散。
血管抑制劑作為一類新的抗癌藥物，國內外已過廣泛用于治療多種實體腫瘤。然而在應用過程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應用。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，許多藥物與血管抑制劑合用可使其抗癌作用相互加強，以下將能使血管抑制劑抗癌作用相互增加的藥物稱之為血管抑制劑增效劑；除此之外，將血管抑制劑或血管抑制劑與其增效劑的組合制成抗癌藥物緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的并發(fā)癥、降低病人的費用。以上意外發(fā)現(xiàn)構成本發(fā)明的主要內容。
本發(fā)明血管抑制劑緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微粒，由重量百分比如下的成分組成生物有效成分 0.5-60％緩釋輔料 41-99.9％助懸劑 0.0-30％(B)溶媒，分為普通溶媒和特殊溶媒。
其中，普通溶媒包括蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液；特殊溶媒為含助懸劑的普通溶媒，助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。當緩釋微粒(A)中的助懸劑為“0”時，溶媒(B)為特殊溶媒。
本發(fā)明所述之緩釋微粒由藥用有效成分與緩釋輔料和/或助懸劑組成，其中，有效成分可為血管抑制劑和/或血管抑制劑增效劑，而血管抑制劑增效劑選自激素類抗癌藥和/或鉑類化合物。
有效成分在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。
緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)為0.1～0.8，選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對二氧環(huán)己酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、蛋白膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
血管抑制劑選自下列之一或組合吉非替尼(Gefitinib，又稱4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-氯-4-氟代苯基)-7-甲氧基-6-[3-4-嗎啉]丙氧基)[4-Quinazolinamine，N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-4-morpholin]propoxy]、厄洛替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-(3-乙炔基)-6，7-雙(2-甲氧基乙基)-一氫氯化物[4-Quinazolinamine，N-(3-ethynylphenyl)-6，7-bis(2-methoxyethoxy)-monohydrochlo ride，Tarceva，OSI-774，erlotinib，CP-358774，OSI-774，R-1415]、(苯酚，4-(4-(((1R)-1-苯乙基)氨基)-1H-吡咯并(2，3-d)嘧啶-6-基)(Phenol，4-(4-(((1R)-1-phenylethyl)amino)-1H-pyrrolo(2，3-d)pyrimidine-6-yl)-，PKI-166、CGP-59326、CGP-59326B、CGP-62706、CGP-74321、CGP-75166、CGP-76627)、拉帕替尼(4-喹唑啉唑酮胺，N-[3-氯-4-[(3-氟代)甲氧基乙基]-6-[5-[[2-[硫甲基]乙基]呋喃-2-基]]雙(4-甲苯基硫酸鹽)單水化合物][4-Quinazolinamine，N-[3-chloro-4-[(3-fluorobenzyl)methoxyphenyl]-6-[5-[[[2-[methylsulfonyl]ethyl]amino]methyl]furan-2-yl]]bis(4-methylbenzenesulfonate)monohydrate、lapatinib ditosylate、GW-2016、GW-572016、GW-572016F]、伏他拉尼(N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-甲基)臨苯二亞甲基-1-胺(N-(4-chlorophenyl)-4-(pyridin-4-ylmethyl)phtalazin-1-amine、vatalanib、PTK-787、PTK/ZK、Schering VEGF-TK1、Schering AG、ZK-222584))、培立替尼((2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟代苯基)胺]-3-氰-7-乙氧喹啉-6-基]-4-(二甲胺基)并-2-酰胺((2E)-N-[4-[(3-chloro-4-fluorophenyl)amino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethy lamino)but-2-enamide、EKB-569、pelitinib)、羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole，CAT)、反應停(thalidomide，沙利度胺)、雷諾胺(linomide，inhibitors of integrin)、血管抑素(angiostatin)、內皮抑素(endostatin)、血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑、血管內皮抑素(endostar，恩度)、甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate，又名格列衛(wèi)，Glivec)、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽(4-((Methyl-1-piperazinyl)methyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-phenyl]benzamidemethanesulfonate，STI 571，CGP-57148B，STI-571A，CGP 57148)、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺(5-[5-Fluoro-2-oxo-1，2-dihydroindol-(3Z)-ylidenemethyl]-2，4-dimethyl-1H-pyrrole-3 carboxylic Acid(2-Diethylaminoethyl)amide，Sutent，SU11248，SU011248)、3，3-二氯-5-(4-甲基磺酰基吡啶)-2-吲哚滿酮(3，3-Dichloro-5-(4-methylpiperidinosulfonyl)-2-indolinone，DCM)、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮(3-[1-(3H-imidazol-4-yl)-meth-(Z)-ylidene]-5-methoxy-1，3-dihydro-indol-2-one，SU9516，SU 95 18)、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基(SU6663，SU-5402，1H-Pyrrole-3-propanoic acid，2-[(1，2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-4-methyl)、2H-吲哚-2-吲哚滿酮(2H-Indol-2-one)、司馬斯尼(3-((4，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-[CAS](3-((4，5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene)-1，3-dihydro-[CAS]，SU5614，semaxanib，SU-011271，SU-011606，SU-11612))、吡咯內酯吲哚滿酮(pyrrolyllactoneindolinones，SU6577)、內酰胺吲哚滿酮(pyrrolyllactam indolinones，SU6597)、3-(4-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮(3-(4-Dimethylamino-naphthalen-1-ylmethylene)-1，3-dihydro-indol-2-one，MAZ51)、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol-2-indolinone，RPI-1)、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸(3-[5-methyl-2-(2-oxo-1，2-dihydro-indol-3-ylidenemethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-proprionic acid，SU10944)、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2，4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide，SU11652)、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)，SU11654)、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺((5-[(Z)-(5-chloro-2-oxo-1，2-dihydro-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2，4-dimethyl-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide)，SU11655)、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基]-1H-2-吲哚滿酮(3-[[(3-phenyl-4(3H)-quinazolinone-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono]-1H-2-indolinones，SU1165)、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮(3-bis(4-methoxyphenyl)methylene-2-indolinone，TAS-301)、3-[4-甲?；哙?4yl]-亞芐基]-2-吲哚滿酮(3-[4-(1-formylpiperazin-4yl)-benzylidenyl]-2-indolinone，SU4984)、3-([5-咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮(3-(5-imidazo)2，1-blthiazolylmethylene)-2-indolinone，IBMI)、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮(3-1(2，6-dimethylimidazo[2，1-bJ-thiazol-5-yl]methylenel-5-methoxy-2-indolinone，DMMI，SU9518]、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮(Imidazo[2，1-b]thiazolylmethylene-2-indolinones，ITI)、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮(indolylmethylene-2-indolinones，IMI)、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮(2-chloroindolyl)methylene-2-indolinone，CMI)、亞芳基2-吲哚滿酮(arylidene2-indolinone，AI)、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮(1，3-dihydro-5，6-dimethoxy-3-[(4-hydroxyphenyl)methylene]-2H-indol-2-one)，cpd 1)、3-(4-二甲胺基-亞芐基)-2-吲哚滿酮(3-(4-dimethylamino-benzylidenyl)-2-indolinone，DMBI)、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮(5-chloro-3-pyridylmethylene-2-indolinone，cpMI)、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮(3，3-dipyridylmethyl-1-phenyl-2-indolinone，DPMPI)和E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮(E-3-(2-chloro-3-indolyl methylene)1，3-dihydroindol-2-indolinone，CIDI)、達薩替尼(dasatinib)、阿瓦斯丁(avastin)、卡那替尼(canertinib)、索拉非尼(sorafenib)、蘇尼替尼(sunitinib、sutent、SU11248)、特奧斯塔(Telcyta)、帕尼托馬(panitumumab)。
以上血管抑制劑還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
上述血管抑制劑以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚滿酮、司馬斯尼、吡咯內酯吲哚滿酮、內酰胺吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基]-1H-2-吲哚滿酮、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮、3-[4-甲?；哙?4yl]-亞芐基]-2-吲哚滿酮、3-([5-咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮、亞芳基2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-亞芐基)-2-吲哚滿酮、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮或E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬為優(yōu)選。
上述血管抑制劑可單選或多選，以吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬為最優(yōu)選。
上述血管抑制劑在緩釋劑中所占的重量百分比因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，5％-30％為最佳。
鉑類化合物選自順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、環(huán)鉑、奧沙利鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、異丙鉑、米鉑、皮卡鉑、司鉑、螺鉑、折尼鉑。以順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑為優(yōu)選。
上述鉑類化合物在組合物中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，5％-30％為最佳。
激素類抗癌藥主要為類固醇激素和激素拮抗劑，包括，但不限于，阿那曲唑(anastrozole)、艾多昔芬(idoxifene)、米潑昔芬(Miproxifene)、他莫昔芬(tamoxifen、三苯氧胺)、4-單羥基他莫昔芬(trans-4-monohydroxytamoxifen，OH-TAM)、可莫昔芬(keoxifene，LY156758)、甾抗雌(ICI164384，雌二醇的7-α-烷基酰胺類似物)、7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫酰基)壬基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β二酚(抗癌甾烯酚，fulvestrant，7 alpha-[9-(4，4，5，5，5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]estra-1，3，5(10)-triene-3，17 beta-diol，ICI 182780)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、γ-亞麻油酸(gamma-linolenic acid)、2-甲氧雌二醇(2-methoxyestradiol)、甲氧基降孕三烯炔二醇(moxestrol)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、六氯環(huán)己烷(六氯化苯，六六六，beta-hexachlorocyclohexane，beta-HCH)、雷洛昔芬(raloxifene)、己烯雌酚(diethyl stilbestrol)、雌二醇(estradiol)、玉米赤霉烯酮(zearalenone)、雌酮(estrone)、17α-雌二醇(17alpha-estradiol)、雌二醇(estriol)、2-羥雌酮(2-hydroxyestrone)、5，7，4三羥基異黃酮(genistein)、黃體酮、美雄烷(Mepitiostane)、雄激素、吡魯米特、魯比特康、濤瑞米芬、氟他米特(Flutamide、氟他胺)、夸單硅藍、比卡魯胺(Casodex)、氨魯米特(Aminoglutethimide，氨基導眠能)、苯甲酸倍他米松、卡魯睪酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羥孕酮、達提斯可苷、環(huán)硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑和依西美坦或睪內酯。
以上激素類抗癌藥可單選或多選，以曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬(OH-TAM)、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺為優(yōu)選。
以上激素類抗癌藥可用于各種激素依賴的腫瘤，但不同藥物具有相對腫瘤選擇性，如，他莫昔芬、吡魯米特、魯比特康、濤瑞米芬等主要用以治療依賴雌激素的腫瘤，如乳腺癌及子宮內膜癌；氟他米特、夸單硅藍、和比卡魯胺主要用以治療依賴雄激素的腫瘤，如前列腺癌；而曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、他莫昔芬、雷洛昔芬、氨魯米特、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑和依西美坦則用以治療乳腺癌、前列腺癌及子宮內膜癌。
激素類抗癌藥在組合物中的含量為0.01％-60％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳，以上均為重量百分比。
本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(1)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；(2)1-40％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、環(huán)鉑、奧沙利鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、異丙鉑、米鉑、皮卡鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑；(3)1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺；(4)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、環(huán)鉑、奧沙利鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、異丙鉑、米鉑、皮卡鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑的組合；(5)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合；
(6)1-40％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、環(huán)鉑、奧沙利鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、異丙鉑、米鉑、皮卡鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑與1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。
緩釋輔料選自外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組合。
本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以5,000-30,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000為優(yōu)選，以10,000-30,000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為優(yōu)選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范圍IV(dl/g)為0.2～0.8，玻璃化轉變溫度范圍為55～65℃，熔點175～185℃。
除上述輔料外，還可選用其他物質見美國專利(專利號4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
助懸劑用于制備和/或有效懸浮、穩(wěn)定和/或保護各種藥物或緩釋微球(或微囊)，從而使所制得的注射劑注射性好、不容易堵塞、穩(wěn)定性好、不易分層、黏度高。
助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500ep-3000cp(20℃-30℃時)。
溶媒的應用主要指特殊溶媒的應用在于有效懸浮、穩(wěn)定和/或保護各種藥物或緩釋微球(或微囊)，從而制備相應的注射劑。特殊溶媒的應用會使所制得的注射劑具有更好的注射性、穩(wěn)定性及較高的黏度。
普通溶媒可為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，藥典有相應規(guī)定；本發(fā)明所指的特殊溶媒為含助懸劑的普通溶媒，助懸劑可為，但不限于，羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。特殊溶媒中助懸劑的含量為0.1-30％體積重量百分比，優(yōu)選如下a)0.5-5％羧甲基纖維素鈉；或b)0.5-5％羧甲基纖維素鈉和0.1-0.5％吐溫80；或c)5-20％甘露醇；或d)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐溫80；或e)0.5-5％羧甲基纖維素鈉、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐溫80。
上述均為體積重量百分比，單位體積的普通溶媒中含助懸劑的重量，如g/ml，kg/l。下同。
助懸劑的含量因溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量、注射劑的制備方法及助懸劑的種類及其組成而定，如，羧甲基纖維素鈉可為0.5-5％，但以1-3％為優(yōu)選，甘露醇和/或山梨醇為5-30％，但以10-20％為優(yōu)選，而土溫20、土溫40或土溫80為0.05-2％，但以0.10-0.5％為優(yōu)選。多數(shù)情況下，緩釋微粒由有效成分與緩釋輔料組成，溶媒為特殊溶媒。當溶媒為普通溶媒時，所懸浮之藥物或緩釋微球(或微囊)則由有效成分、緩釋輔料和/或助懸劑組成。換言之，當緩釋微粒(A)中的助懸劑為“0”時，溶媒(B)為特殊溶媒，當緩釋微粒(A)中的助懸劑不為“0”時，溶媒(B)可為普通溶媒或特殊溶媒。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。
注射劑的制備包括緩釋微球或藥物微粒的制備、溶媒的制備以及緩釋微球或藥物微粒在溶媒中懸浮，最后制成注射劑。
其中，緩釋微球或藥物微?？捎萌舾煞N方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結合冷凍(干燥)粉碎法、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、冷凍(干燥)粉碎法、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑。懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)的粒徑因具體需要而定，可為，但不限于，1-300um，但以20-200um為優(yōu)選，30-150um最優(yōu)選。藥物或緩釋微球可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥?。緩釋輔料為上述生物可容性、可生物降解或非生物降解多聚物。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必需嚴格按照有關標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或土溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應的溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發(fā)現(xiàn)構成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時)。如此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。
注射劑的給藥途徑取決于多種因素?？山?jīng)靜脈、淋巴管、皮下、肌肉、腔內(如腹腔、胸腔、關節(jié)腔內及椎管內)、組織內、瘤內、瘤周、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。對于實體腫瘤，雖然可經(jīng)上述途徑給藥，但以選擇性動脈、腔內、瘤內、瘤周注射為優(yōu)選。為于原發(fā)或轉移腫瘤所在部位獲有效濃度，也可經(jīng)多種途徑聯(lián)合給予，如靜脈、淋巴管、皮下、肌肉、腔內(如腹腔、胸腔、關節(jié)腔內及椎管內)或選擇性動脈注射的同時結合局部注射。如此聯(lián)合給藥特別適用于對實體腫瘤。如瘤內、瘤周注射的同時結合全身注射。
注射劑的應用是利用高粘度的特殊溶媒將含藥微粒(球)，特別是緩釋微粒，制成相應的緩釋注射劑，從而使相應的藥物能夠以注射的方式輸入所需藥物的病人或哺乳動物體內。所注入的藥物可為，但不限于，上述藥物微粉或藥物緩釋微粒。
注射劑的應用包括緩釋微球或藥物微粒的應用、溶媒的應用以及緩釋微球或藥物微粒在溶媒中懸浮后制成的注射劑的應用。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥瑁缓笈c注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。
抗癌有效成分主要為血管抑制劑和/或其增效劑。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為血管抑制劑或血管抑制劑增效劑時，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其它途徑應用的血管抑制劑或血管抑制劑增效劑的作用效果，或用于對放療或其它療法的增效。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為血管抑制劑或其增效劑時，抗癌緩釋注射劑的應用及增效方式為(1)局部注射含血管抑制劑的緩釋注射劑與其他途徑應用的血管抑制劑增效劑聯(lián)合；(2)局部注射含血管抑制劑增效劑的緩釋注射劑與其他途徑應用的血管抑制劑聯(lián)合；或(3)局部注射含血管抑制劑增效劑的緩釋注射劑與局部應用的含血管抑制劑增效劑的緩釋注射劑的聯(lián)合。
局部應用的抗癌緩釋注射劑還用于對放療或其它療法的增效。其他途徑指，但，不限于，動脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內給藥。
抗癌藥物在緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。血管抑制劑與其增效劑(激素類抗癌藥和/或鉑類化合物)聯(lián)合應用時，血管抑制劑與激素類抗癌藥和/或鉑類化合物的重量比為1-9∶1到1∶1-9，以1-2∶1為優(yōu)選。
微球用于制備緩釋注射劑，如混懸型緩釋注射劑、凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。在各種注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選?；鞈倚途忈屪⑸鋭┦菍⒑行С煞值乃幬锞忈屛⑶蚧蛩幬镂⒘腋∮谌苊街兴玫闹苿玫妮o料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液；嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在1-300um，但以20-200um為優(yōu)選，30-150um最優(yōu)選；凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的緩釋輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，在各種高分子聚合物中以水溶性高分子聚合物為主選。
本發(fā)明緩釋植入劑中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
因此，本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑，如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。可為0.1-5mm(粗)×1-10mm(長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
抗癌緩釋植入劑的應用及增效方式同緩釋注射劑，緩釋植入劑的的抗癌有效成分及其重量百分比同緩釋注射劑，但優(yōu)選為(1)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；(2)1-40％的奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、環(huán)鉑、奧沙利鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍、環(huán)丙胺鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、異丙鉑、米鉑、皮卡鉑、司鉑、螺鉑、折尼鉑；(3)1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺；(4)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、環(huán)鉑、奧沙利鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍、環(huán)丙胺鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、異丙鉑、米鉑、皮卡鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑的組合；(5)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合；或(6)1-40％的順鉑、卡鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。
抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。除此之外，抗癌緩釋植入劑的有效成分也可均勻地包裝于脂質體中，或以現(xiàn)有技術方法制成微球。
抗癌植入劑呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。其最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型，如，但不限于，緩釋劑植入片、顆粒、膠囊、球、丸、散、棒。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
本發(fā)明抗癌緩釋植入劑的抗癌有效成分及重量百分比優(yōu)選如緩釋注射劑。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為血管抑制劑或其增效劑時，抗癌緩釋植入劑的應用及增效方式同緩釋注射劑。
本發(fā)明抗癌緩釋植入劑可經(jīng)多種途徑給予，在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動脈、腔內、瘤內、瘤周放置為主，以瘤內、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，以腫瘤體內直接放置為最佳。
抗癌藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進展情況及治療反應。一般而言，血管抑制劑及其增效劑可為0.01-1000毫克/公斤體重，以1-800毫克/公斤體重為理想，以5-80毫克/公斤體重為最理想，激素類抗癌藥物可為0.01-500毫克/公斤體重，以1-100毫克/公斤體重為理想，以5-50毫克/公斤體重為最理想。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優(yōu)選。當藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為血管抑制劑或其增效劑時，抗癌緩釋植入劑的應用及增效方式同緩釋注射劑。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發(fā)或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗和實施例對本發(fā)明的技術作進一步的描述試驗1、不同方式應用血管抑制劑(吉非替尼)后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg吉非替尼。測定不同時間腫瘤內藥物含量(％)，結果表明，吉非替尼經(jīng)不同方式應用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構成本發(fā)明的重要特征。以下的相關抑瘤試驗進一步證實了這一點。
試驗2、不同方式應用血管抑制劑(厄洛替尼)后的體內抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg厄洛替尼。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結果表明，厄洛替尼經(jīng)不同方式應用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗3、含血管抑制劑和血管抑制劑增效劑的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為對照組和治療組(1-11)。治療組分為血管抑制劑組、血管抑制劑增效劑組、血管抑制劑和血管抑制劑增效劑組。藥物劑量均為5mg/kg，血管抑制劑經(jīng)瘤內注射，血管抑制劑增效劑經(jīng)腹腔注射。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結果表明，血管抑制劑(拉帕替尼)及所用血管抑制劑增效劑(曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬)在該濃度單獨應用時對腫瘤生長均有顯著的抑制作用(*P值小于0.05)，當聯(lián)合應用時可表現(xiàn)出非常顯著的增效作用(**P值小于0.001)。
試驗4、血管抑制劑和血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將血管抑制劑和血管抑制劑增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細胞總數(shù)。其腫瘤細胞生長抑制效果(％)見表2所示。
表2
以上結果表明，所用血管抑制劑(伏他拉尼)及血管抑制劑增效劑(其中A米潑昔芬，B他莫昔芬，C可莫昔芬，D雷洛昔芬，E甾抗雌)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗5、血管抑制劑和血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將血管抑制劑和血管抑制劑增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細胞總數(shù)。其腫瘤細胞生長抑制效果(％)見表3所示。結果表明，所用血管抑制劑(培立替尼)及血管抑制劑增效劑(抗癌甾烯酚、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮)單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用(P＜0.05)，當聯(lián)合應用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用(P＜0.01)。進一步試驗表明，如此明顯的增效作用還見于羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素或甲磺酸伊馬替尼與曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。
試驗6、血管抑制劑和血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(血管抑制劑或血管抑制劑增效劑)和聯(lián)合治療組(血管抑制劑和血管抑制劑增效劑)。藥物經(jīng)瘤內注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果。結果表明，所用血管抑制劑(羧基氨基三唑)及血管抑制劑增效劑(甲羥孕酮、托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦)單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用(P＜0.05)，當聯(lián)合應用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用(P＜0.01)。進一步試驗表明，如此明顯的增效作用還見于反應停、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。
試驗7、血管抑制劑和血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。血管抑制劑增效劑經(jīng)瘤內注射，血管抑制劑經(jīng)腹腔注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表3)。
表3
以上結果表明，所用血管抑制劑及血管抑制劑增效劑-鉑類化合物(順鉑、卡鉑、庚鉑、洛鉑)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗8、血管抑制劑和血管抑制劑增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑經(jīng)瘤內放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表4)。
表4
以上結果表明，所用血管抑制劑(達薩替尼)及血管抑制劑增效劑-鉑類化合物(奈達鉑、環(huán)鉑、奧沙利鉑、庚鉑)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗9、血管抑制劑增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗8所述方法測定血管抑制劑增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表5。
表5
以上結果表明，所用血管抑制劑增效劑(奧沙利鉑)及其它血管抑制劑增效劑(曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗10、血管抑制劑增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用按試驗8所述方法測定血管抑制劑增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用，其腫瘤生長抑制率見表6。
表6
以上結果表明，所用其它血管抑制劑增效劑(奈達鉑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗11、血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗7所述方法測定血管抑制劑增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結果表明選自順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、環(huán)鉑、奧沙利鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、異丙鉑、米鉑、皮卡鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑的血管抑制劑增效劑能顯著增強曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、依西美坦或比卡魯胺的抑瘤效果，增效作用在50-88％(P＜0.01)。
試驗12、不同分子量聚乳酸制成的吉非替尼緩釋植入劑的體內釋放比較以大白鼠為試驗對象，分組(3只/組)并于皮下給予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量吉非替尼緩釋植入劑。然后分別于1、3、7、14、21、28和35天測藥物于植入劑內的剩余量，進而得出其體內釋放速度(％)。結果表明，分子量為20000的釋放為1天(8％)、3(28％)、7(56％)、14(82％)、21(90)、28(94)和35(98％)。比較不同分子量聚乳酸制成的吉非替尼緩釋植入劑的體內釋放發(fā)現(xiàn)，隨分子量增加而變慢，以第7天為例，與全身給藥組相比，細菌抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為68％(MW5000)、66％(MW15000)、54％(MW25000)、50％(MW40000)和48(MW60000)。
同樣的結果還見于用聚乳酸為輔料制成的厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬緩釋劑。
特別注意的是，本發(fā)明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡單方便、重復性好。不僅療效好，毒副作用也小。
不同的藥物包裝與不同的生物降解高分子的是要特性不同。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，最適宜于本發(fā)明藥物緩釋的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白膠之一或其組合；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40、土溫80之一或其組合。
總之，所用血管抑制劑和各種血管抑制劑增效劑單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯(lián)合應用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的有效成分為血管抑制劑和/或任意一種血管抑制劑增效劑的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選，混懸注射劑的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發(fā)明作進一步說明，并非對其內容和使用作任何限制。
具體實施方式
實施例1.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100ml二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg庚鉑和亮丙瑞林，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％庚鉑和10％亮丙瑞林的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為20cp-300cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為
(a)5-20％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑；(b)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺；或(c)5-20％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。
所用的輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物；緩釋注射劑的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)。
實施例3.
將70mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg洛鉑和15mg吉非替尼，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％洛鉑和15％吉非替尼的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-340cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；或(2)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、環(huán)鉑、奧沙利鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍、環(huán)丙胺鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、異丙鉑、米鉑、皮卡鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑的組合。
注射劑的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)。
實施例5.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克奈達鉑和10毫克他莫昔芬，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％奈達鉑和10％他莫昔芬的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-160cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為10-20％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與10-20％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。緩釋注射劑黏度為500cp-600cp(25℃-30℃時)。
實施例7.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg奧利沙鉑和10mg來曲唑，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％奧利沙鉑與10％來曲唑的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為180cp-260cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為5-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與10-20％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合；黏度為400cp-560cp(25℃-30℃時)。
實施例9將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg戈舍瑞林和10mg吉非替尼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％戈舍瑞林和10％吉非替尼的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-160cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺與15％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬的組合；黏度為560cp-640cp(25℃-30℃時)。
實施例11將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg阿那曲唑和20mg甲磺酸伊馬替尼，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％阿那曲唑和20％甲磺酸伊馬替尼的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所用緩釋輔料為60-95％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]或聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。
實施例13將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg順鉑和20mg依西美坦，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％順鉑和20％依西美坦的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。
實施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11-13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及重量百分比為(a)5-30％的庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑；(b)5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺；(c)5-30％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；(d)5-30％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與5-30％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑的組合；或(e)5-30％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合；(f)5-30％的奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與5-30％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。
實施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷(p-CPP)∶癸二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；d)雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)；e)聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]；f)聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]；g)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；h)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-10相同，但所不同的是所用助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20。
以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應用。
本發(fā)明所公開和保護的內容見權利要求。
權利要求
1.一種含血管抑制劑及其增效劑的抗癌藥物緩釋劑為緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括生物有效成分0.5-60％緩釋輔料41-99.9％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為血管抑制劑和/或血管抑制劑增效劑，血管抑制劑增效劑為激素類抗癌藥和/或鉑類化合物；緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)。
2.根據(jù)權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于血管抑制劑選自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽、5-[5-氟-2-氧-1，2-二氫吲哚-(3Z)-亞甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙氨乙基)酰胺、3，3-二氯-5-(4-甲基磺?；拎?-2-吲哚滿酮、3-[1-(3H-咪唑-4-yl)-甲-(Z)-亞內翁-5-甲氧-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1H-吡咯-3-丙酸，2-[(1，2-二氫-2-氧-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-4-甲基、2H-吲哚-2-吲哚滿酮、司馬斯尼、吡咯內酯吲哚滿酮、內酰胺吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-萘亞甲基-1-亞甲基)-1，3-二氫-吲哚-2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-[5-甲基-2-(2-氧-1，2-二氫-吲哚-3-基)-1H-吡咯-3-甲基]-丙酸、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞甲基)甲基]-N-(2-(二乙胺基)乙基-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氟-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、5-[(Z)-(5-氯-2-氧-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-N-(2-吡咯烷基-1-乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺、3-[[3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮-2-甲基]巰基乙酸]亞肼基]-1H-2-吲哚滿酮、3-二(4-甲氧苯基)亞甲基-2-吲哚滿酮、3-[4-甲酰基哌嗪-4yl]-亞芐基]-2-吲哚滿酮、3-([5-咪唑]2，1-亞甲基噻唑)-2-吲哚滿酮、3-1(2，6-二甲基咪唑[2，1-Bj-噻唑-5-yl]亞甲基-5-甲氧基-2-吲哚滿酮、咪唑[2，1-b]亞甲基噻唑-2-吲哚滿酮、亞甲基吲哚-2-吲哚滿酮、(2-氯吲哚)亞甲基-2-吲哚滿酮、亞芳基2-吲哚滿酮、1，3-二氫-5，6-二甲氧基-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-2H-吲哚-2-吲哚滿酮、3-(4-二甲胺基-亞芐基)-2-吲哚滿酮、5-氯-3-亞甲基吡啶-2-吲哚滿酮、3，3-二甲基吡啶-1-苯基-2-吲哚滿酮或E-3-(2-氯-3-亞甲基吲哚)1，3-二氫吲哚-2-吲哚滿酮、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔、帕尼托馬之一或其組合。
3.根據(jù)權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于鉑類化合物選自順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、環(huán)鉑、奧沙利鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、異丙鉑、米鉑、皮卡鉑、司鉑、螺鉑、折尼鉑。以順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、奧沙利鉑之一或其組合。
4.根據(jù)權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于激素類抗癌藥為阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、甾抗雌、7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亞硫?；?壬基]雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β二酚、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、γ-亞麻油酸、2-甲氧雌二醇、甲氧基降孕三烯炔二醇、4-羥基他莫昔芬、六氯環(huán)己烷、雷洛昔芬、己烯雌酚、雌二醇、雌酮、17α-雌二醇、雌二醇、2-羥雌酮、5，7，4三羥基異黃酮、黃體酮、美雄烷、雄激素、吡魯米特、魯比特康、濤瑞米芬、氟他米特、夸單硅藍、比卡魯胺、氨魯米特、苯甲酸倍他米松、卡魯睪酮、曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、甲羥孕酮、達提斯可苷、環(huán)硫雄醇、溴醋乙烷雌芬、海斯芬、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑和依西美坦或睪內酯。
5.根據(jù)權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分為(1)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；(2)1-40％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、環(huán)鉑、奧沙利鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、異丙鉑、米鉑、皮卡鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑；(3)1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺；(4)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、環(huán)鉑、奧沙利鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、異丙鉑、米鉑、皮卡鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑的組合；(5)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合；(6)1-40％的順鉑、卡鉑、奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、環(huán)鉑、奧沙利鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍、環(huán)丙胺鉑、乙二胺丙二酸鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、異丙鉑、米鉑、皮卡鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑與1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、4-單羥基他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、4-羥基他莫昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。
6.根據(jù)權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于a)聚乳酸的分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對羧苯基丙烷∶癸二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
7.根據(jù)權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
8.根據(jù)權利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所述之藥物制劑為緩釋微球制成的緩釋植入劑，經(jīng)瘤內或瘤周注射或放置給藥。
9.根據(jù)權利要求8所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于所述之緩釋植入劑所用的緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；i)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。抗癌有效成分及其重量百分比為(1)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬；(2)1-40％的奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、環(huán)鉑、奧沙利鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍、環(huán)丙胺鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、異丙鉑、米鉑、皮卡鉑、司鉑、螺鉑、折尼鉑；(3)1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺；(4)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的奧馬鉑、右奧馬鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑、環(huán)鉑、奧沙利鉑、得那鉑、環(huán)戊胺鉑、鉑藍、環(huán)丙胺鉑、僧尼鉑、恩洛鉑、環(huán)硫鉑、順螺鉑、異丙鉑、米鉑、皮卡鉑、司鉑、螺鉑或折尼鉑的組合；(5)1-40％的吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、伏他拉尼、培立替尼、羧基氨基三唑、反應停、雷諾胺、血管抑素、內皮抑素、血管內皮抑素、甲磺酸伊馬替尼、雷諾胺、司馬斯尼、達薩替尼、阿瓦斯丁、卡那替尼、索拉非尼、蘇尼替尼、特奧斯塔或帕尼托馬與1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、甾抗雌、抗癌甾烯酚、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合；或(6)1-40％的順鉑、卡鉑、庚鉑、洛鉑、奈達鉑或奧沙利鉑與1-40％的曲普瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、阿那曲唑、艾多昔芬、米潑昔芬、他莫昔芬、可莫昔芬、雷洛昔芬、氟他米特、氨魯米特、吡魯米特、甲地孕酮、甲羥孕酮、氯米芬、托瑞米芬、來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或比卡魯胺的組合。
10.根據(jù)權利要求8所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于a)聚乳酸的分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對羧苯基丙烷∶癸二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
全文摘要
一種含血管抑制劑及其增效劑的抗癌藥物緩釋劑為緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒?？拱┯行С煞譃檠芤种苿┖?或選自激素類抗癌藥和/或鉑類化合物的血管抑制劑增效劑；緩釋輔料為外消旋聚乳酸及其共聚物、單甲基聚乙二醇與聚乳酸共聚物、聚乙二醇與聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸與乙醇酸共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體－癸二酸)、聚(富馬酸－癸二酸)、聚苯丙生、乙烯乙酸乙烯酯共聚物之一或其組合；助懸劑的黏度為80cp－3000cp。緩釋微球還可制成緩釋植入劑，腫瘤內或瘤周注射或放置，釋藥達約40天，單獨或與化療藥物和/或放療等非手術療法聯(lián)合應用。
文檔編號A61K47/32GK1883451SQ200610200520
公開日2006年12月27日 申請日期2006年6月6日 優(yōu)先權日2006年6月6日
發(fā)明者孔慶忠、俞建江、蘇紅清 申請人:山東藍金生物工程有限公司, 孔慶忠