專利名稱：治療頭痛的天舒分散片及制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療頭痛的天舒分散片及制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
中醫(yī)治療偏頭痛有效的藥物主要是川芎和天麻制劑，其中天舒制劑由天麻及川芎兩味中藥組成，具有活血平肝的功效，主要用于血瘀所致血管神經(jīng)性頭痛，廣泛用于防治各類頭痛，研究表明，使用天舒制劑可以緩解疼痛程度，縮短頭痛發(fā)作時(shí)間，尤其能夠較理想的控制發(fā)作次數(shù)，很大程度上減輕患者常年被頭痛困擾的痛苦，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)。目前市場(chǎng)上應(yīng)用較多的為天舒膠囊，但膠囊劑存在患者服藥后局部藥物濃度過(guò)高等不足之處，而分散片是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種速效制劑，有“固體口服液”之美譽(yù)，集片劑與口服液體制劑的優(yōu)點(diǎn)于一身，并克服了兩者的不足，能解決現(xiàn)有膠囊劑存在的問(wèn)題。另外，為了全面考察和控制產(chǎn)品的質(zhì)量，保證藥品的臨床療效，需要制定合理而穩(wěn)定的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療頭痛的天舒分散片及制備方法和質(zhì)量控制方法，本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，將天舒膠囊改劑為分散片，克服了現(xiàn)有膠囊劑的不足，更有利于藥物吸收，顯著提高了其生物利用度，更加方便患者用藥；并且研究制定了科學(xué)合理的質(zhì)量控制方法，以有效地控制和提高產(chǎn)品質(zhì)量。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的它是用川芎784g、天麻196g和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮100g、低取代羥丙基纖維素77g、微粉硅膠18g、微晶纖維素200g、硬脂酸鎂3g、阿司帕坦2g制備而成的。
天舒分散片的制備方法為取川芎和天麻粉碎、混合，用90％乙醇回流提取兩次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇并濃縮成55～60℃相對(duì)密度為1.27的清膏；藥渣加水煎煮兩次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮成55～60℃相對(duì)密度為1.27的清膏，與上述清膏合并，真空干燥，粉碎，過(guò)80目篩；與低取代羥丙基纖維素、微粉硅膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素及阿司帕坦混合均勻，用95％乙醇制軟材，20目篩網(wǎng)制粒，于60℃±5℃干燥，干顆粒用20目篩網(wǎng)整粒，整粒后的顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包裝，即得。
天舒分散片的質(zhì)量控制方法為所述質(zhì)量控制方法主要包括性狀、鑒別、檢查以及含量測(cè)定項(xiàng)目中的部分或全部；其中鑒別包括對(duì)制劑中天麻和川芎的薄層色譜鑒別；含量測(cè)定是對(duì)制劑中川芎所含阿魏酸的含量測(cè)定。
天麻的鑒別方法是以天麻素對(duì)照品為對(duì)照，以氯仿∶甲醇＝3∶1的上層溶液為展開劑的薄層色譜法；川芎的鑒別方法是以川芎對(duì)照藥材為對(duì)照，以正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1為展開劑的薄層色譜法。
具體的鑒別方法包括以下項(xiàng)目的部分或全部(1)取本制劑3片，研細(xì)，加水15ml使溶解，濾過(guò)，濾液用乙醚25ml振搖提取，棄去乙醚液，水層用正丁醇20ml振搖提取，分取正丁醇液，蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取天麻素對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿∶甲醇＝3∶1的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以15％磷鉬酸乙醇溶液，在105℃加熱10分鐘；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(2)取本制劑2片，研細(xì)，加乙醚20ml，加熱回流1小時(shí)，濾過(guò)，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴?ml使溶解，作為供試品溶液；另取川芎對(duì)照藥材1g，同法制成對(duì)照藥材溶液；照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。
川芎中阿魏酸的含量測(cè)定方法是以阿魏酸對(duì)照品為對(duì)照，以甲醇∶1％醋酸溶液＝40∶60為流動(dòng)相的高效液相色譜法。
具體的含量測(cè)定方法為照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VID高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇∶1％醋酸溶液＝40∶60為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為323nm；理論板數(shù)按阿魏酸峰計(jì)算應(yīng)不低于3000；對(duì)照品溶液的制備 取阿魏酸對(duì)照品適量，精密稱定，加50％乙醇制成每1ml含10μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取重量差異項(xiàng)下的本制劑，研細(xì)，取約1g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入50％乙醇50ml，密塞，稱定重量，于功率300W、頻率50kHz條件下超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50％乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；本制劑每片含川芎以阿魏酸C10H10O4計(jì)，不得少于0.25mg。
本發(fā)明所述質(zhì)量控制方法包括性狀藥物為棕黃色至棕褐色片；有特殊的香氣，味微苦澀；鑒別(1)取本制劑3片，研細(xì)，加水15ml使溶解，濾過(guò)，濾液用乙醚25ml振搖提取，棄去乙醚液，水層用正丁醇20ml振搖提取，分取正丁醇液，蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取天麻素對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿∶甲醇＝3∶1的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以15％磷鉬酸乙醇溶液，在105℃加熱10分鐘；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(2)取本制劑2片，研細(xì)，加乙醚20ml，加熱回流1小時(shí)，濾過(guò)，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴?ml使溶解，作為供試品溶液；另取川芎對(duì)照藥材1g，同法制成對(duì)照藥材溶液；照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；檢查分散均勻性 取本制劑2片，置20℃±1℃的100ml水中，振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過(guò)二號(hào)篩；溶出度 取本制劑，照中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC溶出度測(cè)定法第三法，以水200mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)20分鐘時(shí)，取溶液適量，用0.45μm濾膜濾過(guò)，作為供試品溶液；照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，計(jì)算出每片的溶出量；限度為含量的70％，應(yīng)符合規(guī)定；其他 應(yīng)符合中國(guó)藥典2005年版一部附錄ID片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定；含量測(cè)定照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VID高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇∶1％醋酸溶液＝40∶60為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為323nm；理論板數(shù)按阿魏酸峰計(jì)算應(yīng)不低于3000；對(duì)照品溶液的制備 取阿魏酸對(duì)照品適量，精密稱定，加50％乙醇制成每1ml含10μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取重量差異項(xiàng)下的本制劑，研細(xì)，取約1g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入50％乙醇50ml，密塞，稱定重量，于功率300W、頻率50kHz條件下超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50％乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；本制劑每片含川芎以阿魏酸C10H10O4計(jì)，不得少于0.25mg。
中醫(yī)認(rèn)為肝陽(yáng)上亢，淤血內(nèi)阻為血管性頭痛的主要發(fā)病機(jī)理。治則平肝潛陽(yáng)熄風(fēng)，通竅活絡(luò)化淤。本制劑由川芎、天麻兩味藥物制成，其中川芎具有較強(qiáng)活血化淤作用，能擴(kuò)張腦血管，改善腦部血液循環(huán)，降低血小板凝集及粘附功能，從而減少血管活性物質(zhì)(緩激肽、5-羥色胺等)的釋放，緩解血管痙攣，減輕或解除頭痛發(fā)作。天麻具有平肝熄風(fēng)作用，藥理實(shí)驗(yàn)表明天麻具有明顯鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及降壓作用，能提高機(jī)體抗缺氧能力及改善微循環(huán)。兩者合用具有活血行氣，平肝和絡(luò)，祛風(fēng)止痛的作用，主要用于血瘀所致血管神經(jīng)性頭痛，癥見頭痛日久，痛有定處，或兼頭暈，夜寐不安，舌質(zhì)暗或瘀斑。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明分散片具有下列優(yōu)點(diǎn)崩解時(shí)間短，分散狀態(tài)佳；藥物溶出迅速，吸收快，生物利用度高；生產(chǎn)設(shè)備與普通片劑相同，適宜于工業(yè)化大生產(chǎn)；服用方便且方法多樣，可以直接吞服或在水中分散后與果汁、牛奶等并服，尤其適合老、幼及吞咽困難的患者；生產(chǎn)、攜帶、運(yùn)輸方便，質(zhì)量穩(wěn)定。此外，本發(fā)明質(zhì)量控制方法精密度高，重現(xiàn)性好，測(cè)量結(jié)果準(zhǔn)確，可有效保證該制劑的臨床療效。
本申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)研究，以保證本發(fā)明制劑的制備工藝和質(zhì)量控制方法科學(xué)、合理、可行，從而使該制劑具有良好的療效。
一、制備工藝研究1.提取加水量及加醇量的確定試驗(yàn)方法取一個(gè)處方量藥材，分別加12倍、10倍、8倍、6倍量的水提取及90％乙醇提取，以出膏率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，選擇最佳加水及加醇量，試驗(yàn)結(jié)果如下

試驗(yàn)結(jié)果表明，采用加10倍量90％乙醇及水提取最為合適，其出膏率明顯高于加8倍量、6倍量提取時(shí)的出膏率，與加12倍量的提取出膏率無(wú)顯著差別，因此確定提取加水量及加醇量分別為10倍量。
2.制劑工藝處方的篩選表1制劑處方工藝篩選

制法將以上各方除硬脂酸鎂外，其余各味均勻混合，分別加如上表所述潤(rùn)濕劑制軟材，用20目篩制粒，60℃±5℃烘干，20目篩整粒，混入硬脂酸鎂，壓片，結(jié)果表明處方4最為理想，因此確定處方4為天舒分散片最終處方，采用處方4進(jìn)行中試生產(chǎn)，結(jié)果成品收得率較高，說(shuō)明該工藝可行，適合工業(yè)化大生產(chǎn)要求，三批中試產(chǎn)品的試驗(yàn)數(shù)據(jù)見表2。
天舒分散片最終確定處方如下天舒浸膏粉(一個(gè)處方藥材所提)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮100g低取代羥丙基纖維素77g微粉硅膠 18g微晶纖維素200g硬脂酸鎂 3g阿司帕坦 2g共制成1000片，每片重0.70g。
制備工藝取處方量的干浸膏粉，與處方量的低取代羥丙基纖維素、微粉硅膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素及阿司帕坦混合均勻，用95％乙醇制軟材，20目篩網(wǎng)制粒，于60℃±5℃干燥，干顆粒用20目篩網(wǎng)整粒，整粒后的顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，壓成1000片，包裝，即得。
表2三批中試產(chǎn)品的試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論本制劑三批中試產(chǎn)品試驗(yàn)結(jié)果表明，其工藝合理、穩(wěn)定，成品收得率較高，所得成品經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)，結(jié)果表明均符合規(guī)定。
二、毒理學(xué)研究天麻浸膏(每支相當(dāng)生藥7.14g)雄性小鼠1次ip的LD50為0.36ml/10g，相當(dāng)生藥0.514g/10g；川芎水溶性粗制劑給于小鼠ip和im的LD50分別為65.86與66.42g/kg。川芎嗪小鼠iv的LD50為239mg/kg，連續(xù)4wk，動(dòng)物體重、血象、肝、腎功能和病理組織學(xué)檢查均未見明顯異常。
天舒分散片的不同劑量組對(duì)小鼠骨髓細(xì)胞染邑體和多染紅細(xì)胞微核率無(wú)顯著性增加，說(shuō)明該藥物在本實(shí)驗(yàn)所用的劑量范圍內(nèi)不具有損傷小鼠骨髓細(xì)胞的遺傳物質(zhì)存在。
三、藥效學(xué)研究本發(fā)明制劑中只含天麻與川芎二味藥材，主要用于治療血管神經(jīng)性頭痛，二味合用，主要起活血止痛的作用。
天麻的主要藥效學(xué)研究ip200mg/kg的香莢蘭醇與香莢蘭素液可減少小鼠自發(fā)活動(dòng)，并在15-30min時(shí)呈現(xiàn)鎮(zhèn)靜峰值，提示其具有鎮(zhèn)靜作用；天麻水劑與蜜環(huán)菌發(fā)酵液對(duì)小鼠自主活動(dòng)均有明顯的抑制作用；天麻水劑、蜜環(huán)菌發(fā)酵液可減少小鼠進(jìn)入睡眠時(shí)間；香莢蘭醇液、天麻水劑、蜜環(huán)菌發(fā)酵液、天麻注射液與去天麻甙部分均可延長(zhǎng)小鼠睡眠時(shí)間；小鼠ip香莢蘭醇液、香莢蘭素液、天麻水劑、蜜環(huán)菌發(fā)酵液，觀察其對(duì)戊四氮引起的驚厥現(xiàn)象，均可提高半數(shù)驚厥量CD50；天麻多糖具有增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫和細(xì)胞免疫的作用；天麻多糖在組織培養(yǎng)上對(duì)水泡性口炎病毒(VSV)有直接抑制作用。
川芎的主要藥效學(xué)研究川芎有明顯的鎮(zhèn)靜作用。川芎揮發(fā)油少量時(shí)對(duì)動(dòng)物大腦的活動(dòng)具有抑制作用，而對(duì)延腦呼吸中樞、血管運(yùn)動(dòng)中樞及脊髓反射中樞具有興奮作用。川芎煎劑分別給大、小鼠ig均能抑制其自發(fā)活動(dòng)，使戊巴比妥鈉引起的小鼠睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，并能對(duì)抗咖啡因(20mg/kg)的興奮作用，但不能對(duì)抗戊四氮所致的大鼠驚厥。川芎水提液及其生物堿能擴(kuò)張冠狀和血管，增加冠脈血流量，改善心肌缺氧狀況，麻醉犬iv川芎嗪后，冠脈及腦血流量增多，冠脈、腦血管及外周阻力降低；川芎嗪也能明顯增加大鼠的心輸出量，降低外周阻力，并降低肺血管阻力；川芎、川芎總生物堿和川芎嗪能使麻醉犬血管阻力下降，使腦、股動(dòng)脈及下肢血流量增加；川芎嗪延長(zhǎng)在體外ADP誘導(dǎo)的血小板凝聚時(shí)間，對(duì)已聚集的血小板有解聚作用。
四、質(zhì)量控制方法研究(一)樣品及對(duì)照藥來(lái)源樣品本申請(qǐng)人自制，批號(hào)為050201、050202、050203。
阿魏酸對(duì)照品來(lái)源于中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)0773-9910。
天麻素對(duì)照品來(lái)源于中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)0807-9903。
川芎對(duì)照藥材來(lái)源于中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)0918-200004。
(二)性狀本制劑為干浸膏粉加適量輔料，經(jīng)制粒壓片而成，經(jīng)多批樣品試制，結(jié)果其外觀性狀均為棕黃色至棕褐色片，因此，天舒分散片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀項(xiàng)下規(guī)定為藥物為棕黃色至棕褐色片；有特殊的香氣，味微苦澀。
(三)鑒別參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3-134(Z-022)-2001(Z)天舒膠囊鑒別項(xiàng)下內(nèi)容，用薄層的方法對(duì)本制劑主藥天麻、川芎進(jìn)行鑒別。
1、天麻的薄層鑒別(1)取本制劑3片，研細(xì)，加水15ml使溶解，濾過(guò)，濾液用乙醚25ml振搖提取，棄去乙醚液，水層用正丁醇20ml振搖提取，分取正丁醇液，蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液。另取天麻素對(duì)照品，加甲醇制成每ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(中國(guó)藥典2005年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇(3∶1)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以15％磷鉬酸乙醇溶液，在105℃加熱10分鐘。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
(2)點(diǎn)樣量的選擇經(jīng)實(shí)驗(yàn)選擇供試品溶液與對(duì)照品溶液各點(diǎn)樣5μl、10μl，結(jié)果發(fā)現(xiàn)供試品溶液與對(duì)照品溶液點(diǎn)樣5μl時(shí)斑點(diǎn)較好，較為清晰。故本標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品溶液與供試品溶液選用5μl作為點(diǎn)樣量。
(3)專屬性實(shí)驗(yàn)取缺天麻的陰性樣品0.501g，按上法操作制成陰性供試品溶液，展開后在對(duì)照品處無(wú)相應(yīng)斑點(diǎn)，說(shuō)明陰性樣品對(duì)本實(shí)驗(yàn)無(wú)干擾。
2、川芎的薄層鑒別(1)取本制劑2片，研細(xì)，加乙醚20ml，加熱回流1小時(shí)，濾過(guò)，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴?ml使溶解，作為供試品溶液。另取川芎對(duì)照藥材1g，同法制成對(duì)照相藥材溶液。照薄層色譜法(中國(guó)藥典2005年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以正己烷-乙酸乙酯(9∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。
(2)點(diǎn)樣量的選擇經(jīng)實(shí)驗(yàn)選擇供試品溶液與對(duì)照品溶液各點(diǎn)樣2μl、5μl、10μl，結(jié)果發(fā)現(xiàn)供試品溶液與對(duì)照品溶液點(diǎn)樣2μl時(shí)斑點(diǎn)較好，較為清晰。故本標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品溶液與供試品溶液選用2μl作為點(diǎn)樣量。
(3)專屬性實(shí)驗(yàn)取缺川芎的陰性樣品0.5088g，按上法操作制成陰性供試品溶液，展開后在對(duì)照品處無(wú)相應(yīng)斑點(diǎn)，說(shuō)明陰性樣品對(duì)本實(shí)驗(yàn)無(wú)干擾。
(四)檢查1、溶出度檢查本品為分散片，故制訂溶出度檢查項(xiàng)。
(1)儀器與試藥RCZ-813藥物溶出儀；RZQ-8A溶出儀自動(dòng)取樣器。
樣品來(lái)源浙江大德藥業(yè)有限公司提供(批號(hào)050201、050202、050203)。
(2)溶出介質(zhì)的選擇取本制劑(批號(hào)050201)，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第三法)，分別以水、0.1mol/L鹽酸溶液、0.5％十二烷基硫酸鈉溶液200mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，分別在2、5、10、15、20、30、45、60分鐘時(shí)，取溶液3ml，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液，同時(shí)補(bǔ)充相應(yīng)的溶出介質(zhì)3ml。照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，計(jì)算出每片的溶出量。結(jié)果見表3。
表3溶出介質(zhì)選擇

由表3可見，水與0.5％十二烷基硫酸鈉溶液的溶出百分率基本一致，而0.1mol/L鹽酸溶液的溶出百分率略低，故溶出介質(zhì)選用水。
(3)溶出方法的選擇由于本制劑含阿魏酸較低，故選用第三法。
(4)轉(zhuǎn)速的選擇取本制劑(批號(hào)050201)，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第三法)，以水200mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速分別為每分鐘100轉(zhuǎn)、75轉(zhuǎn)、50轉(zhuǎn)，依法操作，分別在2、5、10、15、20、30、45、60分鐘時(shí)，取溶液3ml，取續(xù)濾液作為供試品溶液；同時(shí)補(bǔ)充水3ml。照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，計(jì)算出每片的溶出量。結(jié)果見表4。
表4轉(zhuǎn)速的選擇

由表4可見，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)和100轉(zhuǎn)的溶出量基本一致，而每分鐘50轉(zhuǎn)的溶出量較低，故選擇轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)。
(5)溶出度測(cè)定方法的驗(yàn)證1)線性精密量取對(duì)照品溶液(15.74μg/ml)0.5、1、3、5、10μl，對(duì)照品溶液(0.06295mg/ml)5、10、15、20μl，注入液相色譜儀，測(cè)定峰面積Y(見表5)，以進(jìn)樣量(μg)為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，作標(biāo)準(zhǔn)曲線，并計(jì)算回歸方程得y＝5042.4x-22.804，R2＝0.9999，結(jié)果顯示進(jìn)樣量在0.008～1.259μg范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系。
表5阿魏酸線性關(guān)系考察

2)儀器精密度取同一供試品(批號(hào)050201)溶液，按含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，重復(fù)進(jìn)樣6次，測(cè)定峰面積，結(jié)果RSD為0.66％(n＝6)，見表6。
表6阿魏酸溶出度精密度試驗(yàn)

3)耐用性(穩(wěn)定性)取同一供試品(批號(hào)050201)溶液，間隔一定時(shí)間測(cè)定一次，結(jié)果RSD＝0.66％(n＝6)，結(jié)果見表7。結(jié)果顯示供試品溶液在38小時(shí)內(nèi)基本穩(wěn)定。
表7阿魏酸溶出度 穩(wěn)定性試驗(yàn)

4)重復(fù)性取本制劑(批號(hào)050201)10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取0.4g 6份，置100ml量瓶中，加水適量，超聲30分鐘，放冷，加水至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，計(jì)算每1g制劑中阿魏酸的含量。結(jié)果平均為0.468，RSD＝0.64％(n＝6)，見表8。
表8阿魏酸溶出度重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果

5)專屬性 取處方量的輔料，模擬溶出度測(cè)定方法配制成相應(yīng)濃度的溶液，照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，結(jié)果在對(duì)照品色譜相應(yīng)位置上無(wú)色譜峰。
6)準(zhǔn)確度取已知含量樣品(批號(hào)050201)6份，精密稱取0.2g，置100ml量瓶中，精密加入阿魏酸對(duì)照品適量，加水適量，超聲30分鐘，放冷，加水至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，計(jì)算含量，結(jié)果顯示本制劑阿魏酸含量平均回收率為100.3％，RSD＝1.8％。(見表9)。
表9阿魏酸溶出度含量回收率試驗(yàn)

(6)溶出度測(cè)定方法1)溶出曲線的繪制取本制劑三批(批號(hào)050201、050202、050203)，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第三法)，以水200ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，分別在2、5、10、15、20、30、45、60分鐘時(shí)，取溶液3ml，取續(xù)濾液作為供試品溶液；同時(shí)補(bǔ)充水3ml。照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，計(jì)算出每片在各時(shí)間的溶出量，并繪制溶出曲線圖。結(jié)果見表10。
表10天舒分散片累積溶出百分率

2)溶出均一性試驗(yàn)取本制劑一批(批號(hào)050201)，照1)的方法測(cè)定，并繪制均一性圖譜，見表11。
表11天舒分散片均一性試驗(yàn)結(jié)果表


(7)三批樣品溶出度測(cè)定取本制劑三批(批號(hào)050201、050202、050203)，照本發(fā)明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度測(cè)定方法測(cè)定，三批樣品溶出結(jié)果見表12。
表12天舒分散片三批樣品溶出結(jié)果

結(jié)果表明本制劑20分鐘溶出量均在85％以上，藥典中對(duì)溶出度限度的一般要求為70％，故將本制劑的溶出度限度定為70％。
(8)溶出度檢查方法根據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果，制定如下天舒分散片溶出度檢查方法取本制劑，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第三法)，以水200mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)20分鐘時(shí)，取溶液，用0.45μm濾膜濾過(guò)，作為供試品溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，計(jì)算出每片的溶出量。限度為含量的70％，應(yīng)符合規(guī)定。
2、分散均勻性 取本制劑2片，置100ml水中振搖，在20℃±1℃水中，3分鐘應(yīng)全部崩解并通過(guò)2號(hào)篩。
表13分散時(shí)間考察結(jié)果

3、砷鹽 按中國(guó)藥典2000年版一部附錄IX F砷鹽檢查法第一法進(jìn)行檢查，結(jié)果符合規(guī)定。
表14砷鹽測(cè)定結(jié)果

4、重金屬 按中國(guó)藥典2000年版一部附錄IX E重金屬檢查法第二法進(jìn)行檢查，結(jié)果符合規(guī)定。
表15重金屬測(cè)定結(jié)果

5、片重差異本制劑片重大于0.3g，按中國(guó)藥典2000年版一部規(guī)定片重差異應(yīng)在±5％以內(nèi)，取三批樣品20片檢查，結(jié)果見下表16。
表16片重差異檢查結(jié)果

本制劑三批樣品測(cè)定結(jié)果表明，片重差異均在規(guī)定范圍之內(nèi)。
6、微生物限度照微生物限度檢查法(中國(guó)藥典2000年版一部附錄XIII)檢查，三批樣品的檢查結(jié)果見下表。
表17微生物限度檢查結(jié)果

(五)含量測(cè)定本制劑由川芎、天麻經(jīng)加工制成，其中川芎的主要有效成份為阿魏酸，現(xiàn)通過(guò)采用高效液相色譜法測(cè)定樣品中阿魏酸的含量，可有效控制制劑質(zhì)量。
1、儀器與試藥HP 1100系列液相色譜儀。
阿魏酸對(duì)照品，由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供(批號(hào)為0773-9910)。甲醇為色譜純，水為重蒸水，其余為分析純。樣品由浙江大德藥業(yè)有限公司提供(批號(hào)050201、050202、050203)。
2、測(cè)定波長(zhǎng)的選擇取阿魏酸對(duì)照品適量，用DAD檢測(cè)器，于200～400nm范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，結(jié)果阿魏酸在323nm波長(zhǎng)處有最大吸收，故檢測(cè)波長(zhǎng)選擇為323nm。
3、色譜條件以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-1％醋酸溶液(40∶60)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為323nm；流速1.0ml/min。在此條件下阿魏酸峰與雜質(zhì)峰能得到較好分離且缺味無(wú)干擾。
4、專屬性對(duì)缺川芎空白對(duì)照樣品按供試品溶液制備方法同樣制得空白對(duì)照液，進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果表明，缺川芎空白對(duì)照對(duì)阿魏酸峰無(wú)干擾，證明按本方法測(cè)定的阿魏酸成分有專屬性。
5、提取條件的選擇(1)溶劑的選擇 由于阿魏酸易溶于乙醇水溶液，故分別選用了30％乙醇、50％乙醇、70％乙醇、乙醇、甲醇作為提取溶劑，進(jìn)行比較，結(jié)果見表18。
表18提取溶劑的選擇

結(jié)果表明，以30％乙醇、乙醇、甲醇為提取溶劑，結(jié)果偏低，而用50％乙醇、70％乙醇含量結(jié)果基本一致，故選用50％乙醇為提取溶劑。
(2)提取方法的選擇 在確定溶劑的情況下，比較了加熱回流提取和超聲提取方法，結(jié)果見表19。
表19提取方法的選擇

結(jié)果可見，在超聲20分鐘時(shí)含量稍偏低，而其它方法含量基本一致，故選用超聲提取30分鐘。
(3)提取溶劑量的比較 在取樣量相同情況下，比較了不同的提取溶劑量，結(jié)果見表20。結(jié)果可見，含量基本一致，故提取溶劑量選為50ml。
表20提取溶劑量的選擇

6、線性關(guān)系精密量取對(duì)照品溶液(15.74μg/ml)0.5、1、3、5、10μl，對(duì)照品溶液(0.06295mg/ml)5、10、15、20μl，注入液相色譜儀，測(cè)定峰面積Y(見表21)，以進(jìn)樣量(μg)為橫坐標(biāo)，峰面積為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，并計(jì)算回歸方程得y＝5042.4x-22.804，R2＝0.9999，結(jié)果顯示進(jìn)樣量在0.008～1.259μg范圍內(nèi)有良好的線性關(guān)系。
表21阿魏酸線性關(guān)系考察

7、儀器精密度取同一供試品(批號(hào)050201)溶液，按以上色譜條件，重復(fù)進(jìn)樣6次，測(cè)定峰面積，結(jié)果RSD為0.66％(n＝6)，見表22。
表22阿魏酸精密度試驗(yàn)

8、耐用性(穩(wěn)定性)取同一供試品(批號(hào)050201)溶液，間隔一定時(shí)間測(cè)定一次，結(jié)果RSD＝0.66％(n＝6)，結(jié)果見表23。結(jié)果顯示供試品溶液在38小時(shí)內(nèi)基本穩(wěn)定。
表23阿魏酸穩(wěn)定性試驗(yàn)

9、重復(fù)性精密稱取同一批號(hào)樣品(批號(hào)050201)6份，按本發(fā)明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法提取，測(cè)定峰面積并計(jì)算阿魏酸含量(mg/g)，結(jié)果本制劑阿魏酸的平均含量為0.460mg/g，RSD＝0.68％(n＝6)，見表24。
表24阿魏酸重復(fù)性試驗(yàn)

10、準(zhǔn)確度精密稱取已知含量樣品(批號(hào)050201)9份，精密加入阿魏酸對(duì)照品適量，按本發(fā)明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法提取，測(cè)得峰面積并計(jì)算含量，結(jié)果顯示本制劑阿魏酸含量平均回收率為99.0％，RSD＝1.3％。(見表25)。
表25阿魏酸含量回收率試驗(yàn)

11、樣品測(cè)定及限度范圍按本發(fā)明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法測(cè)定三批樣品，結(jié)果見表26。根據(jù)此三批次數(shù)據(jù)，故將限度暫訂為每片含川芎以阿魏酸(C10H10O4)計(jì)，不得少于0.25mg。
表26阿魏酸含量測(cè)定結(jié)果

具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)施例1川芎784g、天麻196g和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮100g、低取代羥丙基纖維素77g、微粉硅膠18g、微晶纖維素200g、硬脂酸鎂3g、阿司帕坦2g取川芎和天麻粉碎、混合，用90％乙醇回流提取兩次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇并濃縮成55～60℃相對(duì)密度為1.27的清膏；藥渣加水煎煮兩次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮成55～60℃相對(duì)密度為1.27的清膏，與上述清膏合并，真空干燥，粉碎，過(guò)80目篩；與低取代羥丙基纖維素、微粉硅膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素及阿司帕坦混合均勻，用95％乙醇制軟材，20目篩網(wǎng)制粒，于60℃±5℃干燥，干顆粒用20目篩網(wǎng)整粒，整粒后的顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓成1000片，包裝，即得。本產(chǎn)品飯后口服，一次4片，一日3次。
本發(fā)明的實(shí)施例2所述質(zhì)量控制方法包括以下內(nèi)容性狀藥物為棕黃色至棕褐色片；有特殊的香氣，味微苦澀；鑒別(1)取本制劑3片，研細(xì)，加水15ml使溶解，濾過(guò)，濾液用乙醚25ml振搖提取，棄去乙醚液，水層用正丁醇20ml振搖提取，分取正丁醇液，蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取天麻素對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿∶甲醇＝3∶1的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以15％磷鉬酸乙醇溶液，在105℃加熱10分鐘；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(2)取本制劑2片，研細(xì)，加乙醚20ml，加熱回流1小時(shí)，濾過(guò)，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴?ml使溶解，作為供試品溶液；另取川芎對(duì)照藥材1g，同法制成對(duì)照藥材溶液；照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；檢查分散均勻性 取本制劑2片，置20℃±1℃的100ml水中，振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過(guò)二號(hào)篩；溶出度 取本制劑，照中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC溶出度測(cè)定法第三法，以水200mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)20分鐘時(shí)，取溶液適量，用0.45μm濾膜濾過(guò)，作為供試品溶液；照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，計(jì)算出每片的溶出量；限度為含量的70％，應(yīng)符合規(guī)定；其他 應(yīng)符合中國(guó)藥典2005年版一部附錄ID片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定；含量測(cè)定照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VID高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇∶1％醋酸溶液＝40∶60為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為323nm；理論板數(shù)按阿魏酸峰計(jì)算應(yīng)不低于3000；
對(duì)照品溶液的制備 取阿魏酸對(duì)照品適量，精密稱定，加50％乙醇制成每1ml含10μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取重量差異項(xiàng)下的本制劑，研細(xì)，取約1g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入50％乙醇50ml，密塞，稱定重量，于功率300W、頻率50kHz條件下超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50％乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；本制劑每片含川芎以阿魏酸C10H10O4計(jì)，不得少于0.25mg。
本發(fā)明的實(shí)施例3質(zhì)量控制方法可包括以下內(nèi)容性狀藥物為棕黃色至棕褐色片；有特殊的香氣，味微苦澀；鑒別取本制劑3片，研細(xì)，加水15ml使溶解，濾過(guò)，濾液用乙醚25ml振搖提取，棄去乙醚液，水層用正丁醇20ml振搖提取，分取正丁醇液，蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取天麻素對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿∶甲醇＝3∶1的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以15％磷鉬酸乙醇溶液，在105℃加熱10分鐘；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；含量測(cè)定照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VID高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇∶1％醋酸溶液＝40∶60為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為323nm；理論板數(shù)按阿魏酸峰計(jì)算應(yīng)不低于3000；對(duì)照品溶液的制備 取阿魏酸對(duì)照品適量，精密稱定，加50％乙醇制成每1ml含10μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取重量差異項(xiàng)下的本制劑，研細(xì)，取約1g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入50％乙醇50ml，密塞，稱定重量，于功率300W、頻率50kHz條件下超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50％乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；本制劑每片含川芎以阿魏酸C10H10O4計(jì)，不得少于0.25mg。
本發(fā)明的實(shí)施例4質(zhì)量控制方法可包括以下內(nèi)容性狀藥物為棕黃色至棕褐色片；有特殊的香氣，味微苦澀；
鑒別取本制劑2片，研細(xì)，加乙醚20ml，加熱回流1小時(shí)，濾過(guò)，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴?ml使溶解，作為供試品溶液；另取川芎對(duì)照藥材1g，同法制成對(duì)照藥材溶液；照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；檢查溶出度 取本制劑，照中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC溶出度測(cè)定法第三法，以水200mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)20分鐘時(shí)，取溶液適量，用0.45μm濾膜濾過(guò)，作為供試品溶液；照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，計(jì)算出每片的溶出量；限度為含量的70％，應(yīng)符合規(guī)定；其他 應(yīng)符合中國(guó)藥典2005年版一部附錄ID片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定。
本發(fā)明的實(shí)施例5質(zhì)量控制方法可包括以下內(nèi)容性狀藥物為棕黃色至棕褐色片；有特殊的香氣，味微苦澀；檢查分散均勻性 取本制劑2片，置20℃±1℃的100ml水中，振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過(guò)二號(hào)篩；溶出度 取本制劑，照中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC溶出度測(cè)定法第三法，以水200mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)20分鐘時(shí)，取溶液適量，用0.45μm濾膜濾過(guò)，作為供試品溶液；照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，計(jì)算出每片的溶出量；限度為含量的70％，應(yīng)符合規(guī)定；其他 應(yīng)符合中國(guó)藥典2005年版一部附錄ID片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定；含量測(cè)定照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VID高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇∶1％醋酸溶液＝40∶60為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為323nm；理論板數(shù)按阿魏酸峰計(jì)算應(yīng)不低于3000；對(duì)照品溶液的制備 取阿魏酸對(duì)照品適量，精密稱定，加50％乙醇制成每1ml含10μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取重量差異項(xiàng)下的本制劑，研細(xì)，取約1g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入50％乙醇50ml，密塞，稱定重量，于功率300W、頻率50kHz條件下超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50％乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；本制劑每片含川芎以阿魏酸C10H10O4計(jì)，不得少于0.25mg。
權(quán)利要求
1.一種治療頭痛的天舒分散片，其特征在于它是用川芎784g、天麻196g和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮100g、低取代羥丙基纖維素77g、微粉硅膠18g、微晶纖維素200g、硬脂酸鎂3g、阿司帕坦2g制備而成的。
2.如權(quán)利要求1所述治療頭痛的天舒分散片的制備方法，其特征在于取川芎和天麻粉碎、混合，用90％乙醇回流提取兩次，每次2小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇并濃縮成55～60℃相對(duì)密度為1.27的清膏；藥渣加水煎煮兩次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮成55～60℃相對(duì)密度為1.27的清膏，與上述清膏合并，真空干燥，粉碎，過(guò)80目篩；與低取代羥丙基纖維素、微粉硅膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素及阿司帕坦混合均勻，用95％乙醇制軟材，20目篩網(wǎng)制粒，于60℃±5℃干燥，干顆粒用20目篩網(wǎng)整粒，整粒后的顆粒中加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包裝，即得。
3.如權(quán)利要求1或2所述治療頭痛的天舒分散片的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述質(zhì)量控制方法主要包括性狀、鑒別、檢查以及含量測(cè)定項(xiàng)目中的部分或全部；其中鑒別包括對(duì)制劑中天麻和川芎的薄層色譜鑒別；含量測(cè)定是對(duì)制劑中川芎所含阿魏酸的含量測(cè)定。
4.按照權(quán)利要求3所述治療頭痛的天舒分散片的質(zhì)量控制方法，其特征在于天麻的鑒別方法是以天麻素對(duì)照品為對(duì)照，以氯仿∶甲醇＝3∶1的上層溶液為展開劑的薄層色譜法；川芎的鑒別方法是以川芎對(duì)照藥材為對(duì)照，以正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1為展開劑的薄層色譜法。
5.按照權(quán)利要求3或4所述治療頭痛的天舒分散片的質(zhì)量控制方法，其特征在于具體的鑒別方法包括以下項(xiàng)目的部分或全部(1)取本制劑3片，研細(xì)，加水15ml使溶解，濾過(guò)，濾液用乙醚25ml振搖提取，棄去乙醚液，水層用正丁醇20ml振搖提取，分取正丁醇液，蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取天麻素對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿∶甲醇＝3∶1的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以15％磷鉬酸乙醇溶液，在105℃加熱10分鐘；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(2)取本制劑2片，研細(xì)，加乙醚20ml，加熱回流1小時(shí)，濾過(guò)，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴?ml使溶解，作為供試品溶液；另取川芎對(duì)照藥材1g，同法制成對(duì)照藥材溶液；照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。
6.按照權(quán)利要求3所述治療頭痛的天舒分散片的質(zhì)量控制方法，其特征在于川芎中阿魏酸的含量測(cè)定方法是以阿魏酸對(duì)照品為對(duì)照，以甲醇∶1％醋酸溶液＝40∶60為流動(dòng)相的高效液相色譜法。
7.按照權(quán)利要求3或6所述治療頭痛的天舒分散片的質(zhì)量控制方法，其特征在于具體的含量測(cè)定方法為照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VID高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇∶1％醋酸溶液＝40∶60為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為323nm；理論板數(shù)按阿魏酸峰計(jì)算應(yīng)不低于3000；對(duì)照品溶液的制備 取阿魏酸對(duì)照品適量，精密稱定，加50％乙醇制成每1ml含10μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取重量差異項(xiàng)下的本制劑，研細(xì)，取約1g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入50％乙醇50ml，密塞，稱定重量，于功率300W、頻率50kHz條件下超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50％乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；本制劑每片含川芎以阿魏酸C10H1004計(jì)，不得少于0.25mg。
8.按照權(quán)利要求3所述治療頭痛的天舒分散片的質(zhì)量控制方法，其特征在于所述質(zhì)量控制方法包括性狀藥物為棕黃色至棕褐色片；有特殊的香氣，味微苦澀；鑒別(1)取本制劑3片，研細(xì)，加水15ml使溶解，濾過(guò)，濾液用乙醚25ml振搖提取，棄去乙醚液，水層用正丁醇20ml振搖提取，分取正丁醇液，蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取天麻素對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿∶甲醇＝3∶1的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以15％磷鉬酸乙醇溶液，在105℃加熱10分鐘；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(2)取本制劑2片，研細(xì)，加乙醚20ml，加熱回流1小時(shí)，濾過(guò)，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴?ml使溶解，作為供試品溶液；另取川芎對(duì)照藥材1g，同法制成對(duì)照藥材溶液；照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VIB薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈下檢視，供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；檢查分散均勻性 取本制劑2片，置20℃±1℃的100ml水中，振搖3分鐘，應(yīng)全部崩解并通過(guò)二號(hào)篩；溶出度 取本制劑，照中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC溶出度測(cè)定法第三法，以水200mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)20分鐘時(shí)，取溶液適量，用0.45μm濾膜濾過(guò)，作為供試品溶液；照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，計(jì)算出每片的溶出量；限度為含量的70％，應(yīng)符合規(guī)定；其他 應(yīng)符合中國(guó)藥典2005年版一部附錄ID片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定；含量測(cè)定照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VID高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇∶1％醋酸溶液＝40∶60為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為323nm；理論板數(shù)按阿魏酸峰計(jì)算應(yīng)不低于3000；對(duì)照品溶液的制備 取阿魏酸對(duì)照品適量，精密稱定，加50％乙醇制成每1ml含10μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取重量差異項(xiàng)下的本制劑，研細(xì)，取約1g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入50％乙醇50ml，密塞，稱定重量，于功率300W、頻率50kHz條件下超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用50％乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；本制劑每片含川芎以阿魏酸C10H1004計(jì)，不得少于0.25mg。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療頭痛的天舒分散片及制備方法和質(zhì)量控制方法，它是用川芎、天麻和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、微粉硅膠、微晶纖維素、硬脂酸鎂、阿司帕坦制備而成的；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明分散片具有下列優(yōu)點(diǎn)崩解時(shí)間短，分散狀態(tài)佳；藥物溶出迅速，吸收快，生物利用度高；生產(chǎn)設(shè)備與普通片劑相同，適宜于工業(yè)化大生產(chǎn)；服用方便且方法多樣，尤其適合老、幼及吞咽困難的患者；生產(chǎn)、攜帶、運(yùn)輸方便，質(zhì)量穩(wěn)定。此外，本發(fā)明質(zhì)量控制方法精密度高，重現(xiàn)性好，測(cè)量結(jié)果準(zhǔn)確，可有效保證該制劑的臨床療效。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1827147SQ200610200359
公開日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2006年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月17日
發(fā)明者陳法貴, 王天興, 徐麗君 申請(qǐng)人:浙江大德藥業(yè)集團(tuán)有限公司