專利名稱：用于制備抗生素顆粒的方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是提供用于制備抗生素顆粒的方法及其用途。這里，抗生素顆粒指粒徑最多等于約400μm，特別是63-400μm范圍內(nèi)的顆粒。
背景技術(shù)：
氨基糖甙類抗生素是典型的具有明顯的后抗菌效應(yīng)的殺菌性的光譜抗生素。氨基糖甙類抗生素，特別是硫酸慶大霉素形式的慶大霉素，被用于聚甲基丙烯酸甲酯骨泥中(K.-D.Kuehnbone cements，Springer Verlag，2000)。聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥在外科手術(shù)和整形外科用于固定支架。這里，骨泥硬化之后，骨組織和聚甲基丙烯酸甲酯骨泥之間的分界面存在著發(fā)生細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。防止細(xì)菌感染的有效保護(hù)可以通過(guò)將殺菌性抗生素插入骨泥中來(lái)獲得，該抗生素通過(guò)水生理學(xué)環(huán)境的影響從硬化的聚甲基丙烯酸甲酯骨泥中溶解出來(lái)，并有效地殺死骨組織和聚甲基丙烯酸甲酯骨泥之間的分界面上的敏感細(xì)菌。
氨基糖甙類抗生素通過(guò)生物工程工業(yè)制備和/或有時(shí)借助于小單孢菌屬種例如澆絳紅小單孢菌合成。這里，由于通常使用噴霧干燥法，氨基糖甙類抗生素以極細(xì)粉的形式得到，該細(xì)粉的典型粒徑小于64μm。然而事實(shí)表明，較粗的顆粒對(duì)抗生素從聚甲基丙烯酸甲酯骨泥中的最佳釋放更有利。粒徑在63到250μm范圍內(nèi)是最優(yōu)選的。
氨基糖甙類抗生素通常以硫酸鹽形式使用且易溶于水。從US 3,136,704和US 3,091,572中得知可以用甲醇使硫酸慶大霉素從水溶液中沉淀出來(lái)。然而，一些實(shí)驗(yàn)顯示，通過(guò)將甲醇與硫酸慶大霉素水溶液混合，不能得到粒狀的、容易分離的、粗的沉淀物。當(dāng)將硫酸慶大霉素水溶液與甲醇或其他低級(jí)醇混合時(shí)，硫酸慶大霉素以極粘的粘層形式沉淀在反應(yīng)容器的底部。位于所述層和溶液之間的分界面上的是皮膚形式，其妨礙或阻止了硫酸慶大霉素粘液的脫水。隨后該層在幾天到幾周內(nèi)固化。該硫酸慶大霉素層可以進(jìn)一步脫水，隨后在被分解成所需的粒徑之后細(xì)分。這種制備硫酸慶大霉素的方法不是經(jīng)濟(jì)的?？股赝撞济顾?、丁胺卡那霉素、奈替米星和卡那霉素的硫酸鹽和氯化物也在很大程度上顯示出類似的情形。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種方法，通過(guò)該方法可以以經(jīng)濟(jì)有利的簡(jiǎn)單方式將氨基糖甙類抗生素轉(zhuǎn)化為粒徑最多等于400μm，特別是63-400μm范圍內(nèi)的特殊形式。
該目的通過(guò)下述途徑獲得在攪拌下，將一種氨基糖甙類抗生素的水溶液或兩種或多種氨基糖甙類抗生素的水溶液與溶劑混合物混合，所述的溶劑混合物包括異丙醇和至少一種其他的醇，溶劑混合物與水溶液的體積比至少為3∶1，并且攪拌或靜置所得的懸浮液，直到初始生長(zhǎng)成的粗的抗生素粒料分解成粒徑小于400μm的顆粒。
本發(fā)明基于以下驚人的結(jié)果當(dāng)由30-70％(體積)的異丙醇和30-70％(體積)的甲醇組成的混合物，與氨基糖甙類抗生素混合時(shí)，首先形成粒徑約為1-10mm的粗的抗生素粒料，其在沒(méi)有任何外部影響或通過(guò)攪拌促進(jìn)的情況下分解成粒徑＜400μm的顆粒，且初始生長(zhǎng)成粒徑為100-250μm的顆粒。在室溫下以及在高溫下均進(jìn)行分解過(guò)程。含50％(體積)異丙醇和50％(體積)甲醇的混合物被證明為是最好的。使用該混合物，初始形成的抗生素粒料在幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)分解。所形成的抗生素顆粒可以濾過(guò)或離心，并且可以在附加的脫水步驟之后通過(guò)篩分而細(xì)分。這樣，例如，得到的優(yōu)選的篩分部分的粒徑為63-400pm。在該方法的范圍內(nèi)，還可以使初始形成的抗生素粒料在高溫下分解。
除了異丙醇之外，另一個(gè)優(yōu)選的醇是甲醇。
因此，優(yōu)選的溶劑混合物包括30-70％(體積)異丙醇和70-30％(體積)甲醇。
特別優(yōu)選的溶劑混合物包括50％(體積)異丙醇和50％(體積)甲醇。
所述的氨基糖甙類抗生素優(yōu)選選自慶大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、奈替米星或西梭霉素。
優(yōu)選地，水溶液中抗生素含量為30到60％(重量)。低抗生素含量的溶液不是經(jīng)濟(jì)的，有時(shí)導(dǎo)致顆粒太細(xì)。抗生素含量更高時(shí)，水溶液高度粘稠，難以使用。特別是，初級(jí)粒料的分解過(guò)程的持續(xù)時(shí)間大大長(zhǎng)于優(yōu)選的濃度范圍。特別有利的是，使用抗生素含量為50％(重量)的水溶液。
除了一種或多種氨基糖甙類抗生素，水溶液還可以包括一種或多種下述抗生素粘肽抗生素、4-喹諾酮抗生素、林可胺類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯、酮基大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、甘氨酰四環(huán)素類和利奈唑胺類(linezolide)或衍生自上述抗生素的抗菌有效的衍生物。優(yōu)選的抗生素顆?？梢杂纱松?，其特征在于，當(dāng)它們用于聚甲基丙烯酸甲酯骨泥時(shí)，骨泥基團(tuán)硬化之后，兩種或多種抗生素可能同步釋放。這樣，可以獲得有效成份的最佳水平，特別是協(xié)同有效抗生素的最佳水平。
該水溶液可以額外包含一種或多種選自下組的聚合物聚乙烯吡咯烷酮、乙烯醇、明膠、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素和溶解形式的聚丙烯酸鹽。可以通過(guò)添加聚合物來(lái)影響所形成的抗生素顆粒的流動(dòng)性。
本發(fā)明方法的范圍還包括懸浮在抗生素溶液中的仍未溶解的抗生素初始顆粒。在抗生素顆粒的工藝生產(chǎn)中，可以使用目視不透明的抗生素溶液。令人驚訝地，初始顆粒殘余不會(huì)對(duì)所需的粗的抗生素顆粒的形成帶來(lái)負(fù)面影響。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明方法所制備的抗生素顆粒用于提供含抗生素的醫(yī)藥產(chǎn)品和藥物，其用于一種抗生素或幾種抗生素的局部釋放。特別優(yōu)選地，本發(fā)明的抗生素顆粒用于提供含抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯骨泥。
下面用非限制性實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。除非指明，份和百分比值均指重量。


圖1顯示用光-光學(xué)顯微術(shù)所得的實(shí)施例1的產(chǎn)品圖像。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
將10.1g硫酸慶大霉素(AK648，F(xiàn)ujiang/Fukang)溶解在10.0g無(wú)熱原的蒸餾水中。攪拌下將該溶液滴加到50ml異丙醇和50ml甲醇的混合物中。幾秒內(nèi)，初始粒料形成。半小時(shí)后停止攪拌。4小時(shí)后沉淀的初始粒料分解。抽吸所形成的顆粒，隨后在室溫下在甲醇里攪拌半小時(shí)得到沉淀，然后在真空中脫水直到恒重?？偸章蕿?.8g。篩分后，得到篩分部分為63到250μm的顆粒7.3g。圖1是這些顆粒通過(guò)光-光學(xué)顯微術(shù)顯示的圖像。
實(shí)施例2將10.1g硫酸慶大霉素(AK648，F(xiàn)ujiang/Fukang)溶解在10.0g無(wú)熱原的蒸餾水中。攪拌回流下將該溶液滴加到50ml異丙醇和50ml甲醇的沸騰混合物中。幾秒內(nèi)，初始粒料形成。半小時(shí)后停止攪拌，使溶劑混合物在回流下靜置。5小時(shí)后將所形成的顆粒冷卻到室溫，抽吸，隨后在室溫下在甲醇里攪拌半小時(shí)得到沉淀，然后在真空中脫水直到恒重?？偸章蕿?.6g。篩分后，得到篩分部分為63到250μm的顆粒6.6g。
實(shí)施例3將7.7g硫酸慶大霉素(AK648，F(xiàn)ujiang/Fukang)和5.8g鹽酸氯林可霉素(AK 862)溶解在10.0g無(wú)熱原的蒸餾水中。將該溶液滴加到50ml異丙醇和50ml甲醇的混合物中。幾秒內(nèi)，初始粒料形成。半小時(shí)后停止攪拌。5小時(shí)后沉淀的初始粒料分解。抽吸所形成的顆粒，隨后在室溫下在甲醇里攪拌半小時(shí)得到沉淀，然后在真空中脫水直到恒重?？偸章蕿?1.2g。篩分后，得到篩分部分為63到250μm的顆粒6.4g。
實(shí)施例4將1.540kg硫酸慶大霉素(AK648，F(xiàn)ujiang/Fukang)溶解在1.0kg無(wú)熱原的蒸餾水中。一個(gè)30升的懸浮容器中裝有5.0kg異丙醇和5.0kg甲醇，攪拌(50轉(zhuǎn)/分鐘)下將上述水溶液在30分鐘之內(nèi)滴加到該溶液中。在滴加過(guò)程中，幾秒內(nèi)，初始粒料形成。在室溫下攪拌4小時(shí)后初始粒料分解。抽吸所形成的顆粒，隨后在室溫下在干甲醇里攪拌1小時(shí)得到沉淀，然后在真空中脫水直到恒重?？偸章蕿?.351kg。篩分后，得到篩分部分為63到250μm的顆粒0.899kg。
權(quán)利要求
1.制備抗生素顆粒的方法，其特征在于，在攪拌下，將一種氨基糖甙類抗生素的水溶液或含有兩種或多種氨基糖甙類抗生素的水溶液與溶劑混合物混合，所述的溶劑混合物包含異丙醇和至少一種其他的醇，溶劑混合物與水溶液的體積比至少為3∶1，并且攪拌或靜置所得的懸浮液，直到初始得到的粗的抗生素粒料分解成粒徑小于400μm的顆粒。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，優(yōu)選的醇是甲醇。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，氨基糖甙類抗生素選自慶大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、奈替米星或西梭霉素。
4.如前述任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，使用含30-70％(體積)異丙醇和70-30％(體積)甲醇的溶劑混合物。
5.如前述任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，使用含50％(體積)異丙醇和50％(體積)甲醇的溶劑混合物。
6.如權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述水溶液含有抗生素，所述抗生素的含量為30-60％(重量)。
7.如權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，除了一種或多種氨基糖甙類抗生素，水溶液還包含一種或多種下述抗生素粘肽抗生素、4-喹諾酮抗生素、林可胺類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯、酮基大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、甘氨酰四環(huán)素類和利奈唑胺類或衍生自上述抗生素的抗菌有效的衍生物。
8.如權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，該水溶液還包含一種或多種選自下組的聚合物聚乙烯吡咯烷酮、乙烯醇、明膠、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素和溶解形式的聚丙烯酸鹽。
9.如權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，仍未溶解的抗生素初始顆粒懸浮在抗生素水溶液中。
10.根據(jù)權(quán)利要求1到9的方法所制備的抗生素顆粒用于提供含抗生素的醫(yī)藥產(chǎn)品和藥物，其用于一種抗生素或幾種抗生素的局部釋放。
11.根據(jù)權(quán)利要求1到9的方法所制備的抗生素顆粒用于提供含抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯骨泥。
全文摘要
制備抗生素顆粒的方法，其特征在于，在攪拌下，將一種氨基糖甙類抗生素的水溶液或含有兩種或多種氨基糖甙類抗生素的水溶液與溶劑混合物混合，所述的溶劑混合物包含異丙醇和至少一種其他的醇，溶劑混合物與水溶液的體積比至少為3∶1，并且攪拌或靜置所得的懸浮液，直到初始得到的粗的抗生素粒料分解成粒徑小于400μm的顆粒。
文檔編號(hào)A61L27/54GK1989947SQ20061016249
公開(kāi)日2007年7月4日 申請(qǐng)日期2006年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月20日
發(fā)明者K·D·屈恩, S·福格特 申請(qǐng)人:賀利氏古薩有限公司