專利名稱：丹那唑?qū)m內(nèi)給藥棒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑及制備方法，涉及丹那唑?qū)m內(nèi)長效給藥棒組合物及制備方法。
背景技術(shù)：
子宮腺肌病是一種嚴(yán)重影響婦女身心健康的婦科常見病。由于本病的病因和發(fā)病機理至今尚不清楚，因此，患有本病的婦女常因月經(jīng)過多或嚴(yán)重痛經(jīng)而進行損傷性的根治性子宮切除術(shù)。對于年輕要求生育的婦女、以及暫時不要求手術(shù)的婦女，目前只能應(yīng)用促黃體激素釋放激素激動劑針劑或丹那唑口服制劑來暫時控制其臨床癥狀或使其病灶縮小。而最終行根治性子宮切除術(shù)，則是其無法回避的最終治療手段。
采用丹那唑口服保守治療，由于藥物本身的嚴(yán)重毒副作用(丹那唑口服有嚴(yán)重的肝毒副反應(yīng)和雄性激素樣反應(yīng)等)以及價格昂貴等原因，一般病人很難堅持長達3-5個月的治療期。近年來研究發(fā)現(xiàn)，丹那唑除全身性的藥物作用外，最主要的作用靶點是在局部，它能直接抑制子宮內(nèi)膜生長并使其萎縮。因此，如將丹那唑放在子宮腔內(nèi)讓其長期定量釋放，可發(fā)揮口服給藥等同的作用，有望用于本病的治療。采用這些藥物的局部治療，同時可避免全身性的藥物毒副反應(yīng)，而且價格便宜，從而完成治療期，這是治療本病的一種新思路。
近年國外有應(yīng)用宮內(nèi)節(jié)育器攜帶丹那唑來治療子宮腺肌病的報道，臨床共14例，治療后9例患者痛經(jīng)消失，9例患者病灶明顯縮小，3例不孕患者治療后受孕，而此后經(jīng)文獻檢索從未有過類似的報道。但該研究的病例未經(jīng)病理學(xué)的診斷，也未說明多少合適的定期定量藥物釋放速率，以及局部劑量對全身各種器官的影響。
考慮到臨床治療的迫切需要，將丹那唑制成緩釋棒劑，通過給藥裝置的制備、體外釋放試驗，體內(nèi)釋放試驗以及模型動物的體內(nèi)藥效學(xué)研究，篩選合適的處方、工藝，確定合適的的藥物劑量、釋藥速率，建立藥物劑量、釋藥速率與藥物療效之間的相關(guān)性。
丹那唑?qū)m內(nèi)長效給藥棒的研制，并最終應(yīng)用于臨床治療?？蔀橐环N藥物新劑型的研制奠定基礎(chǔ)，并繼續(xù)進行相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)與臨床應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個目的是提供一種用于宮內(nèi)給藥的丹那唑棒劑，該棒劑以硅凝膠為載體材料，覆蓋丹那唑藥物，長約2cm，直徑約0.2cm，藥物的釋放量為每日1～7％。
丹那唑長效給藥棒組成包括重量百分含量為20.0％～50％(w/w)的丹那唑，重量百分含量為25％～50.0％(w/w)的硅凝膠，重量百分含量為25％～50.0％(w/w)的硅凝膠硫化劑，由直徑為0.15cm的聚氯乙烯(PVC)構(gòu)成棒芯。
本發(fā)明的第二個目的是提供丹那唑棒劑的制備方法，通過以下方案實現(xiàn)以聚氯乙烯棒為支架材料，硅凝膠為載體材料，取丹那唑、硅凝膠與硅凝膠硫化劑，按照1∶0.5～2∶0.5～2比例混合，涂布于直徑為0.15cm的聚氯乙烯(PVC)棒芯上，室溫硫化24小時，或者在70℃條件下硫化4小時，測定硅凝膠體中藥物含量，切割成長2cm，直徑0.2cm的丹那唑長效給藥棒。
本發(fā)明的有益之處(1)攜帶丹那唑的宮內(nèi)給藥裝置可發(fā)揮局部藥物作用，直接作用部位在子宮，將為同類藥物的研制奠定基礎(chǔ)。
(2)丹那唑給藥棒，采用緩釋劑型可維持體內(nèi)3～5個月藥物的釋放，釋藥速率平穩(wěn)，為宮內(nèi)長期治療藥的開發(fā)奠定基礎(chǔ)。
(3)丹那唑?qū)m內(nèi)給藥裝置本身就是一個避孕裝置，因此，丹那唑?qū)m內(nèi)給藥裝置的研制成功，可為攜帶藥物既作為避孕又作為預(yù)防疾病的宮內(nèi)節(jié)育器的研制提供方向。


圖1為藥膠比例對丹那唑?qū)m內(nèi)給藥棒的體外釋放的影響。
圖2為硅凝膠配比對丹那唑?qū)m內(nèi)給藥棒的體外釋放的影響。
圖3為硅凝膠配比對丹那唑?qū)m內(nèi)給藥棒的體外釋放的影響。
圖4為硫化溫度對丹那唑?qū)m內(nèi)給藥棒的體外釋放的影響。
具體實施例方式
本發(fā)明結(jié)合實施例和附圖作進一步的說明。
實施例1丹那唑長效給藥棒的制備取硅凝膠(以下簡稱組分A，)與硅凝膠硫化劑(以下簡稱組分B)，按照1∶1(W∶W)混合均勻；另稱取丹那唑，按照藥物與載體的比例為1∶1、1∶1.5、1∶2、1∶3，加入混合均勻的組分A、B，攪拌、混勻。將藥物的硅凝膠乳液涂布于直徑0.15cm的聚氯乙烯棒上，藥物量約為175mg/cm，室溫條件下硫化24小時，得到丹那唑長效給藥棒。
截取丹那唑長效給藥棒1cm，放入1000ml的釋放介質(zhì)(0.1％HCl∶異丙醇＝6∶4)中，37℃恒溫振蕩，60次/分鐘，于0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48、72、96、120、144h、7天、8、9、10、11、12、13、14、15、20……(直至3個月以上)取樣1ml。樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液20μL注入高效液相色譜儀，測定藥物含量，按照公式(1)計算藥物的累積釋放量。

式中A樣為樣品的峰面積；A標(biāo)為對照品的峰面積；C標(biāo)為對照品濃度(μg/mL)；V為釋放介質(zhì)的體積。
樣品的高效液相色譜條件為流動相甲醇∶水(78∶22)；色譜柱以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料，4.6×150mm；流速1mL/min；檢測波長285nm；進樣量20μL。
丹那唑標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備精密稱取丹那唑25mg，加甲醇溶解并稀釋至50mL，精密移取0.25、0.5、1、5、10、25mL，用甲醇稀釋至50mL，使形成濃度為2.5、5、10、50、100、250、500μg/mL的溶液，進樣20μL。根據(jù)樣品濃度與峰面積回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線y＝3×10-5A+1.3629，(μg/mL)，相關(guān)系數(shù)為R2＝0.9998，顯示該測定方法在2.5～500μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。
不同配比丹那唑長效給藥棒的累積釋放曲線參見圖1。由釋放結(jié)果可知，硅凝膠中的藥物在最初的24小時內(nèi)釋放較快，隨后釋放速率減慢并呈現(xiàn)恒速釋放的特征，根據(jù)其24小時后的釋放總量與完全釋放所需的時間比較，可計算硅凝膠中的藥物的每日釋放量，參見表1。
表1藥物的每天釋放量

實施例2丹那唑長效給藥棒的制備(硅凝膠配比)
取組分A、B，按照0.6∶1、0.7∶1、0.8∶1、0.9∶1(W∶W)混合均勻；另稱取丹那唑適量，按照藥物與載體的比例為1∶3(W∶W)，加入混合均勻的硅凝膠乳液中，攪拌、混勻。將藥物的硅凝膠乳液涂布于直徑0.15cm的聚氯乙烯棒上，藥物量約為175mg/cm，室溫條件下硫化24小時，得到丹那唑長效給藥棒。
截取丹那唑長效給藥棒1cm，放入1000ml的釋放介質(zhì)(0.1％HCl∶異丙醇＝6∶4)中，37℃恒溫振蕩，60次/分鐘，于0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48、72、96、120、144h、7天、8、9、10、11、12、13、14、15、20……(直至3個月以上)取樣1ml。樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液20μL注入高效液相色譜儀，測定藥物含量，按照公式(1)計算藥物的累積釋放量、累積釋放曲線參見表2、圖2。
表2藥物的24小時以后每天釋放量

當(dāng)改變材料的配比，將B組分(橡膠)的比例提高，明顯使藥物的釋放速率下降，比例低于0.8∶1時，產(chǎn)品的粘性提高，手觸有粘連，可能也是這個原因，藥物的釋放比0.9∶1的略快。0.9∶1的產(chǎn)品比較硬、不發(fā)粘，可進一步作成給藥棒。
實施例3丹那唑長效給藥棒的制備(硅凝膠配比)取組分A、B，按照1∶0.5、0.5∶1(W∶W)混合均勻；另稱取丹那唑適量，按照藥物與載體的比例為1∶3(W∶W)，加入混合均勻的硅凝膠乳液中，攪拌、混勻。將藥物的硅凝膠乳液涂布于直徑0.15cm的聚氯乙烯棒上，藥物量約為175mg/cm，室溫條件下硫化24小時，得到丹那唑長效給藥棒。
截取丹那唑長效給藥棒1cm，放入1000ml的釋放介質(zhì)(0.1％HCl∶異丙醇＝6∶4)中，37℃恒溫振蕩，60次/分鐘，于0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48、72、96、120、144小時、7天、8、9、10、11、12、13、14、15、16……(隔天取樣，直至3個月以上)取樣1ml。樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液20μL注入高效液相色譜儀，測定藥物含量，按照公式(1)計算藥物的累積釋放量，累積釋放曲線參見表3、圖3。
表3藥物的每天釋放量

當(dāng)進一步放大組分A與B的比例，雖然用了藥∶膠＝1∶3的高比例，但產(chǎn)品仍非常粘手，而不加藥物的空白膠則比較堅固，可能是藥物的加入，影響了膠的成型，而推薦的膠組分是1∶1。膠配比中B組分提高，釋放減慢，此結(jié)果與實施例2一致。
實施例4丹那唑長效給藥棒的制備取組分A、B，按照1∶1(W∶W)比例混合均勻；另稱取丹那唑適量，按照藥物與載體的比例分別為1∶3、1∶4(W∶W)，加入混合均勻的硅凝膠乳液中，攪拌、混勻。將藥物的硅凝膠乳液涂布于直徑0.15cm的聚氯乙烯棒上，藥物量約為175mg/cm，分別在室溫條件下硫化24小時，或70℃條件下硫化4小時，得到丹那唑長效給藥棒。
截取丹那唑長效給藥棒1cm，放入1000ml的釋放介質(zhì)(0.1％HCl∶異丙醇＝6∶4)中，37℃恒溫振蕩，60次/分鐘，于0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48、72、96、120、144小時、7天、8、9、10、11、12、13、14、15、20……(直至3個月以上)取樣1ml。樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液20μL注入高效液相色譜儀，測定藥物含量，按照公式(1)計算藥物的累積釋放量，累積釋放曲線見表4、圖4。
表4藥物的每天釋放量

無需進一步詳細闡述，相信采用前面所公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可最大限度地應(yīng)用本發(fā)明。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種丹那唑?qū)m內(nèi)給藥棒，其特征是該給藥棒由重量百分含量為20.0％～50％的丹那唑、重量百分含量為25％～50.0％的硅凝膠、重量百分含量為25％～50.0％的硅凝膠硫化劑組成，由直徑為0.15厘米的聚氯乙烯構(gòu)成棒芯，丹那唑的釋放量為每日1～7％。
2.根據(jù)權(quán)利1要求所述的丹那唑?qū)m內(nèi)給藥棒，其特征是該給藥棒由重量百分含量為20.0％的丹那唑、重量百分含量為40.0％的硅凝膠、重量百分含量為40.0％的硅凝膠硫化劑組成。
3.根據(jù)權(quán)利1或2所述的丹那唑?qū)m內(nèi)給藥棒的制備方法，其特征是通過以下步驟實現(xiàn)以聚氯乙烯棒為支架材料，硅凝膠為載體材料，取丹那唑、硅凝膠與硅凝膠硫化劑，按照1∶0.5～2∶0.5～2比例混合，涂布于直徑為0.15厘米的聚氯乙烯棒芯上，室溫硫化24小時，測定硅凝膠體中藥物含量，切割成長2厘米，直徑0.2厘米的丹那唑長效給藥棒。
4.根據(jù)權(quán)利3所述的丹那唑?qū)m內(nèi)給藥棒的制備方法，其特征是其中的硫化條件采用70℃硫化4小時。
全文摘要
一種用于宮內(nèi)給藥的丹那唑藥棒，以硅凝膠為載體材料，以聚氯乙烯棒為支架材料，由20.0％的丹那唑、40.0％的硅凝膠、40.0％的硅凝膠硫化劑組成，制備時將藥物與硅凝膠混合均勻后，涂布于支架材料上，制成棒狀制劑。該棒劑每日釋放包載藥物總量1～7％的速率恒速釋放藥物，以維持成人3個月以上的治療需要。本發(fā)明可發(fā)揮局部藥物作用，直接作用部位在子宮，采用緩釋劑型可維持體內(nèi)藥物的釋放，釋藥速率平穩(wěn)，為宮內(nèi)長期治療藥的開發(fā)奠定基礎(chǔ)；為既作為避孕又作為預(yù)防疾病的攜帶藥物的宮內(nèi)節(jié)育器的研制提供了方向。
文檔編號A61K47/04GK1965842SQ20061015477
公開日2007年5月23日 申請日期2006年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月24日
發(fā)明者林俊, 張信美, 胡富強, 鄧琳, 袁弘 申請人:浙江大學(xué)