專利名稱：復(fù)方鹽酸氨基葡萄糖硫酸軟骨素泡騰片及其制備方法、用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素為活性成分的泡騰片劑及其制備方法、用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
骨關(guān)節(jié)炎是一種退行性的慢性關(guān)節(jié)疾病，臨床表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)的疼痛、腫脹、活動(dòng)受限，晚期病人可以出現(xiàn)軟骨剝落、骨刺形成、軟骨下骨壞死等癥狀和體征，導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失，嚴(yán)重者必須進(jìn)行人工關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)換手術(shù)。
氨基葡萄糖是氨基單糖，通常軟骨細(xì)胞利用葡萄糖來合成氨基葡萄糖。補(bǔ)充外源性的氨基葡萄糖，除了提供體內(nèi)合成糖胺多糖的二糖單位的前體外，體外研究發(fā)現(xiàn)氨基葡萄糖具有刺激軟骨細(xì)胞合成蛋白聚糖和膠原蛋白的作用，有助于保持軟骨基質(zhì)的正常代謝，從根本上阻止OA的發(fā)展。另外，氨基葡萄糖通過清除自由基，發(fā)揮輕度抗炎的作用，減輕軟骨的損害。
在關(guān)節(jié)軟骨的糖胺多糖中，硫酸軟骨素含量最多，它由葡萄糖醛酸和硫酸氨基半乳糖組成的二糖單位重復(fù)連接而成硫酸軟骨素與膠原纖維相連接，穩(wěn)定軟骨基質(zhì)。除關(guān)節(jié)軟骨外，在身體其他組織如肌健、骨、椎間盤、角膜和心瓣膜也富含硫酸軟骨素。
除了作為軟骨基質(zhì)構(gòu)成成分外，硫酸軟骨素主要通過以下兩個(gè)機(jī)制發(fā)揮對(duì)OA的治療效果1}能夠競爭性抑制降解酶的活性，減少軟骨基質(zhì)和關(guān)節(jié)滑液成分的破壞2}減少纖維蛋白血栓的形成，改善滑膜和軟骨下骨的血液循環(huán)。生理情況下，血小板分泌硫酸軟骨素和肝素，以平衡血栓形成的傾向隨年齡的增加，硫酸軟骨素的產(chǎn)量減少，被具較少活性的硫酸角質(zhì)素取代，從而容易形成血栓阻塞血管，加重OA的病理。硫酸軟骨素?fù)?jù)研究還有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。
氨基葡萄糖和硫酸軟骨素兩者聯(lián)用治療關(guān)節(jié)炎，起協(xié)同作用，則能達(dá)到以下效果1}刺激軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞的合成代謝，2}抑制降解酶類活性，3)減少纖維蛋白血栓的形成，改善關(guān)節(jié)微循環(huán)。氨基葡萄糖刺激軟骨基質(zhì)的合成，硫酸軟骨素則抑制其降解，兩者聯(lián)用時(shí)可以帶來軟骨基質(zhì)量的凈增加，因此延緩了OA的發(fā)展并減輕了癥狀。
泡騰片劑兼有顆粒劑和片劑的優(yōu)點(diǎn)。是以泡騰物料為崩解劑的一種片劑，在水中能產(chǎn)生大量的氣泡，并能在較短的時(shí)間內(nèi)使藥物溶解，方便服用。具有起效快、生物利用度高、攜帶便利，特別適合老年、兒童和不能吞咽固體制劑的患者。
本復(fù)方制劑中的主藥都能溶于水，可以在片劑泡騰的同時(shí)溶解，得到澄清的溶液；而且本復(fù)方制劑規(guī)格較大，為500mg+400mg，主藥比例大，壓制成普通片劑會(huì)造成片劑體積過大不易吞服或一次服用多粒的不便。因此，將其開發(fā)成泡騰片劑，具有科學(xué)性和實(shí)用性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的提供了一種以鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素(及其鈉鹽)為活性成分的泡騰片的制備方法及其用途。
本發(fā)明所述的泡騰片，其中鹽酸氨基葡萄糖的用量為每單位劑量為125mg-1500mg。優(yōu)選為250-750mg，最優(yōu)選為500mg。
本發(fā)明所述的泡騰片，其中的硫酸軟骨素的用量為每單位劑量為100mg-1200mg。優(yōu)選為200-600mg，最優(yōu)選為400mg。
本發(fā)明所述的泡騰片，其中鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素的重量比為10∶1-1∶8。優(yōu)選為3∶1-1∶2。最優(yōu)選為5∶4。
本發(fā)明所述的泡騰片劑中，除了主藥外，含有各種輔料。這些輔料選自填充劑、泡騰劑(酸源和堿源)、矯味劑、粘合劑或潤滑劑。
其中填充劑選自乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、糊精、山梨醇、淀粉、麥芽糖醇、木糖醇中的一種或幾種的混合物。
泡騰劑中酸源選自但不僅限于枸櫞酸(含水物或無水物)、酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋果酸、賴氨酸、精氨酸、乙酰半胱氨酸、枸櫞酸二氫鉀、酒石酸氫鉀、富馬酸鈉等中的一種或幾種的混合物，堿源選自但不僅限于碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣等其中的一種或幾種的混合物。
矯味劑選自但不僅限于香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中幾種的混合物。
潤滑劑選自但不僅限于微粉硅膠、硬脂酸鎂、PEG6000、滑石粉、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種的混合物。
本發(fā)明的泡騰片的制備過程中，酸堿泡騰劑的加入方法對(duì)于控制產(chǎn)品的質(zhì)量密切相關(guān)。酸堿泡騰劑可以直接以干粉的形式與其它組分混合均勻后采用粉末直接壓片法進(jìn)行；也可以將酸堿泡騰劑與其它組分混合均勻后用無水乙醇制軟材后按照常規(guī)的制劑學(xué)方法進(jìn)行片劑的壓制；還可以將酸堿泡騰劑分別與部分輔料用水制粒，干燥后進(jìn)行混合，而后進(jìn)行片劑的壓制。以上的制劑方法是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。
本發(fā)明所述的鹽酸氨基葡萄糖硫酸軟骨素(或鈉鹽)泡騰片，可用于適用于全身各個(gè)部位的骨關(guān)節(jié)炎，如膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、以及腕、脊柱、手、肩關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)等的治療。
具體實(shí)施例方式
通過以下實(shí)例來對(duì)本發(fā)明的鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素制劑做進(jìn)一步具體說明，但并不僅限于以下實(shí)例。
實(shí)施例1處方

制備方法將鹽酸氨基葡萄糖、硫酸軟骨素鈉分別過100目篩，混合均勻后，加入處方量的碳酸氫鈉、檸檬酸、甜橙香精、PEG6000，充分混合均勻，選擇合適的沖模，采用粉末直接壓片法壓片，即得。
實(shí)施例2處方


制備方法將鹽酸氨基葡萄糖、硫酸軟骨素分別過80目篩，取鹽酸氨基葡萄糖加入半量(100g)蔗糖，與酒石酸混合均勻后，用1％pvp-k30水溶液制軟材，18目篩制粒，干燥，16目篩整粒，備用；取硫酸軟骨素加余量的蔗糖(100g)，與碳酸氫鈉混合均勻后，用1％pvp-k30水溶液制軟材，18目篩制粒，干燥，16目篩整粒，備用；將上述兩種顆?；旌?，加入葡萄香精、硬脂酸鎂充分混合，壓片，即得。
實(shí)施例3處方


制備方法將鹽酸氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、木糖醇、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甜橙香精、阿斯巴甜分別過80目篩，混合均勻后，加入無水乙醇溶液適量制軟材，16目篩制粒，干燥，12目篩整粒，外加微粉硅膠，混合均勻后壓片，即得。
實(shí)施例4以下僅就本發(fā)明實(shí)施例1所制備的泡騰片與普通片劑進(jìn)行服用順應(yīng)性及體外崩解試驗(yàn)考察，以說明本制劑的服用方便藥物溶迅速的釋藥特點(diǎn)。
1.服用順應(yīng)性考察找16名志愿者，隨機(jī)分成兩組，分別給予實(shí)施例1的泡騰片劑和按照常規(guī)方法制備的普通片劑，囑其服用。并給予評(píng)價(jià)。
結(jié)果供試品組人員一致認(rèn)為將片劑置于水中泡騰完全只需要三分鐘左右，得到的口服液有芳香口味，無腥，一致表示樂于接受。對(duì)照組人員則標(biāo)示服用如此大的片劑非常困難，需要咀嚼服用，咀嚼過程中有粘牙現(xiàn)象，有特殊腥味，易產(chǎn)生惡心嘔吐現(xiàn)象，80％志愿者中止試驗(yàn)。
2.崩解試驗(yàn)分別取實(shí)施例1的泡騰片劑和按照常規(guī)方法制備的普通片劑，囑分別按照中國藥典附錄項(xiàng)下的方法進(jìn)行崩解試驗(yàn)，結(jié)果如下
供試組所有泡騰片劑在常溫水中能在大約3.5min內(nèi)泡騰完全、溶液澄清(表明溶解完全)、無渾濁、味芳香。
對(duì)照組普通片劑需要在30min內(nèi)仍然無法崩解完全，觸之有明顯的粘稠感，可能與硫酸軟骨素鈉在水中形成水性凝膠相關(guān)。
以上試驗(yàn)表明，泡騰片劑具有服用方便、溶出迅速的釋藥特性，達(dá)到預(yù)期的制劑學(xué)設(shè)想。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明為一種藥用組合物，其特征在于，它是以鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素(及其鈉鹽)為活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的泡騰片劑。
2.如權(quán)利要求1所述的一種以鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素(及其鈉鹽)為活性成分的泡騰片劑，其特征在于，所述的鹽酸氨基葡萄糖的用量為每單位劑量為125mg-1500mg。優(yōu)選為250-750mg；硫酸軟骨素(及其鈉鹽)的用量為每單位劑量為100mg-1200mg。優(yōu)選為200-600mg；鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素(及其鈉鹽)的重量比為10∶1--1∶8。優(yōu)選為3∶1-1∶2。
3.如權(quán)利要求1所述的鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素(及其鈉鹽)泡騰片，其單劑量單位活性成分最優(yōu)選為鹽酸氨基葡萄糖500mg+硫酸軟骨素(及其鈉鹽)400mg。兩者的重量比為5∶4。
4.如權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的輔料選自填充劑、泡騰劑(酸源和堿源)、矯味劑、粘合劑或潤滑劑。
5.如權(quán)利要求1所述的泡騰片，所述的填充劑選自乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、糊精、山梨醇、淀粉、麥芽糖醇、木糖醇中的一種或幾種的混合物；所述的泡騰劑中酸源選自但不僅限于枸櫞酸(含水物或無水物)、酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋果酸、賴氨酸、精氨酸、乙酰半胱氨酸、枸櫞酸二氫鉀、酒石酸氫鉀、富馬酸鈉等中的一種或幾種的混合物，堿源選自但不僅限于碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣等其中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自但不僅限于香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、安塞蜜中之一或其中幾種的混合物；所述的潤滑劑選自但不僅限于微粉硅膠、硬脂酸鎂、PEG6000、滑石粉、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種的混合物。
6.如權(quán)利要求5所述的泡騰片，其特征在于，在制備過程中，酸堿泡騰劑可以直接以干粉的形式與其它組分混合均勻后，采用粉末直接壓片法進(jìn)行；也可以將酸堿泡騰劑與其它組分混合均勻后用無水乙醇制軟材后按照常規(guī)的制劑學(xué)方法進(jìn)行片劑的壓制；還可以將酸堿泡騰劑分別與部分輔料用水制粒，干燥后進(jìn)行混合，而后進(jìn)行片劑的壓制。
7.權(quán)利要求1-6所述的一種以鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素為活性成分的藥用組合物，可用于適用于全身各個(gè)部位的骨關(guān)節(jié)炎，如膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、以及腕、脊柱、手、肩關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)等的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素(及其鈉鹽)為活性成分的泡騰片劑及其制備方法、用途。它是以鹽酸氨基葡萄糖和硫酸軟骨素(及其鈉鹽)為藥用活性成分，與藥學(xué)上可接受的輔料混合形成的藥用組合物，可用于全身各個(gè)部位的骨關(guān)節(jié)炎的治療。該制劑具有起效快、生物利用度高、攜帶便利，特別適合老年、兒童和不能吞咽固體制劑的患者等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P19/02GK1947724SQ200610140550
公開日2007年4月18日 申請日期2006年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月10日
發(fā)明者嚴(yán)軼東 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司