專利名稱：：梔子有效部位在治療老年期癡呆中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及從梔子提取的有效部位，這種有效部位的制備方法，含有這種有效部位的藥物組合物，以及這種有效部位和其藥物組合物作為藥物的用途，尤其是在制備預(yù)防和/或治療老年期癡呆藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：老年期癡呆是危害老年人身心健康的常見病，多發(fā)病。目前全世界65歲以上人群中老年期癡呆患病率約為10%，85歲以上可達(dá)47%，在發(fā)達(dá)國家中，該病在死亡原因中名列第4位，僅次于心臟病，癌和中風(fēng)。我國的老年期癡呆患病率略低于發(fā)達(dá)國家，但隨著我國經(jīng)濟(jì)、文化事業(yè)的發(fā)展，壽命延長，老年人口占總?cè)丝诘谋壤龑⒓哟?。隨著老年人口增加，老年期癡呆患者急劇地增多。老年期癡呆患者的癥狀主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能減退，并伴有行為障礙及情緒異常波動等，直至生活不能自理，給家庭和社會造成了巨大的壓力。因此開發(fā)治療老年期癡呆藥物是當(dāng)務(wù)之急。在國外開發(fā)治療老年期癡呆藥物的焦點(diǎn)主要集中在乙酰膽堿酯酶抑制劑，如1996年首次上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑--他可林(Tacrine)，1997年上市的多奈哌齊以及正在進(jìn)行的乙酰膽堿酶抑制劑有Metrifonate，Velnacrinemaleate等。由于乙酰膽堿酯酶全身分布，其副作用較大，限制了它們的治療效果。梔子(GardeniajasminoidesEllis)為茜草科梔子屬植物，廣泛分布于中南及陜西、甘肅、新疆、浙江、安徽、江蘇、福建等地。民間用于治療熱病高燒，心煩不眠，口舌生瘡，目赤紅腫，黃疸、流腦等。梔子的天然資源豐富，未見有毒性報(bào)告，迄今為止，我們沒有看到梔子對老年期癡呆的研究報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容為r克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供一種新的治療老年期癡呆的藥物，即一種梔子有效部位。本發(fā)明的另一目的是提供一種梔子有效部位的制備方法。本發(fā)明的再一目的是提供含有圓梔子有效部位的藥物組合物本發(fā)明的又一目的是提供梔子有效部位在制備治療老年期癡呆藥物中的應(yīng)用。為了解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下的技術(shù)方案一種梔子有效部位，其特征在于，含有至少50%重量的梔子苷。本發(fā)明還提供了這種梔子有效部位的制備方法。梔子原藥材經(jīng)干燥并適當(dāng)?shù)姆鬯?，以利增大與溶劑的接觸面積，提高效率。原藥材的提取溶劑使用水、醇類、或水與醇類的混合物。優(yōu)選的醇類包括甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等。水與醇類的混合物，例如濃度為40-99%(體積比)的醇。提取時溶劑浸過藥材為宜，溶劑量為原藥重量的2-14倍。提取可以在靜態(tài)或動態(tài)下，優(yōu)選在動態(tài)條件下。為了提高提取的效率，可以使用超聲波等。提取的溫度是從室溫(例如2(TC)到溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，優(yōu)選在回流的溫度下。提取可連續(xù)或間歇進(jìn)行，間歇提取時可重復(fù)1-4次，優(yōu)選2-3次。上步結(jié)束后，合并濾液，濾去藥渣，濃縮至無醇味，合并濃縮液過濾并稀釋后通過大孔樹脂(D101),用水或5%乙醇洗脫除掉雜質(zhì)后，用10—40%乙醇洗脫，優(yōu)選是20%的乙醇洗脫，蒸干，得到含有50%梔子苷的有效部位。梔子，加10倍量55X乙醇浸泡24h后滲漉，合并滲漉液，提取液減壓濃縮至無醇味，用石油醚脫脂，再用乙酸乙酯，正丁醇翠取，優(yōu)選使用正丁醇翠取，減壓蒸干，得到梔子苷含量過50%有效部位。本發(fā)明因此還涉及以梔子有效部位作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^將梔子有效部位與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動物使用的任何劑型。梔子有效部位在其藥物組合物中的含量通常為0.1-95重量％。梔子有效部位或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠襄、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、_栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。梔子有效部位可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、耙向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將梔子有效部位制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤劑可以是水、乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分梔子有效部位與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分梔子有效部位先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆粒或微丸，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備梔子有效部位片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備梔子有效部位的膠囊劑。為將梔子有效部位制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、pH調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-環(huán)糊精等；pH調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加劑。梔子有效部位可增強(qiáng)環(huán)己酰亞胺、東茛菪堿所致學(xué)習(xí)記憶陣礙小鼠的記憶能力。梔子有效部位單次小鼠灌胃給藥量為5g/kg，未見死亡及異常變化，說明梔子有效部位毒副作用低。為達(dá)到用藥目的，增強(qiáng)治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。梔子有效部位藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動物的個體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。-般來講，梔子有效部位的每天的合適劑量范圍為0.001-150mg/Kg體重，優(yōu)選為0.1-100mg/Kg體重，更優(yōu)選為1-60mg/Kg體重，最優(yōu)選為2-30mg/Kg體重。上述劑量可以一個劑量單位或分成幾個劑量單位給藥，這取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)以及包括運(yùn)用其它治療手段的給藥方案。本發(fā)明的梔子有效部位或組合物可單獨(dú)服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。當(dāng)本發(fā)明的梔子有效部位與其它治療藥物存在協(xié)同作用時，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整它的劑量。圖1.雄性梔子有效部位急性毒性試驗(yàn)肉眼尸檢未見異常。圖2，雌性梔子有效部位急性毒性試驗(yàn)肉眼尸檢未見異常。具體實(shí)施方式有效部位的制備實(shí)施例1梔子1公斤70%乙醇回流提取3遍，每遍l小時，合并提取液，提取液減壓濃縮至無醇味，合并濃縮液過濾并稀釋10倍后，緩慢通過預(yù)先處理好的2kg大孔樹脂柱，藥液全部通過大孔樹脂柱后用蒸餾水洗滌，再用5%乙醇洗脫，除掉雜質(zhì)，再用5倍柱體積20%乙醇洗脫，收集洗脫液，減壓蒸干，得到梔子苷含量過50%有效部位。實(shí)施例2梔子l公斤加10倍量55X乙醇浸泡24h后滲漉，合并滲漉液，提取液減壓濃縮至無醇味，用石油醚脫脂，用正丁醇翠取，減壓蒸干，得到梔子苷含量過50%有效部位。藥理實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)例1.受試品梔子對環(huán)己酰亞胺致小鼠記fZ^f棒礙動物記憶能力的影響目的觀察受試品梔子有效部位對記憶獲得障礙動物記憶能力的影響。材料及方法受試品梔子有效部位，黃色粉末，用雙蒸水癬解。試劑環(huán)己酰亞胺，sigma公司，批號091K110Q1。200610113892.1多奈派齊(安理申)，法國PFIZERPGM公司制造，衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司分裝，批號4221903。動物昆明種小鼠，雄性，體重20-24克。醫(yī)科院動物所提供，合格證號SCXK(京)2004-0001儀器。步驟小鼠隨機(jī)分為六組正常對照組、模型組、多奈派齊(O.75ffig/kg)組、梔子有效部位(50mg/kg)、梔子有效部位(25mg/kg)、梔子有效部位(12.5mg/kg)組。灌胃給藥，對照組給同體積生理鹽水。連續(xù)給藥三天，末次給藥后lh，模型組和給藥組i.p.環(huán)己酰亞胺(120mg/kg)藥物一次，正常^f照組i.p.生理鹽水。注射后10min，進(jìn)行避暗訓(xùn)練，記錄小鼠從放入明室至進(jìn)入暗室遇到電擊所需的時間(s)。24h后重新測試，記錄進(jìn)入暗室的潛伏期和5min內(nèi)的電擊次數(shù)。結(jié)果模型組第一次觸電潛伏期(162.5±105.2s)和5min內(nèi)觸電次數(shù)(1.8土1.5次/5min)與正常組小鼠結(jié)果(3O0.0±Os和O土O.O次/5min)比較有極顯著性差異(P〈0.01)，說明造模成功。多奈派齊0.75mg/kg第一次觸電潛伏期(275.0土82.9s)與模型組比較均有顯著性差異；多奈派齊0.75mg/kg、梔子有效部位(25mg/kg)、梔子有效部位(12.5mg/kg)在5min內(nèi)觸電次數(shù)(O.1±0.3次，0.4±0.5次，0.7±0.7次)與模型組比較均有顯著性差異。梔子有效部位(50mg/kg)第一次觸電潛伏期(180.4±112.4s)和5min內(nèi)觸電次數(shù)(1.0±1.2次/5min)與模型組比較未見明顯差異(P〉0.05)(見表l)表1:受試品梔子對東莨菪堿所致學(xué)習(xí)記憶障礙小鼠記憶能力的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結(jié)論梔子有效部位(25mg/kg)、梔子有效部位(12.5mg/kg)可增強(qiáng)環(huán)己酰亞胺所致學(xué)習(xí)記憶障礙小鼠的記憶能力。實(shí)驗(yàn)例2.受試品梔子對東莨菪堿致小鼠記憶獲,礙動物記憶能力的影響目的觀察受試品梔子有效部位對記憶獲得障礙動物記憶能力的影響,材料及方法受試品梔子有效部位，黃色粉末，用雙蒸水溶解。試劑東莨菪堿，Merck公司，批號K29367747。多奈派齊(安理申)，法國PFIZERPGM公司制造，衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司分裝，批號4221903。動物昆明種小鼠，雄性，體重20-24克。醫(yī)科院動物所提供，合格證號SCXK(京)2004-0001儀器PassiveAvoidanceControl,大正制藥株式會社。步驟小鼠隨機(jī)分為五組正常對照組、模型組、多奈派齊(0.75mg/kg)組、梔子有效部位(25mg/kg)、梔子有效部位(12.5mg/kg)組。灌胃給藥，對照組給同體積生理鹽水。連續(xù)給藥三天，末次給藥后lh，模型組和給藥組i.p.東莨菪堿(5mg/kg)藥物一次，正常對照組i.p.生理鹽水。注射后10min，進(jìn)行避暗訓(xùn)練，記錄小鼠從放入明室至進(jìn)入暗室遇到電擊所需的時間(s)。24h后重新測試，記錄進(jìn)入暗室的潛伏期和5min內(nèi)的電擊次數(shù)。結(jié)果模型組第一次觸電潛伏期(32.5±24.2s)和5min內(nèi)觸電次數(shù)(3.1土1.4次/5min)與正常組小鼠結(jié)果(180.2±111.0s和1.0±0.8次/5比較有極顯著性差異(P<0.01)，說明造模成功。多奈派齊0.75mg/kg、梔子有效部位(25mg/kg)第一次觸電潛伏期(143.8土137.7s，145.5±102.8s)與模型組比較^有顯著性差異;多奈派齊0.75mg/kg、梔子有效部位(25mg/kg)在5min內(nèi)觸電次數(shù)(l.5±1.6次，1.7±1.3次)與模型組比較均有顯著性差異。梔子有效部位(12.5mg/kg)第一次觸電潛伏期(79.3±114.5s)和5min內(nèi)觸電次數(shù)(2.4±1.9次/5mi;n)與模型組比較未見明顯差異(P>0.05)(見表2)表2:受試品梔子對東莨菪堿所致學(xué)習(xí)記憶障礙小鼠記憶能力的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>結(jié)論梔子有效部位(25mg/kg)可明顯增強(qiáng)東茛菪堿所致學(xué)習(xí)記憶障礙小鼠的記憶能力。實(shí)驗(yàn)例3梔子有效部位急性毒性試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康挠^察梔子有效部位單次灌胃給藥對小鼠的急性毒性反應(yīng)和死亡情況。1試驗(yàn)材料1.1受試藥物梔子有效部位，淡黃色粉末，易溶于水；臨用前用生理鹽水配制成所需濃度的溶液備用。1.2受試動物昆明種小鼠，體重1S22g，雌雄務(wù)半，由北京大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物科學(xué)部提供，合格證號SCXK(京)2002-0001。動物在恒溫(24°C)、恒濕(45%)、各12小時明暗周期的飼養(yǎng)室，同性別5只小鼠同籠飼養(yǎng)，用全價顆粒飼料喂養(yǎng)，自由飲水，動物飼養(yǎng)許可證號SYXK(京)2005-0039。2試驗(yàn)方法和結(jié)果2.1試驗(yàn)方法取昆明種小鼠20只，體重1822g，雌雄各半。禁食(不禁水)12小時后，一次性灌胃給藥5g/kg(0.2ml/10g)。連續(xù)觀察一周，記錄受試小鼠行為、活動、體重、攝食量、糞便及死亡等情況，處死進(jìn)行肉眼尸檢。2.2觀察指標(biāo)及試驗(yàn)結(jié)果上述梔子有效部位給藥后無小鼠死亡；給藥后未見小鼠有異常表現(xiàn)，小鼠均活動正常、毛色光滑、攝食量正常、糞便正常、體重增加、肉眼尸檢未見異常(見圖1.圖2)。給藥后每日記錄小鼠體重，結(jié)果見表3。表3.梔子有效部位給藥后小鼠體重變化(g)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>2.63試驗(yàn)結(jié)論梔子有效部位單次小鼠灌胃給藥量為5g/kg，未見死亡及異常變化。梔子有效部位小鼠最大耐受量為5g/kg。權(quán)利要求1、一種梔子有效部位，其特征在于，含有至少50％重量的梔子苷。2、制備權(quán)利要求1的梔子有效部位的方法，其特征在于，包括如下步驟(A)梔子加10倍量55X乙醇浸泡24h后滲漉，合并滲漉液，(B)提取液減壓濃縮至無醇味，用石油醚脫脂，再用乙酸乙酯和/或正丁醇翠取(C)減壓蒸干，得到梔子苷含量過50%有效部位。3、制備權(quán)利要求1的梔子有效部位的方法，其特征在于，包括如下步驟(A)梔子原藥材使用溶劑提取，合并濾液，濾去藥渣，濃縮(B)縮液過濾并稀釋后通過大孔樹脂，用水或5%乙醇洗脫除掉雜質(zhì)后，(C)再用10-40%乙醇洗脫，蒸干，得到含有50%梔子苷的有效部位。4、根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，步驟(A)的溶劑選自水、醇類、或水與醇類的混合物。5、根據(jù)權(quán)利要求4的制備方法，所述的酵類包括甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇。6、根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，步驟(B)的大孔樹脂是D101型。7、根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，步驟(C)的乙醇是20%。8、-種預(yù)防和/或治療老年期癡呆的藥物組合物，其特征在于，含有治療有效劑量的權(quán)利要求1的梔子有效部位及藥用載體。9、根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物包括片劑、膠囊、丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。10、權(quán)利要求1的梔子有效部位在制備預(yù)防和/或治療老年期癡呆的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種梔子提取的有效部位，其含有至少50％重量的梔子苷，還公開了這種有效部位的制備方法，含有這種有效部位的藥物組合物，以及這種有效部位在制備預(yù)防和/或治療老年期癡呆藥物中的應(yīng)用。文檔編號A61K36/744GK101164571SQ20061011389公開日2008年4月23日申請日期2006年10月20日優(yōu)先權(quán)日2006年10月20日發(fā)明者嶺張,張東明,朱海波,楊敬芝,凱渠申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所