專利名稱：一種水包油型石菖蒲油納米乳口服液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種醫(yī)藥配制品及其制備方法，具體地說是一種透明穩(wěn)定的水包油型石菖蒲油納米乳口服液及其制備方法。
背景技術(shù)：
癲癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，我國患病率為3～7％，發(fā)病率為5～7％。癲癇具有反復(fù)發(fā)作，縫綿難愈的臨床特點(diǎn)，對病人和病人家屬均造成沉重的心身痙和精神負(fù)擔(dān)。發(fā)作時(shí)，?？刹l(fā)其他傷害，甚至危及生命，對個(gè)人、對社會(huì)存有巨大危害。目前臨床大多用西藥治療，但仍有約20％成為難治性癲癇，而且西藥毒副作用較大，故有必要從我國的傳統(tǒng)中藥中開發(fā)新型抗癲癇藥物。石菖蒲油是中藥石菖蒲的主要活性成分之一，具有廣泛的藥理活性，石菖蒲揮發(fā)油具有調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的作用，其藥理作用包括開抗驚厥、開竅祛痰、寧神益智、催眠、理氣活血、散風(fēng)祛濕、化濕和胃、止咳、解痙、平喘等，但最主要的表現(xiàn)為中樞鎮(zhèn)靜抗驚作用。近年來石菖蒲油良好的抗驚厥作用愈來愈引起廣泛關(guān)注。石菖蒲油是脂溶性藥物，黃色至褐色粘稠液體、具有類似樟腦氣味，易溶于乙醇、甲醇、乙酸乙酯等，不溶于水，不穩(wěn)定易揮發(fā)，因而不易加工成注射劑和片劑，且加工過程中損失較大，臨床用于癲癇大發(fā)作、痰厥、熱病神昏、健忘、中風(fēng)失語、耳鳴、肺性腦病、老年性癡呆等疑難病癥、上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、急性及慢性膽囊炎、膽石癥等疾病的治療。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)的問題與不足，本發(fā)明的目的是提供一種含量均勻準(zhǔn)確、質(zhì)量穩(wěn)定的石菖蒲油納米乳口服液。
實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是水包油型石菖蒲油納米乳口服液，包括質(zhì)量百分比為表面活性劑 21％～45％油 4.03％～10.00％石菖蒲油 0.1％～15.0％蒸餾水 45％～70％在表面活性劑的選擇上，本發(fā)明選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強(qiáng)電解質(zhì)、無機(jī)鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，并且與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小。理論上，O/W型納米乳狀液的制備需要表面活性劑的HLB值介于8～18之間，考慮到制備工藝的簡單性，即納米乳的易形成性和制備出來的納米乳的穩(wěn)定性，本發(fā)明選用HLB介于10～15之間的液態(tài)非離子型表面活性劑，或者與一種HLB＜10的非離子表面活性劑復(fù)配?？蛇x用的表面活性劑有蓖麻油聚氧乙烯醚(如EL-40)、氫化蓖麻油聚氧乙烯醚(如RH-40)、吐溫-80和司盤-80中的任一種或幾種的混合物。
本發(fā)明根據(jù)當(dāng)乳化油相所需的表面活性劑的HLB與表面活性劑相近時(shí)，所形成的乳狀液穩(wěn)定的原則，選用的油脂有液體石蠟、維生素E油、小麥胚芽油、杏仁油、乙酸乙酯和橄欖油的任一種或幾種的混合物。這些油常溫下呈液態(tài)、無不良?xì)馕丁?br> 本發(fā)明的另一目的是提供水包油型石菖蒲油納米乳口服液的制備方法，步驟如下(1)表面活性劑相的配制按配方比例稱取表面活性劑，單獨(dú)使用或與助表面活性按比例復(fù)配，計(jì)算該體系的HLB值，充分?jǐn)嚢杈鶆?。常見乳化劑的HLB值可以在一些化工手冊中查到，如化工出版社的《化學(xué)產(chǎn)品手冊》。由于表面活性劑的親水親油平衡(HLB)值具有加合性，可用質(zhì)量平均法求出表面活性劑的HLB值。例如，兩種表面活性劑A、B混合后，其混合表面活性劑的親水親油平衡HLBAB值為HLBAB＝(WAHLBA+WBHLBB)/(WA+WB)式中WA，WB——混合物表面活性劑A、B的質(zhì)量；HLBA，HLBB——表面活性劑A、B的HLB值。
(2)油相的配制根據(jù)表面活性劑相的HLB值，選擇任一種或幾種油，調(diào)其比例，使其乳化所需的HLB值與表面活性劑相的HLB相近。
(3)按9∶1～1∶9的規(guī)律改變表面活性劑相和油相的比例，向其中加入配方比例的石菖蒲油，攪拌使之全部溶解，在20℃～25℃緩慢加蒸餾水充分?jǐn)嚢瑁敝列纬沙吻逋该?、粘度小且具有流?dòng)性的黃色或無色的O/W型納米乳液。
本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測，液滴直徑分布在10～100nm之間，外觀為黃色或無色透明液體，具有很好的穩(wěn)定性1、經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性是指納米乳口服液在室溫自然變化條件下貯藏時(shí)，外觀隨時(shí)間延長而發(fā)生變化的程度。該石菖蒲油納米乳口服液持久透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀，則說明經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性好。這是評價(jià)納米乳口服液的一個(gè)重要指標(biāo)。
2、熱貯穩(wěn)定性將該石菖蒲油納米乳口服液置于試管，密封，置于37℃恒溫水浴箱中貯存14天，該液熱貯后外觀透明。
3、抗冷凍穩(wěn)定性將該石菖蒲油納米乳口服液在冰箱中-4℃保存一周后?；謴?fù)至室溫。如果納米乳口服液在-4℃成固體，恢復(fù)至室溫，恢復(fù)至透明，且放置一周后繼續(xù)透明，則認(rèn)為抗冷凍性好。
4、加速穩(wěn)定性將該石菖蒲油納米乳口服液置于試管，密封，在15000r/min的轉(zhuǎn)速下離心20分鐘，沒有分層，仍澄清透明。
本發(fā)明的水包油型石菖蒲油納米乳口服液具有鎮(zhèn)痛、解熱、祛風(fēng)、抗菌消炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化，抑制血小板聚集、降壓及增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能和抗氧化等多方面的作用。用于癲癇大發(fā)作、痰厥、熱病神昏、健忘、中風(fēng)失語、耳鳴、肺性腦病、老年性癡呆等疑難病癥、上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、急性及慢性膽囊炎、膽石癥等疾病的治療。用法口服，依不同病癥用不同劑量。對于癲癇患者每日程度較輕的口服0.13g，中等程度患病者口服0.15g，重度患者口服0.4g。
本發(fā)明的水包油型石菖蒲油納米乳口服液，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)1)熱力學(xué)穩(wěn)定性高。制備時(shí)操作比較簡單，不分相、不沉淀，貯存穩(wěn)定性提高；2)透光性好，任何不均勻性或沉淀物的存在易被發(fā)現(xiàn)，感觀品質(zhì)提高；3)防腐性能提高，因?yàn)榉稚⑾嘁后w比較小，能防止細(xì)菌的侵入，同時(shí)增加一些有效成份的溶解度；4)具有良好的增溶作用，可以有效的提高難溶性藥物的溶解度；5)能提高石菖蒲油的溶解性，延緩石菖蒲油的消退時(shí)間，從而提高了石菖蒲油的生物利用度；6)方法工藝簡單，適合規(guī)模化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下通過藥效學(xué)試驗(yàn)和對比試驗(yàn)來進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果。
試驗(yàn)例1石菖蒲油納米乳口服液的藥效學(xué)試驗(yàn)選臨床上確診癲癇病患者40例，轉(zhuǎn)中醫(yī)神志內(nèi)科治療，病程最短8個(gè)月，最長35年，其中男性28例，占70％，一女性12例，占30％，年齡最小4歲，最大54歲，單純性大發(fā)作占76％，40例患者均在外院受過一段時(shí)間的抗痙攣藥物治療，但癥狀不能控制，服用石菖蒲納米乳口服液3個(gè)月后，40例中顯效24例，占60％，有效10例占25％，無效6例，占15％。
試驗(yàn)例2石菖蒲油納米乳口服液抗癲癇藥效與其他制劑的對比試驗(yàn)選臨床上確診癲癇病患者60例，病程最短6個(gè)月，最長22年，程度較輕的患者16例，中等程度患病者20例，重度患者24例，各分為2組，分別選用石菖蒲油注射液(由我校中獸醫(yī)實(shí)驗(yàn)室提供，石菖蒲含量為0.01g/ml，每日程度較輕的患者0.2ml肌肉注射，中等程度患病者0.2ml～0.3ml肌肉注射，重度患者0.3ml～0.8ml肌肉注射)和石菖蒲油納米乳口服液(石菖蒲含量為15mg/g，每日程度較輕的患者口服0.13g，中等程度患病者口服0.15g，重度患者口服0.4g)進(jìn)行治療，結(jié)果見表1。
表1石菖蒲油納米乳口服液的藥效與其他制劑的對比試驗(yàn)結(jié)果

表1的結(jié)果清楚的表明石菖蒲油納米乳口服液比石菖蒲油注射液的效果好，而且用量少，使用方便。
試驗(yàn)例3石菖蒲油納米乳口服液抗哮喘的藥效與其他制劑的對比試驗(yàn)選臨床上患有哮喘病的患者40例，分為2個(gè)治療組，第一組為石菖蒲油納米乳口服液(石菖蒲含量為15mg/g)治療組，共20例，女8例，男12例，年齡56～82歲，平均年齡64.3歲，每人每天口服0.1g石菖蒲油納米乳口服液2次治療。第二組為石菖蒲油注射液(由我校中獸醫(yī)實(shí)驗(yàn)室提供，石菖蒲含量為0.01g/ml)治療組，共20例，女6例，男14例，年齡48～73歲，平均年齡59.4歲，每人每天肌肉注射0.2ml石菖蒲油注射液2次治療。以上2組患者均配合常規(guī)使用的抗生素。結(jié)果第一組20例中，使用2天后顯效10例，有效8例，無效2例，顯效率50％，總有效率90％，使用7天后顯效14例，有效5例，無效1例，顯效率70％，總有效率95％。第二組20例中，使用2天后顯效7例，有效10例，無效3例，顯效率35％，總有效率85％，使用7天后顯效12例，有效6例，無效4例，顯效率60％，總有效率90％?？梢悦黠@看出石菖蒲油納米乳口服液的對抗哮喘效果優(yōu)于石菖蒲油注射液，而且用量少。
以下通過發(fā)明人給出的實(shí)施例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明石菖蒲油納米乳口服液的制備方法。
實(shí)施例1用通過計(jì)算HLB值所選定的油和表面活性劑、助表面活性劑按照9∶1～1∶9的規(guī)律繪制偽三元相圖確定最佳比例。精確稱取吐溫-80 1.8g，司盤-800.6g，液體石蠟0.6g，放入燒杯，在25℃室溫條件下，手動(dòng)攪拌將其充分混合均勻，將0.1g石菖蒲油直接加入，攪拌充分，然后向其中緩慢加入蒸餾水，邊加蒸餾水邊手動(dòng)攪拌，開始時(shí)體系黏度較小，隨著蒸餾水量的增加，體系會(huì)變黏稠，此時(shí)體系可能會(huì)出現(xiàn)液晶態(tài)或油包水型納米乳，繼續(xù)滴加并不斷攪拌，當(dāng)體系突然變稀時(shí)，此時(shí)產(chǎn)生的即是穩(wěn)定的黃色透明水包油型石菖蒲油納米乳口服液，稱其總重量為10.0g。
實(shí)施例2用通過計(jì)算HLB值所選定的油和表面活性劑、助表面活性劑按照9∶1～1∶9的規(guī)律繪制偽三元相圖確定最佳比例。精確稱取聚氧乙烯氫化蓖麻油3.6g，小麥胚芽油0.4g，維生素E油0.05g，放入燒杯，在20℃室溫條件下，手動(dòng)攪拌將其充分混合均勻，將0.5g石菖蒲油直接加入，攪拌直至全部溶解，然后向其中緩慢加入蒸餾水，邊加蒸餾水邊手動(dòng)攪拌，開始時(shí)體系黏度較小，隨著蒸餾水量的增加，體系會(huì)變黏稠，此時(shí)體系可能會(huì)出現(xiàn)液晶態(tài)或油包水型納米乳，繼續(xù)滴加并不斷攪拌，當(dāng)體系突然變稀時(shí)，此時(shí)產(chǎn)生的即是穩(wěn)定的無色透明水包油型石菖蒲油納米乳口服液，稱其總重量為10.0g。
實(shí)施例3用通過計(jì)算HLB值所選定的油和表面活性劑、助表面活性劑按照9∶1～1∶9的規(guī)律繪制偽三元相圖確定最佳比例。精確稱取聚氧乙烯氫化蓖麻油4.5g，橄欖油0.5g，放入燒杯，在25℃室溫條件下，手動(dòng)攪拌將其充分混合均勻，將1.0g石菖蒲油直接加入，攪拌直至全部溶解，然后向其中緩慢加入蒸餾水，邊加蒸餾水邊手動(dòng)攪拌，開始時(shí)體系黏度較小，隨著蒸餾水量的增加，體系會(huì)變黏稠，此時(shí)體系可能會(huì)出現(xiàn)液晶態(tài)或油包水型納米乳，繼續(xù)滴加并不斷攪拌，當(dāng)體系突然變稀時(shí)，此時(shí)產(chǎn)生的即是穩(wěn)定的無色透明水包油型石菖蒲油納米乳口服液，稱其總重量為10.0g。
實(shí)施例4用通過計(jì)算HLB值所選定的油和表面活性劑、助表面活性劑按照9∶1～1∶9的規(guī)律繪制偽三元相圖確定最佳比例。精確稱取聚氧乙烯氫化蓖麻油4.0g，杏仁油1.0g，放入燒杯，在24℃室溫條件下，手動(dòng)攪拌將其充分混合均勻，將1.5g石菖蒲油直接加入，攪拌直至全部溶解，然后向其中緩慢加入蒸餾水，邊加蒸餾水邊手動(dòng)攪拌，開始時(shí)體系黏度較小，隨著蒸餾水量的增加，體系會(huì)變黏稠，此時(shí)體系可能會(huì)出現(xiàn)液晶態(tài)或油包水型納米乳，繼續(xù)滴加并不斷攪拌，當(dāng)體系突然變稀時(shí)，此時(shí)產(chǎn)生的即是穩(wěn)定的無色透明水包油型石菖蒲油納米乳口服液，稱其總重量為10.0g。
實(shí)施例5用通過計(jì)算HLB值所選定的油和表面活性劑、助表面活性劑按照9∶1～1∶9的規(guī)律繪制偽三元相圖確定最佳比例。精確稱取吐溫-80 1.40g，司盤-800.70g，液體石蠟0.90g，放入燒杯，在20℃室溫條件下，手動(dòng)攪拌將其充分混合均勻，將0.01g石菖蒲油直接加入，攪拌充分，然后向其中緩慢加入蒸餾水，邊加蒸餾水邊手動(dòng)攪拌，開始時(shí)體系黏度較小，隨著蒸餾水量的增加，體系會(huì)變黏稠，此時(shí)體系可能會(huì)出現(xiàn)液晶態(tài)或油包水型納米乳，繼續(xù)滴加并不斷攪拌，當(dāng)體系突然變稀時(shí)，此時(shí)產(chǎn)生的即是穩(wěn)定的黃色透明水包油型石菖蒲油納米乳口服液，稱其總重量為10.0g。
實(shí)施例6用通過計(jì)算HLB值所選定的油和表面活性劑、助表面活性劑按照9∶1～1∶9的規(guī)律繪制偽三元相圖確定最佳比例。精確稱取聚氧乙烯蓖麻油4.5g，乙酸乙酯0.5g，維生素E油0.03g，放入燒杯，在20℃室溫條件下，手動(dòng)攪拌將其充分混合均勻，將0.07g石菖蒲油直接加入，攪拌充分，然后向其中緩慢加入蒸餾水，邊加蒸餾水邊手動(dòng)攪拌，開始時(shí)體系黏度較小，隨著蒸餾水量的增加，體系會(huì)變黏稠，此時(shí)體系可能會(huì)出現(xiàn)液晶態(tài)或油包水型納米乳，繼續(xù)滴加并不斷攪拌，當(dāng)體系突然變稀時(shí)，此時(shí)產(chǎn)生的即是穩(wěn)定的無色透明水包油型石菖蒲油納米乳口服液，稱其重量為11.1g。
實(shí)施例7用通過計(jì)算HLB值所選定的油和表面活性劑、助表面活性劑按照9∶1～1∶9的規(guī)律繪制偽三元相圖確定最佳比例。精確稱取聚氧乙烯氫化蓖麻油3.6g，乙酸乙酯0.4g，維生素E油0.02g，放入燒杯，在24℃室溫條件下，手動(dòng)攪拌將其充分混合均勻，將0.8g石菖蒲油直接加入，攪拌充分，然后向其中緩慢加入蒸餾水，邊加蒸餾水邊手動(dòng)攪拌，開始時(shí)體系黏度較小，隨著蒸餾水量的增加，體系會(huì)變黏稠，此時(shí)體系可能會(huì)出現(xiàn)液晶態(tài)或油包水型納米乳，繼續(xù)滴加并不斷攪拌，當(dāng)體系突然變稀時(shí)，此時(shí)產(chǎn)生的即是穩(wěn)定的無色透明水包油型石菖蒲油納米乳口服液，稱其重量為10.42g。
權(quán)利要求
1.一種水包油型石菖蒲油納米乳口服液，它是由下述重量配比的原料組成表面活性劑21％～45％、油4.03％～10.00％、石菖蒲油0.1％～15.0％、蒸餾水45％～70％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的石菖蒲油納米乳口服液，其特征在于所述的表面活性劑是非離子型表面活性劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的石菖蒲油納米乳口服液，其特征在于所述的非離子型表面活性劑是蓖麻油聚氧乙烯醚、氫化蓖麻油聚氧乙烯醚、吐溫-80和司盤-80中的一種或幾種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的石菖蒲油納米乳口服液，其特征在于所述油為液體石蠟、維生素E油、杏仁油、小麥胚芽油、乙酸乙酯和橄欖油的一種或幾種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的任一種石菖蒲油納米乳口服液，其特征在于該石菖蒲油納米乳口服液粒徑為10nm～100nm。
6.制備權(quán)利要求1所述的石菖蒲油納米乳口服液的方法，其特征在于，包括下列步驟(1)表面活性劑相的配制 按配方比例稱取表面活性劑，單獨(dú)使用或與助表面活性按比例復(fù)配，計(jì)算該體系的HLB值，充分?jǐn)嚢杈鶆颉?2)油相的配制 根據(jù)表面活性劑相的HLB值，選擇一種或幾種油，調(diào)其比例，使其乳化所需的HLB值與表面活性劑相的HLB相近。(3)按9∶1～1∶9的規(guī)律改變表面活性劑相和油相的比例，向其中加入配方比例的石菖蒲油，充分?jǐn)嚢?，?0℃～25℃緩慢加蒸餾水充分?jǐn)嚢?，直至形成澄清透明、粘度小且具有流?dòng)性的黃色或無色透明的O/W型納米乳狀液。
7.權(quán)利要求1所述的石菖蒲油納米乳口服液在制備治療癲痛的藥中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1所述的石菖蒲油納米乳口服液在制備治療或預(yù)防哮喘的藥中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1所述的石菖蒲油納米乳口服液在制備治療或預(yù)防中風(fēng)的藥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種水包油型石菖蒲油納米乳口服液，是由表面活性劑、油、石菖蒲油和蒸餾水按下列步驟制備成按配方稱取表面活性劑，單獨(dú)使用或與助表面活性劑復(fù)配，計(jì)算HLB值，根據(jù)HLB值，選擇油，調(diào)其比例，使其乳化所需的HLB值與表面活性劑相的HLB相近；按規(guī)律改變表面活性劑相和油相的比例，向其中加入配方比例的石菖蒲油，充分?jǐn)嚢瑁?0℃～25℃緩慢加蒸餾水充分?jǐn)嚢?，直至形成澄清透明、粘度小且具有流?dòng)性的黃色或無色透明的O/W型納米乳狀液。該石菖蒲油納米乳口服液能提高石菖蒲油在加工過程中的藥物穩(wěn)定性，提高生物利用度，延緩其在體內(nèi)的藥物代謝時(shí)間，減少輔料用量，降低生產(chǎn)成本，在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣闊的市場前景。
文檔編號(hào)A61P11/06GK1931293SQ20061010462
公開日2007年3月21日 申請日期2006年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月21日
發(fā)明者歐陽五慶, 吳旭錦 申請人:西北農(nóng)林科技大學(xué)