專利名稱：：肝靶向阿德福韋前體藥物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及核香酸類抗乙肝病毒藥物阿德福韋的肝靶向前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽。本發(fā)明公開的阿德福韋的肝靶向前體藥物進入體內(nèi)后能夠選擇性地在肝臟水解，產(chǎn)生抗病毒活性成分阿德福韋，從而減少阿德福韋在腎臟的分布和蓄積，避免腎臟毒性。本發(fā)明還涉及包含該類靶向前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物及其作為抗病毒藥物的用途。阿德福韋是核苷酸類的抗乙肝病毒藥物。作為核苷酸類似物，阿德福韋在細胞內(nèi)只需一步磷酸化，長期應(yīng)用自身不易產(chǎn)生耐藥性，而且對拉米夫定耐藥病毒林有效；與核苷類藥物合用，有協(xié)同作用。其前體藥物阿德福韋酯口服生物利用度顯著提高，已被批準用于臨床治療乙型病毒性肝炎。阿德福韋及阿德福韋酯的化學結(jié)構(gòu)如下所示但是，阿德福韋酯具有劑量限制性的腎臟毒性，在臨床安全劑量下難以快速抑制病毒復(fù)制，起效慢(1.DeClercqE，HolyA.Acyclicnucleosidephosphonates:akeyclassofantiviraldrugs.NatRevDrugDiscov.2005;4(11):928-40.2.BakerDE.Adefovirdipivoxil:focusonitsuseinthe
背景技術(shù)：
阿德福韋阿德福韋酯treatmentofchronichepatitisB.RevGastroenterolDisord.2005;5(2):89-100.3.MutimerD.Adefovir-lamivudinecombinationtherapyandhepatitisBviralkinetics.JHepatol.2005;43(2):200-2.)。將藥物與肝靶向栽體偶聯(lián)，能夠提高抗乙肝病毒藥物的肝臟選擇性。如將阿德福韋與含半乳糖配基的栽體偶聯(lián)形成的偶合物，能夠?qū)⒌赂ｍf選擇性地投放于肝細胞，阿德福韋的肝/腎濃度比由0.058提高到1.86至2.69(4.BiessenEA,etal.Novelhepatotrophicprodrugsoftheantiviralnucleoside9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adeninewithimprovedpharmacokineticsandantiviralactivity.FASEBJ.2000;14(12):1784-92.5.BijsterboschMK,etal.Carrier-mediateddeliveryimprovestheefficacyof9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenineagainsthepatitisBvirus.MolPharmacol.2001;60(3):521-7.)。^f旦是，阿德福韋與糖化配基形成的靶向偶合物需注射給藥，難以滿足乙肝治療的臨床本發(fā)明的目的是提供式I所代表的阿德福韋的前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽其中，R為d-C8的烷基或苯基取代的d-C3的烷基。本發(fā)明公開的阿德福韋的肝靶向前體藥物進入體內(nèi)后能夠選擇性地在肝臟水解，產(chǎn)生抗病毒活性成分阿德福韋，從而減少阿德福韋在腎臟的分布和蓄積，避免腎臟毒性。本發(fā)明還提供式I所示的肝靶向前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽要求。作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明還提供式I所示的肝靶向前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽，以及包舍式I所示的肝靶向前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物作為抗病毒藥物特別是抗乙肝病毒藥物的用途。具體實施例方式本發(fā)明的化合物可以按照如下合成路線制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>以氯乙醇為原料，與多聚曱醛/HCl反應(yīng)得到氯曱基氯乙醚，后者與三-(2，2，2-三氟乙基)-亞磷酸酯反應(yīng)，得到2-[雙-(2，2，2-三氟乙基)膦?；鶗跹趸鵠-乙基氯，再與腺嘌呤反應(yīng)，制備9-{2-[雙-(2，2，2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠-乙基}-腺嘌呤，最后與氯甲酸酯反應(yīng)，制備相應(yīng)的氨基甲酸酯衍生物。下面的實施例可以對本發(fā)明進行進一步的描述，然而，這些實施例不應(yīng)作為對本發(fā)明的范圍的限制。實施例19-{2-[雙-(三氟乙基)-膦?；鶗跹趸鵠-乙基}-6-甲氧甲酰胺基-噤呤(L)的制備1.1氯甲基氯乙醚的合成在500ml三口瓶中，加入130g2-氯乙醇及53g多聚甲醛，攪拌下通入千燥的氯化氫氣體，持續(xù)24小時。停止攪拌后反應(yīng)液分為兩層；分出下層，以氯化鈣干燥。過濾后，將濾液減壓分餾，收集沸程為80-84。C/28-30mmHg的餾分，得氯甲基氯乙醚137g。1.2三-(2，2，2-三氟乙基)-亞鱗酸酯在100克三氟乙醇中，加入50克三氯化磷，在85。C攪拌反應(yīng)4小時。分餾，收集135-141°C/80-84mmHg的餾分，得三-(2,2，2-三氟乙基)亞磷酸酯91克。1.32-[雙--(2,2，2-三氟乙基)膦?；鶗跹趸鵠-乙基氯將29克氯甲基氯乙醚與80克三-(2，2，2-三氟乙基)亞磷酸酯混合，在160。C攪拌反應(yīng)5小時。減壓蒸去溶劑，分餾，收集78-8rC/30mmHg的餾分，得2-[雙-(2,2，2-三氟乙基)膦?；籽趸鵠-乙基氯51克。1.49-{2-[雙-(2，2,2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-腺嘌呤在150ml二甲基曱酰胺中加入10克腺噤呤和3克60。/a的氫化鈉。然后加入2-[雙-(2,2,2-三氟乙基)膦?；鶗跹趸鵠-乙基氯25克，在100x:攪拌4小時，將反應(yīng)液減壓蒸干。將殘留物用硅膠柱層析分離，用氯仿/曱醇(l:O.05)洗脫，得到9-{2-[雙-(2，2,2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠-乙基}-腺嘌呤9.5克。1.59-{2-[雙-(三氟乙基)-膦?；鶗跹趸鵠-乙基}-6-甲氧甲酰胺基-嘌呤(I,)的制備將1克9-{2-[雙-(2,2，2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠-乙基}-腺嚟呤用30毫升二氯曱烷溶解，加入2.0毫升無水吡啶,將反應(yīng)液冷卻到—(TC。攪拌下滴加0.4克氯曱酸曱酯于10毫升二氯曱烷的溶液。加完后攪拌30分鐘，再于室溫攪拌30分鐘。將反應(yīng)液蒸干，將殘留物用硅膠柱層析分離，用氯仿甲醇(96:4)洗脫，得L440毫克，核磁共振氫譜S(DMSO-d6,ppm):10.03(s，lH，重水交換后消失);8.60(s,1H);8.36(s，1H);4.55-4.69(m，4H);4.53-4.56(t，2H);4.17—4.19(d，2H);4.05—4.08(t，2H);3.77(s，3H)。實施例29-{2-[雙-(三氟乙基)-膦酰基甲氡基]-乙基}-6-乙氧曱酰胺基-嘌呤(12)的制備按照實施例1.5的方法，用氯甲酸乙酯代替氯曱酸甲酯，與9-{2-[雙-(2，2,2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠-乙基)-腺噤呤反應(yīng)，得12，核磁共振氫i普S(DMS0-d6,ppm):9.66(s,1H，重水交4灸后消失)；8.58(s，1H);8.32(s，1H);4.60—4.66(m,4H);4.53—4.56(t，2H);4.20-4.26(q,2H);4.16-4.18(d，2H);4.06-4.08(t，2H);1.28-1.32(t,3H)。實施例39-{2-[雙-(三氟乙基)-膦?；籽趸鵠-乙基}-6-丙氧甲酰胺基-噤呤(13)的制備按照實施例1.5的方法，用氯曱酸丙酯代替氯甲酸曱酯，與9-{2-[雙-(2,2,2-三氟乙基)-膦?；鶗跹趸鵠-乙基}-腺嘌呤反應(yīng)，得13,核磁共振氫譜"(CDCl3,ppm):8.76(s,1H);8.15(s,1H);4.49-4.51(t，2H);4.34-4.42(m，4H);4.23—4.26(t,2H);3.99—4.01(t，2H);3.94—3.96(d,2H);1.72-1.78(m，2H);0.98-1.02(t,3H)。實施例49-{2-[雙-(三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-丁氧甲酰胺基-噤呤(14)的制備按照實施例1.5的方法，用氯曱酸丁酯代替氯甲酸曱酯，與9-{2-[雙-(2,2,2-三氟乙基)-膦?；鶗跹趸鵠-乙基)-腺噤呤反應(yīng)，得L，核磁共振氫鐠5(CDCl3,ppm):8.77(s，1H);8.17(s，1H);4.49-4.51(t，2H);4.35-4.43(m,4H);4.27—4.30(t，2H);3.99-4.01(t,2H);3.94—3.96(d，2H);1.69-1.73(m，2H);1.42-1.47(m，2H);0.94-0.98(t,3H)。實施例59-{2-[雙-(三氟乙基)-膦?；鶗跹趸鵠-乙基}-6-異丁氧甲酰胺基-嘌呤Us)的制備按照實施例1.5的方法，用氯曱酸異丁酯代替氯曱酸甲酯，與9-{2-[雙-(2,2，2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠-乙基}-腺噤呤反應(yīng)，得15，核磁共振氫譜S(CDCl3,ppm):5(CDCl3,ppm):8.77(s，1H);8.17(s，1H);4.49-4.51(t，2H);4.35-4.43(m,4H);4.06-4.08(d,2H);3.99-4.01(t，2H);3.94-3.96(d，2H);2.00-2.07(m,1H);0.98-1.00(d，6H)。實施例69-{2-[雙-(2，2，2-三氟乙基)-膦?；纂被鵠-乙基}-6-戊氧曱酰胺基-噤呤(16)的制備按照實施例1.5的方法，用氯曱酸戊酯代替氯甲酸甲酯，與9-{2-[雙-(2,2，2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠-乙基卜腺嘌呤反應(yīng)，得16。5(CDCl3,ppm):8.77(s,1H);8.17(s，1H);4.49-4.51(t，2H);4.35-4.43(m，4H);4.27—4.30(t，2H);3.99-4.01(t，2H);3.94—3.96(d，2H);1.65-1.69(m，2H);1.25—1,46(m，4H);0.93_0.96(t,3H)。實施例79-{2-[雙-(2，2,2-三氟乙基)-膦?；纂被鵠-乙基}-6-己氧甲酰胺基-嘌呤(17)的制備按照實施例1.5的方法，用氯甲酸己酯代替氯曱酸甲酯，與9-{2-[雙-(2，2，2-三氟乙基)-膦跣基曱氧基]-乙基)-腺嘌呤反應(yīng)，得17。核磁共振氬譜:(CDC13,ppm):8.77(s,1H);8.16(s，1H);4.49—4.51(t，2H);4.35—4.43(m，4H);4.27-4.30(t，2H);3.99-4.01(t,2H);3.94—3.96(d，2H);1.65-1.69(m，2H);1.20-1.46(m,6H);0.93-0.96(t，3H)。實施例89-{2-[雙-(2,2,2-三氟乙基)-膦?；纂被鵠-乙基}-6-正辛氧曱酰胺基-氨基噤呤(18)的制備按照實施例1.5的方法，用氯甲酸辛酯代替氯甲酸甲酯，與9-{2-[雙-(2，2，2-三氟乙基)-膦?；鶗跹趸鵠-乙基}-腺嘌呤反應(yīng)，得18。(CDCl3,ppm):8.77(s,1H);8.16(s,lH);4.49—4.51(t,2H);4.35-4.43(m，4H);4.27—4.30(t,2H);3.99-4.01(t，2H);3.94—3.96(d，2H);1.65-1.69(m，2H);1.13-1.46(m，8H);0.93-0.96(t，3H)。實施例99-{2-[雙-(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氡基]-乙基}-6-苯甲氧甲酰胺基-嘌呤(19)的制備按照實施例l.5的方法，用氯甲酸苯甲酯代替氯甲酸甲酯，與9-{2-[雙-(2，2，2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠-乙基)-腺噤呤反應(yīng)，得19。核磁共振氬譜5(CDCl3,ppm):8.77(s，1H);8.16(s，1H);7.44-7.46(dd，2H);7.34—7.40(m，3H);5.31(s,2H);4.48—4.50(t,2H);4.34—4.42(m，4H);3.98—4.00(t，2H);3.93—3.95(d，2H);2.00-2.07(m,1H);0.98—1.00(d，6H)。生物活性的測定1.口服生物利用度的比較參考文獻(StarrettJE，etal.JMedChem1994;37:1857-1864.)的方法，通過測定大鼠口服給藥后尿液中活性藥物阿德福韋的含量，與阿德福韋靜脈給藥后尿液中的含量進行比較，考察藥物的生物利用度。所有動物給藥前禁食12小時，每組3只大鼠。靜脈注射藥物配成15毫克/毫升的生理鹽水溶液，通過尾靜脈注射給藥；口服藥物配成濃度為3毫克/毫升含5%二曱亞砜的水溶液。給藥劑量相當于30毫克/公斤的阿德福韋。收集給藥后48小時的尿液，參考文獻(NaesensL,etal.ClinChem1992;38:480-485。)的方法，測定尿液中阿德福韋的含量。才艮據(jù)下式計算口服給藥的生物利用度生物利用度=[NU。—48h/[M2]。—48hX100%"柳為口服給藥后48小時內(nèi)尿排泄藥物的總量，[M2]o-柳為靜注給藥后48小時內(nèi)尿排泄藥物的總量。表1大鼠口服生物利用度比較<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>取質(zhì)量20-25g的Baclb/c小鼠，隨機分組，每組12只小鼠。禁食12小時后口服給予50毫克/公斤劑量的待測化合物；于60和120分鐘，取6只動物，采血,取肝臟制成勻漿；將血漿和肝勻漿離心后，取上清，參考文獻(NaesensL,etal.ClinChem1992;38:480-485。)的方法，測定血液和肝臟中阿德福韋的濃度含量。結(jié)果見表2:表2小鼠體內(nèi)肝靶向性的評價結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求1、式I所代表的阿德福韋的前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽其中，R為C1-C8的烷基或苯基取代的C1-C3的烷基。2、根據(jù)權(quán)利要求l,其特征在于所述前體藥物為9-{2-[雙-(三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基}-6-甲氧甲酰胺基-嘌呤(Ii);9-{2-[雙-(三氟乙基)-膦?；鶗跹趸鵠-乙基}-6-乙氧甲酰胺基-嘌呤(12);9-{2-[雙-(三氟乙基)-膦?；鶗跹趸鵠-乙基}-6-丙氧曱酰胺基-噤呤(13);9-{2-[雙-(三氟乙基)-膦?；鶗跹趸鵠-乙基}-6-丁氧甲酰胺基-嘌呤(14);9-{2-[雙-(三氟乙基)-膦酰基曱氧基]-乙基}-6-異丁氧曱酰胺基-嘌呤(15);9-{2-[雙-(2，2，2-三氟乙基)-膦?；鶗跹趸鵠-乙基}-6-戊氧甲酰胺基-嘌呤(16);9-{2-[雙-(2，2,2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠-乙基}-6-己氧甲酰胺基-嘌呤;9-(2-[雙-(2,2,2-三氟乙基)-膦酰基曱氧基]-乙基}-6-正辛氧甲酰胺基-氨基嘌呤(U;9-{2-[雙-(2,2,2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠-乙基}-6-苯曱氧曱酰胺基-噪呤(19)。3、權(quán)利要求2所述的前體藥物的非毒性藥學上可接受的鹽。4、權(quán)利要求2和3所述的前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物。5、權(quán)利要求2、3和4所述的前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽以及包含所述前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物作為抗病毒藥物特別是抗乙肝病毒藥物的用途。全文摘要本發(fā)明的目的是提供式I所代表的阿德福韋的前體藥物及其非毒性藥學上可接受的鹽。其中，R為C₁-C₈的烷基或苯基取代的C₁-C₃的烷基。文檔編號A61K31/675GK101104625SQ20061009865公開日2008年1月16日申請日期2006年7月11日優(yōu)先權(quán)日2006年7月11日發(fā)明者楊兆新,靳雪峰申請人:北京世橋生物制藥有限公司;北京美倍他藥物研究有限公司