專利名稱：：注射用尼莫地平凍干乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，確切的說它是一種注射用尼莫地平凍千乳劑及其制備方法，該乳劑可用于各種原因引起的蛛網(wǎng)膜下隙出血后的腦血管痙攣和急性腦血管病恢復(fù)期的血液循環(huán)改善。
背景技術(shù)：
：尼莫地平(nimodipine，NIM)，化學(xué)名為l-甲基乙基-2-曱氧乙基-1,4-二氬-2，6_二曱基_4_(3-硝_^^基)-3,5-p比咬二羧酸酯，襯式C21H26N20,，襯量418.5。尼莫地平是一種臨床上廣泛應(yīng)用的l,4-二氫p比咬類鈣離子拮抗劑，是目前心腦血管常用藥。正常情況下，平滑肌的收縮^l負(fù)于Ca"ii7v細(xì)胞內(nèi)，引起跨膜電流的去極化。尼莫地平通過有效地阻止Ca2+iiA細(xì)胞內(nèi)、抑制平滑肌收縮，iiJ'j解除血管痙攣之目的。此外尚具有保護(hù)和^i^記憶、m智力恢復(fù)的作用。所以可選擇性地作用于腦血管平滑肌，擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，顯著減少血管痙攣引起的缺血性腦損傷(張石革，孫定人新藥臨床藥理與應(yīng)用手冊[M],化學(xué)工業(yè)出版社250-252)。但本品的理化性質(zhì)決定了它在制劑過程中的難度。本品性質(zhì)如下淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭，無味，在丙酮、氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中幾乎不溶(2.3|ag/ml，25°C)，因jH^制劑制備、體內(nèi)吸收等方面均存在著很大的難點(diǎn)。目前臨床上尼莫地平多以口服片劑、膠嚢劑給藥，生物利用度極低，且有較強(qiáng)的肝首過作用，健康受試者*網(wǎng)膜下腔出血患者的生物利用度分別為5%~13%和3%-28%。該藥的生物半衰期"tM交短，約l.5-2.0h，患者須頻繁給藥，這種情況下，不僅使用不方便，而且血藥濃度較低，容易出現(xiàn)"峰谷，，現(xiàn)象，因此大大降低了該藥的有效性。而注射刻'J多用乙醇等有才處劑增溶，^Jf]時(shí)需用特殊的三通輸液器與葡萄糖或生理鹽水同時(shí)滴注，很不方便，由于尼莫地平必須以l-2mg/h的i4^慢速滴注，滴注10mg藥物就需要至少5小時(shí)，而眾多試^^L4明尼莫地平輸液在與葡萄糖或生理鹽水混合滴注過程中易出現(xiàn)浙晶現(xiàn)象，而且長期使用含較高濃度乙醇的制劑會(huì)對病人血管產(chǎn)生刺激作用，大大降低了病人的順應(yīng)性(張桂芳，朱家壁，莊妍，等.尼莫地平納米脂質(zhì)體制備工藝狄方優(yōu)^^f究I[J]，中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，34(1):25~28)。另外有人用環(huán)糊精將其制成包^4勿，^J不糊精用量大(至少大于30%)，也已經(jīng)超過了安全范圍。尼莫地平另外一^陷是遇光不穩(wěn)定，因此，無論是在制劑制備過程中、貯存過程中，還是在臨床應(yīng)用過程中者睹求避光。脂肪乳是一種具有膜親和性和通透性制劑，同時(shí)它還是一種給藥載體。通常情況下是將藥物溶解于某種油'性溶劑中作為油相，水相和油相再在適當(dāng)輔料的作用下，通過特殊的工藝條件形成能夠靜脈注射的脂肪乳劑，當(dāng)藥物包入脂肪乳的乳滴中時(shí)，不僅降低了藥物的毒副作用，提高了藥物的生物利用度，還具有了一定程度的長效緩釋和靶向作用。脂肪乳本身是一種能量補(bǔ)充藥，是靜脈營養(yǎng)的組成部分之一，為積^l是供能量和必需脂肪酸，用于胃腸外營養(yǎng)補(bǔ)充能量及必需脂肪酸，預(yù)防和治療人體必需脂肪酸缺乏癥，也為經(jīng)口服途徑不能維持和'^1正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸。脂肪乳在臨床上應(yīng)用廣泛，其安全性高，并已被多年臨床應(yīng)用所證實(shí)。現(xiàn)將尼莫地平通過一定的手段制備成凍干乳劑，解決了其水不溶性和光不穩(wěn)定性兩大難題。現(xiàn)省技術(shù)中未見有關(guān)于尼莫地平凍干乳劑及其制備方法的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是提供一種注射用尼莫地平凍干乳劑，它既能避免使用較高濃度的乙醇增;容，降低了其對病^ir管產(chǎn)生的刺激作用，又能i^免與生理鹽水混注過程中產(chǎn)生的析晶和沉淀現(xiàn)象，因此大大提高了患者的順應(yīng)性。本發(fā)明的第二目的是提供一種制備注射用尼莫地平凍干乳劑的方法，其制備工藝簡便、可靠，便于工業(yè)化，同時(shí)使藥物^f:更加可控，提高了藥物及輔料的穩(wěn)定性。為廣大患者提供了更安全、穩(wěn)定、有效的凍干乳劑。本發(fā)明所述注射用尼莫地平凍干乳劑，其組成包含活性成分尼莫地平，還包括油性溶劑、乳化劑、凍干保護(hù)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑，按冷凍干燥前或復(fù)溶后，每1000ml脂肪乳劑中以質(zhì)量體積百分比計(jì)算，它們分別為尼莫地平0.001~0.2%油性溶劑0.5~30%乳化劑0.1~5%凍干保護(hù)劑5%-40%等滲調(diào)節(jié)劑0.1~10%pH調(diào)節(jié)劑適量。在上述組分的勤出上，還可以包括金屬全給劑0.1~1%穩(wěn)定劑0.01~1%。上述油性溶劑選自植物油、動(dòng)物油、中性類脂物(甘油一、二、三脂)、合成油脂、甾,汙生物等。植物油可以是大豆油、茶油、^bf覽油、tt油、#^覽油、紅花油、棉籽油、玉米油等。動(dòng)物油可以是魚油、海狗油、海貍油等。實(shí)際應(yīng)用時(shí)，可以是^H可種類油中的一種或一種以上按任意比例的混合物，其中優(yōu)選大豆油、橄欖油或中鏈甘油三酸酯中的一種或一種以上拾任意比例的混合物，冷凍干燥前及再溶解后的脂肪乳劑中的油性溶劑賴一般在O.5%-30%范圍內(nèi)，其中優(yōu)選2%-20%上述乳化劑可以是大豆磷脂、蛋黃磷脂、氬化大豆磷脂、氬化蛋黃磷脂、聚乙二醇-磷脂咖旦堿(PEG-PC)、聚乙二醇-磷月旨酰乙醇胺(PEG-PE)、聚乙二醇-J^劃旨S^奔脂糊a喊(PEG-DSPC)、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羥JJ^旨酸酯，Polyethyleneglycol660hydroxystearate)、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、吐溫類、聚氧乙烯脂肪醇醚類、膽固醇等藥學(xué)上可接受的乳化劑中的一種或一種以上4斜壬意比例的混合物，其中優(yōu)選大豆卵磷脂、蛋黃卵-舞脂、氬化大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、吐溫和泊洛沙姆中的一種或一種以上:^f壬意比例的混合物，乳化劑在體系中的用量為O.1-5%(W/V°/。),其中優(yōu)選O.5%_2.5%。上述凍干保護(hù)劑可以是葡萄糖、l'L糖、半#(4唐、甘露醇、山梨醇、木糖、木糖醇、麥芽糖、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯p比咯烷酮(PVP)等中的一種或一種以上拾任意比例的混合物，優(yōu)選葡萄糖、蔗糖、海藻糖、麥芽糖中的一種或一種以上4務(wù)任意比例的混合物，凍干保護(hù)劑在體系中的用量為5%-40%(W/V%)，更優(yōu)選為5%-30%(W/V%)。等滲調(diào)節(jié)劑可以是甘油、葡萄糖、氯化鈉等中的一種或一種以上4婦壬意比例的混合物，用量為O.1-10%(W/V%)。穩(wěn)定劑可以^J旦固醇、無水亞硫酸(氫)鈉、油酸、油酸鈉、膽酸或脫刻旦酸及其鈉鹽、Vc、氮?dú)?、二丁基羥基曱苯、cc-生育酚、cc-生育酚醋酸酯、氮醌等中的一種或一種以上"t斜壬意比例的混合物，優(yōu)選油酸、油酸鈉、膽酸或脫im旦酸及其鈉鹽中的一種或一種以上4務(wù)f壬意比例的混合物，用量為O.01~1%(W/V%)。pH調(diào)節(jié)劑可以是氫氧化鈉、磷酸鈉、檸檬酸鈉、鹽酸、醋酸、磷酸、檸檬酸中的一種或一種以上按任意比例的混合物，pH范圍是6-10，其中優(yōu)選7~9。金屬絡(luò)合劑可以是乙二胺四乙酸類、^U也S臾鈉4丐、去4失壽文等中的一種或一種以上才婦壬意比例的混合物,用量為O.1-1%(W麵。本發(fā)明還提供了尼莫地平凍干乳劑的制備工藝，工藝步驟如下1、將主藥尼莫地平溶解于油性溶劑中作為油相；2、將等滲調(diào)節(jié)劑溶于水中作為水相；3、乳化劑既可分散于M目也可分散于油相，還可將乳化劑分成兩部分同時(shí)溶于水相和油相；4、將油相在攪拌的條件下力口入水相中或水相在攪拌的條件下加入油相中，在20-90。C的恒溫水浴條件下初乳化，并調(diào)節(jié)pH在6-10之間；5、初乳通過均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，得到均勻的乳狀液I;6、將凍千保護(hù)劑溶解得到溶液II;7、將溶液I與溶液II混合并定容，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的尼莫地平凍干乳劑，所得凍干乳劑復(fù)il^^的平均粒徑在5Onm-5OOnm之間；8、根據(jù)需要可以在步驟l中加入油溶性穩(wěn)定劑，或在步驟2中加入水溶性穩(wěn)定劑或/和金屬絡(luò)合劑。將制得的凍干乳劑按需要量加注射用水、水、NaCl溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳或其它水溶液，7K^^展蕩后復(fù)原成乳劑，供肌內(nèi)注射或靜月科t注?？偨Y(jié)絲本發(fā)明具有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)1、使用油性溶劑作為溶解尼莫地平的溶劑，一是避免了使用有機(jī)容劑(如乙醇)對血管的刺激和傷害，使絲副作用得到一定程度的降低，二是避免^^]大量環(huán)糊精，這就使於性得到了保障，三是同時(shí)解決了其水不溶性和光不穩(wěn)定性這兩大難題；2、通,旨肪乳作為載體，克服了口月l制劑生物利用度j氐的缺點(diǎn)；3、可以與任意比例的注射用水、水、NaCl溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳或其它水溶液混合，而不出現(xiàn)^斤晶現(xiàn)象；4、大大提高了藥物的穩(wěn)定性。將尼莫地平^:于乳滴中，不但有利于增加尼莫地平的能力、延長其在體內(nèi)的滯留時(shí)間，同時(shí)還提高了用藥的安全性還可以將藥物靶向到腦部血管從而提高其療效，降低其毒副反應(yīng)。為了解決傳統(tǒng)乳劑的穩(wěn)定性問題，在尼莫地平乳劑中加入適量的凍干保護(hù)劑制成凍干乳劑，更有助于提高尼莫地平及其輔料的穩(wěn)定性，降低對生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存條件的要求，延長其貯存有效期，為廣大患者提供更安全、穩(wěn)定、有效的尼莫地平制劑。M實(shí)施方案實(shí)施例l:1、將10mg主藥尼莫地平溶解于5gl^覽油中作為油相；2、將l.Og大豆磷脂分散于水中，并加入5g甘油和lgVc作為7M目；3、將油相在攪拌的條件下加入JOf目，在卩(TC高速攪^H吏其初乳化，并用0.lmol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至8.0，得到初乳；4、初乳通itAPV2000型均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，得到均勻的乳狀液I,將400g蔗糖溶角科尋到溶液II;5、將溶液I與溶液II混合，將溶液定容至1000m1,經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的尼莫地平凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件下完成。實(shí)施例2:1、將500mg主藥尼莫地平溶解于100g大豆油中作為油相；2、將20g蛋黃磷脂分散于水中，并加入^甘油作為水相；3、將油相在攪拌的^f牛下加入水相，在々(TC高速攪4朽吏其初乳化，并用0.lraol/L的檸檬酸鈉緩沖液調(diào)節(jié)pH至7.5，得到初乳；4、初乳通iiAPV2000型均質(zhì)才幾均質(zhì)，得到均勻的乳狀液I,將100g葡萄糖溶解得到溶液II;5、將溶液I與溶液II混合，將溶^容至1000ml，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得千燥的尼莫地平凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件下完成。實(shí)施例3:1、將2.0g主藥尼莫地平和25g蛋黃磷脂溶解于300g注射用大豆油中作為油相；2、將25g大豆磷月旨分散于水中，再加入2.Og氯化鈉和lg油酸鈉作為水相；3、將水相在攪拌的條件下加入油相，在90。C高速攪4ff吏其初乳化，并用0.5mol/L的檸檬酸緩沖液調(diào)節(jié)pH至8.0，得到初乳；4、初乳通iiAPV2000型均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，得到均勻的乳狀液I，將200g麥芽糖溶解得到溶液II;5、將溶液I與溶液n';^，將溶液定容至1000ml，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的尼莫地平凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件下完成。實(shí)施例4:1、將S0mg主藥尼莫地平和12g大豆磷脂溶解于50g魚油中作為油相；2、將2g甘油、0.l和10g依地酸鈉鈣溶于水中作為水相；3、將水相在攪拌的條件下加入油相中，在70。C高速攪4ff吏其初乳化，并用0.5mol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至10.0，得到初乳；4、初乳通itAPV2000型均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，得到均勻的乳狀液I，將400g甘露醇溶解得到溶液II;5、將溶液I與溶液n混合，將溶液定容至1000ml，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的尼莫地平凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件下完成。實(shí)施例5:1、將2000mg主藥尼莫地平與18g氬化^磷脂溶于25gU油與25g中鏈甘油三酸酯的〉'F洽物中作為油相；2、將5g大豆磷脂和O.5g吐溫^l于水中，并加入3g甘油和0.1g油酸鈉作為水相；3、將油相在攪拌的條件下加入水相中，在50。C高速4覺4抖吏其初乳化，并用0.lmol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至8.5，得到初乳；4、初乳通itAPV2000型均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，得到均勻的乳狀液I,將150g乳糖溶解得到溶液II;5、將-容液I與;容液n';t給，將溶^^容至1000ml，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的尼莫地平凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件的完成。實(shí)施例6:1、將100mg主藥尼莫地平和12g氬化大豆磷脂以及油酸溶解于100g大豆油、100g^U覽油和100g中鏈甘油三酸酯三者的混合物中；2、將2.5g甘油和lgEDTA-2Na溶于水中作為水相；3、將7M目在攪拌的條件下加入油相中，在70。C高速攪4ff吏其初乳化，并用0.lmol/LHCl調(diào)節(jié)pH至6.0,得到初乳；4、初乳通itAPV2000型均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，得到均勾的乳狀液I,將200g麥芽糖溶解得到溶液n;5、將溶液I與溶液n混合，將溶:fet容至1000ml，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得千燥的尼莫地平凍干乳劑，以上過程均在充氮的^f牛下完成。實(shí)施例7:1、將200mg主藥尼莫地平、10g蛋黃磷脂和lg膽固醇溶解于200g中鏈甘油三酸酯中；2、將10g大豆磷脂分散于水中，并加入3g甘油和2gVc;3、將水相在攪拌的條件下加入油相中，在8(TC條件下高速攪4^H吏其初乳化，并O.lmol/L檸檬酸鈉緩沖液調(diào)節(jié)pH至7.5,得到初乳；4、初乳通itAPV2000型均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，得到均勻的乳狀液I，將50g乳糖溶解得到溶液n;5、將溶液I與溶液II混合，將溶液定容至1000ml，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的尼莫地平凍干乳劑實(shí)施例8:1、將1000mg主藥尼莫地平和0.3g油酸溶解于30g大豆油和30g中鏈甘油三酸酯的混^4勿中；2、將12g大豆磷脂^:于水中，并加入3g甘油；3、將油相在攪拌的條件下加入水相中，在5(TC高速攪^H吏其初乳化，并0.1mol/LHCl調(diào)節(jié)pH至6.5,得到初乳；4、初乳通itAPV2000型均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，得到均勻的乳狀液I,將100g乳糖溶解得到溶液n;5、將溶液I與溶液II〉V曰洽，將溶'^X容至1000ml，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的尼莫地平凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件下完成。實(shí)施例9:1、將8OOmg主藥尼莫地平與5Og氬化U磷脂溶于l5Og大豆油和l5Og中鏈甘油三酸酯的混合物中。2、將2.5g甘油和l.5g氯化鈉溶于水中作為7M目；3、將油相在攪拌的^^牛下加入水相中，在75。C高速攪才科吏其初乳化，并用0.5mol/LNaOH調(diào)節(jié)pH至9.0，得到初乳；4、初乳通itAPV2000型均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，得到均勻的乳狀液I,將300g半乳糖溶解得到溶液II;5、將溶液I與溶液II混合并定容，將溶液定容至1000ml，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的尼莫地平凍干乳劑實(shí)施例10:1、將200mg主藥尼莫地平和50g大豆磷脂溶解于50g梯^覽油和100g中鏈甘油三酸酯三者的〉V曰洽物中；2、將3g氯化鈉、1.Og油酸鈉和2g依地S臾鈉鈣溶于水中作為水相；3、將油相在攪拌的條件下加入水相中，在70。C高速攪4ff吏其初乳化，并調(diào)節(jié)0.lmol/L檸檬S臾鈉緩沖液調(diào)節(jié)pH至7.5，得到初乳；4、初乳通iiAPV2000型均質(zhì)才兒均質(zhì)，得到均勻的乳狀液I，將100g右旋糖普溶解得到溶液n;5、將溶液I與溶液n混合，將溶液定容至1000ml，經(jīng)冷凍千燥去除水分，得干燥的尼莫地平凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件的完成。實(shí)施例ll:1、將S00mg主藥尼莫地平溶解于20g大豆油與20g中鏈甘油三酸酯的混合油中；2、將10g大豆磷脂和2g泊洛沙姆^:于水中，并加入2.5g甘油和0.5g油g臾鈉；3、將2在攪拌的^f牛下力口入l中，在60。C高速攪4科吏其初乳化，并調(diào)節(jié)pH至lO,得到初乳；4、初乳通iiAPV2000型均質(zhì)才幾均質(zhì)，得到均勻的乳狀液I,將120g葡萄糖和80g海藻糖溶解得到溶液n;5、將溶液I與溶液II混合，將溶液定容至1000ml，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的尼莫地平凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件的完成。實(shí)施例12:1、將250mg主藥尼莫地平和12g大豆磷脂溶解于25g中鏈甘油三酸酯中；2、將12g蛋黃磷脂、2.5g甘油溶于水中作為7j^目；3、將油相在攪拌的^f牛下加入水相中，在55。C高速攪4ff吏其初乳化，并調(diào)節(jié)pH至8.8，得到初乳；4、初乳通itAPV2000型均質(zhì)才幾均質(zhì)，得到均勻的乳狀液I，將100g麥芽糖溶解得到溶液II;5、將;容液i與;容液ir;^^,將溶';^容至iooomi，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的尼莫地平凍干乳劑，以上過程均在充氮的^f牛的完成。實(shí)施例13:1、將800mg主藥尼莫地平和15g蛋黃磷脂、lg膽固醇以及O.3g油酸溶解于50g大豆油與5Og中鏈甘油三酸酯的混合物中；2、將5g氯化鈉溶于水中作為水相；3、將2在攪拌的^f牛下加入l中，在70。C高速攪4ff吏其初乳化，并調(diào)節(jié)pH至9.0，得到初乳；4、初乳通iiAPV2000型均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，得到均勻的乳狀液I,將400g麥芽糖溶解得到溶液II;5、將溶液I與溶液n混合，將溶;fet容至1000ml，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的尼莫地平凍干乳劑，以上過程均在充氮的條件的完成。尼莫地平含量和有關(guān)物質(zhì)測定方法M測定照高效液相色譜法(中國藥典2005版二部附錄VD)色if^f牛與系統(tǒng)適用性禮驗(yàn)用十八^J^封克鍵合石勤交為填充劑；曱醇-乙腈-水(35:38:")為流動(dòng)相，檢測波長為23711111。理i^反數(shù)按尼莫地平峰面積計(jì)算一般不低于8000，尼莫地平峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離^z符合要求。測定法精密稱>^品適量，加入異丙醇溶解、破乳，使溶液含主藥^jug/ml，取該溶液10ml置20ml容量瓶中，力口入流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密量取10m1注入色譜儀記錄色譜圖；另取尼莫地平對照品適量，精密稱定，用流動(dòng)相溶解并定容稀辦'J成每lml中約含20pg的溶液，同'法測定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。有關(guān)物質(zhì)取^J:測定項(xiàng)下的供試品溶液，精密量^it量，用流動(dòng)相稀釋制成2jag/ml的溶液作為對照品溶液。照含量測定項(xiàng)下的色il條f牛，取JH"照品溶液lOwl注入色譜儀，調(diào)節(jié)抬，j靈敏復(fù)，^^成分色譜峰的峰高約為滿量程的50%;再精密量取供試品溶液與對照溶液各l0ja1，分別注入液相色i普儀，記錄色譜圖至主成分色語峰床留時(shí)間的3倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，除與主成分峰的保留時(shí)間小于O.45的色譜峰不計(jì)外，單個(gè)雜質(zhì)的峰面積不得大于對照溶:^i峰面積，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶:^i峰面積的2倍。小結(jié)A、以上l3個(gè)實(shí)施例制備出的樣品測定粒徑分布情況表l尼莫地平凍干乳劑凍干前后粒徑變化情況<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>以上^^l^吉果采用MalvernZetasizernano—ZS型斗立度觀'J^/f義觀'討尋。從以上試驗(yàn)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，以上l3個(gè)處方和制備工藝得到的粒徑均符合要求且樣品凍干前后平均粒徑大小和粒徑分布范圍均沒有明顯改變，另外凍千品外觀性狀、復(fù)溶情況均較理想。B、尼莫地平凍干乳劑和"fit注射液與稀釋液';^^后的溶液物理性質(zhì)的變化情況以上樣品與注射用水、水、NaCl溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳分別按l:l和1:5混合，水合振蕩后復(fù)原成乳劑，放置6小時(shí)均無析晶、分層或破乳現(xiàn)象。而普通的尼莫地平注射液與注射用水、水、NaCl溶液、葡萄糖溶液分別按l:1和l:5"給均出現(xiàn)不同程度的析晶現(xiàn)象。c、尼莫地平凍干乳劑(實(shí)施例i2)與普通注射-;^定性考察結(jié)果表2尼莫地平注射液30001x強(qiáng)光照射H瞼結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表3尼莫地平凍干乳劑30001x強(qiáng)光照射式瞼結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>從尼莫地平凍干乳劑(實(shí)施例12)與普通注射^y急定性考察結(jié)果可以看出，凍干乳劑較普通注射液具有更好的i^急定性。D、凍干乳劑(實(shí)施例12)與普通注射液長期穩(wěn)定性的理化性質(zhì)比較表4尼莫地平普通注射液長期穩(wěn)定(溫度:25°C,濕度:60%)性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表5尼莫地平凍干乳劑長期穩(wěn)定性(溫度25°C,濕度:60"A驗(yàn)結(jié)果<table>complextableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*pdl:polydispersionindex多^L指數(shù)(A^！于tf量粒度分布范圍的指標(biāo))從尼莫地平凍干乳劑(實(shí)施例12)與普通注射液長期穩(wěn)定性的理化性質(zhì)比較結(jié)果可以看出，將尼莫地平制成凍干乳劑較普通注射液大大增加了樣品的物理與化學(xué)穩(wěn)定性。權(quán)利要求1、一種注射用尼莫地平凍干乳劑，該凍干乳劑的成分包含活性成分尼莫地平、油性溶劑、乳化劑、凍干保護(hù)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑，按冷凍干燥前或復(fù)溶后，每1000ml脂肪乳劑中以質(zhì)量體積百分比計(jì)算，它們分別為尼莫地平0.001～0.2％，油性溶劑0.5～30％，乳化劑0.1～5％，凍干保護(hù)劑5～40％，等滲調(diào)節(jié)劑0.1～10％，另外還有適量的pH調(diào)節(jié)劑。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用尼莫地平凍干乳劑，其特征在于在上述組分的1^出上，還包括金屬絡(luò)合劑0.1~1%,穩(wěn)定劑0.01~1%。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用尼莫地平凍干乳劑，其特征在于所述油性溶劑包括植物油、動(dòng)物油、中性類脂物、合成油脂、甾醇書于生物中的一種或一種以上按任意比例的混合物；其中，植物油包括大豆油、茶油、橄欖油、蕙麻油、橄欖油、紅花油、棉籽油、玉米油；動(dòng)物油包括魚油、海狗油、海貍油。4、根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的注射用尼莫地平凍干乳劑，其特征在于以冷凍干燥前或復(fù)溶后，每1000ml脂肪乳劑中按質(zhì)量體積百分比，所述油性溶劑用量為2%-20%。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用尼莫地平凍干乳劑，其特征在于所述乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、氮化大豆磷脂、氫化蛋黃磷脂、聚乙二醇-磷脂酰膽堿、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰膽堿、泊洛沙姆、聚乙二醇12-羥l^tl旨酸酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯、吐溫、聚氧乙烯脂肪醇醚類、膽固醇中的一種或一種以上按任意比例的混合物。6、根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的注射用尼莫地平凍千乳劑，其特征在于按冷凍干燥前或復(fù)溶后，每1000ml脂肪乳劑中按質(zhì)量體積百分比，乳化劑用量為0.5%_2.5%。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用尼莫地平凍干乳劑，其特征在于所述凍干保護(hù)劑選自葡萄糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖、木糖醇、麥芽糖、甘氨酸、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或一種以上按任意比例的混合物。8、根據(jù)權(quán)利要求1-7的任一項(xiàng)所述的注射用尼莫地平凍干乳劑，其特;(球于復(fù)溶后的平均粒徑在50nm-500nm范圍內(nèi)。9、一種制備如權(quán)利要求1所述注射用尼莫地平凍千乳劑的方法，方法包括以下步驟1)、將尼莫地平均勻^:于油性溶劑中作為油相；2)、將等滲調(diào)節(jié)劑溶于水中作為水相；3)、將乳化劑分散于水相或分狀于油相，或?qū)⑷榛瘎┓殖蓛刹糠滞瑫r(shí)分散于水相和油相；4)、將油相在攪拌的條件下加入水相中，或水相在攪拌的條件下加入油相中，在20-90℃的恒溫水浴條件下初乳化，并加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH在610之間，得到初乳；5)、將初乳通過均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，得到均勻的乳狀液I;將凍干保護(hù)劑溶解得到溶液II;6)、將溶液I與溶液II混合，定容，經(jīng)冷凍干燥去除水分，得干燥的尼莫地平凍干乳劑。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的注射用尼莫地平凍干乳劑的制備方法，其特征在于在步驟l中加入油溶性穩(wěn)定劑，或在步驟2中加入水溶性穩(wěn)定劑或/和金屬絡(luò)合劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種注射用尼莫地平凍干乳劑，該凍干乳劑按冷凍干燥前或復(fù)溶后，每1000ml脂肪乳劑中按質(zhì)量體積百分比含有尼莫地平0.001％～0.2％、油性溶劑0.5％～30％、乳化劑0.1％～5％、凍干保護(hù)劑5％-40％、等滲調(diào)節(jié)劑0.1-10％。本發(fā)明還涉及所述尼莫地平凍干乳劑的制備方法。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是避免使用乙醇，降低刺激性；產(chǎn)品可以與任意比例的注射用水、NaCl溶液、葡萄糖溶液、空白脂肪乳或其它水溶液混合，而不出現(xiàn)沉淀或析晶現(xiàn)象；另外凍干乳劑較脂肪乳劑更有助于提高尼莫地平及其輔料的穩(wěn)定性，降低對生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存條件的要求，延長有效期。文檔編號(hào)A61K31/4422GK101199522SQ20061009529公開日2008年6月18日申請日期2006年12月15日優(yōu)先權(quán)日2006年12月15日發(fā)明者莉柴,熊迎新申請人:重慶藥友制藥有限責(zé)任公司;重慶科美藥友納米生物技術(shù)開發(fā)有限公司