專利名稱：坎地沙坦氫氯噻嗪分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種坎地沙坦的復(fù)方藥物制劑，特別是坎地沙坦和氫氯噻嗪的分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
坎地沙坦是一種口服有效的抗高血壓藥物。它通過特異性地阻斷血管緊張素II介導(dǎo)的收縮血管和醛固酮分泌作用，而使血壓下降。氫氯噻嗪是一噻嗪類利尿藥。它通過影響腎小管對(duì)電解質(zhì)的重吸收，直接增加鈉離子和氯離子的分泌，使尿量增加，血容量降低。同時(shí)，氫氯噻嗪通過其利尿作用，減少血漿容量，間接地使血漿腎素活性增加，醛固酮分泌增加，尿鉀排出增加，使血鉀降低。腎素-醛固酮系統(tǒng)的作用是由血管緊張素II介導(dǎo)的，因此，氫氯噻嗪合用血管緊張素II受體拮抗劑坎地沙坦，可增強(qiáng)藥效并逆轉(zhuǎn)氫氯噻嗪所致的失鉀作用。
日本武田和阿斯特拉捷利康公司共同開發(fā)研制的坎地沙坦酯/氫氯噻嗪(16mg/12.5mg)復(fù)方的片劑，商品名為AtacandHCT，已于2000年9月5日得到美國(guó)食品與藥物管理局的批準(zhǔn)，可作為治療高血壓的二線藥物。AtacandHCT以兩種固定劑量配伍的規(guī)格上市32mg坎地沙坦酯和12.5mg氫氯噻嗪以及16mg坎地沙坦酯和12.5mg氫氯噻嗪。該復(fù)方制劑也獲得了歐盟批準(zhǔn)用于高血壓的治療。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，坎地沙坦酯-氫氯噻嗪復(fù)方制劑副作用小，安全性和耐受性好，是治療高血壓的理想一線用藥。
目前臨床上使用的坎地沙坦和氫氯噻嗪的復(fù)方制劑是片劑和膠囊，鑒于片劑及膠囊口服吸收較慢、生物利用度低等缺點(diǎn)，將其制成分散片，以期達(dá)到提高生物利用度，更充分地發(fā)揮藥物療效、方便臨床使用等目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種坎地沙坦和氫氯噻嗪分散片及其制備方法，它通過加速藥物崩解使難溶性藥物迅速分散，并加大藥物的溶出度。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案本發(fā)明所述的坎地沙坦和氫氯噻嗪分散片，每片含坎地沙坦16～32mg、氫氯噻嗪12.5mg和藥用輔料，所涉及的藥用輔料包括填充劑5～100mg、粘合劑0～50mg、崩解劑0.5～100mg、潤(rùn)滑劑0.1～10mg、助流劑0.1～20mg。其中填充劑包括乳糖、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種；粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素中的一種或多種；崩解劑包括微晶纖維素、低取代羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種；潤(rùn)滑劑和助流劑包括微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。
本發(fā)明坎地沙坦氫氯噻嗪分散片的優(yōu)選組成是坎地沙坦12～36mg、氫氯噻嗪12.5mg、乳糖0～100mg、微晶纖維素0～100mg、預(yù)凝膠淀粉0～100mg、羧甲基淀粉鈉0～100mg、微粉硅膠0～50mg、硬脂酸鎂0～20mg、5％聚乙烯吡咯烷酮30和乙醇溶液適量。
本發(fā)明的制備方法包括下列順序及步驟(1)稱取坎地沙坦、氫氯噻嗪、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠，混合均勻；(2)加2％羥丙甲纖維素制成軟材，16～24目篩制粒；(3)濕顆粒于40～60℃干燥，16～24目篩整粒；(4)加入硬脂酸鎂或微粉硅膠混合均勻，壓片，即得。
本發(fā)明坎地沙坦氫氯噻嗪分散片與現(xiàn)有普通片相比具有以下益處1.具有較強(qiáng)的崩解和溶出性能。崩解乃至溶出是口服制劑吸收的前提，本發(fā)明坎地沙坦氫氯噻嗪分散片能迅速崩解并均勻分散成細(xì)小顆粒，加大難溶性藥物的溶出度。實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明坎地沙坦氫氯噻嗪分散片體外實(shí)驗(yàn)兩項(xiàng)指標(biāo)-分散均勻性和溶出度均優(yōu)于普通片劑。
(1)坎地沙坦氫氯噻嗪分散片與普通片的崩解情況比較分散均勻性測(cè)定取坎地沙坦氫氯噻嗪分散片和普通片各2片，分別置于20℃±1℃的100ml水中振搖，3分鐘應(yīng)當(dāng)全部崩解并能通過2號(hào)篩。試驗(yàn)結(jié)果如下坎地沙坦氫氯噻嗪分散片分散時(shí)限為1.8±0.2分鐘，普通片分散時(shí)限6.8±0.6分鐘。
(2)坎地沙坦氫氯噻嗪分散片與普通片的溶出情況比較溶出度測(cè)定分別取坎地沙坦氫氯噻嗪分散片與普通片，以0.5％十二烷基硫酸鈉水溶液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速每分鐘100轉(zhuǎn)坎地沙坦氫氯噻嗪分散片45分鐘時(shí)溶出85％以上，普通片溶出75％。
2、本發(fā)明坎地沙坦和氫氯噻嗪分散片在水中即可崩解并分散均勻，在胃液中藥物溶解徹底，因而吸收更為完全，生物利用度更高；本發(fā)明坎地沙坦和氫氯噻嗪分散片長(zhǎng)期貯存質(zhì)量穩(wěn)定，崩解和溶出度不受影響，含量穩(wěn)定。
具體實(shí)施方法通過以下具體實(shí)施實(shí)例，可以進(jìn)一步了解本發(fā)明，但以下實(shí)例不是對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)例1稱取坎地沙坦16mg、氫氯噻嗪12.5mg、微晶纖維素50mg、預(yù)凝膠淀粉8.1mg，羧甲基淀粉鈉0.12mg、微粉硅膠0.18mg，混合均勻后加2％羥丙甲纖維素制成軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘干，18～20目篩整粒，加入硬脂酸鎂2.5mg和微粉硅膠2.5mg，混合均勻后壓片即得。檢測(cè)結(jié)果制成后的坎地沙坦氫氯噻嗪分散片的分散時(shí)限小于3分鐘。
實(shí)例2稱取坎地沙坦16mg、氫氯噻嗪12.5mg、乳糖50mg、甘露醇10mg、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10mg、十二烷基硫酸鈉0.5mg，混合均勻后加5％PVPK30的70％乙醇溶液制軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘干，18～20目篩整粒，加入硬脂酸鎂1.5mg和微粉硅膠1.5mg，混合均勻后壓片即得。檢測(cè)結(jié)果制成后的坎地沙坦氫氯噻嗪分散片的分散時(shí)限小于3分鐘。
實(shí)例3稱取坎地沙坦32mg、氫氯噻嗪12.5mg、乳糖30mg、微晶纖維素5mg、羧甲基淀粉鈉10mg，混合均勻后加5％PVPK30-3％吐溫80的50％乙醇溶液制軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘干，18～20目篩整粒，加入硬脂酸鎂2.5mg和微粉硅膠2.5mg，混合均勻后壓片即得。檢測(cè)結(jié)果制成后的坎地沙坦氫氯噻嗪分散片的分散時(shí)限小于3分鐘。
實(shí)例4稱取坎地沙坦32mg、氫氯噻嗪12.5mg、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮50mg、十二烷基硫酸鈉0.5mg，混合均勻后加5％聚乙烯吡咯烷酮30的70％乙醇溶液制軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘干，18～20目篩整粒，加入微粉硅膠5mg，混合均勻后壓片即得。檢測(cè)結(jié)果制成后的坎地沙坦氫氯噻嗪分散片的分散時(shí)限小于3分鐘。
實(shí)例5
稱取坎地沙坦32mg、氫氯噻嗪12.5mg、預(yù)凝膠淀粉30mg、低取代羥丙甲纖維素10mg、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10mg，十二烷基硫酸鈉0.5mg，混合均勻后加5％PVPK30的60％乙醇溶液制軟材，18～20目篩制粒，40～60℃烘干，18～20目篩整粒，加入硬脂酸鎂1.5mg和微粉硅膠1.5mg，混合均勻后壓片即得。檢測(cè)結(jié)果制成后的坎地沙坦氫氯噻嗪分散片的分散時(shí)限小于3分鐘。
權(quán)利要求
1.一種坎地沙坦和氫氯噻嗪的分散片，每片含坎地沙坦12～36mg、氯噻嗪12.5mg和藥用輔料，所涉及的藥用輔料包括填充劑5～100mg、粘合劑0～50mg、崩解劑0.5～100mg、潤(rùn)滑劑0.1～10mg、助流劑0.1～20mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分散片，其特征在于填充劑包括乳糖、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種；粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素中的一種或多種；崩解劑包括微晶纖維素、低取代羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種；潤(rùn)滑劑和助流劑包括微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分散片，其特征在于每片包含坎地沙坦12～36mg、氫氯噻嗪12.5mg、乳糖0～100mg、微晶纖維素0～100mg、預(yù)凝膠淀粉0～100mg、羧甲基淀粉鈉0～100mg、微粉硅膠0～50mg、硬脂酸鎂0～20mg、5％聚乙烯吡咯烷酮30和乙醇溶液適量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的分散片，其制備方法包括下列順序和步驟(1)稱取坎地沙坦、氫氯噻嗪、乳糖、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠，混合均勻；(2)加2％羥丙甲纖維素制成軟材，18～24目篩制粒；(3)濕顆粒于40～60℃干燥，16～24目篩整粒；(4)加入硬脂酸鎂或微粉硅膠混合均勻，壓片，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種坎地沙坦和氫氯噻嗪分散片及其制備方法。稱取坎地沙坦、氫氯噻嗪、乳糖、微晶纖維素、預(yù)凝膠淀粉、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等，混合均勻，16～24目篩制粒，40～60℃干燥，然后16～24目篩整粒；外加硬脂酸鎂或微粉硅膠混勻，壓片即得。本發(fā)明的坎地沙坦和氫氯噻嗪分散片具有遇水迅速崩解、均勻分散、溶出度高、服用后吸收快等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK101062038SQ20061007862
公開日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2006年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月28日
發(fā)明者劉鳳鳴 申請(qǐng)人:劉鳳鳴