專利名稱：尼群地平滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是涉及治療高血壓的尼群地平藥物的改進劑型—尼群地平滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
尼群地平，英文名Nitrendipine；化學名為2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯。分子式C18H20N2O6；分子量360.37。結(jié)構(gòu)式為 尼群地平是二十世紀八十年代歐美首先上市的新藥，是第二代鈣阻滯劑，是硝苯地平的衍生物，其降壓作用較硝苯地平強而持久，其主要藥理作用是拮抗慢通道的鈣流，從而使鈣電流相應(yīng)減少，可阻止血管平滑肌收縮，導(dǎo)致全身動脈舒張，主要降低舒張壓，加大脈壓差，無體位性低血壓現(xiàn)象。在降壓同時能改善心肌供氧，在慢性冠脈阻塞模型中證明能使冠脈側(cè)支血流量增加，還可擴張腦血管。因此，尼群地平對高血壓、心絞痛、心律失常、腦血管痙攣、偏頭痛等皆有效，但臨床上主要用于治療高血壓，特別適用于高血壓合并缺血性心臟病的治療。
尼群地平是老人降壓的首選藥，尼群地平作為一種二氫吡啶衍化物，是一種鈣拮抗劑。它往往優(yōu)于常規(guī)的治療高血壓藥物，如硫酸胍乙啶(降壓藥)與雙氫克尿塞(利尿藥)合用，能增強降壓作用，提高降壓效果。由于雙氫克尿塞通過排鈉利尿，使血容量下降，心輸出量減少，另一方面又能直接抑制血管平滑肌，擴張血管，使外周血管阻力下降致使血壓下降，故與硫酸胍乙啶合用降壓作用增強，并減少水腫的發(fā)生。但是，雙氫克尿塞排鉀較多，易引發(fā)低血鉀，而尼群地平與雙氫克尿塞合用則可避免低血鉀。因尼群地平由尿排鈉，不僅有助于病人的降壓，而且它具有抑制醛固酮釋放的作用，故不引發(fā)低血鉀癥。長期應(yīng)用尼群地平治療高血壓，不似其他抗高血壓藥要控制食鹽的攝人。如服用優(yōu)降寧降壓，要求低鹽飲食。而尼群地平不需要嚴格控制食鹽的攝人。長期服用尼群地平不引起便秘。老人高血壓又便秘，既可加重高血壓，又可加重和引發(fā)心腦血管病。如美加明、安血定、潘吡定、維拉帕米等均可引起便秘。如維拉帕米對老年高血壓患者有良好的抗高血壓作用，但便秘的發(fā)生率相當高，硝苯啶也是治療高血壓的常用藥，但也有便秘的副作用。尼群地平應(yīng)用于老年高血壓患者的一個重要優(yōu)點是盡管它有降壓作用，但不影響器官的血流灌注，特別是腦血流，很少引起低血壓所致的老年患者腦血流和冠狀動脈血流障礙，而且它對老人心臟的竇房結(jié)及房室結(jié)也無直接影響。本藥可長期服用.在半年的治療期間仍可以維持療效。它具有強力的外周血管擴張作用，而無明顯的負性肌力影響.對保持心肌功能有重要意義。臨床實踐證明.用其他抗高血壓制劑(如阻滯劑和血管緊張紊轉(zhuǎn)換酶抑制劑)療效不佳的惡性高血壓患者，改用尼群地平可獲得良效。
目前，國內(nèi)臨床醫(yī)生廣泛應(yīng)用的尼群地平制劑多為片劑和膠囊劑，由于制備技術(shù)等原因，使片劑或膠囊服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的尼群地平滴丸制劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供尼群地平滴丸制劑的制備方法。
一種尼群地平滴丸，其特征在于該滴丸是由尼群地平與基質(zhì)按重量份配比為1∶1～20所制成，其中尼群地平原料的粒徑為1-50微米；基質(zhì)選用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、泊洛沙姆、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂中的一種或幾種相混合。
尼群地平滴丸的制備方法，具體制備步驟如下a.取經(jīng)粉碎后粒徑為1-50微米的尼群地平原料1份；b.取基質(zhì)1-20份，加熱至溫度為60～140℃，熔融后加入上述尼群地平原料后充分混勻；
c.置入專用的滴丸機，并調(diào)整滴頭溫度為60～140℃；d.滴入20-15℃的冷凝劑中；e.待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，晾干，包裝，即得。
上述的基質(zhì)是選用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、泊洛沙姆、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂中的一種或幾種。
上述的冷凝劑選用液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種。
有益效果本發(fā)明所涉及的尼群地平滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂等基質(zhì)與尼群地平原料藥制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。與片劑、膠囊的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，可不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應(yīng)，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
1.與口服的片劑或膠囊劑相比，本制劑不僅可口服，尚可舌下含服，這就克服了片劑或膠囊劑起效緩慢、肝腸首過效應(yīng)、生物利用度低、胃腸道刺激癥狀等缺點。
2.本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.制備滴丸的生產(chǎn)工藝設(shè)備簡單、操作方便；工序少、生產(chǎn)周期短、自動化程度高、勞動強度低、生產(chǎn)效率高；生產(chǎn)車間無粉塵、有利于勞動保護和環(huán)保；制備滴丸需要采用高科技手段和設(shè)備，主藥在基質(zhì)中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑?。簧a(chǎn)成本低于同品種片劑或膠囊劑。
4.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，使本制劑具有了三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明實施例1 一種尼群地平滴丸，由下列重量份配比的原料所制成(1)尼群地平1份、聚乙二醇4000 4份；(2)尼群地平1份、硬脂酸鈉 4份；(3)尼群地平1份、泊洛沙姆 5份；(4)尼群地平1份、聚乙二醇6000 3份、硬脂酸1份、泊洛沙姆1份。
實施例2 尼群地平滴丸的制備方法，其制備步驟如下a.取經(jīng)粉碎處理至90％以上粒徑達到50微米以下的尼群地平100g；b.取聚乙二醇(分子量為4000)400g，加熱至95℃，熔融后加入上述尼群地平充分混勻；c.將上述混合好輔料的尼群地平移入專用的滴丸機滴灌，并調(diào)整滴頭溫度為90℃；d.滴入8℃的液體石蠟中；e.待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，晾干，包裝，即得尼群地平滴丸，每丸重25mg，含尼群地平主藥5mg。
實施例3 尼群地平滴丸的制備方法，其制備步驟如下a.取經(jīng)粉碎處理至90％以上粒徑達到50微米以下的尼群地平100g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1)1000g，加熱至90℃，熔融后加入上述尼群地平充分混勻；c.將上述混合好輔料的尼群地平移入專用的滴丸機滴灌，并調(diào)整滴頭溫度為80℃；d.滴入10℃的甲基硅油中；e.待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，晾干，包裝，即得尼群地平滴丸，每丸重22mg，含尼群地平主藥2mg。
實施例4 尼群地平滴丸的制備方法，其制備步驟如下a.取經(jīng)粉碎處理至90％以上粒徑達到50微米以下的尼群地平100g；b.取聚乙二醇(PEG6000)300g，加熱至100℃，熔融后加入上述尼群地平充分混勻；c.將上述混合好輔料的尼群地平移入專用的滴丸機滴灌，并調(diào)整滴頭溫度為85℃；d.滴入5℃的植物油中；e.待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，晾干，包裝，即得尼群地平滴丸，每丸重40mg，含尼群地平主藥10mg。
實施例5 尼群地平滴丸的制備方法，其制備步驟如下a.取經(jīng)粉碎處理至90％以上粒徑達到50微米以下的尼群地平100g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶0.5)600g，加熱至120℃，熔融后加入上述尼群地平充分混勻；c.將上述混合好輔料的尼群地平移入專用的滴丸機滴灌，并調(diào)整滴頭溫度為110℃；d.滴入6℃的液體石蠟中；e.待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，晾干，包裝，即得尼群地平滴丸，每丸重35mg，含尼群地平主藥5mg。
實施例6 尼群地平滴丸的制備方法，其制備步驟如下a.取經(jīng)超微粉制備方法處理至90％以上粒徑達到10微米以下的尼群地平100g；b.取硬脂酸鈉400g，加熱至95℃，熔融后加入上述尼群地平充分混勻；c.將上述混合好輔料的尼群地平移入專用的滴丸機滴灌，并調(diào)整滴頭溫度為80℃；d.滴入2℃的甲基硅油中；e.待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，晾干，包裝，即得尼群地平滴丸，每丸重25mg，含尼群地平主藥5mg。
實施例7 尼群地平滴丸的制備方法，其制備步驟如下a.取經(jīng)超微粉制備方法處理至90％以上粒徑達到10微米以下的尼群地平100g；b.取甘油明膠500g，加熱至100℃，熔融后加入上述尼群地平充分混勻；c.將上述混合好輔料的尼群地平移入專用的滴丸機滴灌，并調(diào)整滴頭溫度為90℃；d.滴入4℃的液體石蠟中；e.待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，晾干，包裝，即得尼群地平滴丸，每丸重30mg，含尼群地平主藥5mg。
實施例8 尼群地平滴丸的制備方法，其制備步驟如下a.取經(jīng)超微粉制備方法處理至90％以上粒徑達到10微米以下的尼群地平100g；b.取泊洛沙姆500g，加熱至85℃，熔融后加入上述尼群地平充分混勻；c.將上述混合好輔料的尼群地平移入專用的滴丸機滴灌，并調(diào)整滴頭溫度為80℃；
d.滴入2℃的甲基硅油中；e.待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，晾干，包裝，即得尼群地平滴丸，每丸重50mg，含尼群地平主藥10mg。
實施例9 尼群地平滴丸的制備方法，其制備步驟如下a.取經(jīng)超微粉制備方法處理至90％以上粒徑達到10微米以下的尼群地平100g；b.取單硬脂酸甘油酯600g，加熱至125℃，熔融后加入上述尼群地平充分混勻；c.將上述混合好輔料的尼群地平移入專用的滴丸機滴灌，并調(diào)整滴頭溫度為120℃；d.滴入1℃的液體石蠟中；e.待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，晾干，包裝，即得尼群地平滴丸，每丸重35mg，含尼群地平主藥5mg。
實施例10 尼群地平滴丸的制備方法，其制備步驟如下a.取經(jīng)超微粉制備方法處理至90％以上粒徑達到10微米以下的尼群地平100g；b.取聚氧乙烯單硬脂酸脂400g，加熱至120℃，熔融后加入上述尼群地平充分混勻；c.將上述混合好輔料的尼群地平移入專用的滴丸機滴灌，并調(diào)整滴頭溫度為110℃；d.滴入6℃的液體石蠟中；e.待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，晾干，包裝，即得尼群地平滴丸，每丸重50mg，含尼群地平主藥10mg。
實施例11 尼群地平滴丸的制備方法，其制備步驟如下a.取經(jīng)超微粉制備方法處理至90％以上粒徑達到10微米以下的尼群地平100g；b.取蟲膠400g，加熱至110℃，熔融后加入上述尼群地平充分混勻；c.將上述混合好輔料的尼群地平移入專用的滴丸機滴灌，并調(diào)整滴頭溫度為105℃；d.滴入5℃的液體石蠟中；e.待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，晾干，包裝，即得尼群地平滴丸，每丸重50mg，含尼群地平主藥10mg。
實施例12 尼群地平滴丸的制備方法，其制備步驟如下
a.取經(jīng)超微粉制備方法處理至90％以上粒徑達到10微米以下的尼群地平100g；b.取聚乙二醇6000 300g、硬脂酸100g、泊洛沙姆100g，加熱至130℃，熔融后加入上述尼群地平充分混勻；c.將上述混合好輔料的尼群地平移入專用的滴丸機滴灌，并調(diào)整滴頭溫度為120℃；d.滴入8℃的液體石蠟中；e.待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，晾干，包裝，即得尼群地平滴丸，每丸重50mg，含尼群地平主藥10mg。
實施例13 尼群地平滴丸的制備方法，其制備步驟如下a.取經(jīng)超微粉制備方法處理至90％以上粒徑達到10微米以下的尼群地平100g；b.取聚乙二醇(PEG10000)300g，加熱至115℃，熔融后加入上述尼群地平充分混勻；c.將上述混合好輔料的尼群地平移入專用的滴丸機滴灌，并調(diào)整滴頭溫度為100℃；d.滴入3℃的植物油中；e.待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，晾干，包裝，即得尼群地平滴丸，每丸重40mg，含尼群地平主藥10mg。
實施例14 尼群地平滴丸的制備方法，其制備步驟如下a.取經(jīng)超微粉制備方法處理至90％以上粒徑達到10微米以下的尼群地平100g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1∶1.5)400g，加熱至91℃，熔融后加入上述尼群地平充分混勻；c.將上述混合好輔料的尼群地平移入專用的滴丸機滴灌，并調(diào)整滴頭溫度為75℃；d.滴入-1℃的液體石蠟中；e.待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，晾干，包裝，即得尼群地平滴丸，每丸重50mg，含尼群地平主藥10mg。
實施例15 尼群地平滴丸的制備方法，其制備步驟如下a.取經(jīng)超微粉制備方法處理至90％以上粒徑達到10微米以下的尼群地平100g；
b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝1.5∶1)300g，加熱至85℃，熔融后加入上述尼群地平充分混勻；c.將上述混合好輔料的尼群地平移入專用的滴丸機滴灌，并調(diào)整滴頭溫度為71℃；d.滴入2℃的液體石蠟中；e.待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，晾干，包裝，即得尼群地平滴丸，每丸重40mg，含尼群地平主藥10mg。
實施例16 尼群地平滴丸的制備方法，其制備步驟如下a.取經(jīng)超微粉制備方法處理至90％以上粒徑達到10微米以下的尼群地平100g；b.取聚乙二醇混合物(PEG6000∶PEG4000＝3∶1)400g，加熱至92℃，熔融后加入上述尼群地平充分混勻；c.將上述混合好輔料的尼群地平移入專用的滴丸機滴灌，并調(diào)整滴頭溫度為78℃；d.滴入5℃的液體石蠟中；e.待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，晾干，包裝，即得尼群地平滴丸，每丸重25mg，含尼群地平主藥5mg。
權(quán)利要求
1.一種尼群地平滴丸，其特征在于該滴丸是由尼群地平與基質(zhì)按重量份配比為1∶1～20所制成，其中尼群地平原料的粒徑為1-50微米；基質(zhì)選用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、泊洛沙姆、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂中的一種或幾種相混合。
2.一種制備權(quán)利要求1所述尼群地平滴丸的方法，其制備步驟如下a.取經(jīng)粉碎后粒徑為1-50微米的尼群地平原料1份；b.取基質(zhì)1-20份，加熱至溫度為60～140℃，熔融后加入上述尼群地平充分混勻；c.置入專用的滴丸機，并調(diào)整滴頭溫度為60～140℃；d.滴入20～-15℃的冷凝劑中；e.待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，晾干，包裝，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的尼群地平滴丸的制備方法，其特征在于在步驟b中所述的基質(zhì)是選用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、泊洛沙姆、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂中的任意一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的尼群地平滴丸的制備方法，其特征在于在步驟d中所述的冷凝劑是選用液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療高血壓的尼群地平滴丸及其制備方法。該滴丸是由粒徑為1－50微米的尼群地平原料和基質(zhì)按重量份1∶1－20的配比所制成，其中基質(zhì)選用聚乙二醇4000、6000或10000，硬脂酸、硬脂酸鈉、泊洛沙姆、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂中的一種或幾種；其制法是取尼群地平原料，將基質(zhì)加熱熔融后加入地群地平原料混合均勻，置入滴丸機中，滴入冷凝劑中，待收縮成型后取出，去掉表面的冷凝劑晾干包裝，該滴丸具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的優(yōu)點。
文檔編號A61P9/00GK1872060SQ20061003956
公開日2006年12月6日 申請日期2006年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月14日
發(fā)明者李學松 申請人:南京國松醫(yī)藥科技有限公司