專(zhuān)利名稱(chēng)：一種水溶性抗癌藥物緩釋纖維制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種可供機(jī)體埋植的水溶性抗癌藥物的緩釋纖維制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
局部化療(local chemotherapy)，即將化療藥物直接傳輸?shù)侥[瘤組織的治療方法，一直被認(rèn)為是一種十分有開(kāi)發(fā)潛力的良好的腫瘤治療方法。通過(guò)局部化療，抗腫瘤藥物可以在局部組織(即靶組織)高濃度富集殺滅癌細(xì)胞，與此同時(shí)降低給藥的全身毒副作用。理論上，將藥物直接給于腫瘤組織上可以最大限度的殺死癌細(xì)胞取得好的療效；但實(shí)際上，這樣的方式一方面會(huì)引起局部正常組織的大量壞死，另一方面作用時(shí)間短也很難降低全身的毒副作用。因此，在實(shí)踐中多采用載體上載藥物的方式進(jìn)行局部化療，這些載體包括在位水凝膠、脂質(zhì)體、微球、微囊、毫微粒以及埋植體(implant)等。除埋植體外，其他的載體形式多采用注射方式給藥，由于生理結(jié)構(gòu)的限制應(yīng)用范圍比較局限。而就埋植體而言，結(jié)合一定的給藥器具或手術(shù)方式，可以廣泛的植入體內(nèi)的各種局部組織(例如腦部、眼部、骨骼、肌肉、皮下、腹腔、肝臟以及胰腺等)，從而實(shí)現(xiàn)有效的局部化療。
比較適合的埋植體為纖維制劑，這也是本領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。CN03109880.0公開(kāi)了采用電紡納米技術(shù)制備載藥纖維埋植劑，但由于該種制備方法的局限性，這種技術(shù)只能是水溶性載體上載水溶性藥物，沒(méi)有解決水溶性藥物在油溶性生物降解材料上的上載問(wèn)題。聚酯類(lèi)生物可降解高分子材料(例如聚乳酸、聚乙交酯、聚ε-己內(nèi)酯、或丙交酯與乙交酯、丙交酯與ε-己內(nèi)酯、乙交酯與ε-己內(nèi)酯的無(wú)規(guī)或嵌段共聚物等)是一類(lèi)具有良好生物相容性的油溶性高分子材料，這類(lèi)材料在藥物制劑領(lǐng)域廣泛的被應(yīng)用為控釋載體，安全性好，例如聚乳酸在1997年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為藥用輔料，應(yīng)用于注射性微球微囊及混懸液的制備。CN200510028913.5公開(kāi)了靜電共軸紡絲制備納米載藥纖維的技術(shù)，并提出了水溶性藥物可以上載到此類(lèi)油溶性材料纖維的電紡工藝。但是這種技術(shù)設(shè)備工藝比較復(fù)雜，而且從其公開(kāi)的纖維直徑來(lái)看(80-1000nm)，混懸于內(nèi)層溶液的水溶性藥物顆粒也很難被單絲纖維包裹，制備的載藥纖維劑緩釋的時(shí)間不夠長(zhǎng)，一般的緩釋時(shí)間僅為幾天，并且載藥量較低。CN00814022.7公開(kāi)了一種采用乳化的方法結(jié)合入可降解高分子材料中，而后在有機(jī)相中析出制備微米級(jí)的可釋藥的生物降解植入纖維支架，使水溶性藥物可以上載到油溶性的生物可降解材料中。但是其制備方法中由于藥物必須首先溶解于水中，并需要制備成乳劑紡絲，因而藥物在水中的溶解性與形成乳劑的水相比例就極大的限制了這種纖維制劑的載藥性能，用此方法制備的纖維制劑載藥量一般為2.3％(Evaluation of in Vitro Drug Release，pH Change，andMolecular Weight Degradation of Poly(L-lactic acid)and Poly(D，L-lactide-co-glycolide)Fibers[J].TissueEngineering.2005；Volume 11，Number 7/81077-1084.)。由于目前在臨床上常用的抗癌藥有一大部分是水溶性的，因此，如何得到高載藥量的緩釋纖維制劑是急需解決的難題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開(kāi)了一種載藥量高的緩釋纖維藥物制劑，是一種水溶性小分子抗癌藥物上載的油溶性的生物可降解材料緩釋纖維劑型，用于機(jī)體埋植給藥進(jìn)行局部化療。
本發(fā)明的特點(diǎn)是纖維載體為油溶性生物可降解材料，藥物為水溶性抗癌藥物，其中藥物含量為15～50％，其余為纖維載體，本發(fā)明百分比均為重量百分比。藥物含量可以根據(jù)藥物性質(zhì)、用途以及劑量的不同要求隨意調(diào)節(jié)。
本發(fā)明提供的藥物緩釋纖維劑型，成纖維材料使用生物相容性大分子------油溶性生物可降解高分子材料，所述材料優(yōu)選自聚乳酸、聚乙交酯、聚ε-己內(nèi)酯、或丙交酯與乙交酯、丙交酯與ε-己內(nèi)酯、乙交酯與ε-己內(nèi)酯的無(wú)規(guī)或嵌段共聚物中的一種或一種以上的物質(zhì)。這類(lèi)材料可以在體內(nèi)完全降解，降解的中間以及最終產(chǎn)物均無(wú)毒性，并最終為機(jī)體所吸收，安全性好。
本發(fā)明的藥物緩釋纖維劑型，藥物主要為水溶性小分子抗癌藥物，優(yōu)選包括氟尿嘧啶、順鉑、阿霉素、表阿霉素、氮芥、阿糖胞苷、甲氨喋呤、絲裂霉素，這些藥物為臨床常用的抗癌藥物，且可以直接作用于癌細(xì)胞，本發(fā)明公開(kāi)的藥物緩釋纖維劑型，優(yōu)選的纖維的直徑為30-800μm，更優(yōu)選的纖維直徑為50-600μm，均為微米級(jí)纖維，纖維直徑可以通過(guò)溶劑、固化劑的選擇、高分子材料的濃度、溶液擠入固化劑中的針頭口徑以及注射速度加以控制。
本發(fā)明的的緩釋纖維制劑，其中纖維形狀為一維單絲結(jié)構(gòu)或以其為單元結(jié)構(gòu)可加工組成的二維結(jié)構(gòu)或三維結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的藥物緩釋纖維劑型，以三維多空隙大支架形態(tài)植入組織內(nèi)，特別是植入切除的腫瘤空腔內(nèi)，在釋藥、降解的過(guò)程中生成含有抗腫瘤藥物的細(xì)胞外基質(zhì)殺滅或抑制存留或再生的腫瘤細(xì)胞，并且釋藥后的空白支架有助于誘導(dǎo)周?chē)M織細(xì)胞向支架內(nèi)遷移并伴隨新血管的生成，完成相應(yīng)的組織恢復(fù)，因而具有比實(shí)體型埋植劑更好的機(jī)體結(jié)構(gòu)相容性。
本發(fā)明的藥物緩釋纖維劑型通過(guò)以下方法制備得到將微粉化的水溶性抗癌藥物均勻分散于與載體聚合物溶解度常數(shù)相近的溶劑系統(tǒng)中，然后加入載體聚合物混勻形成藥物聚合物混懸液，再將聚合物藥物混懸液注入固化劑系統(tǒng)中形成緩釋纖維制劑。
其中所述溶劑優(yōu)選自氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃中的一種或幾種的混合溶劑。
其中所述固化劑優(yōu)選自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、乙醚、丁醚、石油醚、異丙醇、乙醇、二甲亞砜、丁醇、甲醇、聚乙二醇中的一種或幾種的混合溶劑。
其中將聚合物藥物混懸液注入的速度優(yōu)選0.01ml/min-0.30ml/min。
制備時(shí)載體聚合物在溶劑系統(tǒng)中的濃度優(yōu)選為3％-50％。
本發(fā)明的藥物緩釋纖維制劑，通過(guò)對(duì)高分子材料種類(lèi)、分子量、濃度、共聚物聚合比例、混合物中不同材料的比例以及溶劑和固化劑的選擇，可以調(diào)控不同的纖維內(nèi)部結(jié)構(gòu)以及藥物在纖維中的分布狀況，從而令藥物可持續(xù)釋放一周至六個(gè)月，且釋放較平穩(wěn)，沒(méi)有明顯的突釋現(xiàn)象，釋放模式符合Higuchi緩釋釋放模型或近似的零級(jí)模型，為生物降解形擴(kuò)散控釋系統(tǒng)；本發(fā)明提供的藥物緩釋纖維劑型，釋放性能僅取決于藥物在一維纖維單絲上的分布，而與由纖維組成的埋植體的整體二維或三維結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)，埋植結(jié)構(gòu)適應(yīng)性強(qiáng)。
在纖維的制備過(guò)程中，不同的溶劑系統(tǒng)會(huì)影響到高分子溶液的狀態(tài)(粘度、表面張力等)、與特定固化劑的溶劑交換過(guò)程以及對(duì)藥物顆粒的作用，從而影響纖維的直徑、結(jié)構(gòu)、藥物分布以及釋放性能；本發(fā)明制備方法中“與載體聚合物溶解度常數(shù)相近的溶劑”優(yōu)選自氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃中的一種或幾種的混合溶劑。
對(duì)于固化劑的選擇，要滿足(1)固化劑系統(tǒng)與溶劑系統(tǒng)可以高度混溶；(2)固化劑系統(tǒng)為所用高分子材料的不良溶劑。在纖維的制備過(guò)程中，不同的固化劑系統(tǒng)會(huì)影響到與特定溶劑的溶劑交換過(guò)程以及對(duì)藥物顆粒的作用，從而影響纖維的直徑、結(jié)構(gòu)、藥物分布以及釋放性能。本發(fā)明固化劑優(yōu)選自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、乙醚、丁醚、石油醚、異丙醇、乙醇、二甲亞砜、丁醇、甲醇、聚乙二醇中的一種或幾種的混合溶劑。
本發(fā)明的藥物緩釋纖維制劑，載體聚合物在載藥纖維緩釋劑型中所占重量百分比例為50％-85％，藥物所占比例可以高達(dá)15％-50％，二者總計(jì)為100％。藥物含量可以根據(jù)藥物性質(zhì)、用途以及劑量的不同要求隨意調(diào)節(jié)，優(yōu)選的藥物含量為15-30％。
本發(fā)明提供的制備上述藥物緩釋纖維劑型的制備方法，在藥物顆粒混懸于溶劑系統(tǒng)之中時(shí)，為了提高混懸系統(tǒng)分散的均勻性與穩(wěn)定性，依據(jù)stocks沉降速度方程(假設(shè)顆粒的數(shù)均直徑為球形直徑)，可以采用如下工藝方法(1)氣流粉碎藥物形成亞微米級(jí)顆粒(＜1um)；(2)高分子材料分兩次加入，首先加入少量快速溶解提高體系粘度；(3)加入少量表面活性劑(吐溫、司盤(pán)等)，穩(wěn)定相界面；(4)體系混懸過(guò)程中采用超聲分散。
本發(fā)明公開(kāi)的制備上述藥物緩釋纖維劑型的制備方法，成功解決了水溶性藥物在油溶性生物降解材料上的上載及上載量的問(wèn)題。長(zhǎng)期以來(lái)，如何將水溶性藥物比較好的上載到微米以及尺寸更小的油溶性生物降解材料載體(例如微球、毫微球、納米纖維等)上一直是一個(gè)難題。由于這些載體上載藥物的工藝中往往包含水性介質(zhì)(例如傳統(tǒng)的復(fù)乳工藝制備微球)，造成藥物向水性介質(zhì)擴(kuò)散，從而影響了藥物在油溶性生物降解材料載藥量與上載效率。在納米纖維的制備過(guò)程中，雖然沒(méi)有水性介質(zhì)的參與，但這也造成了水溶性藥物在溶劑體系中的溶解性下降，使得只能有極少量的藥物溶解于紡絲液中；與此同時(shí)，納米纖維的尺寸特性令其也很難包裹多為微米或亞微米的水溶性藥物顆粒。因此用電紡納米技術(shù)制備載藥纖維埋植劑時(shí)，較好的方法是脂溶性藥物上載到油溶性材料中，或水溶性藥物上載到水溶性材料中，只有這樣才能獲得具有良好載藥性能的纖維制劑。而在我們的工藝中，一方面纖維的成型過(guò)程在對(duì)藥物溶解度很低的有機(jī)相中進(jìn)行；另一方面利用微米級(jí)纖維的尺寸優(yōu)勢(shì)，將水溶性藥物粉碎成更細(xì)小的顆粒(纖維的直徑往往是藥物顆粒直徑的幾十倍至幾百倍)，分散于油溶性生物降解材料纖維中；這樣就保證了制備出的纖維同時(shí)具有較高的載藥量與載藥產(chǎn)率。在實(shí)驗(yàn)中，即使高分子材料濃度僅有7％時(shí)，在理論投藥量為20％的情況下，制備產(chǎn)率仍高達(dá)75％。
本發(fā)明的制備上述藥物緩釋纖維劑型的制備方法，可以通過(guò)簡(jiǎn)單的過(guò)程調(diào)控藥物的釋放，具體為1改變聚合物的種類(lèi)；2調(diào)整聚合物的濃度；3選擇固化劑的種類(lèi)。本發(fā)明的制備上述藥物緩釋纖維劑型的制備方法，方法簡(jiǎn)單易行，產(chǎn)品載藥量高，釋放時(shí)間長(zhǎng)，可以適合各種批量地生產(chǎn)。


圖1實(shí)施例1的氟尿嘧啶載藥纖維的SEM照片(左圖為纖維表面；右圖為橫截面)圖2實(shí)施例1的氟尿嘧啶載藥纖維的體外釋藥曲線圖3實(shí)施例2的順鉑載藥纖維的SEM照片(左圖為纖維表面；右圖為橫截面)圖4實(shí)施例2的順鉑載藥纖維的體外釋藥曲線具體實(shí)施方式
實(shí)施例1將0.32g氟尿嘧啶粉末加入5ml氯仿中，超聲混懸；而后加入0.75g的PLLA(左旋聚乳酸，粘均分子量10萬(wàn))，溶解、攪拌均勻；然后將混合溶液以0.05ml/min的速度，通過(guò)16號(hào)平頭針，注入異丙醇固化劑中，固化距離20cm，混合溶液的溶劑在固化劑中擴(kuò)散，聚合物與藥物析出形成載藥纖維；最后，在固化劑容器底部搜集纖維，真空干燥除去有機(jī)溶劑，即得，見(jiàn)圖1。所得纖維直徑79.4μm，藥物上載產(chǎn)率92.2％，藥物可緩釋9周，見(jiàn)圖2體外藥物釋放曲線，釋放介質(zhì)為含有0.1mg/ml的NaN3的PH7.4的磷酸鹽緩沖液，釋放溫度為37℃。
實(shí)施例2將0.125g順鉑粉末加入5ml氯仿中，超聲混懸；而后加入0.35g的PLLA(粘均分子量20萬(wàn))，溶解、攪拌均勻；然后將混合溶液以0.05ml/min的速度，通過(guò)16號(hào)平頭針，注入異丙醇固化劑中，固化距離20cm，混合溶液的溶劑在固化劑中擴(kuò)散，聚合物與藥物析出形成載藥纖維；最后，在固化劑容器底部搜集纖維，真空干燥除去有機(jī)溶劑，即得，見(jiàn)圖3。所得纖維直徑65.2μm，藥物上載產(chǎn)率75.3％，藥物可緩釋4周，見(jiàn)圖4體外釋放曲線，釋放介質(zhì)為含有0.1mg/ml的NaN3的PH7.4的磷酸鹽緩沖液，釋放溫度為37℃。
實(shí)施例3將0.22g氮芥粉末加入5ml二氯甲烷中，超聲混懸；而后加入0.75g的PLA(聚乳酸，含3％D型，粘均分子量5萬(wàn))，溶解、攪拌均勻；然后將混合溶液以0.07ml/min的速度，通過(guò)16號(hào)平頭針，注入石油醚固化劑中，固化距離20cm，混合溶液的溶劑在固化劑中擴(kuò)散，聚合物與藥物析出形成載藥纖維；最后，在固化劑容器底部搜集纖維，真空干燥除去有機(jī)溶劑，即得。所得纖維直徑53.4μm，藥物上載產(chǎn)率89.3％，藥物可緩釋20天。
實(shí)施例4將0.32g順鉑粉末加入5ml二氯甲烷中，超聲混懸；而后加入1.25g的PLGA(聚乳酸羥基乙酸共聚物，乳酸∶羥基乙酸＝80∶20，粘均分子量10萬(wàn))，溶解、攪拌均勻；然后將混合溶液以0.08ml/min的速度，通過(guò)16號(hào)平頭針，注入異丙醇固化劑中，固化距離20cm，混合溶液的溶劑在固化劑中擴(kuò)散，聚合物與藥物析出形成載藥纖維；最后，在固化劑容器底部搜集纖維，真空干燥除去有機(jī)溶劑，即得。所得纖維直徑148.2μm，藥物上載產(chǎn)率88.4％，藥物可緩釋一個(gè)月。
實(shí)施例5將0.125g阿霉素粉末加入5ml氯仿中，超聲混懸；而后加入0.5g的PLLA(粘均分子量20萬(wàn))，溶解、攪拌均勻；然后將混合溶液以0.05ml/min的速度，通過(guò)16號(hào)平頭針，注入辛烷固化劑中，固化距離20cm，混合溶液的溶劑在固化劑中擴(kuò)散，聚合物與藥物析出形成載藥纖維；最后，在固化劑容器底部搜集纖維，真空干燥除去有機(jī)溶劑，即得。所得纖維直徑467.5μm，藥物上載產(chǎn)率92％，藥物可緩釋1周。
實(shí)施例6將0.125g氟尿嘧啶粉末加入5ml氯仿中，超聲混懸；而后加入0.5g的PLLA(粘均分子量10萬(wàn))，溶解、攪拌均勻；然后將混合溶液以0.18ml/min的速度，通過(guò)16號(hào)平頭針，注入甲醇固化劑中，固化距離20cm，混合溶液的溶劑在固化劑中擴(kuò)散，聚合物與藥物析出形成載藥纖維；最后，在固化劑容器底部搜集纖維，真空干燥除去有機(jī)溶劑，即得。所得纖維直徑208.1μm，藥物上載產(chǎn)率81.3％，藥物可緩釋3個(gè)月。
實(shí)施例7將0.21g順鉑粉末加入5ml氯仿與丙酮混合液中(氯仿∶丙酮＝2∶1)，超聲混懸；而后加入0.5g的聚ε-己內(nèi)酯PCL(粘均分子量30萬(wàn))，溶解、攪拌均勻；然后將混合溶液以0.05ml/min的速度，通過(guò)16號(hào)平頭針，注入乙醚固化劑中，固化距離20cm，混合溶液的溶劑在固化劑中擴(kuò)散，聚合物與藥物析出形成載藥纖維；最后，在固化劑容器底部搜集纖維，真空干燥除去有機(jī)溶劑，即得。所得纖維直徑523μm，藥物上載產(chǎn)率83.4％，藥物緩釋10天。
實(shí)施例8將0.67g甲氨喋呤粉末加入5ml二氯甲烷中，超聲混懸；而后加入2.0g的PLGA(乳酸∶羥基乙酸＝50∶50粘均分子量10萬(wàn))，溶解、攪拌均勻；然后將混合溶液以0.20ml/min的速度，通過(guò)16號(hào)平頭針，注入異丙醇固化劑中，固化距離20cm，混合溶液的溶劑在固化劑中擴(kuò)散，聚合物與藥物析出形成載藥纖維；最后，在固化劑容器底部搜集纖維，真空干燥除去有機(jī)溶劑，即得。所得纖維直徑269μm，藥物上載產(chǎn)率80.6％，藥物可緩釋1周。
實(shí)施例9將0.15g氟尿嘧啶粉末加入5ml氯仿中，超聲混懸；而后加入0.6g的PLLA(粘均分子量10萬(wàn))，溶解、攪拌均勻；然后將混合溶液以0.15ml/min的速度，通過(guò)16號(hào)平頭針，注入甲醇固化劑中，固化距離20cm，混合溶液的溶劑在固化劑中擴(kuò)散，聚合物與藥物析出形成載藥纖維；最后，在固化劑容器底部搜集纖維，真空干燥除去有機(jī)溶劑，即得。所得纖維直徑286.1μm，藥物上載產(chǎn)率86.3％，藥物可緩釋6個(gè)月。
權(quán)利要求
1.一種緩釋纖維制劑，其特征是纖維載體為油溶性生物可降解材料，藥物為水溶性抗癌藥物，其中藥物含量為15～50％，其余為纖維載體，為重量百分比。
2.權(quán)利要求1的緩釋纖維制劑，其中油溶性生物可降解材料選自聚乳酸、聚乙交酯、聚ε-己內(nèi)酯、丙交酯與乙交酯的無(wú)規(guī)或嵌段共聚物、丙交酯與ε-己內(nèi)酯的無(wú)規(guī)或嵌段共聚物、乙交酯與ε-己內(nèi)酯的無(wú)規(guī)或嵌段共聚物中的一種或幾種。
3.權(quán)利要求1的緩釋纖維制劑，其中水溶性抗癌藥物選自氟尿嘧啶、順鉑、阿霉素、表阿霉素、氮芥、阿糖胞苷、甲氨喋呤或絲裂霉素。
4.權(quán)利要求1的緩釋纖維制劑，其中纖維載體的直徑為30～800μm。
5.權(quán)利要求1的緩釋纖維制劑，其中纖維形狀為一維單絲結(jié)構(gòu)或以其為單元結(jié)構(gòu)可加工組成的二維結(jié)構(gòu)或三維結(jié)構(gòu)。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的緩釋纖維制劑的制備方法，包括將微粉化的水溶性抗癌藥物均勻分散于與載體聚合物溶解度常數(shù)相近的溶劑系統(tǒng)中，然后加入載體聚合物混勻形成藥物聚合物混懸液，再將聚合物藥物混懸液注入固化劑系統(tǒng)中形成緩釋纖維制劑。
7.權(quán)利要求6的制備方法，其中所述溶劑選自氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃中的一種或幾種的混合溶劑。
8.權(quán)利要求6的制備方法，其中所述固化劑選自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、乙醚、丁醚、石油醚、異丙醇、乙醇、二甲亞砜、丁醇、甲醇、聚乙二醇中的一種或幾種的混合溶劑。
9.權(quán)利要求6的制備方法，其中將聚合物藥物混懸液注入的速度是0.01ml/min-0.30ml/min。
10.權(quán)利要求6的制備方法，其中所述載體聚合物在溶劑系統(tǒng)中的濃度為3％-50％，為重量百分比。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種可供機(jī)體埋植的水溶性抗癌藥物的緩釋纖維制劑及其制備方法。本發(fā)明的特點(diǎn)是纖維載體為油溶性生物可降解材料，藥物為水溶性抗癌藥物，藥物含量高達(dá)15～50％。
文檔編號(hào)A61K31/7028GK1850033SQ20061003866
公開(kāi)日2006年10月25日 申請(qǐng)日期2006年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月7日
發(fā)明者顧月清, 高昊, 平其能, 李清增, 顧鵬飛 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)