專利名稱：：含有氧化山茶的口腔用組合物的制作方法含有氧化山茶的口腔用組合物相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2004年12月23日提交的美國臨時專利申請60/639，169的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容作為參考引入本文。發(fā)明背景牙菌斑是附著在牙齒或其他口腔表面，特別是在牙齦緣上的一種生物膜。牙菌斑是粘性的并且很難從牙齒和/或口腔表面移除。牙菌斑含有葡聚糖，其是使菌斑具有粘性特征的不可溶性多糖。細菌性葡糖基轉(zhuǎn)移酶將膳食中的糖轉(zhuǎn)化為葡聚糖。牙菌斑礦化而形成一種被稱作結(jié)石的硬沉積物，其會對牙齦形成局部刺激從而引發(fā)牙齦炎。目前去除和預(yù)防牙菌斑積聚的治療方式包括用研磨性和/或抗菌的牙膏刷牙、用牙線清潔牙齒以及各種其他的治療方式。這些治療方式的效果取決于包括牙斑的存在量在內(nèi)的許多因素。盡管去除和預(yù)防積聚在牙齒和口腔組織上的牙斑的現(xiàn)有技術(shù)適合其所需要的用途，但是它們?nèi)孕枰倪M。發(fā)明概述本發(fā)明提供了口腔護理組合物。包括口腔用組合物的實施方案包括一種從山茶屬植物中的成員中獲得的半氧化組織山茶提取物和強化劑。本發(fā)明進一步提供一種利用口腔用組合物在口腔中去除牙菌斑和/或抑制牙菌斑沉積的方法。該口腔用組合物包含從山茶屬植物中的成員中獲得的半氧化組織山茶提取物和增強劑。本發(fā)明還進一步提供了一種用于在人類或其他動物患者的口腔中去除牙菌斑和/或抑制牙菌斑沉積的方法，其包括用含有從山茶屬植物中的成員中獲得的半氧化組織山茶提取物和強化劑的口腔用組合物局部接觸所述患者的牙齒。本發(fā)明還提供一種用于對牙菌斑的抑制和去除中至少一種的口腔用組合物，其包含從山茶屬植物中的成員中獲得的半氧化組織的山茶提取物，抗菌劑，以及選自由以下物質(zhì)構(gòu)成的組的試劑平均分子量為約100至約1，000，000的合成聚合聚羧酸鹽或合成陰離子聚合膦酸鹽聚合物；口腔可接受的表面活性劑，調(diào)味油，無毒醇以及增溶濕潤劑；和它們的混合物。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物和方法與本領(lǐng)域已知的口腔護理組合物相比具有優(yōu)點，其包括增強對附著在牙齒上的細菌膜的抑制作用；和增強從牙齒上對細菌膜的去除作用中的一種或多種。本發(fā)明進一步的用途，優(yōu)點以及實施方案可以從本文的描述中顯而易見。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，該口腔用組合物包括山茶屬植物中的成員的半氧化組織中獲得的提取物。在多個實施方案中，在用于局部口腔給藥的口腔用組合物中使用該半氧化山茶組織提取物和強化劑會抑制牙齒上和口腔表面上細菌膜(如牙斑)的產(chǎn)生和累積，和/或幫助從牙齒和口腔表面去除細菌。該口腔用組合物可以任選地還含有抗菌劑和增溶劑。該口腔用組合物適于被人類和其他動物患者使用。本發(fā)明還提供了對人類或其他動物患者給藥或施用，或4吏用的口腔護理組合物和方法。在多個實施方案中，本發(fā)明提供了治療和/或抑制在口腔中，如在牙齒或牙齦上的細菌沉積(如牙斑)的口腔用組合物。該口腔用組合物可以以多種不同的形式存在。例如，口腔用組合物可以是潔牙劑，膏，膠，牙線，帶，粉，口洗劑，漱口水，牙齒堅固劑，口腔膜，抗結(jié)石組合物，抗菌組合物，膜，漿，和錠劑中的至少一種。本發(fā)明提供的口腔用組合物包括從山茶屬，優(yōu)選Camelliasinensis的半氧化植物組織中，優(yōu)選是或含有葉子，得到的提取物。C.sinensis的任何變種，形態(tài)或亞種都可以采用，而且其可以選自其4壬何分類亞種，優(yōu)選的例子是C.sinensisvar.assamica，其例如包括以往的C.assamica和var.kucha;C,sinensisvar.cambodiensis，其包括如以往的lasiocalyx和var.Shan亞種；C.sinensisvar.dehungensis;C.sinensisvar.pubilimba;和C.sinensisvar.sinensis,其包括例如以往的vars.bohea,macrophylla，parvifolia，和waldenae。在一個優(yōu)選的實施方案中，山茶提取物由C.sinensisvar.assamica，C.sinensisvar.cambodiensis或C.sinensisvar.sinensis的半氧化組織(一種或多種)制得；在一個優(yōu)選的實施方案中，提取物由C.sinensisvar.assamica或C.sinensisvar.sinensis的半氧化組織(一種或多種)制得；在一個優(yōu)選的實施方案中，提取物由C.sinensisvar.sinensis的半氧化組織(一種或多種)制得。該山茶提取物可以得自山茶屬成員的各種不同的半氧化組織，具有其相關(guān)亞分類，如下述一種或多種半氧化的葉子，葉芽；花，花蕾；多種莖，多種嫩枝；莖，嫩枝和樹干皮；根；根皮；和其他氣生和再生部分。優(yōu)選半氧化葉子，葉芽，或兩者都使用。優(yōu)選采用半氧化葉子。用來生產(chǎn)半氧化組織的山茶組織(一種或多種)通常是根據(jù)下述的典型工藝加工的。盡管下述的傳統(tǒng)工藝是參照葉子來進行描述的，但是其他組織也可以以類似的方式進行加工，而且其他的非傳統(tǒng)技術(shù)可以用下述的一些步驟代替或補充；如可以采用真空來促進脫水步驟。在本文中使用的氧化的或半氧化的"茶"包括任何類型的氧化的或半氧化的山茶組織。在本文中所稱術(shù)語"氧化"主要是指通過下述方法中的至少一種發(fā)生的氧化作用酶法氧化；環(huán)境空氣氧化；和環(huán)境光氧化。在一個優(yōu)選的實施方案中，氧化是通過下述方法中的一種或多種單獨進行的酶法氧化；環(huán)境空氣氧化；和環(huán)境光氧化。此外，盡管下面的描述僅涉及典型的烏龍茶加工步驟，但是可采用同樣的常規(guī)步驟(日曬萎凋，遮光凋萎(shade-withering),輥禮，"發(fā)酵"和干燥)來形成任何氧化茶，這些茶包括其他半氧化茶，如包種茶(pouchong),以及基本完全氧化的茶，如紅茶，如西部"紅，，茶。那些超過90%，例如大于95%都被基本氧化的完全或基本完全氧化的茶通常被認為不能視為本文中可用的"半氧化，，茶。就較少氧化的半氧化茶來說，下述的日曬萎凋，遮光凋萎，輥軋，"發(fā)酵"步驟所允許的時間就會減少；對于較多氧化的茶，這些步驟允許的時間會增加，例如紅茶的產(chǎn)生通常包括約12-24小時的遮光凋萎，以及約l-4小時的"發(fā)酵"。葉子應(yīng)在其還是綠色時采摘。有時制備半氧化茶例如烏龍茶，僅僅選擇更成熟的綠色葉子(其是更大的，更厚的和更柔軟的)來加工。剛剛采摘的茶葉在陽光下萎凋約30-60分鐘(或有時達到約3小時)。然后將經(jīng)過日曬萎凋的葉子遮光凋萎。將其放置在遮光處(通常是室內(nèi))并置于，如竹，盤子上并輕輕攪動，例如用手揉捻葉子，一次一大把，或者通過有力的震動盤子(每小時約一次)，使葉子邊緣產(chǎn)生"破碎"，且甚至經(jīng)過空氣循環(huán)，然后在遮光條件下繼續(xù)干燥。任選地，葉子可以用連續(xù)的熱空氣流"吹干"以實現(xiàn)遮光凋萎。遮光凋萎步驟持續(xù)約5至8小時，在其結(jié)束時，茶保持約55%至約60%的初始水分含量。然后將經(jīng)過遮光凋萎的葉子進行輥軋，然后暫時靜置在環(huán)境空氣中。首先，將葉子輥軋，用機械或手工均可，而開始將其壓實并成形(如形成扭曲)，任選地開始切割它們。輥軋步驟破壞了葉子的細胞壁，導(dǎo)致包覆和/或充滿在葉子質(zhì)中的油和汁釋放出來。然后這些油和汁可以在"發(fā)酵"步驟中被容易地氧化。優(yōu)選，輥軋步驟可以在溫度為約20-25C相對濕度為約90-95%的環(huán)境中實施，因此葉子質(zhì)不會干透。將經(jīng)過輥軋的葉子置于盤中靜置。該靜置步驟允許葉子冷卻并產(chǎn)生微小程度的干燥。每一次靜置通常持續(xù)約15-20分鐘。輥軋-靜置步驟可以重復(fù)，如總共經(jīng)過約三次循環(huán)。然后將輥軋過的葉子"發(fā)酵"(例如讓其氧化)將其置于盤上或槽中并保持至多約1小時，其通常是在溫度為約10-40r，更通常是在約20-25X:的環(huán)境中。然后停止"發(fā)酵"。完成上述步驟之后，將"發(fā)酵，，過的葉子烘烤加熱，或可選擇用鍋燒制，迅速(如在約5-15分鐘或更短時間內(nèi))將葉子的溫度升高到一定水平，如約50至ioox:之間，在該溫度下，葉子中的分解代謝酶會變性。該酶包括多酚氧化酶(EC1.10.3.1)和其他酶。在一個備選的工藝中，上述步驟的順序可以改變，因此發(fā)酵步驟既可以在遮光凋萎步驟之后也可以與遮光凋萎步驟同時進行，在此情況下，輥軋(一次或多次)是在最終的干燥步驟之后的，其在下文中描述；在該任選的工藝中，在遮光凋萎過程中對葉子的攪動可以更加有力，其會使葉子破碎和碾碎，如通過手工操作。然后將"發(fā)酵"輥軋葉子干燥至初始水分含量為約4%至約8%。在該步驟中，葉子是在機械干燥機或烘烤設(shè)備中被干燥的，盡管用鍋燒制也可以選擇使用。然后將其鋪開在盤上冷卻。冷卻的葉子可以經(jīng)過一次或兩次以上的再燒制和再冷卻以獲得所期望的低水分含量。得到的烏龍茶可以用任何適宜的已知提取技術(shù)提取，而獲得本發(fā)明中有用的提取物。例如，可以采用的提取技術(shù)包括，任何適宜的水性提取或有機溶劑提取。優(yōu)選采用使用水、曱醇，水/曱醇，二氯曱烷和曱醇THF的提取技術(shù)。任何其他適宜的提取技術(shù)也都可以采用，如蒸汽蒸餾和超臨界流體萃取。山茶組織至少被氧化5%;優(yōu)選約10%或更多；優(yōu)選約15%或更多；優(yōu)選約20%或更多；優(yōu)選約25%或更多。優(yōu)選山茶組織被氧化約90%或更少；優(yōu)選約85%或更少；優(yōu)選約80%或更少；優(yōu)選約75%或更少；優(yōu)選約70%或更少；優(yōu)選約65%或更少；優(yōu)選約60%或更少。在一個優(yōu)選的實施方案中，山茶被氧化了約5%至約90%;優(yōu)選約10%至約90%;優(yōu)選約15%至約85%;優(yōu)選約20%至約80%;優(yōu)選約20%至約60%。任何類型的半氧化山茶組織(一種或多種)優(yōu)選包括，半氧化葉子，即約5%至約90%被氧化的，優(yōu)選約5%至約80%被氧化的，其在工藝中被用作制備根據(jù)本發(fā)明的山茶提取物的初始原料。該提取物可由任何傳統(tǒng)的"半發(fā)酵，，茶，包括那些屬于商業(yè)級別的"烏龍"類茶和"包種，，類茶以及其他級別的茶，其葉子已被加工成約5%至約90%氧化，不論其在傳統(tǒng)上如何分類，如白茶(Bai-Cha)，黃茶(H磁g-Cha)，藍或藍綠茶(Qing-Cha),或紅茶(Hong-Cha)。半氧化茶的優(yōu)選實施例包括，傳統(tǒng)的烏龍茶和傳統(tǒng)的包種茶。傳統(tǒng)烏龍茶也4皮稱為woolong或Wu-Lung茶，其在加工過程中被氧化了約10%至約80%。傳統(tǒng)烏龍茶通常是細分為"綠"烏龍茶，氧化了約10%至約25%,和"紅"烏龍茶，也被稱為"暗"烏龍茶，其4皮氧化了約25%至約80%。傳統(tǒng)的包種茶，也叫paochung或Bao-Zhong，其被氧化了約5%至約20°/。，更通常是約8°/。至約18%。在一個優(yōu)選實施方案中，烏龍茶被用來制備根據(jù)本發(fā)明的茶提取物；在一個優(yōu)選實施方案中，采用的是紅烏龍茶?，F(xiàn)代分類系統(tǒng)根據(jù)其氧化程度給半氧化茶分級別。在一個通常的分級中，茶被分為經(jīng)過輕度氧化(約5%至約20%),中度氧化(約20%至約60%)，或重度氧化(約60%至約90%)的。屬于該種類的、可商購類型的半氧化茶的一般說明例為-輕度氧化一碧玉烏龍茶，包種茶；-中度氧化一Tung-Ting烏龍，HuanJinGui烏龍，SeChung烏龍，ShuiHsien/ShuXian烏龍，Ti-KuanYin烏龍，Wu-Yi烏龍，和琥珀烏龍；重度氧化一BaiHao烏龍，LiuPao烏龍；Mandarin烏龍，Penfun/Ponfeng烏龍，和champagne烏龍。常見的可商購類型的傳統(tǒng)烏龍茶的其他例子包括Alishan/Kaoshan烏龍，Anxi烏龍，DaHongPao烏龍，Dancong烏龍，MaoXie烏龍，Qilan烏龍，Tianli烏龍，ZhongshanBaiye烏龍和PoobongDarjeeling烏龍。任何這種半氧化茶都可以使用。在一個優(yōu)選的實施方案中，氧化了約20%至約80%的茶將被用來制備本發(fā)明中的茶提取物；優(yōu)選采用已經(jīng)被氧化了約20%至約80%的烏龍茶。在一個優(yōu)選的實施方案中，"中度氧化"(約20%至約60%氧化水平)茶被用來制取本發(fā)明中的茶提取物；在一個優(yōu)選的實施方案中，采用的是氧化了約20%至約60%的烏龍茶。山茶提取物可以以多種含量存在于口腔用組合物中。例如山茶提取物可以以大于以重量計約0.001%，以重量計約0.001%至約10%,以重量計約0.01%至約8%，以重量計約0.1%至約5%,以及以重量計約1%至約2°/的量存在。優(yōu)選該口腔用組合物還可以包括強化劑(EA)，其是水可溶的或可膨脹的陰離子聚合物或共聚物，其包括強化遞送的基團和強化保持力的基團。強化遞送的基團增強了山茶提取物向牙齒和口腔組織的遞送。強化保持力的基團增強了牙齒和口腔組織對山茶提取物的保持。劑或固定劑或牙齒粘固劑為特1的物質(zhì)。該強化劑;以是聚合物或共聚物，該術(shù)語完全是一般性的，因此包括例如，低聚物，均聚物，兩種或更多種單體的共聚物，離子交聯(lián)聚合物，嵌段共聚物，接枝共聚物，交聯(lián)聚合物和共聚物等。EA可以是天然的或合成的，而水(唾液)可溶或可膨脹的(能水合的，形成水凝膠)聚合物或共聚物。EA可以選擇多種大小的，如(重量)平均分子量(MW)為約100至約1，000，000;約1，000至約1，000，000;或約2，000--2，500至約250，000-500，000。EA可以是合成陰離子聚合的或線性陰離子聚合的聚羧酸鹽，其具有的平均MW為約100至約l，OOO，OOO，或約l，OOO至約1，000，000，而且其可以以重量計約0.0005%至約5%，以重量計約0.005°/。至約4%，或以重量計約0.05%至約3%的量存在于口腔用組合物中。EA可以是馬來酸或酸酐與另一個烯屬不飽和可聚合單體形成的陰離子共聚物。優(yōu)選，EA可以是乙烯基甲醚/馬來酸酑共聚物(PVM/MA),例如GANTREZ⑧的任意一種或多種類型(可購自新澤西，韋恩市的ISP公司)。EA的強化遞送的基團可以是美國專利號為5，538，715和5，776，435中列出中的任意一種，上述文獻作為參考引入本文。在多個實施方案中，該強化遞送的基團(一種或多種)優(yōu)選是酸性的，如磺酸的，亞膦酸的，或更優(yōu)選是膦酸的或羧基的，或它們的鹽，如其堿金屬鹽或銨鹽。EA的強化遞送的基團可以是各種膦酸鹽。該膦酸鹽類的EA，s可以具有約100至約1，000，000或約1，000至約1，000，OOO的平均MW。EA可以是分子量為約1000或更大的聚乙烯膦酸鹽和/或聚乙烯膦酸堿金屬鹽和/或聚乙烯膦酸銨。膦酸鹽類的EA在口腔用組合物中的存在量以重量計為約O.0005%至約4%。EA可以是聚(p-苯乙烯膦酸鹽)，聚(a-苯乙烯膦酸鹽)，共聚(a-，p-苯乙烯膦酸鹽)或a-或P-苯乙烯膦酸鹽與其他可聚合的烯屬不飽和單體形成的其他共聚物，例如共聚(p-苯乙烯膦酸鹽/乙烯基膦酸鹽)。膦酸鹽類的EA可以具有約2，000至約30，OOO的平均MW。強化保持力的基團(一種或多種)可以是任何有機的強化保持力的基團，例如，那些通式為-(X)n-R的物質(zhì)，其中X是O，N，S，SO，S02，P，PO或Si等，R是疏水的烷基，烯基，酰基，芳基，烷芳基，芳烷基，雜環(huán)的或其惰性取代衍生物，而n是零或l或更大。前迷的"惰性取代衍生物"是在R上包括取代基，其通常是非親水的而且在強化混合物(抗菌劑)的遞送并在口腔表面上保持時，不會顯著影響所期望的EA的功能，例如C1，Br,I和碳等。本文所用的強化遞送的基團是指附著或大量地，粘附地，粘結(jié)地或以其它方式結(jié)合在EA上的，并將山茶提取物組分和任選的抗菌劑運送到口腔(如牙齒和牙齦)表面的基團，由此，"遞送"山茶提取物和任選的抗菌劑到該表面。有機強化保持力的基團通常是疏水的，其使山茶提取物組分和任選的抗菌劑附著或以其它方式結(jié)合在EA上，由此促進山茶提取物直接保持在EA上，而間接保持在口腔表面。在一些情況下，山茶提取物組分和任選的抗菌劑的附著通過EA對其的物理截留發(fā)生，尤其是當(dāng)EA是交聯(lián)聚合物時，其結(jié)構(gòu)固有地為該截留提供了更多的位點。存在的分子量越高，交聯(lián)聚合物中疏水性交聯(lián)部分就更多，也就更進一步促進在交聯(lián)EA聚合物中或在交聯(lián)EA聚合物上對山茶提取物組分和任選的抗菌劑的物理截留。當(dāng)口腔用組合物是通過首先將聚磷酸鹽和任選的抗菌劑溶解在濕潤劑和表面活性劑中，然后再往得到的組合物中加入EA制備時，特別是當(dāng)EA是聚合聚羧酸鹽時，溶液變得透明，而且可以表現(xiàn)出"微乳化"的特性。當(dāng)EA的的量升高到使成品口腔用組合物中含有以重量計至少約2.2。/。的EA時，溶液變得渾濁并表現(xiàn)出"大乳化"的特性。在該"大乳化"類的組合物中，任選的抗菌劑表現(xiàn)出最好的抗斑效果。在一些實施方案中該口腔用組合物還包括一種或多種增溶劑以使山茶提取物溶解。增溶劑可以是任何有效溶解山茶提取物的增溶劑。例如在多個實施方案中，增溶劑可以是口腔可接受的表面活性劑，調(diào)味油，醇，和增溶濕潤劑(如丙二醇)中的至少一種?？梢允褂玫谋砻婊钚詣┑睦影庪x子的，非離子的，兩性的，兩性離子的，及陽離子的合成清潔劑。陰離子表面活性劑包括烷基中具有8-20個碳原子的烷基硫酸鹽的可溶性鹽(如烷基硫酸鈉)，具有6-18個碳原子的磷酸單烷基鹽化合物，具有8-20個碳原子的脂肪酸的磺酸化單酸甘油酯的水溶性鹽(如月桂基硫酸鈉(純度>82°/)和椰油單酸甘油酯磺酸鈉)，是單[烷基(C12-C22)]-[(Glyc)l-20]的烷基糖普，肌氨酸鹽(如月桂?；“彼徕c鹽或鉀鹽、肉豆蔻?；“彼徕c鹽或鉀鹽、棕櫚?；“彼徕c鹽或鉀鹽、硬脂?；“彼徕c鹽或鉀鹽和油酰基肌氨酸鈉鹽或鉀鹽)，牛磺酸鹽，高級烷基磺基醋酸鹽(如月桂基磺基醋酸鈉)，異疏代硫酸鹽(如月桂?；惲虼蛩徕c)，月桂基聚氧乙烯醚羧酸鈉，十二烷基苯磺酸鈉以及前述的混合物。優(yōu)選的是肌氨酸鹽，因為它們會由于碳水化合物的分解而抑制口腔中酸的形成。非離子表面活性劑包括，泊洛沙姆(商品名PLURONIC);聚氧乙烯失水山梨醇酯(商品名TWEEN);脂肪醇乙氧基化物；烷基酚的聚環(huán)氧乙烷縮合物；得自環(huán)氧乙烷與脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺，或多元醇縮合的產(chǎn)品；脂肪醇的聚環(huán)氧丙烷或環(huán)氧乙烷縮合物；長鏈?zhǔn)灏费趸?；長鏈?zhǔn)屐⒀趸铮婚L鏈二烷基亞砜；以及上述物質(zhì)的混合物。兩性表面活性劑包括甜菜堿(如椰油酰胺基丙基甜菜堿)，脂肪族仲胺和叔胺的衍生物，其中的脂族基可以是直鏈或支鏈的，而且其中脂族取代基之一含有約8-18個碳原子，一個含有陰離子水溶性基團(如羧酸根，磺酸根，疏酸根，磷酸根或膦酸基)，以及上述物質(zhì)的混合物。兩性離子表面活性劑包括脂肪族季銨，憐和锍化合物衍生物，其中的脂族基團可以是直鏈或支鏈的，而且其中脂族取代基之一含有約8-18個碳原子，一個含有陰離子水溶性基團(如羧基，磺酸根，疏酸根，磷酸根或膦酸基)。陽離子表面活性劑包括脂肪族季銨化合物，其具有一個含有約8-18個碳原子的長烷基鏈(如月桂基三曱基氯化銨，十六烷基氯化吡啶像，十六烷基三甲基溴化銨，二異丁基苯氧基乙基二甲基苯曱基氯化銨(diisobuytylphenoxyethyldimethylbenzylammoniu邁chloride)，椰油烷基三甲基亞硝酸銨(coconutalkyltrimethylammoniumnitrite)，十六烷基氟化他咬錯)。某些陽離子表面活性劑也可以作為抗菌劑。增溶劑(一種或多種)可以以各種含量存在，如以足以使山茶提取物溶解的量存在，而防止其在被唾液稀釋時沉淀。該增溶劑(一種或多種)還可以以有效提高牙組織對抗菌劑和山茶提取物成分的吸收的量存在。增溶劑(一種或多種)優(yōu)選的存在量為以重量計約O.02%至約50%。任何適宜的調(diào)味或增甜物質(zhì)均可以被用作增溶劑，而增強口腔用組合物的可口性。適宜的調(diào)p未組分的例子是調(diào)味油，如荷蘭薄荷油，胡椒薄荷油，冬青油，檫樹油，丁香油，鼠尾草油，桉樹油，馬約蘭油，肉桂油，檸檬油，和橙油以及水楊酸甲酯。適宜的甜味劑包括蔗糖，乳糖，麥芽糖，木糖醇，環(huán)拉酸鈉，三氯蔗糖，紫蘇糖，AMP(天冬氨酰苯丙氨酸，曱酯)，糖精等。適宜的調(diào)味和增甜劑可以單獨或共同含有占制劑的約0.1%至5%以上。我們相信調(diào)味油可以幫助抗菌劑溶解。酚類調(diào)味混合物基本上由桉樹腦、麝香草酚、水楊酸甲酯組成，而薄荷醇也可以使用。調(diào)味和/或增甜物質(zhì)可以以任何適宜的量存在，在多個實施方案中，調(diào)味和/或增甜物質(zhì)可以以足以使山茶提取物溶解并防止其在被唾液稀釋時沉淀的量存在。在多個實施方案中，調(diào)味物質(zhì)可以以用于抗菌劑和/或山茶提取物的增溶物質(zhì)的重量計約O.5%至約50%的量存在，而且該存在量足以使抗菌劑和/或半氧化提取物在唾液中溶解。在多個實施方案中，調(diào)料可以以約O.02%至約2%的量存在，酚類調(diào)料以使得基本不溶于水的非陽離子抗菌劑酚類調(diào)料的比例是約5:l至約l:IOO的量混合。在多個其他實施方案中，調(diào)料和/或增甜物質(zhì)可以以能夠提高口腔組織對抗菌化合物和/或山茶提取物成分吸收的量存在?？谇挥媒M合物還可以包括濕潤劑多元醇和酯，以促進山茶提取物的溶解而使其可以遞送到牙齒和口腔組織。任何適宜的濕潤劑多元醇和酯都可以采用。如下述中的任何一種或多種丙二醇，二丙二醇和己二醇，溶纖劑如甲基溶纖劑和乙基溶纖劑；在直鏈上至少含有約12個碳原子的植物油和蠟，如橄欖油，蓖麻油和三硬脂酸甘油酯；以及酯如乙酸戊酯，乙酸乙酯和苯甲酸千酯。凡士林也可以使用，以及甘油，山梨糖醇，和/或木糖醇。優(yōu)選丙二醇。這里使用的"丙二醇"包括l，2-丙二醇和1,3-丙二醇。丙二醇可以以任何適宜的量存在，如以足以使半氧化提取物和任選的抗菌劑溶解并防止其被唾液稀釋時沉淀的量存在。口腔用組合物任選地包括其量能有效抗牙斑的一種或多種抗菌劑。任何適宜的抗菌或抗牙斑劑都可以采用。在這里使用的口腔可接受的抗微生物劑包括卣代二苯醚，安息香酸酯，卣代二苯脲，8-羥基喹啉及其鹽；鋅和亞錫離子源，如擰檬酸鋅，硫酸鋅，甘氨酸鋅，檸檬酸鋅鈉和焦磷酸亞錫；銅(n)化合物如銅(II)的氯化物，氟化物，硫酸鹽和氫氧化物；鄰苯二甲酸及其鹽如鄰苯二甲酸單鉀鎂；血根堿；季銨化合物，如烷基氯化吡啶镥(如十六烷基氯化吡啶像(CPC)，CPC與鋅和/或酶的組合，十四烷基氯化吡啶錙，和N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶鏡)；雙胍，如洗必太二葡糖酸鹽，?？颂驵?，奧替尼啶，和雙胍啶；囟代雙酚化合物，如2，2'-亞甲基雙-(4-氯-6-溴苯酚)；苯扎氯銨；水楊酰苯胺；卣代水楊酰苯胺；杜滅芬；碘；碌胺；二雙胍(bisbiguanides);酚化合物如苯酚及其同系物，單和多烷基和芳烷基卣酚，和雙酚化合物；哌啶子基衍生物如地莫匹醇和辛哌醇；木蘭提取物；葡萄籽提取物；百里酚；丁香酴；薄荷醇；香葉醇；香芹酚；檸檬醛；桉葉素；兒茶酚；4-丙烯基兒茶酚；間苯二酚及其衍生物，如己基間苯二酴；水楊酸甲酯；抗生素如力百汀，阿莫西林，四環(huán)素，強力霉素，二曱胺四環(huán)素，滅滴靈，新霉素，卡那霉素和氯潔霉素；以及它們的混合物。對該試劑的進一步的列舉說明可以參見美國專利號為5，776，435;5，681，548;5，912，274和5，723,500的文獻，其內(nèi)容均作為參考而引入本文。在多個實施方案中，抗菌劑是囟代二苯醚，優(yōu)選2，，4，4，-三氯-2-羥基-二苯醚(三氯生)。三氯生可以以各種量存在于口腔用組合物中，如以重量計約O.001%至約5°/。，以重量計約0.01%至約5%，或以重量計約O.25%至約0.35%的量存在。在多個實施方案中，抗菌劑可以是如美國專利號為5,292,526,名稱為"抗菌抗牙斑抗結(jié)石的口腔用組合物"的文獻中涉及的基本不'溶于水的非陽離子抗菌劑，該文獻作為參考引入本文。該抗菌劑可以以各種量存在，如以重量計約O.01至約5%?？谇挥媒M合物還可以包括至少一種抗結(jié)石的組合物，如在美國專利號為5，292，526，名稱為"抗菌抗牙斑抗結(jié)石的口腔用組合物"的文獻中列舉的一種或多種抗結(jié)石組合物，該文獻作為參考被引入本文。在多個實施方案中，抗結(jié)石組合物包括一種或多種聚磷酸鹽。抗結(jié)石成分可以包括至少一種以有效抗結(jié)石的量存在于口腔用組合物中的完全或部分中和的堿金屬或銨的三聚磷酸鹽或六偏磷酸鹽?？菇Y(jié)石組合物還可以包括以有效抗結(jié)石的量存在的至少一種水溶性，線性，分子脫水聚磷酸鹽?？菇Y(jié)石組合物還可以包括鉀鹽和鈉鹽的混合物，其中至少一種作為聚磷酸鹽抗結(jié)石劑以有效抗結(jié)石的量存在。抗結(jié)石組合物還可以含有有效抗結(jié)石的量的，以鈉和鉀鹽混合物出現(xiàn)的線性分子脫水聚磷酸鹽抗結(jié)石劑。組合物中鉀與鈉的比例可以是在小于約3:l的范圍。聚磷酸鹽可以以各種量存在于口腔用組合物中，如使聚磷酸鹽離子與抗菌劑的重量比在超過約0.72:1，小于約4:1的范圍，或其中抗菌強化劑與聚磷酸鹽離子的重量比的范圍是約l:6至約2.7:1，或其中抗菌強化劑與聚磷酸鹽的重量比在約l:6至約2.7:l的范圍。其他可用的抗結(jié)石劑包括聚羧酸鹽聚合物和聚乙烯基曱基醚/馬來酸酐(PVME/MA)共聚物，如GA證EZ⑧。為了使口腔用組合物達到最好的抗結(jié)石效果，就需要抑制聚磷酸鹽的酶水解的抑制劑。該試劑是一定量的氟化物離子源，其足夠在分子量為約l，OOO至約l，000，000,優(yōu)選為約30，000至約500,000，以重量計約O.001%至約5%，和以重量計約0%至約3%的合成陰離子聚合聚羧酸鹽中提供約25ppm至約5，OOOppm，或約25ppm至約2，OOOppm的氟離子。該口腔用組合物包括口腔可接受的媒介物。任何適宜的口腔可接受的媒介物都可以采用，如那些在美國專利號為4,894,220，名稱為"抗菌去牙斑的口腔用組合物"中所描述的，其作為參考文件被引入本文。例如該媒介物可以包括水相和濕潤劑。在本發(fā)明中，水和濕潤劑液相可以占口腔用組合物的重量至少約10%。而且，優(yōu)選濕潤劑包括丙二醇(和基本上不溶于水的非陽離子抗菌劑)。其他的濕潤劑優(yōu)選是甘油和/或山梨醇和/或木糖醇。通常，水的存在量以重量計為至少約3%;而甘油和/或山梨醇和/或木糖醇通?？偣舱伎谇挥弥苿┲亓康募s6.5%至約75%，更通常是約10%至約75%，而加上增溶濕潤劑，必須的濕潤劑成分的量通常是口腔用制劑重量的約7%至約80%。這里所述山梨醇是指通?？缮藤彽募s70%的水溶液物質(zhì)。如果組合物含有基本不溶于水的非陽離子抗菌劑，該組合物將優(yōu)選不含有至少顯著量的聚乙二醇，尤其是平均分子量為約600或以上的，這是因為聚乙二醇可以抑制非陽離子抗菌劑的抗菌活性，即使此時存在其他組分，如丙二醇影響其溶解性。該媒介物還可以是水-醇混合物。通常，水與醇的重量比在約l:l至約20:l的范圍，優(yōu)選約3:1至約10:l及更優(yōu)選約4:l至約6:1。水-醇混合物在例如嗽口水中的總量通常在以重量計約"70至99.9%的范圍。醇是無毒的醇，如乙醇或異丙醇。濕潤劑，如甘油，山梨醇，或木糖醇的存在量可以是以重量計的約10%至約30%?？谇挥媒M合物可以含有以重量計約5%至約30°/。的水液體潔牙劑通常含有約50%至約85°/。的水，可以含有以重量計約O.5%至約20%的無毒醇，并且還可以含有以重量計約10%至約40%的濕潤劑，如甘油，山梨醇，和/或木糖醇。山梨醇是指通常可商購的約70%的水溶液物質(zhì)。乙醇是優(yōu)選的無毒醇。醇促進水不可溶的非陽離子抗菌劑的溶解?？谇挥媒M合物還可以包括增稠劑。任何適宜的增稠劑都可以使用。例如，增稠劑可以包括下述中的一種或多種羧乙烯基聚合物；角叉菜膠，也被稱為愛爾蘭蘚，而更特別是角叉菜(iotacarrageenan);纖維素聚合物如纖維素醚，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素(羧曱醚纖維素)及其鹽(如羧甲醚纖維素鈉)；天然樹膠如刺梧桐樹膠，黃原膠，阿拉伯樹膠，以及黃芪膠；膠狀硅酸鋁鎂，膠體硅，以及它們的混合物?？梢赃x擇一種或多種增稠劑以口腔用組合物重量的約O.001%至約15%的總量存在，例如以口腔用組合物重量的約O.01%至約10%,或約O.1%至約8%或約0.2%至約5%。本發(fā)明的組合物任選地包括活性物質(zhì)，其可以預(yù)防或治療口腔中石更或軟組織病癥或障礙?？谇蛔o理活性物，除了上文所述的那些，還包括增白劑，防齲劑，牙垢控制劑，牙周活性物，研磨劑，呼吸清新劑，口臭控制劑，牙齒脫敏劑，唾液刺激劑，以及它們的結(jié)合。當(dāng)然，雖然每一種上述種類的活性物的一般特征可以不同，但在兩種或更多種的該種類活性物之間可以存在共同的特征并且任何給定物質(zhì)可用作多個目的。這里適用的活性物可以任選地以安全及有效的量存在于本發(fā)明中的組合物中。"安全及有效"量的活性物是其量足以在施加了該活性物的人或低等動物患者中具有期望的治療或預(yù)防效果，而沒有不良的負面影響(如毒性，刺激性，或過敏反應(yīng))，當(dāng)其以本發(fā)明的方式使用時，應(yīng)與適宜的利益/風(fēng)險比匹配?；钚晕锏陌踩⒂行У木唧w量會隨著，如要治療的具體癥狀，患者的身體狀況，同時治療(如果有的話)的特性，具體使用的活性物，具體的劑型，使用的栽體，和期望的給藥方案的因素變化。任何適宜的氟化物離子源均可以在口腔用組合物中存在，如在美國專利號為5，080,887，名稱為"抗菌抗牙斑，抗結(jié)石的口腔用組合物"的文獻中公開的那些氟化物離子源。氟化物離子源，酸性磷酸酶，和焦磷酸酶抑制劑在本領(lǐng)域已知可以作為抗齲劑。氟化物離子源可以是微溶于水的或完全溶于水的。其特征是能夠在水中釋放出氟化物離子并且避免與口腔制劑中其他化合物發(fā)生的不希望的反應(yīng)。該氟化物離子源的例子有無機金屬和/或銨的氟化物鹽和化合物，例如氟化鈉，氟化鉀，氟化銨，氟化鈣；銅的氟化物，如氟化亞銅；氟化鋅，氟化鋇；硅氟化鈉，氟硅酸銨，氟鋯酸鈉；以及單氟磷酸鈉，單和雙氟磷酸鋁，和氟化焦磷酸鈉鈣。也可以使用胺氟化物，其包括奧拉氟(olaflur)(N，-十八烷基三亞甲基二胺-N，N，N，-三(2-乙醇)-二氫氟化物)。優(yōu)選氟化鈉，氟化胺，氟化亞錫，單氟磷酸鈉(MFP)，及其混合物。氟化物供應(yīng)源的量在某種程度上取決于該源的種類，其溶解性，和口腔制劑的種類，但是其將以無毒的量存在，通常以約O.005至約3.0%的量存在于制劑中。在潔牙制劑中，如牙膠，牙膏(包括牙乳)，牙粉，或牙用藥片，理想的該源的量為釋放出以制劑重量計至多約5，000ppm的F—離子?？梢圆捎萌魏芜m宜的最小量的該源，但是其優(yōu)選采用的量是足以釋放約300至約2，OOOppm，更優(yōu)選是約800至l，500ppm的氟化物離子。本發(fā)明的口腔用組合物可以用本領(lǐng)域已知的混合各成分來制備口腔護理組合物的方法制備?？梢允褂玫纳厦苑椒ǖ睦尤缦滤雒绹鴮＠枮?，403，059，名稱為"制備潔牙劑組合物及其產(chǎn)品的方法"的文獻；《牙科職業(yè)臨床藥理學(xué)》(Mosby-YearBook，Inc-，第3版，1989年)；(Mosby，sDentalHygiene:Concepts,CasesandCompetencies)(Daniel,SusanJ.，Harfst，和SherryA.編著，ElsevierScienceHealthScienceDiv.,2002);以及ErnestW.Flick的(CosmeticandToiletryFormulations),第2版)。本發(fā)明提供了采用本發(fā)明中的口腔用組合物來治療和抑制口腔病癥的方法和步驟，如在牙齒和口腔組織上的牙斑沉積，牙結(jié)石，和口腔炎癥。而且，本發(fā)明提供了口腔用組合物的商業(yè)包裝用于分配和貯藏該口腔用組合物。該口腔用組合物可以以任何適宜的方式施用于患者，如本領(lǐng)域已知的。例如，該口腔用組合物可以采用適宜的涂抹器或遞送裝置施用到患者的口腔，如刷子，牙條，膜，注射器，帶子，膠，藥丸，或任何其他本領(lǐng)域已知的涂抹器或遞送裝置。組合物可以用于預(yù)防方法和步驟來促進并保持口腔的健康，外觀，以及口氣清新?？谇挥媒M合物可以根據(jù)特定的治療程序反復(fù)施用于患者許多天來治療和/或抑制牙斑沉積，牙結(jié)石沉積，和口腔炎癥。說明治療方案的說明書可以與商業(yè)包裝一同提供。本發(fā)明通過下面的非限制性實施例作進一步說明。實施例l本發(fā)明的潔牙劑組合物是通過混合下述成分制備的表l:根據(jù)本發(fā)明的潔牙劑組合物，其包括PVM/MA共聚物<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>得到的潔牙劑是可以用刷子或其他涂抹器施用于口腔表面的牙膏。包含PVM/MA共聚物的表1中的口腔用組合物，抑制附著于口腔表面的牙斑。我們驚訝地發(fā)現(xiàn)PVM/MA共聚物提高山茶屬的半氧化茶提取物中更大、更復(fù)雜的多酚的效果。多酚通過干擾細菌葡糖基轉(zhuǎn)移酶而抑制生物膜的產(chǎn)生，該酶可以將膳食糖轉(zhuǎn)化為被稱為葡聚糖的不可溶性多糖。葡聚糖是包含在牙斑的結(jié)構(gòu)中的并會產(chǎn)生粘附在牙齒和其他口腔表面上并非常難以去除的牙斑生物膜。在對本發(fā)明的組合物和方法的全部范圍的描述中起限定作用。對特定的實施方式，原料，組合物和方法作出的等效改變，修正和變化均落入本發(fā)明的范圍，并具有基本類似的結(jié)果。權(quán)利要求1、一種口腔用組合物，包括半氧化組織的山茶提取物，和強化劑。2、根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中山茶提取物是烏龍茶提取物。3、根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中山茶提取物是被氧化了約20%至約60%的山茶葉子的提取物。4、根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中山茶提取物以約O.001°/至約10%重量存在于口腔用組合物中。5、根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中山茶提取物以約1%至約5%重量存在于口腔用組合物中。6、根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中強化劑是水可溶的或可膨脹的陰離子聚合物或共聚物，其包括強化遞送的基團和強化保持力的基團，強化遞送的基團強化山茶提取物成分向牙齒和口腔組織的遞送，而強化保持力的基團強化牙齒和口腔組織對山茶提取物成分的保持。7、根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中強化劑是平均分子量為約100至約1，000，OOO的聚合聚羧酸鹽。8、根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中強化劑是平均分子量為約IOO至約I,000，OOO的聚合膦酸鹽。9、根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中強化劑是馬來酸或酸酐與曱基乙烯基醚的共聚物。10、根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其還包括增溶劑。11、根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，進一步包括選自由下述物質(zhì)組成的組濕潤劑，增稠劑，以足以提供約25至約2，000ppm的氟化物離子的量存在的氟化物離子源，有效抗牙斑量的抗菌劑，有效抗結(jié)石量的抗結(jié)石劑，拋光劑，和它們的混合物。12、4艮據(jù)權(quán)利要求1的組合物，還包括抗菌劑。13、根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中抗菌劑是2，，4，4，-三氯-2-雍基-二苯醚。14、根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中口腔用組合物是潔牙劑，膏，或凝膠的至少一種，其包括以約O.001%至約5%存在的氟化物離子源，以約10%至約30%存在的濕潤劑，以約5%至約30%存在的水，以及以約10%至約30%存在的水不溶性拋光劑。15、一種用口腔用組合物在口腔中去除牙斑和/或抑制牙斑沉積的方法，該口腔用組合物包括半氧化組織的山茶提取物；和強化劑。16、根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中山茶提取物是烏龍茶提取物。17、根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中山茶提取物是被氧化了約20%至約60%的山茶葉子的提取物。18、根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中強化劑是水可溶的或可膨脹的陰離子聚合物或共聚物，其包括強化遞送的基團和強化保持力的基團，強化遞送的基團強化山茶提取物成分向牙齒和口腔組織的遞送，而強化保持力的基團強化牙齒和口腔組織對山茶提取物成分的保持。19、根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中強化劑是馬來酸或酸酐與曱基乙烯基醚的共聚物。20、根據(jù)權(quán)利要求15的方法，還包括抗菌劑。21、根據(jù)權(quán)利要求15的方法，還包括增溶劑。22、用于人或其他動物患者口腔中去除牙斑和抑制牙斑沉積的至少一種的方法，其包括用含有(A)半氧化組織的山茶提取物；和(B)強化劑的口腔用組合物局部接觸患者的牙齒。23、根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中山茶提取物是被氧化了約20%至約60%的山茶葉子的提取物。24、根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中強化劑是馬來酸或酸肝與另一種可聚合烯屬不飽和單體的共聚物。25、根據(jù)權(quán)利要求22的方法，進一步包括增溶劑。26、用于對牙斑抑制和去除的至少一種的口腔用組合物，包括半氧化組織的山茶提取物；抗菌劑；和選自由平均分子量為約100至1，000，OOO的合成聚合聚羧酸鹽或合成陰離子聚合膦酸鹽聚合物組成的組的試劑。27、根據(jù)權(quán)利要求26的組合物，其中山茶提取物是被氧化了約20%至約60%的山茶葉子的提取物。28、根據(jù)權(quán)利要求26的組合物，其中抗菌劑是2，，4，4，-三氯-2-羥基-二苯醚。29、根據(jù)權(quán)利要求26的組合物，進一步包括馬來酸或酸酐與另一種烯屬不飽和可聚合單體的陰離子共聚物。全文摘要一種包含從山茶屬植物中的成員中獲得的半氧化組織山茶提取物及強化劑的口腔用組合物。文檔編號A61K47/30GK101123936SQ200580048543公開日2008年2月13日申請日期2005年12月21日優(yōu)先權(quán)日2004年12月23日發(fā)明者A·加法,D·維肖,T·博伊德申請人:高露潔-棕欖公司