專利名稱：用于預(yù)防炎癥的包含改性粘土的外用皮膚劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及外用皮膚劑，尤其涉及預(yù)防炎癥有效的外用皮膚劑。
背景技術(shù)：
近年來，遭受異位性皮炎(atopic dermatitis)或敏感性皮膚(sensitiveskin)痛苦和預(yù)后差的患者迅速地增加，這種異位性皮炎或敏感性皮膚可能是由，例如飲食習(xí)慣中顯著的西方化和社會(huì)壓力的迅速增加而引起的。在許多情形中，那些患者的皮膚炎癥(異位性皮膚炎癥等)雖經(jīng)使用外用抗炎皮膚藥或常規(guī)使用的抗炎準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物(quasi drug)治療，但沒有得到充分治療。
至于這樣的炎癥，在一些情況下，其中充分摻有化妝品通用物質(zhì)多元醇的化妝品比外用抗炎皮膚藥或抗炎準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物更有效；或用于其它目的藥物例如5-HT拮抗劑是有效的(參見，例如專利文件1、專利文件2、和專利文件3)。
然而，仍然沒有找到能充分治療異位性皮膚炎癥等有效的試劑。因此，許多異位性皮膚炎癥經(jīng)外部聯(lián)合給予甾體抗炎藥例如地塞米松或潑尼松龍和免疫抑制劑例如環(huán)孢霉素A、抗氧化劑例如抗壞血酸、或5-HT拮抗劑，得到姑息治療；患有異位性皮膚炎癥的患者被迫忍受這種缺點(diǎn)。因此，渴望開發(fā)外用預(yù)防炎癥的制劑，即使獨(dú)立地使用本制劑也能充分發(fā)揮對(duì)異位性皮炎等的效果。
此外，擔(dān)心那些制劑具有副作用，例如在受累區(qū)域被細(xì)菌污染和紫外線損傷，因此在長(zhǎng)時(shí)間使用它們治療異位性皮膚炎癥中，存在難題。
上述常規(guī)的治療異位性皮膚炎癥的藥物是治療已發(fā)生的異位性皮膚炎癥的藥物。同時(shí)，還不知道有效預(yù)防異位性皮膚炎癥發(fā)作的方法。一般而言，公知緩解已發(fā)生的炎癥是困難的，那么提供能夠預(yù)防異位性皮膚炎癥發(fā)作的藥物就具有重要意義。
同時(shí)，據(jù)相信降低保濕性能(moisture retention)代表值例如失水量值的外用皮膚劑對(duì)于一般的皮膚炎癥是有效的。據(jù)公開，在異位皮膚炎癥和失水量值之間也有關(guān)聯(lián)(非專利文件1)。然而，降低保濕性能代表值例如失水量值的外用皮膚劑對(duì)異位性皮膚炎癥的治療效果是低的。因此，渴望開發(fā)外用皮膚劑，其功能機(jī)理不同于那些外用的常規(guī)皮膚制劑。
已知，包括類似于磷酰膽堿(其為與生物學(xué)成分類似的結(jié)構(gòu)之一)類型的聚合物與抗炎藥物一起在使用前包含在抗炎外用皮膚劑中(參見，例如專利文件4)。已知，該抗炎外用皮膚劑具有損害皮膚保濕能力的作用和降低對(duì)皮膚的刺激。
已知，當(dāng)膨潤(rùn)土(bentonite)包括在抗炎外用皮膚劑中時(shí)，抗炎外用皮膚劑的系統(tǒng)可以是穩(wěn)定的(參見，例如專利文件5)。
同時(shí)已知，當(dāng)有機(jī)改性的膨潤(rùn)土包括在油性化妝品中時(shí)，它可以充當(dāng)油相中的增稠劑(參見，例如專利文件5)。
JP-A-2003-95956[專利文件2]JP-A-08-217695[專利文件3]JP-A-2001-48721[專利文件4]JP-A-2003-26608[專利文件5]JP-A-2003-113069[專利文件6]JP-A-2003-26529[非專利文件1]Watanabe，M.，Tagami，H.，Horii，I.，Takahashi，M.，Kligman，A.M.Functional analyses of the superficial stratumcorneum in atopic xerosis。Arch.Dermatol.127，1689-1692，1991發(fā)明內(nèi)容[本發(fā)明所解決的問題]本發(fā)明已經(jīng)在以下情形中完成，本發(fā)明的目的是提供顯著抑制異位性皮膚炎癥發(fā)作和有效預(yù)防炎癥發(fā)作的制劑。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供上述制劑，其降低刺激和可日?；A(chǔ)使用。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供外用皮膚劑，有效預(yù)防異位性皮膚炎癥的發(fā)作，和具有抗炎作用。
本發(fā)明的發(fā)明者已經(jīng)從事廣泛的研究，以探索可以顯著抑制異位性皮膚炎癥發(fā)作、有效預(yù)防炎癥發(fā)作、具有低刺激性、和可日常基礎(chǔ)使用的制劑。因此，他們發(fā)現(xiàn)了不僅具有低的保濕性能代表值例如失水量值，而且具有不同于常規(guī)外用皮膚制劑的抑制異位性皮膚炎癥的機(jī)理的制劑，他們發(fā)現(xiàn)了具有上述作用的制劑，因此完成了本發(fā)明。
更確切地說，本發(fā)明如下。
(1)外用皮膚劑，其特征包括1)被具有季氨基的化合物所改性的粘土；和2)具有側(cè)鏈包括與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的聚合物或共聚物。
(2)根據(jù)上述條款(1)的外用皮膚劑，其中被具有季氨基的化合物所改性的粘土為膨潤(rùn)土、蒙脫石(montmorillonite)、或高嶺土(kaolinite)。
(3)根據(jù)上述條款(1)或(2)的外用皮膚劑，其中具有季氨基的化合物是二甲基二硬脂基氯化銨(dimethyl distearyl ammonium chloride)。
(4)根據(jù)上述條款(1)至(3)的任意一項(xiàng)的外用皮膚劑，其中與生物學(xué)成分類似的結(jié)構(gòu)為與糖類似的結(jié)構(gòu)、與氨基酸類似的結(jié)構(gòu)、或與磷脂類似的結(jié)構(gòu)。
(5)根據(jù)上述條款(1)至(4)的任意一項(xiàng)的外用皮膚劑，其中與生物學(xué)成分類似的結(jié)構(gòu)為葡糖基氧乙基(glucosyloxyethyl)基團(tuán)、賴氨酸殘基、或三甲基氨基乙氧基磷酸乙基(trimethylaminoethoxyphosphoethyl)基團(tuán)。
(6)根據(jù)上述條款(1)至(5)的任意一項(xiàng)的外用皮膚劑，其中聚合物或共聚物為通過乙烯基單體加成聚合所得到的聚合物或共聚物，此單體包括一種或兩種或更多種各自由下式(X)所表示的丙烯酸或甲基丙烯酸 (式(X)中，R表示氫原子或甲基，和X表示包括類似生物學(xué)成分的結(jié)構(gòu)基團(tuán))。
(7)根據(jù)上述條款(1)至(6)的任意一項(xiàng)的外用皮膚劑，其中聚合物或共聚物為選自下列的一種或兩種或更多種聚葡糖基氧乙基甲基丙烯酸酯(polyglucosyloxyethyl methacrylate)、聚甲基丙烯?；嚢彼?polymethacryloyl lysine)、聚甲基丙烯?；跻一柞Ｄ憠A(polymethacryloyloxyethyl phosphorylcholine)、甲基丙烯?；跻一柞Ｄ憠A-丁基甲基丙烯酸酯共聚物(methacryloyloxyethylphosphorylcholine-butyl methacrylate copolymer)、和甲基丙烯酰基氧乙基磷酰膽堿-硬脂酰甲基丙烯酸酯共聚物(methacryloyloxyethylphosphorylcholine-stearyl methacrylate copolymer)。
(8)根據(jù)上述條款(1)至(7)的任意一項(xiàng)的外用皮膚劑，進(jìn)一步包括硅酮(silicone)。
(9)根據(jù)上述條款(8)的外用皮膚劑，其中硅酮包括至少三種包括揮發(fā)性硅酮、低粘性硅酮、和中等粘性硅酮的硅酮。
(10)根據(jù)上述條款(8)的外用皮膚劑，其中硅酮包括烯化氧(alkylenoxide)甲基硅氧烷(methylsiloxane)共聚物、烯化氧甲基硅氧烷共聚物的含量以質(zhì)量計(jì)為外用皮膚劑總量的0.1至10％。
(11)根據(jù)上述條款(8)的外用皮膚劑，其中硅酮包括1)包括揮發(fā)性硅酮、低粘性硅酮、和中等粘性硅酮的至少三種的二甲基硅油或苯基甲基硅油(phenylmethicones)；2)烯化氧甲基硅氧烷共聚物。
(12)根據(jù)上述條款(1)至(11)的任意一項(xiàng)的外用皮膚劑，進(jìn)一步包括蔗糖脂肪酸酯。
(13)根據(jù)上述條款(1)至(12)的任意一項(xiàng)的外用皮膚劑，進(jìn)一步包括一種或兩種或更多種的選自下列的抗炎成分菊科牛蒡(CompositaeArctium lappa)的醇提取物、五加科三七(Araliaceae Panax Notoginseng)的醇提取物、樺木科王樺(Betulaceae Betula maximowicziana)的醇提取物、豆科苦參(Leguminosae Sophora flavescens)的醇提取物、唇形科鼠尾草(Lamiaceae Salvia officinalis)的醇提取物、胡桃科黃杞(Juglandaceae Engelhardtia chrysolepis)的醇提取物、菊科耆草(Compositae Achillea millefolium)的醇提取物、唇形科迷迭香(Lamiaceae Rosmarinus officinalis)的醇提取物、甘草酸和/或其鹽、甘草亭酸酯、烏索酸和/或其鹽、烏索酸酯、植物甾類(植物甾醇)糖苷、吲哚美辛、酮洛芬、酮替芬、丁苯羥酸、地塞米松、潑尼松龍、倍氯米松、倍他米松、氫化可的松、和他克莫司。
(14)根據(jù)上述條款(1)至(13)的任意一項(xiàng)的外用皮膚劑，其為油包水型乳劑的形式。
(15)根據(jù)上述條款(1)至(14)的任意一項(xiàng)的外用皮膚劑，其用于緩解或預(yù)防異位性皮炎。
根據(jù)本發(fā)明，可提供能顯著抑制異位性皮膚炎癥發(fā)作、有效預(yù)防炎癥發(fā)作、具有低刺激性、和可日?；A(chǔ)使用的外用皮膚劑。
附圖簡(jiǎn)述

圖1為顯示試驗(yàn)實(shí)施例1-1結(jié)果的圖。
圖2為顯示試驗(yàn)實(shí)施例1-2結(jié)果的圖。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式如上所述，本發(fā)明的外用皮膚劑包括被具有季氨基的化合物所改性的粘土(在下文中也是指“改性粘土”)和具有側(cè)鏈包括與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的聚合物或共聚物，和它可進(jìn)一步任何其它成分，例如硅酮、抗炎成分、或蔗糖脂肪酸酯。
<1.被具有季氨基的化合物所改性的粘土>
本發(fā)明的外用皮膚劑，其特征在于包括被具有季氨基的化合物所改性的粘土。使粘土改性并具有季氨基的化合物不受特別限制，但其實(shí)例包括涉及季氨(quarternium)的化合物。quaternium為取代的季銨鹽，具有低分子量和化妝品組分國(guó)際命名法(INCI)所登記的化妝品物質(zhì)。
此外，使粘土改性并具有季氨基的化合物優(yōu)選為包括在常規(guī)外用皮膚劑中的季氨化合物的季氨化合物。用于常規(guī)外用皮膚劑中的季氨化合物優(yōu)選實(shí)例包括硬脂酰三甲基氯化銨和二甲基二硬脂基氯化銨。硬脂酰三甲基氯化銨或二甲基二硬脂基氯化銨等可以與粘土一起形成穩(wěn)定的油包水型乳劑結(jié)構(gòu)，因此估計(jì)這些化合物可以增強(qiáng)本發(fā)明外用皮膚劑的皮膚屏障作用。
另一方面，可以沒有特別限制地使用將要被具有季氨基的化合物所改性的粘土(未改性的粘土)，只要它是包括在常規(guī)外用皮膚劑中的粘土。包括在常規(guī)外用皮膚劑中的粘土的實(shí)例包括以蒙脫石為基礎(chǔ)膨潤(rùn)土和蒙脫石；高嶺土；伊利石(illite)；海成粘土(marine clay)；沙漠玫瑰粘土(desert rose clay)；和印第安粘土(pascalite)。
涉及蒙脫石、鋰蒙脫石(hectrite)、綠脫石(nontronite)和鋁皂石(alluminiasaponite)、或高嶺土的那些之中，優(yōu)選的是膨潤(rùn)土、蒙脫石，估計(jì)其可穩(wěn)定油包水型乳劑結(jié)構(gòu)和改善患有異位性皮膚炎癥的皮膚屏障作用。
粘土被具有季氨基的化合物所“改性”是指，例如，將具有季氨基的化合物插入粘土硅酸鹽的多層之間，此外不受特別的限制；和是指通過具有季氨基的化合物使粘土的物理性質(zhì)發(fā)生變化。優(yōu)選地，這樣的改性在具有季氨基的化合物的季氨基和粘土的陰離子中產(chǎn)生成對(duì)的離子(離子鍵)，從而產(chǎn)出具有表面活性劑能力的粘土，其為由溫和狀態(tài)下的疏水基和親水基聯(lián)合形成的合成物。
在下文中，將描述被具有季氨基的化合物所改性粘土的生產(chǎn)方法的一個(gè)實(shí)例，該粘土將包括在本發(fā)明的外用皮膚劑中。
將上述未改性的粘土分散在分散介質(zhì)中。分散介質(zhì)優(yōu)選為以水為基礎(chǔ)的溶劑和可以為水。此外，向包括分散的未改性粘土的分散溶液中加入具有季氨基的化合物，并將該混合物充分?jǐn)噭?dòng)。具有季氨基的化合物可以在水中溶解以后加入。具有季氨基的化合物的加入量以質(zhì)量計(jì)優(yōu)選為分散的未改性粘土量的0.1～20％，更優(yōu)選為0.5～15％，因?yàn)樵摶衔锓€(wěn)定本發(fā)明外用皮膚劑的油包水型乳劑結(jié)構(gòu)和改善患有異位性皮膚炎癥的皮膚屏障作用。
攪動(dòng)后，將分散體用濾紙收集，進(jìn)行脫水和干燥，從而生產(chǎn)出本發(fā)明中改性的粘土。替代選擇地，通過真空濃縮除去分散介質(zhì)，而不用濾紙收集分散體，然后進(jìn)行干燥，從而生產(chǎn)出本發(fā)明中改性的粘土。
優(yōu)選地，將生成的改性粘土粉碎成預(yù)期的大小(優(yōu)選地，其具有1～1000μm的粒子大小)并將其包括在本發(fā)明的外用皮膚劑中。
本發(fā)明中改性的粘土可以按照以上所述制得和使用、或也可使用商業(yè)上可獲得的改性粘土。一些商業(yè)上可獲得的改性粘土被用作外用皮膚制劑或相似的例如化妝品。商業(yè)上可獲得的改性粘土的實(shí)例包括二甲基二硬脂基氯化銨所改性的鋰蒙脫石(hectrite)，其由Elementis推向市場(chǎng)并命名為“Bentone 38V”。
本發(fā)明中的改性粘土促進(jìn)本發(fā)明外用皮膚劑的乳化，具有穩(wěn)定乳化狀態(tài)的作用，和與下述的具有側(cè)鏈包括與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的聚合物或共聚物一起協(xié)同地發(fā)揮抗炎作用。
在下文中，將說明本發(fā)明中改性粘土的產(chǎn)品實(shí)施例。
<產(chǎn)品實(shí)施例1>
將以質(zhì)量計(jì)95份的高嶺土(kaolin)分散在以質(zhì)量計(jì)500份的水中，向其加入以質(zhì)量計(jì)100份的質(zhì)量計(jì)5％的硬脂酰三甲基氯化銨水溶液。充分?jǐn)噭?dòng)后，在減壓下濃縮該混合物，然后在減壓下加熱至40℃時(shí)干燥。將生成的干燥產(chǎn)品通過干燥的球磨機(jī)粉碎。生成的粉末狀產(chǎn)品通過裝有0.9mm環(huán)狀孔濾網(wǎng)的粉碎機(jī)進(jìn)一步粉碎，并粉碎次級(jí)集料，從而產(chǎn)出各自具有原始粒子大小的粒子。將生成的有機(jī)改性高嶺土用于以下實(shí)施例中。
<產(chǎn)品實(shí)施例2>
將以質(zhì)量計(jì)95份的蒙脫石分散在以質(zhì)量計(jì)500份的水中，向其加入以質(zhì)量計(jì)100份的質(zhì)量計(jì)5％的三丁基氯化銨水溶液。充分?jǐn)噭?dòng)后，在減壓下濃縮該混合物，然后在減壓下加熱至40℃時(shí)干燥。將生成的干燥產(chǎn)品通過干燥的球磨機(jī)粉碎。生成的粉末狀產(chǎn)品通過裝有0.9mm環(huán)狀孔濾網(wǎng)的粉碎機(jī)進(jìn)一步粉碎，并粉碎次級(jí)集料，從而產(chǎn)出各自具有原始粒子大小的粒子。將生成的有機(jī)改性蒙脫石用于以下實(shí)施例中。
<2.具有側(cè)鏈包括與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的聚合物或共聚物>
本發(fā)明外用皮膚劑包括作為主要成分的聚合物或共聚物(在下文中也共同地指為“(共)聚合物”)。包括在本發(fā)明外用皮膚劑中的(共)聚合物具有像乙烯基聚合物的連續(xù)碳原子-碳原子鍵的主鏈和具有與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈。
通過能加成聚合的乙烯基單體的單一聚合或共聚合作用可得到包括在本發(fā)明外用皮膚劑中的(共)聚合物。能加成聚合的乙烯基單體不受特別限制，但其實(shí)例包括(甲基)丙烯酸(酯)、苯乙烯、和乙烯醇。那些中，優(yōu)選的是丙烯酸、甲基丙烯酸、烷基丙烯酸酯和烷基甲基丙烯酸酯。
包括在本發(fā)明外用皮膚劑中的(共)聚合物的側(cè)鏈具有與生物學(xué)成分類似的結(jié)構(gòu)。于此，生物學(xué)成分是指構(gòu)成生物體結(jié)構(gòu)要素的糖、蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、磷脂、神經(jīng)鞘氨糖脂、神經(jīng)鞘氨醇磷脂等。與生物學(xué)成分類似的結(jié)構(gòu)是指其中生物學(xué)成分的部分結(jié)構(gòu)或其部分結(jié)構(gòu)的部分發(fā)生改變。于此，“部分改變”是指部分受到苷化、烷化、烯化、芳基化、?；Ⅴ０坊?、磷酸化、(烷基)胺化、或磷酸化。
優(yōu)選地，本發(fā)明(共)聚合物的側(cè)鏈中與生物學(xué)成分類似的結(jié)構(gòu)為與糖類似的結(jié)構(gòu)、與氨基酸類似的結(jié)構(gòu)、或與磷脂類似的結(jié)構(gòu)。與糖類似結(jié)構(gòu)的實(shí)例包括葡糖基氧乙基基團(tuán)；與氨基酸類似結(jié)構(gòu)的實(shí)例包括賴氨酸殘基；與磷脂類似結(jié)構(gòu)的實(shí)例包括三甲基氨基乙氧基磷酸乙基基團(tuán)。
葡糖基氧乙基基團(tuán) 賴氨酸殘基 三甲基氨基乙氧基磷酸乙基基團(tuán)如上所述，通過乙烯基單體的(共)聚合作用制得包括在本發(fā)明外用皮膚劑中的(共)聚合物。事實(shí)上，至少一部分用于(共)聚合的乙烯基單體被修改為在其中適當(dāng)嵌入了與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的乙烯基單體，從而生產(chǎn)出具有側(cè)鏈包括與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的(共)聚合物。
以下將描述包括在本發(fā)明外用皮膚劑中的(共)聚合物的制備方法的一個(gè)實(shí)例。
可以獲得上述的其中嵌入與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的乙烯基單體。其中嵌入與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的乙烯基單體的實(shí)例包括各自由下式(X)所表示的丙烯酸和甲基丙烯酸。
(式(X)中，R表示氫原子或甲基，和X表示包括類似生物學(xué)成分的結(jié)構(gòu)基團(tuán))。
通過例如將丙烯酸或甲基丙烯酸進(jìn)行聚葡糖基氧乙基酯化、三甲基氨基乙氧基磷酸乙基酯化、或用氨基酸(例如，賴氨酸)酰胺化可以獲得由上述式(X)所表示的丙烯酸或甲基丙烯酸，但是方法不限于這些。
將一種或兩種或更多種制得的乙烯基單體(其中各自嵌入與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu))(優(yōu)選地，各自由上述式(X)所表示的丙烯酸或甲基丙烯酸)進(jìn)行加成聚合。事實(shí)上，可以將只有其中各自嵌入與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的乙烯基單體進(jìn)行聚合，但是如果需要，可以將這些單體與任何其它乙烯基單體(其中沒有嵌入與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的乙烯基單體)共聚。事實(shí)上，其它乙烯基單體的實(shí)例包括但不限于一種或兩種或更多種選自丙烯酸、甲基丙烯酸、烷基丙烯酸酯、和烷基甲基丙烯酸酯的單體。
包括在本發(fā)明外用皮膚劑中的(共)聚合物可以為其中嵌入與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的乙烯基單體與任何其它乙烯基單體的規(guī)則聚合(例如嵌段共聚)所制備的聚合物，但是優(yōu)選地，聚合物通過無規(guī)則的共聚作用獲得。
同時(shí)優(yōu)選地，包括在本發(fā)明外用皮膚劑中的(共)聚合物包括單位比例的(A)∶(B)＝100∶0至5∶95的其中嵌入與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的乙烯基單體(A)和任何其它乙烯基單體(B)。
包括在本發(fā)明外用皮膚劑中的(共)聚合物的重量平均分子量可以為1×104～1×106，但其不受特別地限制。
上述聚合的聚合反應(yīng)條件可以是丙烯酸等一般聚合反應(yīng)時(shí)一樣的條件。例如，可以在溶液和分散相中進(jìn)行和可以使用聚合引發(fā)劑進(jìn)行反應(yīng)。聚合引發(fā)劑的實(shí)例包括偶氮二異丁腈。
包括在本發(fā)明外用皮膚劑中的(共)聚合物可以為已知的(共)聚合物或商業(yè)上可得的(共)聚合物之一。它們中的一些用作外用皮膚制劑的原料。本發(fā)明的外用皮膚劑可包括那些商業(yè)上可得(共)聚合物中的任何一種。
商業(yè)上可得(共)聚合物的優(yōu)選實(shí)例包括聚葡糖基氧乙基甲基丙烯酸酯(由Nippon Fine Chemical制造，“p-GEMA-s”)、聚甲基丙烯酰基賴氨酸(Gifu Shellac制造，“PMlysine”)、聚甲基丙烯?；跻一柞Ｄ憠A(NOF Corporation制造，“Lipidurer-C”)、甲基丙烯酰基氧乙基磷酰膽堿-丁基甲基丙烯酸酯共聚物(NOF Corporation制造，“Lipidurer-PMB”)、和甲基丙烯?；跻一柞Ｄ憠A-硬脂酰甲基丙烯酸酯共聚物(NOF Corporation制造，“Lipidurer-S”)。更優(yōu)選的一個(gè)為“Lipidurer-C”。
<3.本發(fā)明的外用皮膚劑>
本發(fā)明的外用皮膚劑包括作為主要成分的上述改性粘土和(共)聚合物。
本發(fā)明的外用皮膚劑可包括單一種的上述改性粘土或可包括兩種或更多種的上述改性粘土的組合。本發(fā)明外用皮膚劑中的上述改性粘土總含量以質(zhì)量計(jì)優(yōu)選為外用皮膚劑總量的0.1～5％，更優(yōu)選為0.5～3％。
如果含量顯著低于上述含量的下限，上述改性粘土對(duì)乳化和乳化產(chǎn)物的穩(wěn)定作用將在一些情形下不表達(dá)。如果含量顯著高于上述含量的上限，由于膠凝作用出現(xiàn)硬化，這不利于水分釋放等，和在一些情形下?lián)p害外用皮膚劑的穩(wěn)定性。
優(yōu)選地，包括在本發(fā)明外用皮膚劑中的改性粘土分散在外用皮膚劑中。
本發(fā)明的外用皮膚劑可包括單一種的上述(共)聚合物或可包括兩種或更多種的上述(共)聚合物的組合。本發(fā)明外用皮膚劑中的上述(共)聚合物總含量以質(zhì)量計(jì)優(yōu)選為外用皮膚劑總量的0.1～10％，更優(yōu)選為1～5％。
如果含量顯著低于上述含量的下限，在一些情形下即使應(yīng)用外用皮膚劑也不能充分發(fā)揮其改善皮膚炎癥的作用。如果含量顯著高于上述含量的上限，雖然上述作用達(dá)到峰值，在一些情形下?lián)p害系統(tǒng)的穩(wěn)定性。
優(yōu)選地，包括在本發(fā)明外用皮膚劑中的(共)聚合物溶解或分散在外用皮膚劑中。
如上所述，優(yōu)選地，本發(fā)明的外用皮膚劑除上述主要成分的之外包括硅酮?？梢詻]有特別限制地使用所包括的硅酮，只要是通常用于外用皮膚劑中的就行。其優(yōu)選的實(shí)例包括二甲基硅油、苯基甲基硅油、環(huán)甲硅油、和烯化氧甲基硅氧烷共聚物。
特別地，本發(fā)明的外用皮膚劑優(yōu)選包括至少三種包括揮發(fā)性硅酮、低粘性硅酮、和中等粘性硅酮的硅酮。
本文中，揮發(fā)性硅酮是指在1個(gè)大氣壓時(shí)具有沸點(diǎn)為200℃或更低的硅酮。其適合的實(shí)例包括環(huán)甲硅油例如二甲基硅油環(huán)狀五聚物、二甲基硅油環(huán)狀四聚物、和二甲基硅油環(huán)狀三聚物；和在1個(gè)大氣壓和20℃時(shí)具有5毫帕·秒或更低粘度的二甲基硅油。
低粘性硅酮是指在1個(gè)大氣壓和20℃時(shí)粘度為10～1,000毫帕·秒的，更優(yōu)選為10～500毫帕·秒的硅酮。
中等粘性硅酮是指在1個(gè)大氣壓和20℃時(shí)粘度為1,000～100,000毫帕·秒的，更優(yōu)選為5,000～70,000毫帕·秒的硅酮。
當(dāng)至少三種包括揮發(fā)性硅酮、低粘性硅酮、和中等粘性硅酮的硅酮包括在本發(fā)明外用皮膚劑中時(shí)，將減少外用皮膚劑涂至皮膚上的摩擦力，以致減少由摩擦力引起的刺激。此外，當(dāng)包括此三種硅酮時(shí)，應(yīng)用外用皮膚劑所形成涂層的抗水性得到改善，以致減少油性粘粘感覺的特性。
本發(fā)明外用皮膚劑中的硅酮總含量以質(zhì)量計(jì)優(yōu)選為外用皮膚劑總量的20～40％，更優(yōu)選為25～35％。這是因?yàn)槿绻柰繛轱@著高時(shí)，可用性在一些情形下由于粘性而受損；如果此含量為顯著低時(shí)，在一些情形下不會(huì)產(chǎn)生上述的效果。
進(jìn)一步地，本發(fā)明外用皮膚劑就外用皮膚劑總量而論優(yōu)選包括揮發(fā)性硅酮、低粘性硅酮、和中等粘性硅酮分別為以質(zhì)量計(jì)0.1～3％的、質(zhì)量計(jì)15～25％的、質(zhì)量計(jì)5～10％的濃度。
本發(fā)明外用皮膚劑的抗炎作用不是完全地依賴皮膚的保濕性能例如抑制經(jīng)表皮水份丟失量。然而對(duì)皮膚給予抗水性在預(yù)防水溶性促炎癥反應(yīng)成分滲入皮膚上具有優(yōu)勢(shì)。因此，如上所述，優(yōu)選地本發(fā)明外用皮膚劑包括硅酮。
同時(shí)，本發(fā)明外用皮膚劑可包括作為表面活性劑的烯化氧甲基硅氧烷共聚物。烯化氧甲基硅氧烷共聚物的實(shí)例包括聚氧乙烯甲基硅氧烷共聚物、聚氧丙烯甲基硅氧烷共聚物。烯化氧甲基硅氧烷共聚物可部分具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)。
一些烯化氧甲基硅氧烷共聚物是商業(yè)上可得的，因此任何一種烯化氧甲基硅氧烷共聚物可購買并包括在本發(fā)明外用皮膚劑中。其優(yōu)選實(shí)例包括聚氧乙烯化合物例如“Silicone KF-6011”、“SiliconeKF-6013”、“Silicone KF-6014”、“Silicone KF-6015”、“SiliconeKF-6016”、“Silicone KF-6017”、或“Silicone KF-6018”；和聚氧乙烯-聚氧丙烯化合物例如“SiliconeKF-6012”(所有產(chǎn)品由Shin-EtsuChemical Co.，Ltd制造)。這些中，優(yōu)選例示的為“Silicone KF-6017”。
本發(fā)明外用皮膚劑可包括一種烯化氧甲基硅氧烷共聚物或可包括兩種或更多種的烯化氧甲基硅氧烷共聚物的組合。烯化氧甲基硅氧烷共聚物具有穩(wěn)定本發(fā)明外用皮膚劑的乳劑結(jié)構(gòu)的效果以及上述像硅酮一樣的性質(zhì)。
本發(fā)明外用皮膚劑中的烯化氧甲基硅氧烷共聚物含量就外用皮膚劑總量而論以質(zhì)量計(jì)優(yōu)選為0.1～10％，以質(zhì)量計(jì)更優(yōu)選為1～6％。如果此含量是顯著低時(shí)，在一些情形下不能充分產(chǎn)生上述穩(wěn)定乳劑結(jié)構(gòu)的效果；如果此含量是顯著高時(shí)，在一些情形下?lián)p害其穩(wěn)定性。
優(yōu)選地，本發(fā)明外用皮膚劑除了為二甲基硅油和/或苯基甲基硅油的上述揮發(fā)性硅酮、低粘性硅酮、和中等粘性硅酮之外，還包括上述烯化氧甲基硅氧烷共聚物。
如上所述，本發(fā)明外用皮膚劑優(yōu)選包括具有抗炎作用的成分。當(dāng)包括具有抗炎作用的成分時(shí)，本發(fā)明外用皮膚劑可更進(jìn)一步地改善抗炎作用。
具有抗炎作用成分的優(yōu)選實(shí)例包括一種或兩種或更多種選自由植物醇提取物(包括菊科牛蒡的醇提取物、五加科三七的醇提取物、樺木科王樺的醇提取物、豆科苦參的醇提取物、唇形科鼠尾草的醇提取物、胡桃科黃杞的醇提取物、菊科耆草的醇提取物、和唇形科迷迭香的醇提取物)、甘草酸和/或其鹽、甘草亭酸酯(例如甘草亭酸硬脂酰酯)、烏索酸和/或其鹽、烏索酸酯、植物甾類(植物甾醇)糖苷、吲哚美辛、酮洛芬、酮替芬、丁苯羥酸、地塞米松、潑尼松龍、倍氯米松、倍他米松、氫化可的松、他克莫司、和布洛芬組成組的抗炎成分。
上述植物的醇提取物為用提取溶劑醇提取處理植物所得到的成分。提取溶劑醇的優(yōu)選實(shí)例包括單價(jià)醇例如乙醇和異丙醇；和多價(jià)醇例如1，3-丁二醇、丙二醇、和丙三醇。
上述植物的醇提取物可以與用于提取的提取溶劑一起包括在本發(fā)明外用皮膚劑中或可以在除去(例如，蒸餾除去)提取溶劑之后包括在其中。在提取溶劑具有揮發(fā)性的情形下，優(yōu)選在除去提取溶劑之后包括該提取物；而在提取溶劑沒有揮發(fā)性如同多價(jià)醇等的情形下，優(yōu)選與提取溶劑一起包括該提取物。
本發(fā)明外用皮膚劑中的抗炎成分的總含量以質(zhì)量計(jì)優(yōu)選為0.01～5％，以質(zhì)量計(jì)更優(yōu)選為0.02～1％。
如下所述，本發(fā)明外用皮膚劑的劑型優(yōu)選為乳劑形式。在本發(fā)明外用皮膚劑為乳劑形式的情形下，優(yōu)選地包括作為乳化劑的蔗糖脂肪酸酯。蔗糖脂肪酸酯的優(yōu)選實(shí)例包括蔗糖單桂酸酯、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二月桂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯。這些中尤其優(yōu)選的為蔗糖單桂酸酯。
一般而言，為了穩(wěn)定其乳化狀態(tài)，乳劑形式的外用皮膚劑包括非離子型表面活性劑(特別地，聚氧乙烯型(polyoxyethylene-added)非離子型表面活性劑)。然而，非離子型表面活性劑強(qiáng)烈地刺激皮膚。
同時(shí)，本發(fā)明外用皮膚劑的特征在于用于緩解皮膚炎癥，因此要優(yōu)選對(duì)炎癥為低刺激性。所以，即使本發(fā)明外用皮膚劑為乳劑的形式，優(yōu)選低含量的非離子型表面活性劑(特別地，聚氧乙烯型非離子型表面活性劑)。上述的蔗糖脂肪酸酯可以使本發(fā)明外用皮膚劑的乳化作用穩(wěn)定，因此有可能將聚氧乙烯型非離子型表面活性劑的含量減少或基本上為零。
如上所述，根據(jù)限制非離子型表面活性劑(特別地，聚氧乙烯型非離子型表面活性劑)含量的觀點(diǎn)，本發(fā)明外用皮膚劑優(yōu)選包括蔗糖脂肪酸酯以質(zhì)量計(jì)優(yōu)選為0.1～2％的濃度，以質(zhì)量計(jì)更優(yōu)選為0.2～1％的濃度。
同時(shí)優(yōu)選地，本發(fā)明外用皮膚劑中的聚氧乙烯型非離子型表面活性劑的含量限制為更低的水平，此含量以質(zhì)量計(jì)為1％或更低，以質(zhì)量計(jì)更優(yōu)選為0.5％或更低，尤其優(yōu)選為零。
本發(fā)明外用皮膚劑能包含與上述成分不同的通常用于外用皮膚劑中的任何成分。通常使用的成分的實(shí)例包括油/蠟、碳?xì)浠衔?、高?jí)脂肪酸、高級(jí)醇、合成酯油類油劑、表面活性劑、多價(jià)醇、保溫組分、增稠劑、微粒、無機(jī)色素、珍珠劑、有機(jī)染料、有機(jī)微粒、紫外線吸收劑、低級(jí)醇、和維生素。
油/蠟的實(shí)例包括澳大利亞堅(jiān)果油(macadamia nut oil)、鱷梨油、玉米油、橄欖油、菜籽油、芝麻油、蓖麻油、紅花油、棉子油、荷荷芭油(jojoba oil)、椰子油、棕櫚油、液狀羊毛脂、固化的椰子油(curedcoconut oil)、固化油(cured oil)、日本蠟、固化蓖麻油(cured castoroil)、蜂蠟、小燭樹蠟、巴西棕櫚蠟(carnauba wax)、水蠟(ibota wax)、羊毛脂、還原羊毛脂、硬羊毛脂、和荷荷芭蠟(jojoba wax)。
碳?xì)浠衔锏膶?shí)例包括液狀石蠟、角鯊?fù)?、姥鮫烷、地蠟(ozokerite)、石臘、純地蠟(ceresin)、凡士林、和微晶蠟。
高級(jí)脂肪酸的實(shí)例包括油酸、異硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、二十二烷酸、和十一烯酸。
高級(jí)醇的實(shí)例包括鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、二十二醇、辛基十二烷醇、肉豆蔻醇、和十八醇十六醇混合物。
合成酯油類油劑的實(shí)例包括合成酯油類例如異辛酸鯨蠟酯、肉豆蔻酸異丙酯、異硬脂酸己基癸基酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二-2-乙基己基酯、乳酸十六酯、蘋果酸二異硬脂酰酯、乙二醇二-2-乙基己酸酯、新戊二醇二葵酸酯、二-2-庚基十一烷酸甘油酯、三-2-乙基己酸甘油酯、三羥甲基丙烷己酸三-2-乙基酯、三異硬脂酸三羥甲基丙酯(trimethylolpropane triisostearate)、和季戊四醇四-2-乙基己酸酯。
表面活性劑的實(shí)例包括陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、和非離子型表面活性劑。
陰離子表面活性劑的實(shí)例包括脂肪酸皂(例如月桂酸鈉和棕櫚酸鈉)、十二烷基硫酸鉀、和三乙醇胺烷基硫酸醚(triethanolaminealkylsulfate ether)。
陽離子表面活性劑的實(shí)例包括三甲基硬脂酰氯化銨(trimethylammonium stearyl chloride)、苯扎氯銨、和月桂胺。
兩性表面活性劑的實(shí)例包括以咪唑啉為基礎(chǔ)的兩性表面活性劑(例如2-椰油基-2-咪唑啉氫氧化物-1-羧乙基氧-2-鈉鹽)、以甜菜堿為基礎(chǔ)的表面活性劑(例如烷基甜菜堿、酰胺甜菜堿、和硫代甜菜堿)、和?；谆；撬?。
非離子型表面活性劑的實(shí)例包括山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如單硬脂山梨坦和倍半油酸山梨坦)、甘油脂肪酸(例如甘油單硬脂酸酯)、丙二醇脂肪酸酯(例如丙二醇單硬脂酸酯)、固化蓖麻油衍生物、甘油烷基醚、聚氧乙烯(POE)山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯和聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯、POE山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯)、POE甘油脂肪酸酯(例如聚氧乙烯甘油單異硬脂酸酯)、POE脂肪酸酯(例如聚乙二醇單油酸酯和POE二硬脂酸酯)、POE烷基醚(例如POE2-辛基十二烷基醚)、POE烷基苯基醚(例如POE壬烷基苯基醚)、泊洛沙姆類、POE/POP烷基醚(例如POE/POP2-癸基十四烷基醚)、季酮酸類、POE蓖麻油/固化蓖麻油衍生物(例如POE蓖麻油和POE固化蓖麻油)、蔗糖脂肪酸酯、和烷基糖苷。
多價(jià)醇的實(shí)例包括聚乙二醇、甘油、1，3-丁二醇、赤蘚醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、丙二醇、雙丙二醇、雙甘油、異戊二醇、1，2-戊二醇、2，4-己二醇、1，2-己二醇、和1，2-辛二醇。
保濕組分的實(shí)例包括吡咯烷酮羧酸鈉、乳酸鹽和乳酸鈉。
增稠劑的實(shí)例包括瓜爾膠、柑橘籽、鹿角菜膠、半乳聚糖、阿拉伯膠、果膠、甘露聚糖、淀粉、黃原酸膠、凝膠多糖、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基羥丙纖維素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、糖原、硫酸乙酰肝素、玻璃酸酶、玻璃酸鈉、黃蓍膠、硫酸角質(zhì)素、軟骨素、硫酸粘多糖、羥乙基瓜爾膠、羧甲基瓜爾膠、葡聚糖、硫酸角質(zhì)、豆角膠、琥珀酰聚糖、calonic acid、殼聚糖、羧甲基殼多糖、瓊脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、聚乙二醇、和膨潤(rùn)土。
微粒的實(shí)例包括云母、滑石粉、高嶺土、合成的云母、碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸酐(硅石)、氧化鋁和硫酸鋇，其表面可以被處理。
無機(jī)色素的實(shí)例包括紅色氧化鐵、黃色氧化鐵、黑色氧化鐵、氧化鈷、群青藍(lán)、鐵藍(lán)、氧化鈦和氧化鋅，其表面可以被處理。
珍珠劑的實(shí)例包括云母鈦(mica titanium)、魚鱗薄片和氯化氧鉍，其表面可以被處理。
有機(jī)染料的實(shí)例包括Red No.202、Red No.228、Red No.226、Yellow No.4、Blue No.404、Yellow No.5、Red No.505、Red No.230、Red No.223、Orange No.201、Red No.213、Yellow No.204、Yellow No.203、Blue No.1、Green No.201、Purple No.201和Red No.204，其可以為色淀。
有機(jī)微粒的實(shí)例包括聚乙烯粉末、聚(甲基甲基丙烯酸酯)、尼龍粉末、和有機(jī)聚硅氧烷合成橡膠。
紫外線吸收劑的實(shí)例包括以對(duì)氨基苯甲酸酯為基礎(chǔ)的紫外線吸收劑、以鄰氨基苯甲酸酯為基礎(chǔ)的紫外線吸收劑、以水楊酸鹽為基礎(chǔ)的紫外線吸收劑、以肉桂酸鹽為基礎(chǔ)的紫外線吸收劑、以二苯甲酮為基礎(chǔ)的紫外線吸收劑、以糖為基礎(chǔ)的紫外線吸收劑、2-(2′-羥基-5′-叔-辛基苯基)苯并三唑、和4-甲氧基-4′-叔-丁基二苯甲酰甲烷。
低級(jí)醇的實(shí)例包括乙醇、異丙醇、和苯氧乙醇。
維生素的實(shí)例包括維生素A或其衍生物；維生素B類例如鹽酸維生素B6、三棕櫚酸維生素B6、二辛酸維生素B6、維生素B2或其衍生物、維生素B12、和維生素B15或其衍生物；維生素E類例如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、醋酸維生素E；維生素D類；維生素H；泛酸；泛硫乙胺；和吡咯并喹啉醌。
本發(fā)明外用皮膚劑的劑型不受特別限制，但優(yōu)選劑型為乳劑形式，更優(yōu)選為油包水型乳劑形式。這些油包水型乳劑形式之中，優(yōu)選的是包有高含量?jī)?nèi)相的油包水型乳劑形式，其包含以質(zhì)量計(jì)為50％或更多的內(nèi)相。這是因?yàn)楫?dāng)本發(fā)明外用皮膚劑為乳劑形式(優(yōu)選地，為油包水型乳劑形式)，這種制劑可以增強(qiáng)皮膚的保濕能力和可以顯著地改善皮膚的屏障作用。
在本發(fā)明外用皮膚劑為乳劑形式的情況下，優(yōu)選地其包括作為乳化劑的如上所述的蔗糖脂肪酸酯。
本發(fā)明外用皮膚劑可以用于治療或預(yù)防皮膚炎癥，但其優(yōu)選用于預(yù)防皮膚炎癥的發(fā)作(為了預(yù)防炎癥)。更優(yōu)選地，本制劑用于預(yù)防由于皮膚屏障作用減弱使促炎癥反應(yīng)物質(zhì)等侵入真皮所引起的炎癥。因此，本發(fā)明外用皮膚劑可以具有說明本制劑具有抗炎作用或預(yù)防炎癥性效果之事實(shí)的適應(yīng)癥(例如，可以在其包裝中標(biāo)明此事實(shí))。
優(yōu)選地，本發(fā)明外用皮膚劑所治療或預(yù)防的炎癥為異位性皮炎所引起的炎癥。本發(fā)明外用皮膚劑增強(qiáng)皮膚的保濕能力和皮膚的屏障作用并產(chǎn)生抑制異位性皮膚炎癥發(fā)作的效果(預(yù)防炎癥的效果)。而且，本制劑可以預(yù)防由于較低的皮膚屏障作用而復(fù)發(fā)的異位性皮炎。
這是因?yàn)楸景l(fā)明外用皮膚劑具有多種功能1)抑制由炎癥引起的經(jīng)表皮水份丟失的增長(zhǎng)；2)抑制由經(jīng)表皮水份丟失增長(zhǎng)所誘導(dǎo)的炎癥因子的遷移；和3)預(yù)防由較低的皮膚屏障作用所引起的促炎癥反應(yīng)成分的侵入。此事實(shí)也描述在以下的實(shí)施例中。
優(yōu)選地，本發(fā)明外用皮膚劑經(jīng)外部給皮膚施用。外部給皮膚施用包括包括經(jīng)皮施用，其包括象局部乳膏樣給皮膚敷用和象粘性皮膚貼劑樣應(yīng)用。
本發(fā)明外用皮膚劑可用到任何組合物中，以經(jīng)外部給皮膚施用。優(yōu)選地，經(jīng)外部給皮膚施用的此組合物的實(shí)例包括皮膚外用藥、化妝品(包括準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物)和皮膚外用商品。尤其優(yōu)選的為化妝品。特別地，本發(fā)明外用皮膚劑優(yōu)選地用作準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物。準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物是指由藥事法所定義的準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物。
在本發(fā)明外用皮膚劑為準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物的情況下，將抗炎劑摻入制劑中作為活性成分，從而制備準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物，因?yàn)槠淇寡鬃饔枚櫩?。在這種情況下，“因?yàn)槠淇寡鬃饔枚櫩汀卑ㄔ谄浒b中顯示本制劑為具有抗炎作用的準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物。
本發(fā)明外用皮膚劑除了包括上述改性粘土和聚合物之外，可以根據(jù)其劑型以產(chǎn)生一般外用皮膚劑一樣的方法制得。
實(shí)施例在下文中，本發(fā)明將參照實(shí)施例以更詳細(xì)地描述，但是顯而易見地本發(fā)明不受實(shí)施例的限制。
<實(shí)施例1>
根據(jù)下表1所示的處方，制備本發(fā)明的外用皮膚劑。
將組分III分散在組分I，加熱至80℃。當(dāng)包括分散了的組分III的組分I攪動(dòng)時(shí)，將加熱至80℃的組分II逐漸加入其中，以將此混合物乳化。攪動(dòng)中將生成的乳化產(chǎn)物冷卻，從而生產(chǎn)出油包水型乳劑形式的乳狀外用藥水。在下文中，此外用藥水將稱為“乳劑A”。
同時(shí)，根據(jù)下表2和3所示的處方，制備本發(fā)明的外用皮膚劑。
將組分I、III、和IV加熱至75℃，和通過攪動(dòng)溶解此混合物。向加熱至75℃的組分I中加入組分II，捏制此混合物。然后，將加熱至75℃的組分III加至其中，隨后稀釋。攪動(dòng)中將加熱至75℃的組分IV逐漸地加至所生成的稀釋產(chǎn)物中，以將此混合物乳化。攪動(dòng)中將生成的乳化產(chǎn)物冷卻，從而生產(chǎn)出油包水型乳劑形式的乳狀外用藥水。在下文中，此外用藥水將稱為“乳劑A-2”和“乳劑B”。
表1乳劑A

表2乳劑A-2

表3乳劑B

<試驗(yàn)實(shí)施例1-1>
對(duì)NC/Nga小鼠皮炎的預(yù)防效果當(dāng)測(cè)試動(dòng)物時(shí)，每個(gè)樣品(乳劑A，白凡士林，和未治療)使用10個(gè)各自具有約30g體重的NC/Nga雄性小鼠(6～7周)。在常規(guī)條件下飼養(yǎng)的NC/Nga小鼠自發(fā)地發(fā)生皮膚病損，在血漿中具有高濃度的總免疫球蛋白E和炎癥細(xì)胞侵入損傷中的診斷特征。(參見以下文件1，2，和3)。
將上述乳劑A(50mg/小鼠)、或白凡士林(50mg/小鼠)在每個(gè)小鼠嘴的背部皮膚上，以每周5次的頻率應(yīng)用8周。8周后，在每組小鼠嘴的背部觀察其皮膚癥狀，并將觀察到的皮膚癥狀分類為7個(gè)水平，以評(píng)價(jià)炎癥隨時(shí)間惡化的預(yù)防效果。根據(jù)下表4所示的標(biāo)準(zhǔn)將觀察到的皮膚癥狀判定為0～6分。
<試驗(yàn)實(shí)施例1-2>
對(duì)NC/Nga小鼠皮炎的預(yù)防效果當(dāng)測(cè)試動(dòng)物時(shí)，每個(gè)樣品(乳劑A-2，乳劑B，和未治療)使用10個(gè)各自具有約30g體重的NC/Nga雄性小鼠(6～7周齡)。
將上述乳劑A-2(50mg/小鼠)、或乳劑B(50mg/小鼠)在每個(gè)小鼠嘴的背部皮膚上，以每周5次的頻率應(yīng)用8周。8周后，在每組小鼠嘴的背部觀察其皮膚癥狀，并將觀察到的皮膚癥狀分類為7個(gè)水平，以評(píng)價(jià)炎癥隨時(shí)間惡化的預(yù)防效果。根據(jù)下表4所示的標(biāo)準(zhǔn)將觀察到的皮膚癥狀判定為0～6分。
文件1Kondo，K.，Nagami，T.，Teramoto，S.，1964.Differences inhaematopoietic death among inbred strains of mice.InBond，S.V.，Sugahara，T.(Eds.)，Comparative Cellular and SpeciesRadiosensitivity。Tokyo，Igakushoin.20。
文件2Matsuda，H.，Watanabe，N.，Geba，G.P.，Sperl，J.，Tsudzuki，M.，Hiroi，J.，Matsumoto，M.，Ushio，J.，Saito，S.，Askenase，P.W.，Ra，C，1997.Development of atopic dermatitis-like skin lesion withIgE hyperproduction in NC/Nga mice。Int.Immunol.9，461-466。
文件3Suto，H.，Matsuda，H.，Mitsuishi，K.，Hira，K.，Uchida，T.，Unno，T.，Ogawa，H.，Ra，C，1999.NC/Nga micea mouse model foratopic dermatitis.Int.Arch。Allergy Immunol.120(suppl.1)，70-75表4

至于每個(gè)樣品(試驗(yàn)實(shí)施例1-1乳劑A，白凡士林，和未治療)(試驗(yàn)實(shí)施例1-2乳劑A-2，乳劑B，和未治療)，計(jì)算作為判定結(jié)果分的平均數(shù)。這些結(jié)果顯示在圖1(試驗(yàn)實(shí)施例1-1)和圖2(試驗(yàn)實(shí)施例1-2)。
如圖1中所示，發(fā)現(xiàn)飼養(yǎng)8周后未治療組的NC/Nga小鼠的判定結(jié)果為3.3±0.4。證明白凡士林具有抑制皮炎發(fā)作的趨勢(shì)，但與未治療組對(duì)照沒有顯著差異。另一方面，發(fā)現(xiàn)乳劑A具有顯著抑制皮炎發(fā)作的效果。此結(jié)果顯示乳劑A有效地預(yù)防了異位性皮炎。
同時(shí)，如圖2中所示，對(duì)照乳劑A-2和乳劑B，顯示依賴硅酮比例進(jìn)一步地增強(qiáng)了預(yù)防異位性皮炎的效果。
<試驗(yàn)實(shí)施例2>抑制水丟失效果的測(cè)定如下所述，使用丙烯酸樹脂杯進(jìn)行抑制水丟失的試驗(yàn)。
將涂鋪有角蛋白粉的濾紙放置在丙烯酸樹脂杯上。將0.2g的樣品(乳劑A或凡士林)用到此濾紙上。讓此杯在30℃的溫度和30％的濕度下維持24小時(shí)。此后，測(cè)定失水量。測(cè)定結(jié)果顯示在下表5中。
表5抑制水丟失的效果

如表5所示，發(fā)現(xiàn)了乳劑A和凡士林均具有抑制水丟失的效果，但是也發(fā)現(xiàn)乳劑A抑制水丟失效果的程度低于凡士林。普遍地相信異位性皮炎通過抑制水丟失而緩解。雖然乳劑A具有比凡士林低的抑制水丟失的效果，它具有如試驗(yàn)實(shí)施例1-1所示的預(yù)防異位性皮炎的極好效果。這些結(jié)構(gòu)顯示本發(fā)明外用皮膚劑通過常規(guī)不能知道的作用機(jī)理預(yù)防異位性皮炎。
<試驗(yàn)實(shí)施例3>改善皮膚功能效果的測(cè)定使用經(jīng)表皮水份丟失(TEWL)作為指示劑，通過聯(lián)合有機(jī)改性粘土和具有與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的聚合物將實(shí)施例1中的乳劑A用于研究改善皮膚功能的效果。更確切地說，將受試者的整個(gè)前臂(n＝2)洗凈，然后三個(gè)各自具有2cm×4cm大小的部分設(shè)定在前臂內(nèi)部部分。然后，用水分蒸發(fā)儀(tewameter)(由Integral，Inc.制造)測(cè)定TEWL(TEWL 1)，這證實(shí)了在個(gè)體受試者之間和在每個(gè)受試者的部分之間沒有差異。此后，用膠帶進(jìn)行磨除(stripping)15次，以制備人工皮粗糙模型。磨除后，讓前臂維持30分鐘，以等待磨除效果的消失，測(cè)定TEWL(TEWL 2)，以再次證實(shí)了每個(gè)受試者的各個(gè)部分之間沒有差異。隨后，立即施用50μg的樣品，讓前臂維持1小時(shí)，洗凈。然后，讓前臂維持10分鐘，測(cè)定TEWL(TEWL 3)。由所得到的TEWL 1～3，根據(jù)下式[1]計(jì)算TEWL抑制率。同時(shí)，除實(shí)施例1中的乳劑A之外，也有如樣品一樣使用由水取代實(shí)施例1乳劑A中的“Lipidurer-C”制備的產(chǎn)品(比較實(shí)施例1)和由水取代乳劑A中的“Bentone-38V”制備的產(chǎn)品(比較實(shí)施例2)。這些結(jié)果顯示在表6中。這些結(jié)果顯示在本發(fā)明外用皮膚劑中聯(lián)合有機(jī)改性粘土和具有與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的聚合物產(chǎn)生了改善皮膚功能的效果。就是說，發(fā)現(xiàn)了當(dāng)施用包括有機(jī)改性粘土和具有與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的聚合物外用皮膚劑時(shí)，迅速地促進(jìn)了皮膚上屏障層的再建，導(dǎo)致改善皮膚功能。這樣的效果大概促成了異位性皮炎的緩解。
TEWL抑制率(％)＝(1-(TEWL3-TEWLI)/(TEWL2-TEWLI))×100表6

TEWL抑制率(％)以受試者(n＝2)的平均數(shù)表示。
<實(shí)施例2～5>
以實(shí)施例1同樣的方法，根據(jù)下表7和8所示的處方，制備本發(fā)明外用的皮膚制劑。實(shí)施例2～5中制備的外用皮膚制劑可以用作準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物。將制備的準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物給志愿者(n＝1)的損害皮膚施用，進(jìn)行刺激感覺試驗(yàn)以評(píng)價(jià)本制劑。具體地，將樣品(40μl)施用到前臂內(nèi)部部分(1×2cm)(此部分受到密封帶磨除三次)，當(dāng)此摩擦部分五次時(shí)判斷是否感覺到刺激。
2～5的準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物沒有一個(gè)誘發(fā)刺激的感覺。這些結(jié)果顯示如表8中所示的所有各自具有側(cè)鏈包括與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的(共)聚合物可以適當(dāng)?shù)貞?yīng)用到本發(fā)明的外用皮膚制劑中。
表7處方

表8

<實(shí)施例6和7>
以實(shí)施例1同樣的方法，根據(jù)下表9和10所示的處方，制備本發(fā)明外用的皮膚制劑。實(shí)施例6和7中制備的外用皮膚制劑可以用作準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物。以實(shí)施例2同樣的方法，將制備的準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物給志愿者(n＝1)的損害皮膚施用，進(jìn)行刺激感覺試驗(yàn)以評(píng)價(jià)本制劑。沒有一個(gè)樣品誘發(fā)刺激的感覺。
表9處方


表10

<實(shí)施例8～18>
以實(shí)施例1同樣的方法，根據(jù)下表11和12所示的處方，制備本發(fā)明外用的皮膚制劑。實(shí)施例8～18中制備的外用皮膚制劑可以用作準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物。以實(shí)施例2同樣的方法，將制備的準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物給志愿者(n＝1)的損害皮膚施用，進(jìn)行刺激感覺試驗(yàn)以評(píng)價(jià)本制劑。沒有一個(gè)樣品誘發(fā)刺激的感覺。
表11處方


表12

<實(shí)施例19～24>
以實(shí)施例1同樣的方法，根據(jù)下表13和14所示的處方，制備本發(fā)明外用的皮膚制劑。實(shí)施例19～24中制備的外用皮膚制劑可以用作抗炎的皮膚外部藥。以實(shí)施例2同樣的方法，將制備的抗炎皮膚外部藥給志愿者(n＝1)的損害皮膚施用，進(jìn)行刺激感覺試驗(yàn)以評(píng)價(jià)本制劑。沒有一個(gè)樣品誘發(fā)刺激的感覺。
表13處方

表14

工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明外用皮膚劑具有有效的炎癥預(yù)防作用，以致其可以用于預(yù)防皮膚炎癥的發(fā)作。同時(shí)，此外用皮膚劑為非常低的刺激性，隨著日?；A(chǔ)的長(zhǎng)時(shí)間治療以致其可以用于預(yù)防皮膚炎癥發(fā)作的復(fù)發(fā)。此外，當(dāng)摻入抗炎劑時(shí)，本發(fā)明外用皮膚劑可以用作抗炎準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)藥物或抗炎皮膚外部藥。
權(quán)利要求
1.外用皮膚劑，其包括1)被具有季氨基的化合物所改性的粘土；和2)具有側(cè)鏈包括與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的聚合物或共聚物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的外用皮膚劑，其中被具有季氨基的化合物所改性的粘土為膨潤(rùn)土、蒙脫石、或高嶺土。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的外用皮膚劑，其中具有季氨基的化合物是二甲基二硬脂基氯化銨。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任意一項(xiàng)的外用皮膚劑，其中與生物學(xué)成分類似的結(jié)構(gòu)為與糖類似的結(jié)構(gòu)、與氨基酸類似的結(jié)構(gòu)、或與磷脂類似的結(jié)構(gòu)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任意一項(xiàng)的外用皮膚劑，其中與生物學(xué)成分類似的結(jié)構(gòu)為葡糖基氧乙基基團(tuán)、賴氨酸殘基、或三甲基氨基乙氧基磷酸乙基基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的任意一項(xiàng)的外用皮膚劑，其中聚合物或共聚物為通過乙烯基單體加成聚合所得到的聚合物或共聚物，此單體包括一種或兩種或更多種各自由下式(X)所表示的丙烯酸或甲基丙烯酸 (式(X)中，R表示氫原子或甲基，和X表示包括類似生物學(xué)成分的結(jié)構(gòu)基團(tuán))。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的任意一項(xiàng)的外用皮膚劑，其中聚合物或共聚物為選自下列的一種或兩種或更多種聚葡糖基氧乙基甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯?；嚢彼帷⒕奂谆；跻一柞Ｄ憠A、甲基丙烯酰基氧乙基磷酰膽堿-丁基甲基丙烯酸酯共聚物、和甲基丙烯?；跻一柞Ｄ憠A-硬脂酰甲基丙烯酸酯共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的任意一項(xiàng)的外用皮膚劑，進(jìn)一步包括硅酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的外用皮膚劑，其中硅酮包括至少三種包括揮發(fā)性硅酮、低粘性硅酮、和中等粘性硅酮的硅酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的外用皮膚劑，其中硅酮包括烯化氧甲基硅氧烷共聚物、烯化氧甲基硅氧烷共聚物的含量以質(zhì)量計(jì)為外用皮膚劑總量的0.1至10％。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的外用皮膚劑，其中硅酮包括1)包括揮發(fā)性硅酮、低粘性硅酮、和中等粘性硅酮的至少三種的二甲基硅油或苯基甲基硅油；2)烯化氧甲基硅氧烷共聚物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11的任意一項(xiàng)的外用皮膚劑，進(jìn)一步包括蔗糖脂肪酸酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12的任意一項(xiàng)的外用皮膚劑，進(jìn)一步包括一種或兩種或更多種的選自下列的抗炎成分菊科牛蒡的醇提取物、五加科三七的醇提取物、樺木科王樺的醇提取物、豆科苦參的醇提取物、唇形科鼠尾草的醇提取物、胡桃科黃杞的醇提取物、菊科耆草的醇提取物、唇形科迷迭香的醇提取物、甘草酸和/或其鹽、甘草亭酸酯、烏索酸和/或其鹽、烏索酸酯、植物甾類(植物甾醇)糖苷、吲哚美辛、酮洛芬、酮替芬、丁苯羥酸、地塞米松、潑尼松龍、倍氯米松、倍他米松、氫化可的松、和他克莫司。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13的任意一項(xiàng)的外用皮膚劑，其為油包水型乳劑的形式。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14的任意一項(xiàng)的外用皮膚劑，其用于緩解或預(yù)防異位性皮炎。
全文摘要
提供預(yù)防異位性皮膚炎癥發(fā)作和降低皮膚刺激性的外用皮膚劑，其特征包括1)被具有季氨基的化合物所改性的粘土；和2)具有側(cè)鏈包括與生物學(xué)成分類似結(jié)構(gòu)的聚合物或共聚物。
文檔編號(hào)A61K8/891GK101084000SQ20058004395
公開日2007年12月5日 申請(qǐng)日期2005年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月22日
發(fā)明者小原康弘, 鈴木將史, 高野憲一, 滿山俊平 申請(qǐng)人:寶麗化學(xué)工業(yè)有限公司, 大正制藥株式會(huì)社